337 -
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ КГБОУ ДПО «ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ» КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ И ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ Т.Е. Макарова ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ Рекомендовано Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебного пособия для обучающихся по основным профессиональным образовательным программам высшего образования – программам ординатуры по специальности Инфекционные болезни Хабаровск 2015 УДК 616.98:578.828HIV(075.9) ББК 55.145я75 В 54 ВИЧ-инфекция : учеб. пособие для обучающихся по осн. проф. образоват. программам высш. образования – программам ординатуры по специальности «Инфекционные болезни» : рекомендовано Координац. советом по обл. образования «Здравоохранение и мед. науки» / м-во здравоохранения Хабар. края, КГБОУ ДПО «Ин-т повышения квалификации специалистов здравоохранения», Каф. инфекц. болезней и дерматовенерологии ; сост. Т. Е. Макарова. – Хабаровск : Ред.-изд. центр ИПКСЗ, 2015. – 120 с. Составитель: Т.Е. Макарова – заведующая кафедрой инфекционных болезней и дерматовенерологии КГБОУ ДПО ИПКСЗ, д.м.н., доцент Рецензенты: И.И. Протасеня – профессор кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, д.м.н. Н.В. Скрипченко – заместитель директора по научной работе ФГБУ НИИДИ ФМБА России, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Учебное пособие соответствует федеральному государственному образовательному стандарту по подготовке кадров высшей квалификации в ординатуре по инфекционным болезням. В учебном пособии изложены вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики ВИЧ-инфекции, проведения дотестового и послетестового консультирования. Содержит материалы по поражению нервной системы у больных с ВИЧ-инфекцией, по особенностям течения ВИЧ у детей и у беременных. Представлены рекомендации по терапии больных ВИЧ-инфекцией, современные этиотропные средства, применяемые при лечении ВИЧ-инфицированных, а также болезни оппортунистов, часто регистрируемые при данной патологии. Отдельные разделы посвящены вопросам постконтактной профилактики ВИЧ-инфекции и проведению диспансерного наблюдения за ВИЧ-инфицированными. Пособие предназначено для ординаторов, обучающихся по программе ординатуры по специальности «Инфекционные болезни». Утверждено на заседании ЦМС Института повышения квалификации специалистов здравоохранения 21 апреля 2015 г. Рекомендовано Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебного пособия для обучающихся по основным профессиональным образовательным программам высшего образования – программам ординатуры по специальности Инфекционные болезни от 09.09.2015 № 17/05.05-21. 2 3 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений................................................................................................... 4 Введение ..................................................................................................................... 5 1. ЭТИОЛОГИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ....................................................................... 6 2. ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ...................................................................... 10 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ......................................................... 12 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ .................................... 18 5. ДИАГНОСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ............................................................... 35 5.1. Особенности диагностики ВИЧ-инфекции ............................................. 35 5.2. Принципы и критерии тестирования на ВИЧ ......................................... 41 5.3. Дотестовое и послетестовое консультирование при обследовании на ВИЧ-инфекцию............................................................................................. 46 6. ТЕРАПИЯ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ .................................................................. 59 6.1. Антиретровирусная терапия ..................................................................... 59 6.2. Лечение вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции........................... 85 7. ОСОБЕННОСТИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ .............................................. 88 8. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ .............................................................. 98 9. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ .. 99 10. ПОСТКОНТАКТНАЯ ПРОФИЛАКТИКА .................................................. 105 11. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ......................................................................................................... 109 Тестовые задания для самоконтроля знаний ...................................................... 111 Ситуационные задачи ........................................................................................... 115 Эталоны ответов .................................................................................................... 116 Рекомендуемая литература ................................................................................... 118 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЗТ АРВП АРВТ ВААРТ ВВЗ ВГА ВГВ ВГС ВГD ВГЧ ВИЧ ВН ВПГ ДНК ЖКТ ИМ ИППП ИФА КТ ЛИП МБТ мРНК МРТ НИОТ ННИОТ ПГЛ ПКП ПП ПТП ПЦР РГЧ СМЖ СПИД ССД ССЗ ТБ ТЭН ЦМВ ЦМВИ ЦНС ЭКГ – азидотимидин – антиретровирусные препараты – антиретровирусная терапия – высокоактивная антиретровирусная терапия – вирус ветряной оспы – вирус гепатита А – вирус гепатита В – вирус гепатита С – вирус гепатита D – вирус герпеса человека – вирус иммунодефицита человека – вирусная нагрузка – вирус простого герпеса – дезоксирибонуклеиновая кислота – желудочно-кишечный тракт – инфаркт миокарда – инфекции, передаваемые половым путем – метод иммуноферментного анализа – компьютерная томография – лимфоцитарная интерстициальная пневмония – микобактерии туберкулеза – матричная РНК – магнитно-резонансная терапия – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – ненуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы – персистирующая генерализованная лимфоаденопатия – постконтактная профилактика – пневмоцистная пневмония – противотуберкулезные препараты – полимеразная цепная реакция – реакция гиперчувствительности – спинномозговая жидкость – синдром приобретенного иммунодефицита – синдром Стивенса–Джонсона – сердечно-сосудистые заболевания – туберкулез – эпидермальный некролиз – цитомегаловирус – цитомегаловирусная инфекция – центральная нервная система – электрокардиограмма 5 ВВЕДЕНИЕ К настоящему времени ВИЧ-инфекция приобрела характер пандемии – в мире более 40 млн ВИЧ-инфицированных, большинство из них проживает в странах Африки южнее Сахары (более 20 млн), в Юго-Восточной Азии (более 5 млн), в странах Западной Европы зарегистрировано 570 тыс., Восточной Европы и Центральной Азии – около 1,2 млн инфицированных. Необходимо отметить, что в некоторых странах Африки инфицирован каждый 8-й человек репродуктивного возраста (от 15 до 49 лет). Более 42 % ВИЧ-инфицированных на планете – женщины, их доля постоянно увеличивается. Основной причиной ВИЧ-инфицирования детей моложе 15 лет остается передача инфекции от матери ребенку. С начала пандемии по всему миру зафиксировано более 5 млн случаев инфицирования детей, большинство – в результате перинатальной передачи. Особую тревогу вызывает стабильно высокое число вновь инфицированных: в 2002–2014 гг. – около 4 млн взрослых и детей в год. От СПИДа умерло более 30 млн человек, из них более 2 млн – дети до 15 лет. Некоторые авторы