выводы - Читинская государственная медицинская академия
реклама
На правах рукописи Кушнаренко Наталья Николаевна СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ НАРУШЕНИЯ У МУЖЧИН С ПОДАГРОЙ: КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Чита - 2012 Работа выполнена в ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” Минздравсоцразвития России Научный консультант: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Говорин Анатолий Васильевич Официальные оппоненты: Калягин Алексей Николаевич доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО “Иркутский государственный медицинский университет” Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Куклин Сергей Германович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО “Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования” Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой терапии и кардиологии Серебрякова Ольга Владимировна доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” Минздравсоцразвития России, профессор кафедры госпитальной терапии и эндокринологии Ведущая организация: медицинский ГБОУ университет имени ВПО “Красноярский профессора В.Ф. государственный Войно-Ясенецкого” Минздравсоцразвития России Защита состоится «___» октября 2012 года в 900 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” Минздравсоцразвития России, 672090, г.Чита, ул. Горького, 39а. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” Минздравсоцразвития России, 672090, г.Чита, ул. Горького, 39а. Автореферат разослан «___» ____________________2012 г. Учёный секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01 д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Подагра – наиболее частая причина воспалительного артрита у мужчин старше 30 лет, на долю которой приходится от 0,1% до 1,7% общей заболеваемости (Барскова В.Г. и др., 2010; Wallace K.L. et al., 2004). Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют об истинном увеличении распространённости заболевания не только в странах с высоким экономическим уровнем жизни (Arromdee E. et al., 2002), но и в регионах, в которых ранее подагра считалась достаточно редким заболеванием (McGill P.E. et al., 2002). Известно, что наличие гиперурикемии является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Насонова В.А. и др., 2007; Половиткина О.В. и др., 2011; Alderman M.N., 2007; Luk A.J. et al., 2009; Gagliardi A. et al., 2009). Учитывая рост заболеваемости подагрой среди лиц молодого и среднего возраста (Chen S.Y. et al., 2003), проблема диагностики и лечения сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных является предметом интенсивного изучения (Барскова В.Г. и др., 2010; Джергения С.Л. и др., 2010; Kanbay M. et al., 2007; Stone P.H., 2011). Подагра − системное метаболическое заболевание, характеризующееся воспалением суставов, связанным с отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) у лиц с гиперурикемией (Насонова В.А., 2007; Cronstein B.N. et al., 2006; Busso N. et al., 2010). При подагрическом артрите кристаллы МУН активируют классический и альтернативный пути комплемента, фагоцитируются моноцитами и нейтрофилами, приводя к мощному воспалительному ответу с выработкой широкого спектра воспалительных медиаторов – цитокинов, хемокинов, дефинзинов, метаболитов арахидоновой кислоты, активных кислородных радикалов, простагландинов, лизосомальных гидролаз и коллагеназ, которые играют важнейшую роль в альтерации тканей суставов (Насонов Е.Л. и др., 2006; Хитрик Н.М. и др., 2009; Lunam C. A. et al., 2004; So A. et al., 2007; Tuhina N., 2011). 3 Частота артериальной гипертензии среди больных подагрой колеблется от 2 до 52%, составляя в среднем 40%, а при сочетании с метаболическим синдромом увеличивается до 72% (Ильина А.Е. и др., 2009; Коваль С.Н. и др., 2009; Маркелова Е.И. и др., 2010; Vazguez-Mellado J. et al., 2004.). Сложные воспалительно-метаболические нарушения, частое развитие артериальной гипертензии у пациентов с подагрой уже на ранних стадиях заболевания могут приводить к развитию атеросклероза и ишемической болезни сердца у данной категории больных (Воробьёв П.А. и др., 2008; Маркелова Е.И. и др., 2010; Мухин Н.А. и др., 2011; Лебедева М.В. и др., 2010; Zhang W. et al., 2006; Choi H.K. et al., 2007). Между тем, клинико-патогенетические закономерности поражения сердечно-сосудистой системы у мужчин с подагрой и их прогнозирование остаются практически не изученными. Важную роль в развитии артериальной гипертензии, поражении органовмишеней и прогрессировании сердечной недостаточности играют нарушения энергетического обмена миокарда, в том числе субстратного метаболизма, дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты» (Лаврентьева О.В. и др., 2009; Говорин А.В., 2010; Цветкова М.В. и др., 2010; Decsi T. et al., 2000; Yli-Jama P. et al., 2002). У липопероксидации больных и подагрой угнетение отмечается активности активация антиоксидантов, процессов имеются существенные сдвиги в состоянии обмена жирных кислот (Радаева М.В., 2008). Дефицит эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот приводит к нарушению их активного рецепторного транспорта в составе липопротеинов, изменению физико-химических свойств клеточных мембран, функционирования рецепторов к инсулину и транспортных систем поступления в клетку глюкозы (Телкова И.Л. и др., 2005). Приспособление клеток к такому типу транспорта жирных кислот активирует липолиз, усиливает секрецию инсулина, потенцируя возникновение внутриклеточной гипогликемии, компенсаторной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (Титов В.Н. и др., 2011). В свою очередь, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются важнейшими патогенетическими факторами в формировании как 4 хронической неконтролируемой подагры (Ильина А.Е. и др., 2009; Елисеев М.С. и др., 2010; Takahashi S. et al., 2001), так и в преждевременном развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (Лапкина Н.А. и др., 2005; Титов В.Н. и др., 2011). Инсулинорезистентность провоцирует развитие иммуно-воспалительных и деструктивных реакций в тканях, активирует процессы липопероксидации, нарушения субстратного и энергетического метаболизма (Вельков В.В., 2008; Новгородцева Т.П. и др., 2010). Между тем, работ, посвящённых комплексному изучению роли нарушений жирнокислотного статуса и энергетического обмена в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, кардиогемодинамических расстройств, а также наличия синдрома инсулинорезистентности у больных подагрой практически нет. Известно, что иммунновоспалительные нарушения играют важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса, изменений внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции (Меньшиков И.В. и др., 2010; Партигулова А.С. и др., 2010; Бабаева А.Р. и др., 2010; Попкова Т.В. и др., 2010), Duncan D.J. et al., 2007), что было убедительно показано при артериальной гипертензии (Хмелева Е.В. и др., 2011), ишемической болезни сердца (Столов С.В. и др., 2007; Архипова С.В. и др., 2009) и сердечной недостаточности (Коломеец Д.Б., 2007; Говорин А.В., 2010). Учитывая тот факт, что цитокины активно участвуют в процессах сердечного ремоделирования, вызывая гипертрофию кардиомиоцитов и дилатацию полостей, оказывая отрицательное инотропное действие и усиливая процессы апоптоза кардиомиоцитов (Симбирцев А.С., 2004; Сычев А.В. и др., 2010; Mancia G. et al., 2000), актуальность изучения роли провоспалительных медиаторов в развитии сердечно-сосудистых расстройств у больных подагрой становится очевидной. В последние годы показана важная роль нарушений липопероксидации, инсулинорезистентности, нарушений обмена жирных кислот, гомеореологии и иммунного контроля в повреждении эндотелия при различных заболеваниях 5 (Казак М.В. и др., 2009; Богоявленская О.В. и др., 2010; Гузалов П.И. и др., 2011; Куршаков А.А. и др., 2011; Петрищев Н.Н. и др., 2011), однако их значение в формировании эндотелиальной дисфункции у больных подагрой не детализировано. Рядом исследователей нарушения в системе микроциркуляции используются в качестве объективных тестов эффективности терапии и прогноза течения ревматических заболеваний, васкулитов, системных заболеваний соединительной ткани (Молодкина О.А. и др., 2007; Ступникова О.Н. и др., 2007; Богоявленский В.Ф. и др., 2011). Однако работ, посвященных изучению периферического кровотока при подагре практически нет. Таким образом, становится актуальным проведение комплексного исследования по изучению сердечно-сосудистых клинико-патогенетических нарушений у больных подагрой, закономерностей что позволит разработать методы ранней диагностики указанных расстройств и откроет перспективы для внедрения эффективных подходов к их профилактике и лечению. Цель исследования: изучить клинико-патогенетические закономерности поражения сердечно-сосудистой системы у мужчин с подагрой и разработать прогностические критерии развития этих нарушений. Задачи исследования: 1. Выявить частоту и особенности течения артериальной гипертензии у мужчин с подагрой. 2. Изучить частоту и характер морфофункциональных нарушений левого желудочка у мужчин с подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии и синдрома инсулинорезистентности. 3. Изучить частоту инсулинорезистентности у больных подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и наличия сердечно-сосудистых нарушений. 6 4. Изучить особенности изменений жирнокислотного состава липидов крови, показателей макроэргических фосфатов эритроцитов и состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» у мужчин с подагрой в зависимости от клинических вариантов заболевания, наличия артериальной гипертензии и синдрома инсулинорезистентности. 5. Определить закономерности изменений в крови содержания цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23 и их растворимых рецепторов SRp55 TNF-α и SR IL-6 у мужчин с подагрой и оценить роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых расстройств у данной категории больных. 6. Оценить частоту и выраженность эндотелиальной дисфункции у мужчин с подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, выявленных метаболических и иммуно-воспалительных нарушений. 7. Изучить состояние микроциркуляции у больных подагрой в зависимости от варианта клинического течения заболевания. 