сравнивают пандемию СПИДа с двумя мировыми войнами – как по числу унесенных жизней, так и по ущербу для общества. В настоящее время СПИД занимает 3-е место в мире по смертельным исходам после заболеваний сердечно-сосудистой системы и новообразований. В большинстве развивающихся стран СПИД является основной причиной смерти детей. В мире ежедневно заражается ВИЧ 10–12 тыс. человек, более 95 % из них – жители развивающихся стран, причем около 8 тыс. находятся в репродуктивном возрасте, половину из них составляют женщины и более половины – лица в возрасте 15–34 лет. ВИЧ-инфекция – весьма распространенная и сложная проблема, с которой сталкиваются не только врачи-инфекционисты, но и практикующие терапевты, хирурги и врачи других специальностей. Несмотря на достигнутые успехи в профилактике, своевременной диагностике и лечении ВИЧ-инфекции проблема остается крайне актуальной, в связи с чем выход данного издания в настоящее время является более чем оправданным. Новые препараты и схемы терапии апробируются ежегодно, поэтому очень важно знать о последних достижениях мировой науки и клинической практики. С каждым днем наши знания о ВИЧ-инфекции расширяются, усложняются стандарты ведения и лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. В данном пособии представлена важнейшая информация об этиологии, патогенезе, лечении ВИЧ-инфекции, в том числе основанная на подходах доказательной медицины; кроме того, приведены практические рекомендации по 6 консультированию, предотвращению передачи ВИЧ, антиретровирусной терапии, профилактике и лечению осложнений. Изучение основных проявлений ВИЧ-инфекции на разных стадиях позволит вовремя диагностировать данное заболевание и своевременно оказывать адекватную медицинскую помощь. Обучающиеся по данной теме должны знать эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции на современном этапе, основные патогенетические механизмы и стадии развития заболевания, клинические и лабораторные проявления и подходы к терапии и меры профилактики ВИЧ-инфекции. Обучающиеся должны уметь диагностировать ВИЧ-инфекцию, определить на основании клинико-лабораторных проявлений стадию патологического процесса и назначить адекватную терапию. 1. ЭТИОЛОГИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Особенность ретровирусов – в их способности осуществлять реакцию матричного синтеза в обратном направлении от рибонуклеиновой кислоты (РНК) к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). ВИЧ был впервые выделен в 1983 г. в лаборатории, возглавляемой Л. Монтагни Эром, из лейкоцитов крови парижского официантагомосексуалиста со стойким увеличением лимфатических узлов нескольких групп, или лимфаденопатией – симптомом, который в то время еще не все исследователи однозначно связывали с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус был назван Lymphadenopathy Associated Virus (LAV) – вирус, ассоциированный с лимфаденопатией. Французские исследователи обменивались материалами с американской группой, возглавляемой Р. Галло, который в скором времени опубликовал данные о том, что выделил схожий вирус от больного СПИДом и назвал его Human T-cell Limphotropic Virus Type III (HTLV–III) – человеческий лимфотропный вирус 3го типа. Первенство в открытии возбудителя СПИДа длительно оспаривалось двумя группами, в том числе по причине его коммерческого использования, однако впоследствии при молекулярном исследовании штаммов, принадлежавших обеим группам, выяснилось, что они использовали в производстве не только один вид, но и почти идентичные штаммы вируса, и это не могло быть случайным совпадением. Произошла подмена штаммов ВИЧ случайно или преднамеренно – не смогло установить даже многолетнее судебное разбирательство. Судебная тяжба тенденциозно освещалась в прессе разных стран. По этой причине большая часть европейцев считают 7 первооткрывателями ВИЧ французов, а большинство североамериканцев – группу ученых из США. Сами исследователи в конце концов заключили соглашение о совместных правах на использование выделенных ими вирусов в коммерческих целях. Воспроизводство ВИЧ связано только с определенными клетками хозяина. Считается, что вирус способен активно проникать в клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD4, к которому ВИЧ прикрепляется. Эти клетки относятся в основном к циркулирующим элементам крови, лимфы и тканевой жидкости, а также к неспецифическим элементам нервной ткани. Однако активную репродукцию ВИЧ достоверными методами наблюдали пока только в лимфоцитах и некоторых видах макрофагов, что говорит об обязательном участии этих клеток в развитии инфекционного процесса. Вирус выделяют и культивируют на культурах лимфоцитов и моноцитов человека. В настоящее время различаются два типа вируса – ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые отличаются по своим структурным и антигенным характеристикам. Существуют достоверные отличия в течении заболевания, вызываемого разными типами вируса. Течение инфекции, вызываемой ВИЧ-2, считается более продолжительным. Среди ВИЧ-1 и ВИЧ-2 выделяется большое число генетически отличных групп. Вирус иммунодефицита человека 1-го типа – вирус диаметром около 100 нм. Полная вирусная частица представляет собой ядро (сот), где находятся две молекулы РНК, состоящие из 9749 нуклеотидных пар (н. п.), которые кодируют 12 белков и ферменты ВИЧ. РНК ВИЧ расположена внутри нуклеокапсида (внутренняя часть вируса). Основное содержимое (матрикс) вирусной частицы и нуклеокапсид окружено липидной оболочкой – частью мембраны клетки, от которой вирус отпочковывается. Ядро окружено оболочкой (env), на которой находится гликопротеид gp l20 (цифра соответствует молекулярной массе в кДа). РНК ВИЧ-1 включает гены структурных белков: Gag (group-specific antigen) – кодирует внутренние белки (около 2000 н. п.); Pol (polymerase) – кодирует три фермента ВИЧ-1 (около 2900 н. п.); Env (envelope) – кодирует белки оболочки вируса gp l20 и gp 41 (около1800 н. п.). Геном ВИЧ-1 также содержит гены неструктурных белков: регуляторные белки Tat и Rev; вспомогательные белки Vif, Nef, Vpr и Vpu. 8 В каждой вирусной частице в небольшом количестве содержится транспортная РНК, необходимая вирусу на этапе обратной транскрипции. В ходе трансляции РНК ВИЧ-1 образуется белок размером 55 кДа (р55). В дальнейшем после отделения вирусной частицы от клетки происходит ее «созревание», при этом под действием протеазы ВИЧ р55 разрезается на четыре белка: матриксный белок (р17), выполняющий функцию «подкладки» для оболочечного белка; капсидный белок (р24), защищающий сердцевину вириона; нуклеокапсидный белок (р9), формирующий сердцевину вириона конической формы и защищающий геном вируса; белок р6, обеспечивающий связь между р55 и вспомогательным белком. ВИЧ-1 содержит три фермента: обратную транскриптазу (р66/р51), интегразу (р31) и протеазу (р24), которые при трансляции считываются в виде белка-предшественника Gag-Pol (р160). При созревании вирусной частицы полипептид Pol «отрезается» от Gag путем протеолиза с формированием ферментов вируса. Обратная транскриптаза (ОТ) ВИЧ – белок, состоящий из двух субъединиц (р66 и р51), обеспечивает реакцию обратной транскрипции для формирования одноцепочечной ДНК, а затем достраивает комплементарную цепь. Поскольку ОТ не имеет механизма проверки считывания информации, в процессе реакции обратной транскрипции могут возникать мутации. Протеаза ВИЧ – белок, состоящий из двух одинаковых субъединиц, обеспечивает расщепление предшественников Gag и Gag-Pol во время созревания вирионов. Интеграза ВИЧ обеспечивает встраивание провирусной ДНК в геном клетки-хозяина. Env – оболочечный белок, по форме похожий на шипы и состоящий из находящегося на поверхности gpl20 и трансмембранного белка gp 41. Основная роль gp l20 – связывание вирусной частицы с клетками, на