8. На основе многофакторного регрессионного анализа установить прогностическую роль изученных показателей у мужчин с подагрой в формировании гипертензии, сердечно-сосудистых эндотелиальной нарушений: дисфункции, артериальной гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка. Научная новизна. Впервые комплексно изучены клинические и патогенетические особенности течения подагры и ее связь с кардиогемодинамическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией и синдромом инсулинорезистентности. Установлено нарастание частоты артериальной гипертензии у больных с хроническим течением заболевания, у 56,6% мужчин зарегистрированы патологические суточные профили АД. У пациентов с подагрой выявлены различные варианты архитектоники ЛЖ, из них 81,7% имели патологический тип ремоделирования ЛЖ; у 66,8% 7 больных диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ; особенности нарушений структуры и функции ЛЖ зависят от варианта течения подагры, характера циркадных колебаний АД и наличия синдрома инсулинорезистентности. Установлена роль синдрома инсулинорезистентности в формировании сердечно-сосудистых нарушений у больных подагрой: выявлено нарастание артериальной гипертензии у мужчин с наличием синдрома ИР и его связь с особенностями циркадных колебаний АД, а также со структурно- функциональными нарушениями сердца. Приоритетным является выявление синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом у больных подагрой, характеризующегося увеличением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола; существенные изменения системы перекисного окисления липидов с повышением в крови начальных, промежуточных и конечных производных (кетодиенов, сопряженных диенов, диеновых конъюгатов, ТБК-активных продуктов и оснований Шиффа), снижением устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу наряду с уменьшением ключевых антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы). Наиболее выраженные изменения отмечены у больных с хроническим течением заболевания, при наличии артериальной гипертензии, нарушении циркадных ритмов АД и диастолической дисфункции ЛЖ. Установлены закономерности изменений в уровне и составе адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: уменьшение содержания АТФ и АДФ, а также повышении АМФ. Указанные изменения более выражены при хроническом течении заболевания, наличии морфофункциональных нарушений сердца, дисфункции эндотелия и синдроме инсулинорезистентности. Впервые при подагре выявлены изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов с увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличивается 8 количество моноеновых и значительно уменьшается концентрация полиеновых кислот. В пуле полиненасыщенных жирных кислот отмечается существенное снижение -3 ПНЖК в мембранах эритроцитов, а показатели -6 ПНЖК изменяются разнонаправлено: относительное содержание γ-линоленовой и дигомо-γ-линоленовой кислот увеличено, в то время как количество арахидоновой кислоты в эритроцитарных мембранах значительно снижено. Нарушения жирнокислотного статуса у мужчин с подагрой наиболее выражены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка с нарушением его диастолической функции, а также при выявлении синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Установлена роль цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23) и их растворимых рецепторов (SRp55 TNF-α и SR IL-6) в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных подагрой. Выявлена эндотелиальная дисфункция у мужчин с подагрой, выражающаяся в активации нитроксидпродуцирующей способности эндотелия, увеличении содержания эндотелина-1 сыворотки крови, активности фактора фон Виллебранда, уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации и увеличении толщины КИМ. Эндотелиальная дисфункция связана с вариантом течения подагры, изменениями структуры и функции ЛЖ. Впервые установлены нарушения микроциркуляции, сопровождающиеся изменениями его регуляторных механизмов: у всех мужчин с подагрой показано увеличение показателя микроциркуляции в зоне подушечки большого пальца стопы, а в проксимальных отделах (на тыльной стороне стопы и передней поверхности средней трети голени) базальный кровоток был существенно уменьшен. Наиболее выраженные изменения регуляции сосудистой стенки регистрировались при хроническом течении подагры. Определены (в многофакторной регрессионной модели) прогностические факторы формирования у мужчин с подагрой артериальной гипертензии, 9 гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и эндотелиальной дисфункции. Теоретическая и практическая значимость работы. В исследовании раскрыты клинико-патогенетические закономерности формирования артериальной гипертензии, нарушений структуры и функции ЛЖ, дисфункции эндотелия и синдрома инсулинорезистентности у мужчин с подагрой. Высокая частота артериальной гипертензии и патологических суточных профилей АД определяют целесообразность более эффективного лечения этой категории больных. Частое развитие морфофункциональных расстройств сердца является обоснованием для проведения эхокардиографического исследования с определением типа ремоделирования ЛЖ и диастолической функции ЛЖ. Показана необходимость определения орального глюкозотолерантного теста, уровня инсулина крови и выявление синдрома инсулинорезистентности у данной категории немедикаментозной пациентов и для медикаментозной проведения своевременной коррекции выявленных метаболических расстройств. Установленные изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов с увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; существенным снижением в пуле полиненасыщенных жирных кислот содержания -3 ПНЖК в мембранах эритроцитов обосновывает применение препаратов, содержащих -3 полиненасыщенные жирные кислоты у больных с подагрой. Продемонстрирована целесообразность комплексного изучения функционального состояния эндотелия при подагре с изучением лабораторных (нитроксидпродуцирующая способность эндотелия и уровень ЭТ-1 сыворотки крови) и функциональных тестов (проведение ультразвуковой доплерографии с определением эндотелийзависимой вазодилатации и толщины КИМ) и 10 исследованием микроциркуляции как в зоне воспаления так и вне пораженных суставов. Разработан новый метод прогнозирования риска развития артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ и эндотелиальной дисфункции на основании клинических и лабораторных данных. Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО “Читинская государственная медицинская академия” кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии и эндокринологии, поликлинической терапии с курсом общеврачебной практики, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии ФПК и ППС с курсом функциональной и ультразвуковой диагностики, лечебно-диагностическую практику отделений ревматологического и кардиологического профиля Дорожной клинической больницы г. Читы. По материалам исследования издано методическое письмо для врачей “Подагра. Современные классификационные критерии. Формулировка диагноза. Принципы терапии” (Чита, 2010). Основные положения, выносимые на защиту. 1. У 81,7% больных подагрой установлены структурно-функциональные нарушения сердца, характеризующиеся формированием различных типов архитектоники ЛЖ; у 56,6% мужчин зарегистрированы различные варианты патологических суточных профилей АД, у 66,8% – диагностирована диастолическая дисфункция левого желудочка. Выявленные нарушения зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. 2. При подагре выявлен дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты», нарушения жирнокислотного статуса крови, макроэргических фосфатов эритроцитов, уровня цитокинов и их растворимых рецепторов; выраженность этих изменений зависит от тяжести клинического течения заболевания и особенностей кардиогемодинамических расстройств. 11 3. У 53,3% мужчин инсулинорезистентности, с подагрой который связан диагностирован с наличием синдром артериальной гипертензии, особенностями морфофункциональных нарушений ЛЖ, а также с дисбалансом системы «ПОЛ-АОЗ», изменениями жирнокислотного статуса крови, профиля цитокинов и их растворимых рецепторов. 4. У 64,6% мужчин с подагрой выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся активацией нитроксидпродуцирующей способности эндотелия, увеличением содержания эндотелина-1, усилением активности фактора фон Виллебранда, нарушением эндотелийзависимой вазодилатации и утолщением комплекса интима-медиа. Распространенность дисфункции эндотелия зависит от тяжести клинического течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, изменений структуры и функции ЛЖ, синдрома инсулинорезистентности, а также связана с изменениями процессов перекисного окисления липидов, жирнокислотного статуса крови, профиля цитокинов и их растворимых рецепторов. 5. У мужчин с подагрой выявлены нарушения микроциркуляции, характеризующиеся увеличением базального кровотока в зоне пораженного сустава и его снижением в удаленных от воспаления областях; наибольшие изменения установлены у больных с хроническим течением заболевания. 6. Ряд изученных клинических, лабораторных и кардиогемодинамических показателей обладают прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых нарушений у мужчин с подагрой и могут эффективно использоваться для оценки риска формирования артериальной гипертензии, дисфункции эндотелия, гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у этой категории больных. Апробация работы. Результаты исследования доложены на XV Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научнопрактической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно12 сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); XVII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XV Всероссийской научнопрактической конференции (Казань, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); 76-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2011); XVIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Всероссийской научнопрактической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда» (Чита, 2011); XIX Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012) и ряде других международных, Всероссийских и региональных форумов. Публикации. По теме диссертации опубликованы 72 научные работы, в том числе 19 статей в рецензируемых изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ. Структура и объëм диссертации. Диссертация изложена на 403 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 371 работу отечественных и 393 – зарубежных авторов; иллюстрирована 76 таблицами и 26 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 175 мужчин с подагрой в возрасте от 25 до 55 лет, находившихся на обследовании и лечении в терапевтическом отделении НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Чита-II ОАО “РЖД”, ГУЗ “Городская клиническая больница №1”, в городских поликлиниках г. Читы (2006-2011 гг.). Средний возраст больных составил 47,1±6,0 лет. Работа 13 проводилась с учетом Хельсинской декларации; Конвенцией Совета Европы “О правах человека и биомедицине” (1996); Национальным стандартом РФ “Надлежащая клиническая практика” (ГОСТ Р 52379-2005). Диагноз подагры был выставлен на основании классификационных критериев по Wallace S.L., 1977. У 117 больных приступы артрита носили рецидивирующий характер, у 58 пациентов течение артрита было хроническим (более чем трехмесячное непрерывное течение). Критериями исключения из исследования явились возраст старше 55 лет, дебют АГ до возникновения подагры, наличие ИБС, ревматических, эндокринных заболеваний, болезней крови, органной недостаточности, воспалительных заболеваний любой локализации, других кристаллических артропатий. Суточное мониторирование АД с оценкой суточных профилей АД проводилось с помощью аппарата «АВРМ-5» фирмы Meditech, Венгрия, с использованием программного обеспечения «Medibase». Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилось по стандартной методике на аппарате «Logic 400» с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров, идентификацией геометрической модели ЛЖ и оценкой его диастолической функции. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита оценивались по содержанию в плазме общих липидов, липидов с кратными связями, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов (Волчегорский И.А. и соавт., 1989), ТБК-активных продуктов (Андреева Л.И. и соавт., 1988), уровню оснований Шиффа (Коган В.Е., 1986) и общей антиокислительной активности (Промыслов В.М. и соавт., 1990). Эритроциты служили средой, где исследовались скорость каталазной реакции (Королюк М.А., 1988), их устойчивость к перекисному гемолизу, концентрация оснований Шиффа и продуктов, реагирующих с ТБК, активность глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы (Карпищенко А.Н., 1999). В плазме крови определяли общий уровень неэстерифицированных жирных кислот (Прохоров М.Ю. и соавт., 1977), общий уровень глицерола 14 (Rifai N.,1991). Эритроциты служили объектом исследования уровней АТФ (Явербаум П.М. и соавт., 1984), АДФ и АМФ (Bergmeyer H.U., 1965). Для изучения фракционного состава высших ЖК в мембранах эритроцитов использовали метод газовой хроматографии на хроматографе «Кристалл 2000М» (Россия) с плазменно-ионизационным детектором. Обсчет, идентификацию пиков проводили с помощью программно-аппаратного комплекса «Analytica for Windows» с использованием IBM «Pentium IV 1800». Определяли концентрации следующих высших ЖК: миристиновой (С14:0), пальмитиновой (С16:0), стеариновой (С18:0), пентадекановой (С15:0), гептадекановой (С17:0), пентадеценовой (С15:1), гептадеценовой (С17:1), пальмитоолеиновой (С16:1), олеиновой (С18:1), линолевой (С18:26), линоленовой (С18:33), -линоленовой (С18:36), дигомо--линоленовой (С20:36), арахидоновой (С20:46), эйкозапентаеновой (С20:53) и докозапентаеновой (С22:53) кислот. Концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови определяли с помощью стандартной тестовой системы фирмы «HUMAN», Германия с использованием ферментативного колориметрического теста с уриказой. Кристаллы моноуратов натрия в синовиальной жидкости и содержимом тофуса выявляли методом поляризационной микроскопии. В исследование углеводного обмена входило определение в сыворотке крови глюкозы натощак глюкозооксидазным методом и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой, инсулина в сыворотке крови методом ИФА (наборы фирмы “Mercodia Insulin ELISA”, Германия), лептина в сыворотке крови (наборы фирмы «DRG International, Inc», Германия), расчет индекса HOMA-IR (Matthews D.R. et al., 1985). Исследование функционального состояния эндотелия. Сосудодвигательная функция эндотелия изучалась при помощи ультразвуковой доплерографии плечевой артерии в условиях проб с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и нитроглицерином (ЭНЗВД) на аппарате «Philips-EMVISOR». Измерение толщины КИМ плечевой артерии проводили методом дуплексного 15 сканирования с использованием линейного датчика с частотой 10 МГц. Нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия определяли по содержанию нитрита/нитрата в сыворотке крови иммуноферментным методом (наборы фирмы «Parameter™», Австрия). Определение эндотелина-1 в сыворотке крови исследовали при помощи иммуноферментного набора “ENDOTELIN (1-21)” («Biomedica Австрия). Group», Изучение фактора фон Виллебранда оценивалось методом ристоцетин-кофакторной активности на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов тромбоцитов «Биола» (модель LA230, Россия). Состояние микроциркуляции оценивалось методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью аппарата ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия). Оценивались показатели микроциркуляции (ПМ), среднеквадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации (Кv). С помощью вейвлет- преобразования осцилляций кровотока получали показатели шунтирования (ПШ), нейрогенного (НТ) и миогенного (МТ) тонуса сосудов, максимальные амплитуды эндотелиального (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам), дыхательного (Ад) и пульсового (Ас) диапазона колебаний сосудистой стенки. Тестируемой областью служила подушечка большого пальца стопы, I межплюсневый промежуток тыльной стороны стопы и средняя треть передней поверхности голени. В плазме крови определяли концентрацию цитокинов и их растворимых рецепторов методом ИФА: IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 («Вектор-Бест», Россия); IL-20, IL-23, SRp55 TNF-α и SR IL-6 («Bender MedSystems», Австрия). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). Результаты представлены как медиана Ме [25-й; 75-й перцентили]. Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова, а также методом оценки 16 коэффициентов асимметрии и эксцесса. Распределение практически всех вариационных рядов не подчинялось критериям нормальности, поэтому в дальнейшем в анализе применялись методы непараметрической статистики. Для оценки различия между несколькими группам применялся критерий Крускалла-Уоллиса и медианный тест. Для сравнения дискретных величин использовался критерий χ-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и статистики тау Кендалла. При проведении многофакторного регрессионного анализа в математическую продемонстрировали модель включались наличие те статистически показатели, значимой которые корреляции с зависимым признаком. При составлении уравнения регрессии использовался пошаговый подход. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ В исследование были включены 117 мужчин с рецидивирующим и 58 пациентов с хроническим течением подагры. У 19 больных с хронической подагрой выявлены тофусы различной локализации в области локтевых суставов, ушных раковин, вокруг мелких суставов и мягких тканей пальцев кистей, больших пальцах и тыле стопы (тофусная форма). Установлено, что пациенты с хронической подагрой отличались длительным течением заболевания, во время атаки подагры у мужчин с хроническим течением вовлекалось большее количество суставов, частота атак в течение последнего года наблюдения у больных хронической подагрой превышала количество острых приступов у пациентов с рецидивирующей подагрой. Интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ у больных с рецидивирующей и хронической подагрой были сопоставимы. Уровень МК сыворотки крови и больных с хроническим вариантом заболевания был наибольшим (таблица 1). Таблица 1 17 Клиническая характеристика больных подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель Длительность заболевания, годы Количество поражённых суставов Количество атак в год Длительность артрита, дни МК сыворотки крови, мкмоль/л ВАШ, мм Рецидивирующее течение (n=117) Хроническое течение (n=58) 3,0 [1,5; 5,0] 15,0 [8,0; 18,0]* 2,0 [1,0; 3,0] 6,0 [4,0; 8,0]* 2,0 [1,0; 2,0] 12,0 [5,0; 18,0] 500,0 [443,0; 581,0] 7,0 [5,0; 8,0]* 156,0 [124,0; 189,0]* 543,5 [479,5; 619,0]* 57,0 [42,5; 66,0] 54,5 [47,0; 65,0] Примечание: * – статистическая рецидивирующей подагрой (P<0,05). значимость различий по сравнению с У большинства пациентов (132 человека) установлено классическое начало заболевания (интенсивные боли в I плюснефаланговом суставе большого пальца стопы), у 43 мужчин начало болезни имело атипичную картину (подострая форма, ревматоидноподобный вариант, псевдофлегмонозная, по типу реактивного артрита). Первый подагрический приступ 46,8% мужчин испытали в возрасте 40-49 лет, 28% – в возрасте 50-55 лет, у 17,7% мужчин подагра дебютировала в возрасте 30-39 лет, у 6,8% пациентов – от 20 до 29 лет и одного 14-летнего подростка. Медиана возраста дебюта составила 43,0 [36,0; 47,0] лет. 120 участников исследования базисную терапию аллопуринолом не принимали, 18 мужчин лечились нерегулярно, систематически принимал аллопуринол 21 больной. Особенности циркадных колебаний АД и кардиогемодинамические нарушения у мужчин с подагрой. У больных подагрой с АГ длительность заболевания превышала таковую нормотоников (8,0 [5,0; 15,0] и 3,0 [2,0; 4,0] лет, соответственно); количество поражённых суставов у мужчин с АГ было в 2,5 раза больше, количество подагрических атак в год – в 1,5 раз чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем АД (P<0,05). У больных подагрой с АГ содержание МК сыворотки крови превышало показатели пациентов без АГ (522,0 [464,0; 610,0] и 476,0 18 [426,0; 514,0] мкмоль/л, соответственно, P<0,05); интенсивность боли по ВАШ у больных с АГ превышала нормотоников. По данным СМАД, у 57,7% пациентов диагностирована артериальная гипертензия, частота которой была выше у мужчин с хроническим течением по сравнению с рецидивирующей подагрой (70,6% и 50,5%, Р=0,0042). Достаточное снижение АД в ночные часы продемонстрировали 76 (43,4%) мужчин, у 56,6% мужчин выявлены патологические суточные профили АД: у 43 (24,6%) мужчин – избыточное ночное снижение АД (гипердипперы), у 56 (32,0%) пациентов выявлено отсутствие ночного снижения и повышение АД в ночное время (нондипперы/найтпикеры). При проведении ЭхоКГ-исследования у пациентов с хроническим течением преобладающими типами ремоделирования ЛЖ были концентрические варианты (более чем у половины пациентов выявлена КГЛЖ и КРЛЖ). У мужчин с рецидивирующим течением нормальные показатели геометрии ЛЖ были у каждого пятого пациента, у трети пациентов выявлена ЭГЛЖ. У больных с АГ чаще формировались КГЛЖ и КРЛЖ, у мужчин с нормотонией – НГЛЖ и ЭГЛЖ (таблицы 2 и 3). Таблица 2 Частота геометрических моделей ЛЖ в зависимости от клинического течения подагры (%) Тип геометрии Рецидивирующее Хроническое ЛЖ течение течение (n=117) (n=58) P КГ ЛЖ 36,7 53,4 0,026 ЭГ ЛЖ 29,9 10,4 0,002 КР ЛЖ 11,1 25,8 0,012 НГ ЛЖ 22,3 10,4 0,040 Таблица 3 19 Частота геометрических моделей ЛЖ у больных подагрой в зависимости от наличия АГ (%) АГ выявлена (n=101) АГ отсутствует (n=74) P НГЛЖ 9,9 КРЛЖ 20,8 КГЛЖ 52,5 ЭГЛЖ 16,8 29,7 9,5 28,4 32,4 0,0008 0,033 0,001 0,013 У 117 пациентов выявлена ДДЛЖ, частота которой была выше у мужчин с хроническим течением (77%) по сравнению с больными рецидивирующей подагрой (62%). Частота развития ДД у больных подагрой с АГ возрастала в 2 раза по сравнению с нормотониками (73% и 58%, P=0,01). Частота встречаемости диастолической дисфункции ЛЖ в зависимости от геометрической модели ЛЖ представлена в таблице 4. Таблица 4 Частота встречаемости ДД у больных подагрой в зависимости от геометрической модели ЛЖ (%) Тип геометрии ЛЖ КГЛЖ (n=74) ЭГЛЖ (n=41) КР ЛЖ (n=28) НГ ЛЖ (n=32) Количество больных с ДД ЛЖ 62 29 18 8 Процент больных с ДД ЛЖ 83,7*,** 70,7*,** 64,3*** 25*** Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с пациентами, имевшими НГ ЛЖ (P<0,0001); ** – статистическая значимость