поверхности которых находятся рецепторы CD4* и CCR5 (CXCR4). Для ВИЧ-1 описано так называемое явление слущивания, при котором в сыворотке крови обнаруживают значительное количество свободного gp l20, участвующего в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции. Несмотря на «слущивание», вирусная частица способна прикрепляться к клетке, поскольку для процесса связывания достаточно и 12 молекул gp l20 (обычно их 72). В составе белка gp l20 выделяется участок V3 («петля V3»), включающий пять доменов и отличающийся повышенной вариабельностью. Именно непостоянство этого 9 участка вириона ответственно за неэффективность гуморального звена иммунной системы организма при ВИЧ-инфекции. Трансмембранный белок gp 41 обеспечивает проникновение вируса в клетку путем слияния вирусной и клеточной мембран (процесс фузии), а также удерживает весь оболочечный белок Env в липидном бислое вирусной мембраны. Белок Tat необходим для высвобождения ДНК и увеличения транскрипции матричной РНК (мРНК) как матрицы для синтеза всех остальных белков ВИЧ-1. Основная функция белка Rev – обеспечение целостности РНК ВИЧ-1 в процессе ее транспорта из ядра в цитоплазму. Вирусный белок Vpr относится к вспомогательным белкам, который участвует в формировании преинтеграционного комплекса (ПИК) и подготовляет мембрану ядра клетки к проникновению ПИК. В отличие от других ретровирусов, ВИЧ-1 проникает через ядерную мембрану, т.е. инфицирует неделящиеся клетки. Для проникновения других ретровирусов в ядро необходимо, чтобы ядерная мембрана растворилась в процессе деления клетки. Белок Vpu – поздний вирусный белок, который выявляется в составе клеточной мембраны инфицированных клеток. Этот белок способствует процессу почкования (выходу вирионов из клетки), а также деградации CD4рецепторов. Было обнаружено, что при наличии у пациентов дефектного белка Vpu ВИЧ-1 уровень РНК ВИЧ в крови существенно ниже. Среди таких пациентов часто выявляются лица с медленным прогрессированием ВИЧинфекции. Белок Vif в основном обнаруживается в цитоплазме. Его основная функция – блокирование активности APOBEC 3G (клеточный белок 3G семейства АРОВЕС). В результате действия APOBEC 3G происходят изменения в ДНК ВИЧ-1 и ее количество снижается. Ранний белок Nef – главный фактор патогенности ВИЧ. У больных, инфицированных вирусом, содержащим дефектный белок Nef, заболевание не прогрессирует или прогрессирует крайне медленно. У больных с ВИЧинфекцией с высоким уровнем РНК ВИЧ, как правило, выявляется активный белок Nef. Этот белок обеспечивает включение поверхностного антигена Env в состав новых вирусных частиц, повышает продукцию вируса, предотвращает суперинфекцию, осуществляя отрицательную регуляцию количества поверхностного CD4+ и удаляя с поверхности инфицированной клетки молекулы CD28+ (клониестимулирующие молекулы, необходимые для презентации антигена и активации Т-лимфоцитов). Кроме того, Nef 10 включает программу антиапоптоза, что приводит к увеличению жизни инфицированной ВИЧ клетки. Геном ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 структурой env и заменой гена vpu на vpx. 11 2. ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Вирус способен проникать в клетки, на поверхности которых находятся рецептор CD4 и один из двух корецепторов – CCR5 и CXCR4, имеющиеся в основном у клеток, циркулирующих в крови, лимфе и тканевой жидкости (макрофаги, моноциты, лимфоциты), а также относящихся к неспецифическим элементам нервной ткани. ВИЧ проникает через гематоэнцефалический барьер на ранних стадиях инфекционного процесса в организме, поражает микроглию, клетки кровеносных сосудов, нейроны, олигодендроциты, астроциты, фибробластоподобные клетки мозга. Кроме того, вирус может размножаться в клетках кишечного эпителия, купферовских клетках печени и др. Попавшая в кровоток вирусная частица прикрепляется с помощью боковых цепей gp l20 к клеточным рецепторам CD4, что не только служит ключевым моментом в проникновении вируса в клетку, но и нарушает внутриклеточную передачу сигнала. После фиксации вирус сбрасывает наружную оболочку – gp l20 отодвигается, гидрофобные концы gp 41 проникают сквозь мембрану и спирализуются, вирусная частица притягивается к поверхности клетки и их поверхности сливаются. РНК вируса проникает в клетку и с помощью обратной транскриптазы (ОТ-полимеразы) начинается синтез провирусной ДНК. Синтез провирусной ДНК на матрице вирусной РНК в цитоплазме клетки под действием фермента обратной транскриптазы – это ключевой момент в репродукции ВИЧ. ОТ-ревертаза делает нить ДНК двойной, а ОТ-ингеграза встраивает свою ДНК в геном клетки-хозяина, образуя провирус. В виде провируса в неактивной клетке ВИЧ может существовать годами и лишь при дополнительной активации лимфоцита под влиянием неблагоприятных факторов (инфекции, ионизирующая радиация, гиперантигенная стимуляция, аллергизация) может происходить дальнейшая сборка вируса с участием фермента протеазы. Агрессивность ВИЧ-инфекции и длительность бессимптомного периода во многом зависят от антигенных нагрузок и возраста пациента. Наличие латентного провируса не позволяет добиться выздоровления ВИЧ-инфицированных: антиретровирусные препараты не действуют на нереплицирующиеся провирусы. Поэтому ВИЧ продолжает персистировать в клетках и способен к репродукции при отмене препаратов. В процессе репликации вирус развивается бурно, с быстрым разрушением инфицированных клеток и заражением новых. Жизненный цикл вируса реализуется за 1–2 суток, в сутки формируется до 1 млрд вирусных частиц. Вновь синтезируемые в клетке вирусные частицы и их структурные 12 компоненты взаимодействуют с клеточными мембранами, вызывая их функциональную недостаточность и разрушение. Поверхностный гликопротеин вируса может соединяться с рецепторами нескольких клеток, образуются их конгломераты (многоядерные синцитиальные клетки). Клетки, попавшие в такую сеть, становятся легкодоступными для вируса, теряют функциональную активность и могут уничтожаться организмом. На поздних стадиях продолжительность жизни СD4-клеток и других иммуноцитов, даже не пораженных ВИЧ, сокращается. Это ведет к неспособности иммунной системы противостоять микроорганизмам и опухолевым клеткам. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, может подвергаться деструкции в результате прямого цитопатогенного действия ВИЧ, формирования нежизнеспособного синцития, элиминации инфицированных Т-хелперов собственными Т-цитотоксическими лимфоцитами, индукции запрограммированной гибели СD4-лимфоцитов (апоптоз). Происходит уменьшение количества субпопуляций лимфоцитов CD2-DR* и CD4, возрастание количества CD8, снижение соотношения CD4/CD8. Содержание CD8, направленных против ВИЧ-антигенов, нарастает через 3 недели после заражения. Это ведет к частичной элиминации ВИЧинфицированных клеток и ликвидации острой вирусемии. В последующем количество специфических анти-ВИЧ CD8 прогрессивно снижается. Так же как антитела, они не способны полностью элиминировать вирус и лишь временно сдерживают его размножение. Заражение моноцитов/макрофагов способствует распространению ВИЧ по всему организму. Формирующийся иммунный ответ недостаточен для полного уничтожения вируса в организме, и заболевание переходит в латентную форму. В этот период за счет повышенной продукции Т-хелперов организму удается сохранять равновесие, что проявляется во внешнем клиническом благополучии. ВИЧ-инфекция ведет к изменению относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов периферической крови, что усугубляется с течением болезни. Для всех стадий заболевания характерно резкое повышение уровня общего IgE. Прогрессирование аллергических заболеваний является отражением сенсибилизирующего влияния антигена ВИЧ, в результате патогенез приобретает характер аутоиммунного процесса. При ВИЧ-инфекции