различий по сравнению с пациентами, имевшими КР ЛЖ (P<0,01); *** – статистическая значимость различий по сравнению с пациентами, имевшими ЭГЛЖ (P<0,01). КГЛЖ и НГЛЖ у дипперов и нондипперов/найтпиккеров выявлялись с одинаковой частотой, в группе гипердипперов чаще диагностирована ЭГЛЖ (таблица 5). Таблица 5 Частота встречаемости различных типов геометрии ЛЖ у больных подагрой в зависимости от особенностей суточного профиля АД (%) Тип суточного НГ ЛЖ КР ЛЖ КГЛЖ ЭГЛЖ 20 профиля АД Дипперы (n=76) Нондипперы/ найтпиккеры (n=56) Гипердипперы (n=43) 23,7 21,4 10,5** 28,6* 48,7 46,4 17,1** 3,6* 4,6* 9,3*,** 25,6*,** 60,5*,** Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с дипперами (P<0,01), ** – статистическая значимость по сравнению с нондипперами/найтпиккерами (P<0,01). Система «ПОЛ-антиоксидантная защита» у мужчин с подагрой. Выявлено повышение содержания в крови первичных и вторичных продуктов ПОЛ у больных с рецидивирующим и хроническим течением подагры (таблица 6). Так, ДК, КД и СТ изопропанольной фазы липидного экстракта превышали показатели здоровых мужчин, а у больных с хроническим течением заболевания КД и СТ превышали параметры больных рецидивирующей подагрой (Р<0,05). Содержание ТБК-активных продуктов и ОШ в эритроцитах у мужчин с хроническим течением превышало указанные показатели здоровых мужчин с рецидивирующей подагрой (P<0,05); содержание ОШ у больных с хроническим течением заболевания было наибольшим. Каталаза сыворотки крови и эритроцитов была снижена у всех исследуемых, наибольшее снижение АОА плазмы крови выявлено у больных с хроническим течением (P<0,05). Значение показателя ПРЭ возрастало у мужчин с хроническим течением по сравнению со здоровыми мужчинами и пациентами с рецидивирующей подагрой. Активность СОД, ГПО и ГР эритроцитов крови наиболее существенно была снижена у пациентов с хроническим течением заболевания. Таблица 6 Показатели системы «ПОЛ-антиоксиданты» у больных подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель Контрольная группа (n=29) Рецидивирующее течение (n=117) Хроническое течение (n=58) 21 ДК (∆Е232/мг липидов) 1,29 [1,14; 1,48] 1,80* [1,69; 1,93] 1,82* [1,67; 1,93] КД и СТ (∆Е278/мг липидов) 0,59 [0,53; 0,86] 0,85* [0,69; 1,00] 1,03*,** [0,81; 1,22] ТБК-активные продукты эритр., мкмоль/мг липидов ОШ эритроцитов, УЕ/мг липидов 59,50 [58,60; 60,20] 69,80* [69,35; 70,60] 79,50*,** [71,20; 82,30] 1,32 [1,13; 1,63] 2,50* [2,40; 2,60] 2,99*,** [2,58; 3,67] АОА, % 27,80 [26,80; 28,30] 12,20* [11,80; 12,60] 11,87*,** [11,50; 12,20] 2,65 [2,25; 2,90] 2,10* [2,00; 2,10] 2,00* [2,00; 2,20] 22,75 [22,35; 22,95] 12,40* [11,90; 12,60] 12,30* [11,50; 12,60] 2,08 [2,00; 2,37] 6,10* [5,10; 6,90] 8,35*,** [7,80; 10,20] СОД эритр., мкмоль/с/мг белка 51,18 [38,80; 57,54] 29,04* [18,55; 37,16] 21,22*,** [18,56; 22,40] ГПО эритр., мкмоль/с/мг белка 121,24 [68,52; 152,52] 50,71* [27,15; 86,65] 31,65*,** [25,80; 74,28] ГР эритроцитов (мкмоль/с/мг белка) 77,70 [45,25; 100,15] 39,27* [18,34; 47,57] 18,21*,** [13,42; 27,15] Каталаза сыворотки, нмоль/с/мг белка Каталаза эритр., нмоль/с/мг белка ПРЭ,% Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,05); ** – статистическая значимость различий по сравнению с рецидивирующим течением (P<0,05). Установлено повышение содержания КД и СТ в изопропанольной фазе липидного экстракта у мужчин подагрой с АГ по сравнению с контрольной группой и нормотониками. Количество ТБК-позитивного материала и ОШ в мембранах эритроцитов у больных с АГ превышало показатели нормотоников и здоровых мужчин (P<0,05). 22 Показатели, характеризующие состояние систем АОЗ (активность каталазы сыворотки и эритроцитов, СОД, ГПО и ГР эритроцитов) у больных подагрой с АГ были существенно снижены по сравнению с контролем и показателями больных без АГ. Наибольшее содержание НЭЖК в крови отмечено в группе больных подагрой с АГ, которое превышало показатели нормотоников. Показатели глицерола были наиболее низкими у больных с наличием АГ. Наибольший коэффициент НЭЖК/глицерол был выявлен у пациентов подагрой с АГ, который превышал показатель здоровых лиц и нормотоников. Содержание АТФ и АДФ в эритроцитах у больных с АГ было снижено по сравнению с группой нормотоников и здоровых мужчин; уровень АМФ в эритроцитах крови больных подагрой с АГ был увеличен по сравнению с нормотониками и контролем. Коэффициенты АДФ×АМФ/АТФ и НЭЖК/АТФ увеличивались у пациентов с АГ по сравнению с группой здоровых лиц и нормотоников (таблица 7). Таблица 7 Содержание НЭЖК и адениловых нуклеотидов в крови больных подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель НЭЖК, мкмоль/л Глицерол, мкг/дл НЭЖК/глицерол, усл.ед АТФ, моль/л АДФ, ммоль/л АМФ, ммоль/л АТФ/АДФ, ед Контрольная группа (n=29) 456,27 [409,35; 488,78] 3,44 [2,89; 3,96] 131,59 [119,14; 149,28] 1,88 [1,72; 1,96] 1,16 [1,04; 1,24] 0,94 [0,76; 0,97] 1,62 [1,50; 1,79] Нормотоники (n=74) Пациенты с АГ (n=101) 560,26* [540,63; 576,34] 2,67* [2,23; 3,17] 208,71* [174,30; 267,35] 1,45* [1,33; 1,54] 0,98* [0,87; 1,14] 1,21* [0,88; 1,26] 1,38* [1,25; 1,70] 718,57*,** [608,82; 880,03] 2,02*,** [1,79; 2,23] 374,60*,** [266,81; 449,94] 0,91*,** [0,71; 0,99] 0,89*,** [0,78; 0,95] 1,99*,** [1,59; 2,33] 1,01*,** [0,87; 1,16] 23 АДФ×АМФ/ АТФ, ед НЭЖК/АТФ,ед 0,56 [0,47; 0,63] 237,04 [216,35; 273,26] 0,75* [0,62; 0,88] 389,90* [351,42; 459,08] 2,04*,** [1,58; 2,34] 880,03*,** [652,19; 984,08] Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,01); ** – статистическая значимость различий по сравнению с нормотониками (P<0,01). Жирнокислотный состав эритроцитарных мембран у мужчин с подагрой. Максимальные сдвиги в жирнокислотном составе выявлены у пациентов, имеющих нарушения диастолического наполнения на фоне увеличения массы миокарда ЛЖ (таблица 8). Выявлено наибольшее повышение общего содержания насыщенных ЖК у больных с ДД ЛЖ как у пациентов с ГЛЖ так и без нее (P<0,05), при этом суммарное содержание ненасыщенных ЖК у этих пациентов оказалось наименьшим. Снижение содержания ПНЖК у больных подагрой, имеющих нарушения диастолического наполнения на фоне увеличения массы миокарда ЛЖ было наибольшим; коэффициент отношения насыщенных кислот к ненасыщенным увеличивался, а отношение полиненасыщенных кислот к мононенасыщенным, напротив существенно снижалось. Наиболее выраженные сдвиги у больных подагрой с ГЛЖ и ДД ЛЖ выявлены в пуле полиненасыщенных жирных кислот, преимущественно ω-3 класса. Пациенты с сочетанием ГЛЖ и ДД ЛЖ имели самые низкие показатели эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот. Суммарное содержание ω-3 ПНЖК у мужчин с подагрой было снижено по сравнению с контрольной группой, при этом минимальное их количество отмечалось в группе пациентов с сочетанием ГЛЖ и ДД ЛЖ (P<0,05). В классе ω-6 ПНЖК выявлено значительное снижение арахидоновой кислоты, при этом пациенты с сочетанием ГЛЖ и ДД ЛЖ отличались от остальных больных самыми низкими показателями. В пуле ω-6 ПНЖК выявлено нарастание содержания γлиноленовой и дигомо-γ-линоленовой кислот, концентрация последней была 24 наибольшей у мужчин с сочетанием ГЛЖ и ДД ЛЖ (P<0,05). Наибольшее снижение соотношения ω-3/ω-6 и ИН выявлено у больных подагрой с ГЛЖ и ДД ЛЖ. 25 Таблица 8 Жирнокислотный состав липидов мембран эритроцитов у мужчин с подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель Контрольная группа (n=29) C14:0, % 1,13 [1,03; 1,25] 0,52 [0,50; 0,66] 0,90 [0,67; 1,12] 24,86 [22,38; 25,60] 3,18 [2,20; 3,54] 0,54 [0,31; 0,63] 0,94 [0,69; 1,04] 15,94 [14,25; 16,50] 15,57 [14,71; 17,09] 10,30 [9,98; 10,47] 3,94 [3,39; 4,39] 1,05 [0,78; 1,70] 1,01 [0,79; 1,08] С15:0, % С15:1, % С16:0, % С16:1, % С17:0, % С17:1, % С18:0, % С18:1,% С18:26, % С18:33, % С18:36, % С20:36, % 1 группа Больные без ГЛЖ и ДД ЛЖ (n=34) 1,33* [1,03; 1,55] 1,23* [1,16; 1,78] 1,31* [0,86; 1,59] 26,80* [25,00; 29,88] 2,73* [1,84; 3,03] 1,37* [1,20; 1,63] 0,96 [0,79; 1,48] 16,69* [15,45; 17,90] 17,06* [15,76; 18,08] 9,65 [9,37; 11,97] 1,40* [1,21; 2,39] 2,39* [1,70; 2,72] 2,31* [2,17; 2,89] 2 группа Больные без ГЛЖ, имеющие ДД ЛЖ (n=44) 1,32* [1,03; 1,80] 1,22* [1,08; 2,01] 1,39* [1,04; 1,70] 27,03* [25,73; 29,92] 2,58* [1,49; 3,19] 1,38* [1,27; 1,93] 1,11* [0,82; 1,51] 17,79* [17,14; 19,38] 17,06* [15,09; 18,84] 9,98 [9,21; 10,90] 1,26* [1,21; 1,58] 1,82*,** [1,41; 2,22] 2,37* [2,23; 2,89] 3 группа Больные, имеющие ГЛЖ, без ДД ЛЖ (n=24) 1,34* [1,04; 1,66] 1,29* [1,17; 2,17] 1,39* [1,04; 1,79] 26,77* [25,73; 29,32] 2,75* [1,96; 3,67] 1,43* [1,32; 2,20] 1,29* [0,87; 1,41] 16,79* [16,31; 17,90] 16,90* [15,25; 17,57] 9,95 [8,72; 11,47] 1,37* [1,18; 2,18] 1,70*,** [1,50; 2,56] 2,38* [2,23; 2,99] 4 группа Больные, имеющие ГЛЖ и ДД ЛЖ (n=73) 1,40* [1,07; 1,66] 1,28* [1,19; 2,17] 1,44* [1,21; 1,59] 28,50* [26,18; 30,60] 2,21* [1,82; 3,62] 1,37* [1,27; 1,44] 1,06* [0,78; 1,41] 18,41*,**,$ [16,79; 19,81] 18,94*,**,***,$ [17,57; 20,17] 10,17 [9,44; 11,97] 1,29* [1,18; 1,53] 1,97*,***,$ [1,57; 2,88] 2,99*,**,***,$ [2,49; 3,38] 26 С20:46, % С20:53, % С22:53, % Σнасыщ. к-т Σненасыщ. к-т Σмоноеновых Σполиеновых Σ3 к-т Σ6 к-т насыщ/ненас, ед. поли/моно, ед. 3/6, ед. ИН, ед. 10,08 [9,25; 11,05] 4,23 [3,97; 5,14] 6,18 [3,83; 7,97] 42,51 [40,25; 43,95] 57,49 [55,93; 59,75] 20,59 [19,11; 21,68] 37,64 [35,45; 39,46] 15,09 [13,42; 16,33] 22,38 [21,26; 23,29] 0,74 [0,67; 0,78] 1,80 [1,70; 2,01] 0,66 [0,57; 0,73] 154,02 [146,33; 165,85] 5,02* [4,32; 6,40] 3,13* [2,49; 4,66] 2,51* [1,88; 3,29] 48,23* [45,64; 50,93] 51,77* [49,07; 54,36] 22,66* [20,77; 23,28] 29,09* [25,77; 33,48] 7,64* [6,96; 9,52] 19,67* [18,37; 23,92] 0,93* [0,84; 1,04] 1,28* [1,15; 1,59] 0,38* [0,33; 0,45] 119,65* [105,56; 134,52] 4,33* [3,32; 5,14] 3,04* [2,62; 3,61] 2,47* [1,68; 3,47] 50,29* [46,88; 52,31] 49,71* [47,69; 53,12] 22,45* [21,09; 24,28] 27,36*,** [23,48; 29,15] 7,42* [6,06; 8,83] 19,06* [17,42; 21,37] 1,01* [0,88; 1,10] 1,17* [1,02; 1,29] 0,37* [0,33; 0,46] 111,84*,** [99,79; 120,58] 4,89* [4,27; 5,70] 2,89* [2,62; 3,99] 2,89* [2,18; 3,29] 48,22* [46,88; 50,93] 51,78* [49,07; 53,12] 22,69* [21,85; 23,63] 28,79*,** [25,84; 29,15] 7,96* [7,18; 8,83] 20,32* [18,71; 21,61] 0,93* [0,88; 1,04] 1,26* [1,17; 1,29] 0,43* [0,35; 0,45] 118,63*,** [105,56; 119,87] продолжение таблицы 8 3,55*,**,***,$ [3,28; 4,35] 2,53*,**,***,$ [1,62; 2,57] 1,62*,**,***,$ [1,49; 1,89] 51,08*,**,$ [48,29; 52,75] 48,92*,**,$ [47,25; 51,71] 24,29*,**,***,$ [22,58; 26,19] 24,30*,**,***,$ [22,48; 26,17] 5,50*,**,***,$ [4,82; 6,06] 19,02*,** [16,99; 19,94] 1,04*,**,$ [0,93; 1,12] 1,02*,**,***,$ [0,89; 1,06] 0,30*,**,***,$ [0,24; 0,34] 100,23*,**,***,$ [94,28; 105,14] Примечание: Σ – сумма; * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,05); ** – статистическая значимость различий по сравнению с группой 1 (P<0,05); *** – статистическая значимость различий по сравнению с группой 2 (P<0,05); $ – статистическая значимость различий по сравнению с группой 3 (P<0,05). 