происходит интенсификация перекисного окисления липидов и гиперактивация свободнорадикальных процессов в лимфоцитах. Истощение антиоксидантных ферментных систем также вызывает развитие иммунодефицитного состояния. Отмечается зависимость между увеличением числа копий РНК и снижением уровня CD4-лимфоцитов. Высокая концентрация РНК ВИЧ («вирусная 13 нагрузка») – наиболее ранний показатель прогрессирования заболевания и неблагоприятный прогностический признак, пригодный для быстрой оценки эффективности антиретровирусной терапии. Вариабельность значений копий РНК ВИЧ в плазме при повторных определениях с интервалом в 10 дней указывает на недостаточную информативность однократного исследования этого показателя без учета других данных. Острые инфекционные заболевания и вакцинация могут временно повышать концентрацию РНК ВИЧ. Первые вируснейтрализующие антитела, направленные против оболочечных гликопротеинов вируса, появляются только через 1–3 месяца после заражения. Скорость репликации вирионов ВИЧ превышает скорость образования специфических антител. Вследствие высокой изменчивости вируса эффективность антител не всегда высока. Образующиеся иммунные комплексы ослабляют вирусемию, но не препятствуют заражению новых клеток. При утилизации ЦИКов макрофагами лимфоузлов вирионы не погибают, сохраняя способность к заражению новых Т-лимфоцитов. Наряду с тропностью к клеткам иммунной системы вирус может поражать клетки ЦНС, где активно реплицируется, вызывая процессы воспаления в нервной ткани с развитием ВИЧ-энцефалопатии, а также поражением мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями. Репликация ВИЧ характеризуется высокой частотой спонтанных мутаций. В среднем при обратной транскрипции происходит от 1 до 10 ошибок на один геном или один цикл репликации. Мутации могут нарушать способность вируса к репликации. С другой стороны, могут появляться и накапливаться мутации, в результате которых вирус приобретает устойчивость к антивирусным препаратам. Под влиянием противовирусных средств и при неполном подавлении репликации ВИЧ-устойчивые вирусы начинают преобладать. 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В нашей стране принята и используется в практике клиническая классификация ВИЧ-инфекции, предложенная В.И. Покровским в 1989 г. и усовершенствованная Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом (Приложение к Инструкции, утвержденной приказом МЗ СР РФ от 17.03.2006 № 166). Клиническая классификация ВИЧ-инфекции 1. Стадия инкубации. 2. Стадия первичных проявлений. Варианты течения: 14 А. Бессимптомная. Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний. В. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями. 3. Субклиническая стадия. 4. Стадия вторичных заболеваний. А. Потеря веса менее 10 %; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы. Фазы: прогрессирование (на фоне отсутствия противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии); ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии). Б. Потеря веса более 10 %; необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца; поражения кожи и слизистых, сопровождаемые язвами, продолжительностью более 1 месяца; туберкулез; повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши. Фазы: прогрессирование (на фоне отсутствия противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии); ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии). В. Кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; поражения пищевода, бронхов, легких грибковой, герпесвирусной, цитомегаловирусной этиологии; атипичные микобактериозы; диссеминированная саркома Капоши; поражения центральной нервной системы различной этиологии. Фазы: прогрессирование (на фоне отсутствия противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии); ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии). 5. Терминальная стадия. Определение клинической стадии заболевания проводится в соответствии с пояснениями к клинической классификации ВИЧ-инфекции: 15 Стадия 1 – стадия инкубации – период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 3 недель до 3 месяцев, но в единичных случаях может затягиваться и до года. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет, и антитела к ВИЧ еще не выявляются. Следовательно, на данной стадии диагноз ВИЧ-инфекции, заподозренный на основании эпидемиологических данных, традиционным лабораторным методом (обнаружение антител к ВИЧ) подтвердить нельзя. Для этого необходимо использовать методики, позволяющие обнаружить вирус иммунодефицита человека либо его фрагменты (антигены, нуклеиновые кислоты) в сыворотке. Стадия 2 – стадия первичных проявлений – это первичный ответ организма на внедрение и репликацию ВИЧ в виде клинических проявлений и/или выработки антител. Данная стадия может иметь несколько вариантов течения: 2 А – бессимптомная, характеризуется отсутствием каких-либо клинических проявлений ВИЧ-инфекции. Ответ организма на внедрение ВИЧ проявляется лишь выработкой антител (сероконверсией). 2 Б – острая инфекция без вторичных заболеваний, проявляется разнообразной клинической симптоматикой. Наиболее часто регистрируются лихорадка, высыпания на коже и слизистых (уртикарные, папулезные, петехиальные), увеличение лимфатических узлов, фарингит. Может отмечаться увеличение печени, селезенки, диарея. Иногда развивается «асептический менингит», проявляющийся менингеальным синдромом. В этом случае при люмбальной пункции получают неизмененный ликвор, вытекающий под повышенным давлением, изредка в нем отмечается небольшой лимфоцитоз. Подобная клиническая симптоматика может отмечаться при многих инфекционных болезнях, особенно так называемых детских инфекциях. Иногда такой вариант течения называется «мононуклеозоподобный» или «краснухоподобный синдром». В крови больных в этот период могут обнаруживаться широкоплазменные лимфоциты – мононуклеары, что еще больше усиливает сходство такого варианта течения ВИЧ-инфекции с инфекционным мононуклеозом. Яркая мононуклеозоподобная или краснухоподобная симптоматика выявляется у одной трети больных, у остальных имеет место 1–2 из вышеперечисленных симптомов в любых сочетаниях. У отдельных пациентов могут отмечаться поражения аутоиммунной природы. При таком течении стадии первичных проявлений часто регистрируется транзиторное снижение уровня CD4-лимфоцитов. 16 2 В – острая инфекция с вторичными заболеваниями, характеризуется значительным снижением уровня CD4-лимфоцитов. В результате на фоне иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (кандидозы, герпетическая инфекция и т.д.). Их проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны, хорошо поддаются терапии, но могут быть тяжелыми (кандидозный эзофагит, пневмоцистная пневмония), в редких случаях возможен даже смертельный исход. В целом стадия первичных проявлений, протекающая в форме острой инфекции (2 Б и 2 В), регистрируется у 50–90 % больных ВИЧ-инфекцией. Начало стадии первичных проявлений, протекающей в форме острой инфекции, как правило, отмечается в первые 3 месяца после заражения. Она может опережать сероконверсию, то есть появление антител к ВИЧ. Поэтому при первых клинических симптомах в сыворотке больного антител к белкам и гликопротеидам ВИЧ можно не обнаружить. Продолжительность клинических проявлений во второй стадии может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев, однако обычно они регистрируются в течение 2–3 недель. Клиническая симптоматика стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции может рецидивировать. В целом продолжительность стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции составляет один год с момента появления симптомов острой инфекции или сероконверсии. В прогностическом плане бессимптомное течение стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции является более благоприятным. Чем тяжелее и дольше (более 14 дней) протекает эта стадия, тем больше вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции. Стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции у подавляющего большинства больных переходит в субклиническую, но у некоторых – минуя ее – сразу развивается стадия вторичных заболеваний. Стадия 3 – субклиническая стадия, характеризуется медленным нарастанием иммунодефицита, что связано с компенсацией иммунного ответа за счет модификации и избыточного воспроизводства СD4-клеток. Скорость репликации ВИЧ в этот период по сравнению со стадией первичных проявлений замедляется. Основным клиническим проявлением субклинической стадии является персистирующая генерализованная лимфоаденопатия (ПГЛ). Для нее характерно увеличение не менее двух лимфоузлов, не менее чем в двух не связанных между собой группах (не считая паховых): у взрослых – до размера в диаметре более 1 см, у детей – более 0,5 см, сохраняющихся в течение не менее 3 месяцев. При осмотре лимфатические узлы обычно бывают 17 эластичными, безболезненными, не спаянными с окружающей тканью, кожа над ними не изменена. Увеличение лимфоузлов в этой стадии может и не соответствовать критериям персистирующей генерализованной лимфоаденопатии (ПГЛ) или вообще не регистрироваться. С другой стороны, такие изменения со стороны лимфатических узлов могут отмечаться и на более поздних стадиях ВИЧинфекции. В отдельных случаях они имеют место на протяжении всего заболевания, но в субклинической стадии увеличенные лимфатические узлы являются единственным клиническим проявлением. Длительность субклинической стадии варьируется от 2–3 до 20 и более лет, но в среднем она продолжается 6–7 лет. Стадия 4 – стадия вторичных заболеваний, связана с истощением популяции CD4-клеток за счет продолжающейся репликации ВИЧ. В результате на фоне значительного иммунодефицита развиваются инфекционные и/или онкологические вторичные заболевания. Их наличие обусловливает клиническую картину стадии вторичных заболеваний. В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии 4 А, 4 Б, 4 В. Стадия 4 А обычно развивается через 6–10 лет с момента заражения. Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Стадия 4 Б чаще возникает через 7–10 лет с момента заражения. Кожные поражения в этот период носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Начинают развиваться поражения внутренних органов и периферической нервной системы, локализованная саркома Капоши. Стадия 4 В проявляется преимущественно через 10–12 лет с момента заражения. Она характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных заболеваний, их генерализованным характером, поражением центральной нервной системы. Несмотря на то что переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний связан с истощением защитных резервов макроорганизма, этот процесс имеет обратимый характер (по крайней мере, на какое-то время). Спонтанно или вследствие проводимой терапии клинические проявления вторичных заболеваний могут исчезать. Поэтому в этой стадии выделяются фазы прогрессирования (в отсутствие антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии). 18 Стадия 5 – терминальная стадия, проявляется необратимым течением вторичных заболеваний. В результате больной погибает в течение нескольких месяцев. При постановке диагноза указывается нозологическая единица по МКБ-10 – ВИЧ-инфекция, далее – стадия ВИЧ-инфекции, фаза, вторичное заболевание. В случае, если на фоне ВИЧ-инфекции хотя бы одно из вторичных заболеваний имеет степень проявления, соответствующую критериям синдрома приобретенного иммунодефицита, после фазы заболевания указывается СПИД. Ниже приводится перечень состояний, которые свидетельствуют о развитии у пациента СПИДа (определен рекомендациями ВОЗ): Бактериальные инфекции (множественные или возвратные) у ребенка в возрасте до 13 лет 1. Кандидоз пищевода. 2. Кандидоз трахеи, бронхов или легких. 3. Рак шейки матки (инвазивный). 4. Кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный). 5. Внелегочный криптококкоз. 6. Криптоспоридиоз кишечника с диареей > 1 месяца. 7. Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте старше одного месяца. 8. Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения. 9. Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ. 10. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса: хронические язвы, сохраняющиеся более 1 месяца, или бронхит, пневмония, эзофагит у пациента в возрасте старше одного месяца. 11. Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный. 12. Изоспороз кишечника (с диареей длительностью более 1 месяца). 13. Саркома Капоши. 14. Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребенка в возрасте до 13 лет. 15. Лимфома Беркита. 16. Иммунобластная лимфома. 17. Лимфома мозга первичная. 18. Микобактериозы, вызванные М. kansasii, М. avium-intracellularе, диссеминированные или внелегочные. 19. Туберкулез легких у взрослого или подростка старше 13 лет. 20. Туберкулез внелегочный. 19 21. Другие недифференцированные диссеминированные или внелегочные микобактериозы. 22. Пневмоцистная пневмония. 23. Пневмонии возвратные (две и более в течение 12 месяцев). 24. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. 25. Сальмонеллезные (нетифоидные) септицемии возвратные. 26. Токсоплазмоз мозга у пациента в возрасте старше одного месяца. 27. Синдром истощения, обусловленный ВИЧ. Однако, несмотря на удобство данной классификации, без учета иммунологических показателей невозможно определить фазу ремиссии. Кроме того, показатели СD4-лимфоцитов играют основную роль при решении вопросов назначения антиретровирусной терапии, вакцинации и химиопрофилактики. В связи с этим за рубежом используется классификация ВИЧ-инфекции, предложенная Центром по контролю за заболеваниями (CDC), которая включает не только клинические критерии, но и уровень CLM-лимфоцитов (табл. 1). Абсолютное количество СD4-лимфоцитов у детей с возрастом уменьшается, в то же время их процентное содержание остается неизменным. Таблица 1 Классификация ВИЧ-инфекции у подростков и взрослых Клинические категории А Уровень Бессимптомная острая СD4лимфоцитов (первичная) ВИЧ-инфекция или персистирующая генерализованная лимфоаденопатия > 500/мкл А1 В С СПИДМанифестная, индикаторные но не А и не С состояния В1 С1 200–499/мкл А2 В2 С2 < 200/мкл А3 В3 С3 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Поражение желудочно-кишечного тракта Поражения ротовой полости. Наиболее часто встречающейся формой поражения ротовой полости при ВИЧ-инфекции является оральный кандидоз, 20 который может появляться на любой стадии ВИЧ-инфекции. Оральный кандидоз может быть представлен тремя формами клинических проявлений: Эритематозный кандидоз – проявления заболевания включают образование участков гиперемии пятнистого или сливного характера, с образованием творожистых налетов, после удаления которых обнажается кровоточащая эрозированная слизистая оболочка. Ангулярный хейлит характеризуется покраснением и трещинами в углах рта. Эта форма кандидоза может существовать независимо или сопровождать другие формы орального кандидоза. Орофарингеальный кандидоз, персистирующий более 2 месяцев у детей старше 6 месяцев, является одним из признаков клинической категории В ВИЧ-инфекции. Лечение кандидоза ротовой полости проводят местно с использованием клотримазола или флюконазола. Поражение ротовой полости при ВИЧ-инфекции также может проявляться гингивитом, оральной пигментацией, сглаживанием сосочков языка, волосистой лекоплакией языка, язвами. Частота поражения ротовой полости при ВИЧ-инфекции коррелирует с частотой поражения других органов. ВИЧ-ассоциированный периодонтит, острый некротизирующий язвенный гингивит и некротизирующий стоматит могут существовать как