27 Синдром инсулинорезистентности у мужчин с подагрой и закономерности изменений профиля цитокинов крови. Показатели углеводного обмена были оценены у 64 мужчин с нормальными значениями индекса HOMA-IR и 73 больных с синдромом ИР (таблица 9). Таблица 9 Показатели углеводного обмена у мужчин с подагрой (Ме ([25й; 75й перцентили]) Показатель Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза через 2 часа, ммоль/л Контрольная группа (n=23) 4,1 [3,8; 4,4] Без ИР (n=64) 4,1 [4,0; 4,6] С ИР (n=73) 4,9*,** [4,1; 5,5] 5,1 [4,8; 5,4] 7,9 [6,9; 10,7] 1,46 [1,24; 2,01] 5,8 [4,8; 9,8] 5,9* [4,9; 7,0] 12,9* [10,6; 14,2] 2,37* [1,97; 2,74] 10,3* [9,3; 12,1] 6,6*,** [4,9; 7,3] 22,6*,** [20,7; 25,9] 4,83*,** [4,24; 5,72] 12,2*,** [11,2; 13,8] Инсулин, мЕд/л Индекс НОМАIR, ед. Лептин, нг/мл Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,05); ** – статистическая значимость различий по сравнению с группой без ИР (P<0,05). Как видно из данных, представленных в таблице 10, количество поражённых суставов у мужчин с ИР было в 2,5 раза больше, количество подагрических атак – в 3 раза чаще по сравнению с пациентами без ИР. Интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ у больных с ИР была более выражена, чем у мужчин без ИР. У больных подагрой с ИР содержание МК сыворотки крови превышало показатели пациентов без ИР и здоровых лиц. Таблица 10 Клиническая характеристика больных подагрой в зависимости от наличия синдрома ИР (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель Без ИР (n=64) С ИР (n=73) 28 Возраст, годы Количество поражённых суставов Количество атак в год Длительность артрита, дни МК сыворотки крови, мкмоль/л ВАШ, мм ИМТ, кг/м² 46,0 [39,0; 51,0] 2,0 [1,0; 4,0] 2,0 [1,0; 3,0] 17,0 [6,0; 22,0] 515,4 [428,9; 645,5] 44,0 [28,5; 52,0] 24,7 [23,4; 27,2] 50,0 [46; 52,0] 5,0* [3,0; 7,0] 6,0* [4,0; 8,0] 147,0* [113,0; 164,0] 610,0* [445,0; 660,0] 57,0* [49,0; 67,0] 29,7* [26,4; 35,2] Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с пацентами без инсулинорезистентности (P<0,05). Установлено, что АГ чаще выявлялась у больных с наличием синдрома ИР (66% и 46%, P=0,01). Частота физиологического суточного профиля АД была выше у мужчин без синдрома ИР. У больных с ИР чаще регистрировались нондипперы и найтпиккеры, а гипердипперы встречались одинаково часто. У больных с ИР чаще формировалась КГЛЖ (53,4%), а у мужчин с нормальными показателями индекса HOMA-IR – КРЛЖ и НГЛЖ. Содержание цитокинов в крови больных подагрой с синдромом ИР представлено в таблице 11. Выявлено, что у больных с ИР показатели TNF-α и IL-1β превышали таковые здоровых мужчин и пациентов без ИР (P<0,05). Содержание IL-6 у больных с ИР превысило контрольные значения и показатели пациентов без ИР, а у больных без ИР уровень этого цитокина не отличался от здоровых мужчин. Уровень SRp55 TNF-α пациентов подагрой с синдромом ИР увеличивался, а у больных с нормальными показателями индекса HOMA-IR не отличался от здоровых лиц. Содержание SR IL-6 у мужчин с ИР, напротив, было снижено по сравнению с показателями контрольной группы и больными без ИР (P<0,05). У мужчин с синдромом ИР обнаружено увеличение содержания в сыворотке крови IL-2, уровень которого превышал показатели больных без ИР; при этом пациенты без ИР не 29 отличались по данному параметру от здоровых лиц. Содержание IL-4 у мужчин с ИР было ниже показателей контроля и при подагре без наличия ИР (P<0,05). Уровень в крови IL-8, IL-10 и IL-20 у всех больных был повышен по сравнению с таковыми здоровых мужчин, при этом среди пациентов обеих исследуемых групп различий не было. Содержание IL-23 у больных с ИР превышало уровень указанного цитокина пациентов без ИР и здоровых мужчин (P<0,05). Таблица 11 Показатели цитокинов и растворимых рецепторов цитокинов в сыворотке крови мужчин с подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель IL-1β TNF-α IL-2 IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-20 IL-23 SR55 TNFα SR IL-6 Контрольная группа (n=23) 1,8 [1,4; 2,3] 2,9 [1,4; 3,7] 2,4 [1,6; 8,6] 2,6 [1,4; 3,2] 3,5 [0,6; 4,7] 17,1 [13,1; 38,2] 6,4 [3,1; 9,9] 4,3 [2,4; 6,6] 44,3 [30,2; 107,2] 38,7 [28,5; 57,6] 1617,2 [1410,3; 1863,3] без ИР (n=64) 5,1* [3,3; 10,0] 8,7* [1,8; 11,7] 4,3 [1,3; 15,6] 2,2 [0,6; 4,8] 3,8 [3,3; 7,4] 44,3* [29,9; 73,5] 11,8* [5,2; 19,3] 8,1* [4,1; 10,3] 78,9* [60,9; 110,9] 42,3 [29,7; 51,6] 1290,8* [1050,0; 1415,0] с ИР (n=73) 9,2*,** [4,5; 14,7] 11,2*,** [9,3; 12,7] 12,2*,** [4,0; 18,3] 1,4*,** [0,9; 2,2] 8,3*,** [4,5; 17,4] 44,9* [35,6; 62,4] 10,4* [4,2; 18,5] 11,1* [5,6; 25,8] 134,7*,** [119,5; 198,7] 67,1*,** [52,6; 71,3] 1099,2*,** [994,0; 1326,0] Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,05); ** – статистическая значимость различий по сравнению с группой без ИР (P<0,05). Установлено, что у больных подагрой с нарушениями диастолического наполнения ЛЖ происходит максимальное увеличение в крови содержания IL30 1β, TNF-α, IL-2, IL-6 IL-2, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23 и SRp55 TNF-α с одновременным снижением IL-4 и SR IL-6. Уровни IL-1β и TNF-α в крови мужчин с нарушениями диастолы превышали показатели здоровых лиц и пациентов с сохраненной функцией диастолы (P<0,05). Аналогичные изменения были выявлены в отношении IL-2, IL-8, IL-10 и IL-23: у мужчин с нарушениями диастолы их уровень возрастал по сравнению с больными с сохраненной функцией диастолического наполнения и здоровыми лицами (P<0,05, во всех случаях). Содержание IL-6 и IL-20 у пациентов с ДД ЛЖ и сохраненной функцией диастолы превышало показатели здоровых (P<0,05). Уровень IL-4 в крови больных подагрой с нарушениями диастолы, напротив, снижался по сравнению со здоровыми лицами (P<0,05), а у пациентов с сохраненной функцией диастолы не отличался от контроля. Содержание SRp55 TNF-α у больных с нарушениями диастолы превышало показатели здоровых мужчин и пациентов без ДД. Уровень SR IL-6 у больных с ДД ЛЖ, напротив, был снижен по сравнению с показателями контроля и пациентов с сохраненной функцией диастолы (P<0,05). Показатели эндотелиальной функции у больных с подагрой. Установлено что количество NO2, NO3 и NOх у мужчин хронической подагрой было максимальным и превышало показатели здоровых лиц и пациентов с рецидивирующим течением заболевания (P<0,01). Максимальная концентрация ЭТ-1 отмечалась у пациентов с хроническим течением заболевания и превышала уровень ЭТ-1 больных рецидивирующей подагрой (таблица 12). Таблица 12 Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и содержание в крови эндотелина-1 и фактора фон Виллебранда у мужчин с подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель NO2 NO3 Контрольная группа (n=23) 4,75 [3,65; 5,62] 12,79 Рецидивирующее течение (n=117) 9,04* [4,12; 11,32] 28,12* Хроническое течение (n=58) 11,77*,** [5,92; 14,27] 34,44*,** 31 NOх Эндотелин-1, фмоль/мл Фактор фон Виллебранда,% [8,37; 16,68] 17,08 [14,34; 22,26] 0,19 [0,16; 0,27] 78 [57; 99] [22,85; 35,16] 36,38* [24,61; 45,16] 0,91* [0,56; 1,86] 118,5 [57; 139] [24,03; 42,12] 46,96*,** [25,79; 56,21] 1,40*,** [0,89; 2,28] 183 [129; 219] Примечание: * – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой (P<0,01); ** – статистическая значимость различий по сравнению с рецидивирующим течением (P<0,05). Установлено, что количество нитратов и суммарных метаболитов NO в крови мужчин с АГ превышало показатели здоровых лиц и больных подагрой с нормальным АД. Наибольшая концентрация ЭТ-1 в крови выявлена у пациентов с АГ, которая превышала таковую больных подагрой с нормальным АД и здоровых мужчин (P<0,05). Наибольший показатель vWF выявлен у пациентов с хронической подагрой, который превышал таковой пациентов с рецидивирующим течением и здоровых мужчин (таблица 12). Пациенты с АГ демонстрировали увеличение vWF (152[125; 183]%) по сравнению с нормотониками (120[74; 158]%) и здоровыми мужчинами (78[57; 99]%) (P<0,05, во всех случаях). Результаты исследования состояния функции эндотелия у больных подагрой в зависимости от наличия АГ представлены в таблице 13. На пике пробы с реактивной гиперемией у всех больных подагрой прирост диаметра плечевой артерии по отношению к исходному был достоверно меньшим в сравнении со здоровыми мужчинами, а величина указанного параметра среди исследуемых пациентов не различалась. Показатели ЭНЗВД у больных подагрой не отличались от здоровых мужчин, при этом у больных подагрой с АГ наблюдалось снижение пиковой скорости кровотока. Среднее значение коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К) у мужчин с АГ было отрицательным, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции у данной категории пациентов. 32 Величина КИМ у больных подагрой с АГ была достоверно большей, чем у мужчин с подагрой с нормальным АД и здоровыми лицами. Таблица 13 Результаты УЗДГ плечевой артерии у мужчин с подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатель D0, мм D1, мм D2, мм V0, см/с V1, см/с ЭЗВД,% ЭНЗВД, % К, усл. ед. КИМ, мм Контрольная группа (n=29) 4,3 [3,8; 4,7] 4,8 [4,5; 5,6] 5,3 [4,6; 6,0] 42,0 [38,8; 45,1] 56,2 [49,2; 57,4] 17,8 [12,7; 23,9] 25,8 [17,7; 36,3] 2,1 [0,95; 2,92] 0,36 [0,31; 0,37] Нормотоники (n=101) Пациенты с АГ (n=74) 4,1 [3,9; 4,3] 4,5 [4,2; 4,8] * 5,3 [4,9; 5,6] 43,5 [39,0; 46,7] 52,0 [45,9; 58,0] 8,7* [6,1; 12,6] 27,9 [21,2; 35,7] 0,21* [– 1,8; 0,72] 0,41 [0,36; 0,51] 4,2 [4,0; 4,7] 4,6 [4,3; 5,0]* 5,2 [5,0; 5,7] 45,7 [35,3; 47,1] 47,1*,** [43,0; 52,8] 6,4*,** [3,3; 7,3] 26,2 [17,1; 30,0] – 0,54*,** [– 2,39; 0,29] 0,45*,** [0,37; 0,53] Примечание: D0 – исходный диаметр плечевой артерии, D1 – диаметр плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, D2 – диаметр плечевой артерии при проведении пробы с нитроглицерином, V0 – исходная скорость кровотока, V1 – скорость кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией, К – коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии; КИМ – толщина комплекса интима-медиа; * – статистическая значимость различий с группой контроля (Р<0,05), ** – статистическая значимость различий с нормотониками (Р<0,05). Частота нарушений функционального состояния эндотелия у мужчин с подагрой составила 63,5%. У пациентов с АГ эндотелиальная дисфункция встречалась чаще – в 72,2% случаев, против 54% в группе мужчиннормотоников (P=0,01). Содержание в крови нитритов, нитратов и суммарных метаболитов NO, показатели ЭТ-1 и активность vWF были наибольшими у больных с ЭГЛЖ. Частота эндотелиальной дисфункции у пациентов с 33 нарушениями диастолического наполнения превышала мужчин с сохраненной функцией диастолы (72,6% и 56,5%, P=0,023). Показатели микроциркуляции у мужчин с подагрой. Таблица 14 Показатели микрокровотока кожи подушечки I пальца стопы у больных подагрой (Ме [25й; 75й перцентили]) Показатели МЦ Контрольная группа (n=12) ПМ, пф.ед. 8,92 [6,51;10,46] 2,33 [1,63; 2,49] 27,0 [21,19;34,56] 2,71 [2,26; 2,99] 2,74 [1,85; 3,12] 1,04 [0,70; 1,16] 1,01 [0,76; 1,25] 0,75 [0,68; 0,97] 0,90 [0,60; 1,59] 0,44 [0,24; 0,98] 0,77 [0,56; 1,21] σ Kv НТ МТ ПШ Аэ, пф.ед. Ан, пф.ед. Ам, пф.ед. Ад, пф.ед. Ас, пф.ед. 1 группа Рецидивирующее течение (n=13) 12,40* [5,7; 16,3] 1,50* [1,2; 2,1] 21,00* [14,6;23,5] 3,00 [2,3; 3,9] 4,30* [2,5; 5,1] 1,30* [1,0; 1,3] 0,76* [0,5; 0,8] 0,60* [0,4; 0,7] 0,40* [0,3; 0,5] 0,30* [0,10; 0,30] 0,40* [0,1; 0,5] 2 группа Хроническое течение (n=14) 14,02*,** [8,15; 18,05] 1,40* [0,77;2,48] 14,88*,** [9,06; 19,96] 2,53 [1,84; 3,90] 3,50* [2,45;4,59] 1,60*,** [1,18;1,48] 0,69* [0,48; 0,99] 0,83* [0,53; 0,90] 0,37*,** [0,21; 0,63] 0,38* [0,13; 0,53] 0,42* [0,21; 0,52] Примечание: * – статистическая значимость различий с группой контроля (P<0,05), ** – статистическая значимость различий с рецидивирующим течением (P<0,05). У больных подагрой в зоне кожи подушечки I пальца (таблица 14) выявлено увеличение ПМ и ПШ, наиболее значительно – у пациентов с хроническим течением заболевания (P<0,05); снижение показателя Кv было наиболее выраженным у пациентов с хронической подагрой; средняя 34 модуляция кровотока (σ) в обеих группах снижалась на 40%. Установлено уменьшение значений максимальных амплитуд в спектрах эндотелиального, миогенного и пульсового компонентов; максимальная амплитуда миогенного компонента (Ам) наиболее существенно снижалась у больных с хроническим течением подагры (P<0,05). При исследовании МЦ кожи тыльной стороны стопы у больных с рецидивирующим и хроническим течением выявлено уменьшение базального кровотока, вариабельность кровотока (σ) также заметно снижалась. Максимальные амплитуды всех компонентов колебаний кровотока, за исключением дыхательного, были снижены; эти изменения могут свидетельствовать о развитии стойкой эндотелиальной дисфункции, нарастании нейрогенного и миогенного тонуса и о снижении притока крови со стороны крупных артерий. В зоне передней поверхности средней трети голени у больных с рецидивирующим течением регистрировалось снижение базального кровотока и увеличение коэффициента вариации (P<0,05). При оценке активных механизмов регуляции тонуса сосудов выявлено увеличение нейрогенного и миогенного тонуса по отношению к таковым показателям у здоровых лиц; показатель шунтирования повышался на 25% (P<0,05). Максимальная амплитуда миогенного диапазона колебаний была меньше, чем в группе контроля (P<0,05). Пассивные механизмы регуляции периферического кровотока претерпевали следующие изменения: значительно возрастала амплитуда дыхательной волны, амплитуда пульсовой волны снижалась на 50% (P<0,05). Прогнозирование сердечно-сосудистых нарушений у мужчин с подагрой. По результатам многофакторного регрессионного анализа было установлено, что для прогнозирования развития синдрома АГ у мужчин с подагрой необходимо учитывать: содержание в крови ТБК-активных продуктов эритроцитов, ПМ в зоне воспаления, уровень пентадекановой кислоты в 35 мембранах эритроцитов, содержание МК, ЭТ-1, IL-8, Е278/220, НЭЖК/глицерол, СОД эритроцитов, длительность заболевания, показатели ХСЛПНП, ГПО, ИМТ, выраженность болевого синдрома, sTNF-R, уровень дигомо-- линоленовой кислоты и коэффициент 3/6. Таблица 15 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития артериальной гипертензии у мужчин с подагрой Шаг Показатель beta* 1 ТБК-активные продукты эритроцитов ПМ в зоне воспаления С15:0 в эритроцитах МК ЭТ-1 IL-8 Е278/220 НЭЖК/глицерол TNF-α СОД эритроцитов Длительность заболевания ХСЛПНП ГПО ИМТ Выраженность боли по ВАШ sTNF-R С20:36 в эритроцитах 3/6, ед. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 0,39±0,10 Относительный риск (95% границы доверительного интервала) (0,17; 0,57) Р 0,002 0,27±0,11 (0,03; 0,47) 0,002 0,35±0,09 (0,06; 0,50) 0,02 0,17±0,09 0,15±0,07 0,20±0,10 0,32±0,11 0,16±0,08 0,17±0,10 -0,24±0,04 0,25±0,04 (0,01; 0,33) (0,04; 0,32) (0,17; 0,24) (0,08; 0,52) (0,02; 0,30) (0,15; 0,23) (-0,30; -0,18) (0,15; 0,31) 0,0001 0,001 0,04 0,006 0,001 0,002 0,009 0,0009 0,23±0,06 -0,22±0,10 0,24±0,10 0,46±0,13 (0,09; 0,33) (-0,40; -0,04) (0,04; 0,42) (0,16; 0,30) 0,002 0,03 0,04 0,0009 0,29±0,14 0,39±0,14 (0,07; 0,18) (0,03; 0,35) 0,03 0,01 -0,26±0,1 (-0,38; -0,02) 0,03 Примечание: * beta – регрессионный коэффициент (в этой и следующих таблицах). 36 Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,5 (0,95) и величина F-критерия составила 17,12 с уровнем значимости P=0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. По результатам регрессионного анализа (таблица 16), наиболее тесно связанными с прогнозом развития эндотелиальной дисфункции оказались уровень МК в сыворотке крови, содержание TNF-α, хроническое течение заболевания, уровень в крови NO3 и глицерола, наличие артериальной гипертензии, коэффициент НЭЖК/глицерол, ИН, содержание арахидоновой кислоты в мембранах эритроцитов, активность СОД, концентрация инсулина, показатель SR IL-6. Таблица 16 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития эндотелиальной дисфункции у мужчин с подагрой Показатель МК в сыворотке крови 2 TNF-α в сыворотке крови 3 Хроническое течение заболевания 4 NO3 5 Глицерол 6 Наличие артериальной гипертензии 7 НЭЖК/глицерол в сыворотке крови 8 ИН 9 С 20:4 в эритроцитах 10 СОД 11 Инсулин в сыворотке крови 12 SR IL-6 1 1,16±0,10 Отн. риск (95% границы доверительного интервала) (0,10; 0,21) 0,002 0,22±0,10 (0,08; 0,32) 0,05 0,23±0,08 (0,10; 0,34) 0,05 0,67±0,06 -0,50±0,10 0,50±0,10 (0,31; 0,73) (-0,65; -0,45) (0,28; 0,68) 0,006 0,04 0,00001 0,21±0,10 (0,14; 0,56) 0,05 -0,19±0,06 -0,50±0,10 (-0,22; -0,15) (-0,62; -0,46) 0,05 0,00002 -0,35±0,09 0,25±0,10 (-0,48; -0,29) (0,15; 0,36) 0,0006 0,01 -0,20±0,10 (-0,24; -0,17) 0,05 beta* Р 37 Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2 составила 0,93, а величина F-критерия составила 20,84 с уровнем значимости р=0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. Результаты регрессионного анализа показали, что наиболее тесно связанной с прогнозом развития ДДЛЖ при подагре оказались увеличение в крови ЭТ-1, наличие артериальной гипертензии, повышение среднесуточного САД и уровня МК сыворотки крови, снижение показателя SR IL-6 и линоленовой кислоты, увеличение ИММЛЖ, уменьшение активности СОД, уровня эйкозапентаеновой кислоты, каталазы эритроцитов, повышение уровня НЭЖК, TNF-α, среднесуточного САД, ИМТ, увеличение показателей олеиновой кислоты и IL-20. По результатам установлено, что многофакторного наибольшей регрессионного прогностической анализа значимостью было развития гипертрофии ЛЖ при подагре обладает длительность заболевания, низкий уровень ГПО, повышение содержания sTNF-R, уменьшение уровня АТФ, увеличение содержания ИЛ-1β и индекса HOMA-IR, понижение коэффициента полиненасыщенных к мононенасыщенным ЖК в эритроцитах, увеличение уровня IL-10, содержания МК в сыворотке крови, уровня NO2, уменьшение содержания каталазы в эритроцитах, соотношения ω3/ω6, повышение уровня ЭТ-1, уменьшение общего количества полиненасыщенных ЖК в эритроцитах, повышение НЭЖК, пентадеценовой кислоты, увеличение лептина сыворотки крови и вариабельности диастолического АД в ночное время. ВЫВОДЫ 1. У 57,7% мужчин с подагрой диагностирована артериальная гипертензия, частота которой зависит от варианта клинического течения заболевания; у 56,6% мужчин зарегистрированы различные варианты патологических суточных профилей АД, которые у 24,6% проявлялись избыточным ночным 38 снижением АД (гипердипперы), у 32,0% – отсутствием снижения и повышением АД в ночное время (нондипперы/найтпиккеры). 2. У больных подагрой формируются различные типы геометрии левого желудочка: 49,0% мужчин имеют концентрическую гипертрофию левого желудочка, 24,5% − эксцентрическую гипертрофию, 16,0% − концентрическое ремоделирование и 10,5% − нормальную геометрию левого желудочка; у 66,8% больных диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ; особенности нарушений архитектоники ЛЖ зависят от тяжести клинического течения заболевания, характера циркадных колебаний АД и наличия синдрома инсулинорезистентности. 3. У 53,3% мужчин формируется синдром инсулинорезистентности, который связан с вариантом заболевания, наличием артериальной гипертензии, особенностями циркадных колебаний АД, а также со структурно- функциональными нарушениями сердца. 4. При подагре в крови больных установлены существенные нарушения в системе «ПОЛ-антиоксиданты», проявляющиеся повышением уровня диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, ТБК-активных продуктов и ОШ в эритроцитах, увеличением эритроцитов крови, подвергшихся перекисному гемолизу, наряду со снижением каталазы сыворотки крови и эритроцитов, общей атиоксидантной активности, СОД, ГПО и ГР эритроцитов крови. Наиболее выраженные изменения в системе «ПОЛ-АОЗ» отмечены у больных с хроническим течением заболевания, при наличии артериальной гипертензии, нарушении циркадных ритмов АД и диастолической дисфункции ЛЖ. 5. У больных подагрой развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся увеличением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, уменьшении содержания в эритроцитах АТФ и АДФ, а также повышении АМФ. Указанные изменения более выражены при хроническом течении заболевания, наличии 39 морфофункциональных нарушений сердца, дисфункции эндотелия и синдроме инсулинорезистентности. 6. При подагре выявлены изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов с увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличивается количество моноеновых и значительно уменьшается концентрация полиеновых кислот. В пуле полиненасыщенных жирных кислот отмечается существенное снижение -3 ПНЖК в мембранах эритроцитов, а показатели -6 ПНЖК изменяются разнонаправлено: относительное содержание γ-линоленовой и дигомо-γлиноленовой кислот увеличено, в то время как количество арахидоновой кислоты в эритроцитарных мембранах – значительно снижено. 7. Нарушения жирнокислотного статуса у мужчин с подагрой наиболее выражены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка с нарушением его диастолической функции, дисфункцией эндотелия, а также при выявлении синдрома инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. 8. У мужчин с подагрой выявлено существенное нарушение содержания цитокинов и их растворимых рецепторов в сыворотке крови: повышение IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20, IL-23, SRp55 TNF-α, снижение IL-4 и SR IL-6; степень выявленных изменений существенно зависит от варианта течения подагры, наличия артериальной гипертензии, синдрома инсулинорезистентности и функционального состояния левого желудочка. 9. У 64,6% дисфункция. больных Нарушения подагрой диагностирована функционального эндотелиальная состояния эндотелия характеризуются активацией его нитроксидпродуцирующей способности, увеличением содержания ЭТ-1 сыворотки крови и активности фактора фон Виллебранда, уменьшением эндотелийзависимой вазодилатации и утолщением КИМ. Эндотелиальная дисфункция связана с вариантом течения подагры, изменениями структуры и функции ЛЖ. 40 10. У больных микроциркуляции подагрой в установлены зависимости от существенные тяжести нарушения клинического течения заболевания. У всех исследуемых пациентов в зоне подушечки I пальца увеличивался базальный кровоток, снижалась его вариабельность, возрастали миогенный тонус и показатель шунтирования. У больных хронической подагрой уменьшались значения пульсовой волны, эндотелиального и миогенного компонентов регуляции сосудистой стенки. При рецидивирующей подагре снижалась максимальная амплитуда пульсовой волны и миогенного компонента кровотока. В двух удаленных от воспаления областях во всех группах отмечено уменьшение показателя микроциркуляции, у больных с хронической подагрой повышался коэффициент вариации. Наиболее выраженное увеличение вазомоторного механизма регуляции и нейрогенной активности отмечалось при хроническом течении заболевания. 