континуум, при этом каждое проявление представляет собой прогрессивный этап ухудшения заболеваний ротовой полости. Для заболевания характерны боль, кровотечения, неприятный запах изо рта. В процессе поражения ротовой полости могут быть задействованы такие возбудители, как Porphyromona sgingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacle riumnucleatum и Actinobacillus actinomycetemcomhans. Боль в орофарингеальной области может быть вызвана кандидозом, некротическим гингивитом, абсцессами зубов, изъязвлениями, вызванными вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна–Барра, типичной и атипичной микобактериальной инфекцией, криптококковой инфекцией, гистоплазмозом, саркомой Капоши с поражением рта. Кроме того, причиной стоматита может быть прием зальцитабина. Рекуррентное изъязвление возникает у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов в 2–6 % случаев, среди детей этот показатель выше. Язвы могут быть различного размера и количества, течение заболевания может иметь различную продолжительность. Язвы часто очень болезненны. Их наличие препятствует жеванию и глотанию, что может усугублять патологическое состояние ВИЧнфицированных детей с уже имеющимися проблемами в питании. Рецидивирующий герпесвирусный стоматит (более 2 эпизодов в год) включен в 21 список умеренно выраженных симптомов ВИЧ-инфекции у детей (клиническая категория «В»). Лечение гингивитов и стоматитов включает меры по улучшению гигиены полости рта, в том числе полоскания ротовой полости раствором хлоргексидина глюконата. Также необходимо применение антибиотиков с активностью в отношении оральных анаэробов (например, клиндамицина и метронидазола). Для лечения тяжелых болезненных афтозных язв назначаются орошения глюкокортикоидными растворами. Необходимо исключить грибковую и вирусную этиологию этих поражений до назначения кортикостероидов местно. Поражения пищевода. Недостаточное поступление питательных веществ в организм может быть вызвано эзофагитом. Симптоматика поражения пищевода (дисфагия, боль при глотании, ретростернальные боли) проявляется у одной трети больных. Кандидозный эзофагит включен в клиническую категорию «С» ВИЧинфекции. Кандидоз пищевода специфической картины не имеет, вызывает такие симптомы, как боли и жжение за грудиной, дискомфорт и затруднение при глотании, что может приводить к анорексии. При гастроскопии обнаруживаются белые бляшки, биопсия позволяет подтвердить диагноз. Кандидозный эзофагит обычно поддается лечению флуконазолом (максимальная суточная доза 200 мг). При неэффективности препарата назначают амфотерицин В внутривенно. Улучшение функции иммунной системы часто приводит к разрешению кандидоза, поэтому меры, направленные на нормализацию иммунологических показателей, являются важным компонентом лечения. Герпесвирусный эзофагит при начале не ранее 1 месяца может диагностироваться на стадии «В» ВИЧ-инфекции. Его проявления также неспецифичны. Эзофагит, вызванный вирусом простого герпеса, характеризуется диффузным геморрагическим воспалением слизистой оболочки, появлением на ней мелких везикул и поверхностных изъязвлений. Также необходима биопсия слизистой оболочки и выделение вируса в культуре клеток. Одной из основных причин поражения пищевода при ВИЧ-инфекции является цитомегаловирус. Одиночные язвы с четкими границами позволяют предположить цитомегаловирусную инфекцию. Выявление внутриядерных включений и характерное окрашивание при иммуногистохимическом исследовании подтверждают такое предположение, но для окончательного диагноза необходимо изолирование вируса из биопсированной слизистой оболочки в культуре клеток. Лечение герпетической и цитомегаловирусной инфекции проводится ганцикловиром, ацикловиром или фоскарнетом. 22 Эзофагит при ВИЧ-инфекции может быть вызван также паповавирусом, вирусом простого герпеса, вирусом Эпштейна–Барра, микобактериями, криптоспоридиями, пневмоцистами. Нередко наблюдаются случаи смешанной инфекции. Возможно появление дисфагии, изъязвлений и боли вследствие саркомы Капоши и лимфомы, поражающих пищевод. Способствовать развитию эзофагита может прием зидовудина и зальцитабина (если, принимая эти препараты, не запивать их достаточным количеством воды), а также нестероидных противовоспалительных препаратов. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно появление идиопатических язв пищевода, возникающих у ВИЧ-инфицированных с той же частотой, что и цитомегаловирусный эзофагит. Этиология идиопатических эзофагеальных язв не выяснена, не исключено их появление в результате прямого воздействия ВИЧ. Идиопатические язвы пищевода составляют около 40 % язв пищевода у данной категории больных. У пациентов в стадии СПИД определяется антиген gp 41 ВИЧ-1 в язвах пищевода, матричная РНК ВИЧ-1 выявляется у одной трети больных с симптоматикой поражения пищевода. Пораженные клетки являются макрофагами в laminapropria, в то время как эпителий не содержит инфицированных клеток. Поражения желудка. У взрослых Helicobacter pylori – одна из наиболее вероятных причин гастрита. Однако у детей раннего возраста возможна лимфоидная инфильтрация без выявления возбудителя. Хроническая диарея – наиболее вероятная причина потери питательных веществ у таких пациентов. К другим патогенным микроорганизмам, выявляемым у больных гастритом, проявляющимся тошнотой и рвотой, относятся цитомегаловирус, вирус простого герпеса, грибы Candida spp., а также кишечные паразиты Cryptosporidium spp. Поражения кишечника. Большое количество возбудителей могут вызывать энтерит или энтероколит, клинически проявляющиеся острой, хронической или рекуррентной диареей. Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacterjejuni, G. lamblia, Cryptosporidium parvum, Cytomegalovirus и Rotavirus могут вызвать особенно тяжелые или длительные заболевания при ВИЧинфекции. Инфицирование Cryptosporidium parvum является одной из основных причин длительной стойкой диареи, при этом эрадикация осуществляется редко. Высокоактивная антиретровирусная терапия предотвращает развитие тяжелых форм криптоспоридиоза. Продолжительную диарею могут вызвать атипичные микобактерии и цитомегаловирус. Возможно появление энтерита, вызываемого Clostridium difficile вследствие частых и продолжительных курсов приема антибиотиков у таких пациентов. 23 Вирус простого герпеса и цитомегаловирус могут вызывать локальные изъязвления слизистой оболочки, кровотечение, кровавую рвоту, гематохезию, дегтеобразный стул или кровавый понос. Появлению диареи, обусловленной поражением слизистой оболочки кишечника комплексом Mycobacteriumavium, часто предшествует инфицирование этим возбудителем брыжеечных лимфатических узлов. Увеличение лимфатических узлов может вызвать боли в животе, диарея обычно появляется спустя несколько месяцев после этого. Возможно, при этом определенную роль играет преходящая инвагинация, обусловленная конгломератами увеличенных брыжеечных лимфатических узлов. Для выявления причины диареи проводится посев кала, эндоскопическое исследование с взятием на анализ содержимого двенадцатиперстной кишки или биопсией слизистой оболочки. Криптоспоридиоз с диареей, длящейся более 1 месяца, является одним из признаков клинической стадии «С» ВИЧ-инфекции. Туберкулезное поражение желудочно-кишечного тракта проявляется общей слабостью, хронической диареей, частичной кишечной непроходимостью или опухолевидным образованием. Преобладающими причинами боли в животе являются криптоспоридиоз, шигеллез, салмонеллез, инфицирование Campylobacterjejuni, цитомегаловирусный илеит, микобактериальные инфекции, лимофома (в сочетании с кишечной непроходимостью). Стронгилоидоз – единственный гельминтоз, являющийся оппортунистическим. Заболевание протекает с поражением тонкой кишки, однако при выраженных иммунодефицитах возможно развитие стронгилоидной гиперинвазии или диссеминированного стронгилоидоза. Неспецифическая ВИЧ-энтеропатия может быть вызвана избыточным ростом нормальной флоры кишечника, вторичной по отношению к местному иммунодефициту и/или частому применению антибиотиков. Она характеризуется повреждением эпителия при отсутствии какого-либо специфического возбудителя. Возможно, поражение иммунной системы слизистых оболочек влечет за собой дисфункцию эпителия и нарушение всасывания. При экссудативной энтеропатии элиминация белка из крови и лимфы в просвет желудочно-кишечного тракта возрастает в несколько раз, значительно превышая абсорбцию, при этом теряются практически все белковые фракции, включая ферритин и церулоплазмин, одновременно с белком в просвет кишки поступают минералы и витамины. Прогрессирование экссудативной энтеропатии ведет к развитию 24 гипопротеинемии, гипоонкотических отеков, дистрофии, а также сопровождается повышением предрасположенности к инфекциям. Мальабсорбция имеет место у 100 % ВИЧ-позитивных детей, при этом проявления мальабсорбции и стеатореи возникают у 20–70 % детей с ВИЧинфекцией. Взаимодействие таких факторов, как мальабсорбция, нарушение питания, иммунодефицит и кишечные инфекции усугубляет нарушения физического развития ВИЧ-инфицированных детей. В то же время кишечная дисфункция усугубляет иммунодефицит и приближает развитие терминальной стадии ВИЧ-инфекции. В ряде случаев кишечные дисфункции требуют назначения агрессивной терапии в сочетании с парентеральным питанием, содержащим витамины и микроэлементы. ВААРТ эффективна при восстановлении функции кишечника при ВИЧ-инфекции. Диарея является частым симптомом ВИЧ-инфекции, особенно при выраженном иммунодефиците и значительной вирусной нагрузке, поэтому считается клиническим индикатором прогрессирования ВИЧ-инфекции. На ранней стадии ВИЧ-инфекции у некоторых больных наблюдается острый диарейный синдром, который обычно проходит самостоятельно. Причина хронической диареи при ВИЧ-инфекции остается невыясненной у 20 % ВИЧпозитивных пациентов. В этих случаях имеет место хроническое воспаление, укорочение ворсинок и гиперплазия крипт. Мальабсорбция глюкозы – основная особенность симптомокомплекса кишечной дисфункции у детей, инфицированных ВИЧ-1. Tat-протеин непосредственно ослабляет поглощение глюкозы в кишечнике, ингибируя функции транспортера глюкозы SGLT-1. Это может привести не только к мальабсорбции, но и к диарее, так как SGLT-1 также имеет функции водного канала. Независимо от пути инфицирования, ВИЧ-1 поражает СD4-клетки, имеющие рецепторы CCR5. Подавляющее большинство таких клеток расположено в кишечнике, который является одним из основных органовмишеней при ВИЧ-инфекции. В поздних стадиях ВИЧ-инфекции диарея может становиться выраженной. Проведение классической глюкозосодержащей пероральной регидратации может быть неэффективно у пациентов данной группы. При острой диарее у ВИЧ-позитивных прием пищи ограничивать не следует, так как это увеличивает опасность развития персистирующей диареи, рекомендуется частый прием небольшого количества пищи. Острая диарея без лечения может привести к обезвоживанию организма, а хроническая или персистирующая диарея приводит к нарушению всасывания и истощению и способствует развитию вторичных заболеваний. Эти последствия диареи часто оказываются смертельными. 25 Выраженная дегидратация при ВИЧ-инфекции может осложняться запорами, при дифференциальной диагностике которых следует учитывать также возможность малигнизации. Боли в области заднего прохода и прямой кишки могут возникать при развитии параректальных абсцессов, цитомегаловирусном проктите, трещинах заднего прохода, при инфицировании вирусом папилломы человека и вирусом простого герпеса. Поражения печени и желчевыводящих путей Гепатит может быть проявлением первичной ВИЧ-инфекции, однако важно рассмотреть возможность других причин поражения печени. Наиболее распространенные причины возникновения гепатита у ВИЧинфицированных – это инфекционные поражения (вирусные, бактериальные и оппортунистические) и лекарственно индуцированные. Необходимо проведение серологической диагностики для определения вирусных гепатитов А, В и С, однако это не во всех случаях ведет к постановке диагноза. В прогрессирующих или тяжелых случаях, а также при очаговых поражениях печени должны быть проведены биопсия с последующим гистологическим исследованием. У ВИЧ-инфицированных с большей, чем в популяции, частотой выявляются вирусные гепатиты В и С. Клинически они протекают в виде персистирующего гепатита с умеренным увеличением размеров печени и селезенки. В момент обострения наблюдается умеренная гиперферментемия без повышения уровня общего билирубина крови. Гепатомегалия и спленомегалия – частые симптомы ВИЧ-инфекции уже на ранних стадиях заболевания. К проявлениям ВИЧ-инфекции относят увеличение печени и селезенки в течение трех месяцев. Стеатоз, обычно связанный с недостаточностью питания, является одной из наиболее частых причин увеличения печени и повышения активности аминотрансфераз. Возможно поражение печени при милиарном туберкулезе у ВИЧ-позитивных пациентов, проявляющееся болями и объемным образованием в правом верхнем квадранте живота. Распознавание туберкулезных поражений печени затруднено, диагностическое значение имеет биопсия печени. При ВИЧ-инфекции не исключено поражение печени цитомегаловирусом, микобактериями, грибками. Повышение активности аминотрансфераз может возникнуть при терапии ставудином, зальцитабином, невирапином, ритонавиром, ламивудином, а также 26 рифабутином, изониазидом, флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, рифампином, триметопримом/сульфаметоксазолом. Холестаз и холецистит у ВИЧ-позитивных пациентов могут протекать тяжело. Холецистит при ВИЧ-инфекции часто возникает при цитомегаловирусной инфекции или криптоспоридиозе. При поражении билиарного тракта отмечаются болезненность при пальпации и приступообразные боли в верхней части живота, диарея, холестатические изменения функциональных проб печени. Боли могут возникнуть также вследствие непроходимости внепеченочных желчных путей при саркоме Капоши и микобактериальных инфекциях. Склерозирующий холангит может возникнуть вследствие цитомегаловирусной инфекции или криптоспоридиоза. Желчные камни, фиброз или воспаление желчных путей могут вызвать симптомы их обструкции. Поражение поджелудочной железы. Панкреатит может быть вторичным по отношению к камнеобразованию в билиарной системе, особенно у пациентов, нуждающихся в повышенном питании, но может также возникать при цитомегаловирусной инфекции, микобактериальной инфекции, инфицировании криптоспоридиями, лимфоме, саркоме Капоши, лекарственной токсичности, особенно вследствие применения диданозина, зальцитабина и ставудина. Кроме того, причиной панкреатита могут быть антиретровирусные препараты, особенно диданозин, и препараты, применяемые для лечения оппортунистических инфекций (пентамидин, изониазид). Боль в животе, обусловленная панкреатитом, может служить предвестником клинического ухудшения у ВИЧ-инфицированного. ВИЧ-ассоциированные опухоли ЖКТ. У взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов может выявляться неходжкинская лимфома с локализацией в полости рта. Также лимфомы при СПИДе могут возникать в желудке и кишечнике. Возможно образование саркомы Капоши, лейомиомы, лейомиосаркомы, которые могут проявиться кровотечением, экзофитно растущие опухоли могут вызвать кишечную непроходимость. У взрослых пациентов также встречаются сквамозно-клеточная карцинома языка и аноректальной области, волосистая лейкоплакия языка. При ВИЧ-инфекции описаны случаи лимфогранулематоза с поражением ЖКТ. Клинические проявления неврологических нарушений 27 Прижизненная диагностика поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции представляет значительные