11. Критериями высокого риска развития артериальной гипертензии у мужчин с подагрой являются: выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, повышение уровня мочевой кислоты и эндотелина-1 в сыворотке крови, увеличение показателей цитокинов и их растворимых рецепторов (TNFα, IL-8, sTNF-R), пентадекановой и дигомо-γ-линоленовой кислот в липидах эритроцитарных мембран, снижение отношения 3/6 в крови. 12. Прогностическими факторами формирования гипертрофии ЛЖ служат: длительность артериальной гипертензии, повышение индекса HOMA-IR и вариабельности диастолического АД давления в ночное время, увеличение лептина, IL-1β, IL-10, sTNF-R, НЭЖК в крови, а также снижение активности ГПО и уровня АТФ в эритроцитах. 13. В качестве предикторов развития диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с подагрой выявлены: наличие артериальной гипертензии, повышение в крови TNF-α, НЭЖК и снижение уровня растворимых рецепоров SR IL-6, эйкозапентаеновой кислоты в липидах эритроцитарных мембран, понижение активности СОД и каталазы эритроцитов. 41 Независимыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции 14. у мужчин с подагрой могут быть: хроническое течение заболевания, наличие артериальной гипертензии, повышение в крови уровня инсулина, нитратов и эндотелина-1, коэффициента НЭЖК/глицерол, TNFα и снижение количества растворимых рецепторов sIL-6R. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений в комплексном обследовании больных подагрой необходимо использовать метод суточного мониторирования АД с оценкой особенностей циркадного профиля, эхокардиографическое исследование с оценкой геометрии левого желудочка и его диастолической функции, а также ультразвуковую допплерографию плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и определением толщины комплекса интима-медиа плечевой артерии. 2. С целью ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса у всех больных подагрой показано проведение исследования микроциркуляции методом лазерной доплеровской флоуметрии в зоне воспаления и в удаленных от него областях для своевременной коррекции выявленных изменений. 3. Наиболее информативными лабораторными показателями в прогнозировании сердечно-сосудистых нарушений у больных подагрой являются: индекс HOMA-IR, коэффициент НЭЖК/глицерол, IL-1β, TNF-α, SRp55 TNF-α и SR IL-6 и эндотелин-1 крови. 4. В комплексное лечение сердечно-сосудистых расстройств у больных с подагрой необходимо включать препараты -3 полиненасыщенных жирных кислот. 5. Всем пациентам с подагрой независимо от тяжести клинического течения, длительности и формы заболевания необходима стратификация сердечно-сосудистого риска для определения программы профилактического и медикаментозного лечения. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 42 Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнауки России: 1. Щербакова О.А., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Губанова М.В. Взаимосвязь изменений в системе «ПОЛ-АОА» и кардиогемодинамических расстройств у больных первичной подагрой // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №4. – С. 15-18. 2. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных первичной подагрой // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – №1. – С. 36-38. 3. Кушнаренко Н.Н., Щербакова О.А., Говорин А.В. Структурнофункциональные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – №1. – С. 66-70. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (20.02.2011). 4. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Терешков П.П. Некоторые особенности цитокинового статуса у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности // Медицинская иммунология. – 2011. – №6. – С. 627-630. 5. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Роль иммунологических нарушений в формировании синдрома инсулинорезистентности у больных первичной подагрой [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – №2. – С. 86-90. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (20.10.2011). 6. Шангина А.М., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Витковский Ю.А. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с первичной подагрой // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – №2. – С. 54-56. 43 7. Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Шаповалов К.Г., Говорин А.В. Изменения микроциркуляции у больных первичной подагрой [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – №1. – С. 129-133. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (20.02.2011). 8. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Клинико-иммунологические закономерности при первичной подагре с артериальной гипертензией // Медицина в Кузбассе. – 2011. – №4. – С. 30-33. 9. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Взаимосвязь процессов перекисного окисления липидов и содержания эндотелина-1 в плазме крови у мужчин первичной подагрой с синдромом инсулинорезистентности // Российские Медицинские Вести. – 2011. – №4. – С. 19-24. 10. Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Шаповалов К.Г., Говорин А.В. Состояние микроциркуляции у больных подагрой // Сибирский медицинский журнал. − 2011. − №8. – С. 16-19. 11. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение содержания неэстерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных инсулинорезистентности первичной подагрой [Электронный ресурс] с // синдромом Забайкальский медицинский вестник. – 2012. – №1. – С. 4-8. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (20.02.2012). 12. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Содержание неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных первичной подагрой в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Бюллетень СО РАМН. – 2012. – №2. – С. 5053. 13. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Показатели кардиогемодинамики у мужчин первичной подагрой с синдромом инсулинорезистентности // Вестник ВолГМУ. – 2012. – №1(41). – С. 54-56. 44 14. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А., Сотникова С.Г., Иваницкая О.В. Клиническое значение синдрома инсулинорезистентности в развитии дисфункции эндотелия у больных первичной подагрой // Вестник РАМН. – 2012. – №2. – С. 60-63. 15. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Кушнаренко К.Е. Состояние функции эндотелия у больных первичной подагрой // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – №2. – С. 39-42. 16. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Клиническое значение изменений жирных кислот у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2012. – № 2. – С. 190-195. 17. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Стовба Е.С. Роль иммунологических нарушений в формировании артериальной гипертензии при первичной подагре // Сибирский медицинский журнал. – 2012. – №3. – С. 70-72. 18. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Изменение состава жирных кислот мембран эритроцитов и синдром инсулинорезистентности при первичной подагре // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – №5. – С. 1719. 19. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Кушнаренко К.Е. Состояние функции эндотелия у больных подагрой с артериальной гипертензией // Системные гипертензии. – 2012. – №2. – С. 48-52. Публикации в прочих изданиях: 20. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Шангина А.М., Корунчик О.Р., Неклюдов Д.В. Изменение эндотелиальной функции у больных подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2007. - С. 173-174. 21. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Шангина А.М. Влияние процессов перекисного окисления липидов на развитие диастолической дисфункции левого желудочка у больных подагрой // Человек и лекарство : материалы XV Нац. конгр. – М., 2008. - С. 67. 45 22. Шангина А.М., Филев А.П., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Виноградова О.А. Состояние функции эндотелия у больных подагрой // Человек и лекарство : материалы XV Нац. конгр. – М., 2008. - С. 365. 23. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Шангина А.М. Некоторые патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у больных метаболическим синдромом // Профилактика сердечно- сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения : сб. тез. докладов Российской науч.-практич. конф. – Новосибирск, 2008. - С. 32. 24. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Виноградова О.А., Шангина А.М. Ранние маркёры развития сердечно-сосудистых нарушений у больных метаболическим синдромом. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №2. - С. 210. 25. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Виноградова О.А., Максименко О.Р. Некоторые патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и метаболическим синдромом // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы науч.-практ. конф., посвященной 55-летию образования ЧГМА. – Чита, 2008. - С. 18. 26. Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Виноградова О.А. Состояние NO-секреторной функции эндотелия у больных подагрой // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины : V Конференция молодых ученых России с международным участием. – М., 2008. - С. 477. 27. Шангина А.М., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Солпов А.В. Агрегационная способность тромбоцитов у больных подагрой и метаболическим синдромом. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – №2. - С. 349-350. 28. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Показатели системы макроэргических фосфатов и содержание свободных жирных кислот в крови больных подагрой // Человек и лекарство : материалы XVI Нац. конгр. – М., 2009. – С. 59-60. 46 29. Говорин А.В., Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Солпов А.В. Состояние активности фактора Фон Виллебранда у больных подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2009. - С. 92. 30. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Артериальная гипертензия в рамках метаболического синдрома: современная стратегия терапии // Забайкальский медицинский Вестник. – 2009. – №2. - С. 36-42. 31. Кушнаренко Н.Н., Шангина А.М., Говорин А.В., Солпов А.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных подагрой. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, №2. - С. 183а183. 32. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов у больных подагрой с диастолической дисфункцией левого желудочка // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2009. – С. 67. 33. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Показатели липидного спектра у больных подагрой // Материалы IV Нац. конгр. терапевтов. – М., – 2009. - С. 45. 34. Виноградова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Геометрические модели левого желудочка у больных подагрой // Материалы IV Нац. конгр. терапевтов. – М., – 2009. - С. 46. 35. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Показатели функции левого желудочка у больных подагрой // Человек и лекарство : материалы XVII Нац. конгр. – М., 2010. - С. 310. 36. Кушнаренко Н.Н., Щербакова О.А., Говорин А.В. Содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови у больных первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XVII Нац. конгр. – М., 2010. - С. 161. 37. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Клиническое значение изменений процессов перекисного окисления липидов в нарушении цитоархитектоники левого желудочка у больных первичной подагрой // Забайкальский медицинский вестник. – 2010. – №4. - С. 4-7. 47 38. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Содержание высших жирных кислот в сыворотке крови у больных подагрой в зависимости от геометрической модели цитоархитектоники левого желудочка // сб. тезисов XV Всерос. науч.-практич. конф. – Казань, 2010. - С. 231-232. 39. Терешков П.П., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Антиоксидантный статус у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 327. 40. Кушнаренко Н.Н., неэстерифицированных Говорин жирных А.В., Щербакова кислот и О.А. глицерола Показатели у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 180. 41. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Шангина А.М., Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н. Показатели эндотелина-1 в плазме крови у больных первичной подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 180-181. 42. Шангина А.М., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Солпов А.В. Агрегационная способность тромбоцитов у больных подагрой с диастолической дисфункцией левого желудочка» // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 358. 43. Шангина А.М., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Солпов А.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных подагрой с диастолической дисфункцией левого желудочка» // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 358. 44. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка» // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 376-377. 45. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Содержание промежуточных продуктов перекисного окисления липидов и 48 антиоксидантов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. – М., 2010. - С. 377. 46. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных подагрой // Материалы V Нац. конгр. терапевтов. – М., 2010. - С. 263-264. 47. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Жирно-кислотный состав липидов мембран эритроцитов у больных подагрой // Материалы V Нац. конгр. терапевтов. – М., 2010. - С. 145. 48. Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Щербакова О.А. Показатели эндотелина-1 в плазме крови у больных первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XVIII Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 39. 49. Шангина А.М., Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Витковский Ю.А. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных подагрой // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. - С. 40-43. 50. Говорин А.В., Кушнаренко Н.Н., Щербакова О.А., Терешков П.П. Клиническое значение выявления инсулинорезистентности у мужчин, страдающих подагрой // Человек и лекарство : материалы XVIII Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 40. 51. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Взаимосвязь концентрации инсулина с массой миокарда левого желудочка у больных первичной подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 173-174. 52. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и кардиогемодинамики у больных первичной подагрой // Университетская наука: взгляд в будущее : материалы итог. науч. конф. – Курск, 2011. – Т. II. - С. 49-52. 53. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Структурнофункциональные нарушения миокарда у мужчин с первичной подагрой // 49 Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. - С. 12-15. 54. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. содержания неэтерифицированных жирных Взаимосвязь кислот, адениловых нуклеотидов и нарушений углеводного обмена в крови больных первичной подагрой // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. - С. 15-19. 55. Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Витковский Ю.А., Говорин А.В., Щербакова О.А. Агрегационная способность тромбоцитов у больных первичной подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 337. 56. Шангина А.М., Кушнаренко Н.Н., Шаповалов К.Г., Говорин А.В. Изменения микроциркуляции у больных первичной подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 337. 57. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Некоторые прогностические критерии развития артериальной гипертензии у мужчин с первичной подагрой // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 354. 58. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Клиническое значение изменений антиоксидантной защиты в крови больных первичной подагрой с артериальной гипертензией // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 355. 59. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Терешков П.П., Щербакова О.А. Содержание некоторых цитокинов и растворимых рецепторов к ним у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией // Материалы VI Нац. конгр. терапевтов. − М., 2011. - С. 116. 60. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Содержание неэтерифицированных жирных кислот и глицерола в плазме крови у мужчин с первичной подагрой в зависимости от наличия синдрома 50 инсулинорезистентности // Материалы VI Нац. конгр. терапевтов. − М., 2011. - С. 116. 61. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Клинические особенности первичной подагры в сочетании с артериальной гипертензией // Материалы VI Нац. конгр. терапевтов. − М., 2011. - С. 255. 62. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Показатели макроэргических фосфатов в крови больных первичной подагрой с синдромом артериальной гипертензии // Материалы VI Нац. конгр. терапевтов. − М., 2011. − С. 255. 63. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Влияние изменений неэтерифицированных жирных кислот в крови больных первичной подагрой на развитие диастолической дисфункции левого желудочка // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. – С. 81-82. 64. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Терешков П.П. Цитокиновый профиль у больных первичной подагрой в сочетании с артериальной гипертензией // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.практ. конф. – Чита, 2011. – С. 60-61. 65. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Специфические и общие факторы риска у больных первичной подагрой, достижение терапевтических целей // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 155. 66. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. Структурные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой, страдающих артериальной гипертензией // Человек и лекарство : материалы XVIII Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 155. 67. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Взаимосвязь показателей углеводного обмена с параметрами кардиогемодинамики у 51 больных первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XVIII Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 81. 68. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А. Показатель индекса ненасыщенности эстерифицированных жирных кислот у больных первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XVIII Рос. Нац. конгр. – М., 2011. - С. 82. 69. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Терешков П.П. // Содержание цитокинов (IL-1Β, TNF-Α, IL-6) и растворимых рецепторов к ним (SRP55 TNF-Α, SRIL-6) у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности // Материалы Рос. Нац. конгр. кардиологов. − М., 2011. - С. 173. 70. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Щербакова О.А., Казерацкая Е.Б. / Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия у мужчин с первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XIX Рос. Нац. конгр. – М., 2012. - С. 133-134. 71. Щербакова О.А., Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В. / Некоторые критерии высокого риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с первичной подагрой // Человек и лекарство : материалы XIX Рос. Нац. конгр. – М., 2012. - С. 240. 72. Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В., Губанова М.В. Особенности структурно-функциональных нарушений миокарда у мужчин с первичной подагрой // Материалы международного форума кардиологов. – М., 2012. - С. 62-63. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АДФ – аденозиндифосфорная кислота АМФ – аденозинмонофосфорная кислота АОА – общая антиокислительная активность АОЗ – антиоксидантная защита АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ВАШ – визуально-аналоговая шкала 52 ГПО – глутатионпероксидаза ГР – глутатионредуктаза ДАД – диастолическое артериальное давление ДДЛЖ – диастолическая дисфункция левого желудочка ДК – диеновые конъюгаты ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность ИН – индекс ненасыщенности ИФА – иммуноферментный анализ КД и СТ – кетодиены и сопряженные триены КГЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка КРЛЖ – концентрическое ремоделирование левого желудочка КГЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия МК – мочевая кислота МТ – миогенный тонус МЦ – микроциркуляция МУН − моноураты натрия НГЛЖ – нормальная геометрия левого желудочка НТ – нейрогенный тонус НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты ОШ – основания Шиффа ПМ – показатель микроциркуляции ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты ПОЛ – перекисное окисление липидов ПРЭ – перекисная резистентность эритроцитов СМАД – суточное мониторирование артериального давления СОД – супероксиддисмутаза САД – систолическое артериальное давление ТБК – тиобарбитуровая кислота КИМ – комплекс интима-медиа ЭГЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация ЭНЗВД – эндотелийнезависимая вазодилатация ЭТ-1 – эндотелин-1 IL – интерлейкин NO – оксид азота NO2 – нитрит NO3 – нитрат NOх – суммарные метаболиты оксида азота SR IL-6 – растворимые рецепторы интерлейкина-6 SRp55 TNF-α – растворимые рецепторы фактора некроза опухолей-α TNF-α – фактор некроза опухолей альфа vWF − фактор фон Виллебранда 53