трудности вследствие как полиморфности клинической картины, так и разнообразия этиологических факторов, ее вызывающих. Острая ВИЧ-инфекция может проявляться неврологической симптоматикой (менингоэнцефалит или асептический менингит, периферическая невропатия или радикулопатия, паралич лицевого нерва, инфекционный полирадикулоневрит, неврит плечевого нерва, нарушения познавательной деятельности или психозы). Часть этих проявлений связана с активацией оппортунистических инфекций. На ранней стадии ВИЧ-инфекции неврологические симптомы могут наблюдаться у лиц с нормальными показателями иммунитета. Показатели моторно-когнитивного функционирования могут ухудшаться, в частности, при коинфекции ВИЧ и HCV. Отмечается широкий спектр невротических расстройств у больных ВИЧинфекцией: тревожные, астенические, депрессивные синдромы и их сочетания (чаще – с ангедонией и тревогой), дезадаптивное поведение в виде рентных установок. У преморбидно психически гармоничных личностей после получения информации об инфицировании ВИЧ формируются невротические и аффективные расстройства. Нарушение психической адаптации больных наступает на ранних стадиях патологического процесса и усиливается по мере его прогрессирования. Выраженность показателей нарушения функционального состояния нервной системы в большей степени зависит от стадии ВИЧ-инфекции, чем от ее длительности. Депрессивные нарушения являются одним из доминирующих видов психических расстройств, они диагностируются у каждого пятого больного. Расстройства адаптации среди ВИЧ-инфицированных в России встречаются очень редко, что, вероятно, связано с недостатком критичности и преобладанием анозогнозического варианта отношения к болезни. Одной из характерных форм психиатрической патологии при ВИЧ-инфекции являются психозы. Среди женщин сравнительно больше лиц без признаков психической патологии. Асептический менингит возникает в период сероконверсии, как в острой, так и в хронической форме. Возможно субклиническое течение менингита. Могут поражаться черепные нервы, чаще страдают V, VI и VIII пары, при этом может наблюдаться рецидивирующий паралич Белла. У каждого пятого больного с первичной ВИЧ-инфекцией определяются симптомы вирусного менингита. Течение заболевания доброкачественное, но возможны рецидивы. В ликворе определяется мононуклеарный плеоцитоз до 20 и более клеток, умеренное повышение содержания белка. 28 Острый энцефалит чаще возникает в первые три месяца развития болезни, характеризуется лихорадкой, общим недомоганием, изменениями настроения, эпилептическими припадками, изменением уровня сознания. Острый период продолжается примерно в течение одной недели. Течение благоприятное, с полным восстановлением функций в течение 2–4 недель. Подострый энцефалит (ВИЧ-ассоциированная деменция, СПИД-ДК) наблюдается примерно у 1/3–1/2 больных, на стадии СПИДа – преимущественно у пациентов с саркомой Капоши или оппортунистическими инфекциями. Симптомокомплекс развивается вследствие органического поражения головного мозга при взаимодействии ВИЧ и структур ЦНС. Заболевание является наиболее значительным и разрушительным осложнением ВИЧ-инфекции, связанным с ЦНС. Более мягкая форма заболевания – ВИЧсвязанный познавательно-моторный комплекс. В большинстве случаев СПИДДК развивается, когда имеет место глубокий иммунодефицит (менее 50 СD4/мл). Однако возможно развитие этого синдрома и в более ранние сроки, и он может быть первым клиническим проявлением ВИЧ-инфекции. В патогенезе СПИД-ДК лежит взаимодействие между вирусом, иммунной системой и ЦНС. Ключевую роль играют вирусный оболочечный гликопротеин gp l20 (передающий нейротоксический потенциал макрофагам и астроцитам, и опосредованно, через вырабатываемые этими клетками цитокины клеткам микроглии и нейронам), цитокины и астроциты. Важным патогенетическим фактором является апоптоз. В патогенезе СПИД-ДК принимает участие фактор некроза опухолей, который определяется в макрофагах головного мозга ВИЧ-инфицированного пациента. Патологические изменения, как правило, локализуются в глубоких отделах белого вещества и субкортикальном сером веществе. Выявляются побледнение белого вещества, мультиядерная клеточная инфильтрация в тяжелых случаях заболевания и скопление инфицированных и активированных макрофагов. Степень воспаления и уровень макрофагальной инфильтрации коррелируют со степенью тяжести СПИД-ДК. Наиболее характерной для СПИД-ДК является триада: нарушение познавательной деятельности, двигательные расстройства и измененное поведение. У ВИЧ-позитивных пациентов на ранней стадии заболевания, не получающих ВААРТ, показатели вирусной нагрузки в ликворе незначительно коррелируют с нейропсихологическими параметрами. Начальные проявления СПИД-ДК на ранних стадиях ВИЧ-инфекции заключаются в нарушении познавательной деятельности. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции определяется деменция преимущественно лобно-подкоркового типа. Отмечаются выраженные нарушения в когнитивной сфере, трудности в 29 концентрации внимания и нарушение памяти. Часто отмечаются расстройства сна, акинетико-ригидный синдром, тремор, мозжечковая атаксия. Возможно появление симптомов орального автоматизма, глазодвигательных расстройств. Появляется и нарастает слабость нижних конечностей, что вместе с атаксией затрудняет передвижение больного. В неврологическом статусе выявляется мышечная гипотония при высоком рефлекторном фоне. На поздних стадиях появляется апатия. Развиваются слабоумие, парапарез, молчаливость и необщительность, возможны генерализованные судороги. В терминальной стадии больные приближаются к вегетативному состоянию. Течение заболевания прогрессирует на протяжении нескольких месяцев и даже лет; возможна длительная ремиссия. Характерно высокое содержание белка в ликворе (до 1,0 г/л). Лимфоцитарный цитоз порядка 200 кл/мкл, возможно снижение концентрации глюкозы, но изменения могут и отсутствовать. В ликворе выявляется ВИЧ, антиген р24 и специфические антитела к ВИЧ; повышается концентрация неоптерина, цитокинов, простагландинов. Значительное увеличение концентрации протеина нейрофиламента в ликворе у пациентов без оппортунистических инфекций ЦНС указывает на развитие СПИД-ДК. При КТ выявляются признаки атрофии головного мозга (расширение борозд, истончение извилин, расширение желудочковой системы, диффузное истощение белого вещества). МРТ фиксирует двусторонний повышенный сигнал Т2, обычно в перивентрикулярном белом веществе и реже в области таламуса и базальных ганглиев. Возможно выявление признаков ВИЧваскулита (очаги гиперинтенсивного сигнала сосудистого генеза, умеренное расширение периваскулярных пространств на уровне базальных структур мозга). По результатам диффузно-тензорной томографии фракциональная анизотропия мозга уменьшается при ВИЧ-инфекции, что коррелирует со степенью тяжести СПИД-ДК. ЭЭГ выявляет двустороннее диффузное замедление ритма. Характерно поражение белого вещества лобных и затылочных долей коры больших полушарий, подкорковых узлов, мозжечка и варолиевого моста. После начала антиретровирусной терапии у пациентов уменьшается выраженность нарушений когнитивного функционирования. У больных, рано начавших принимать тимазид, проникающий через гематоэнцефалический барьер, СПИД-ДК развивается очень редко. Возможно применение комбинации нескольких противовирусных препаратов. Прогрессирующая вакуолярная миелопатия связана с развитием дегенеративных изменений в области проводящих путей (особенно боковых и задних столбов) спинного мозга, с максимальными изменениями в области 30 средне- и нижнегрудных отделов. Заболевание обычно развивается на фоне выраженной иммуносупрессии. Данная патология обусловлена прямым действием ВИЧ на спинной мозг. Кроме того, появляется спастический нижний парапарез, сенситивная атаксия, парестезия, резкое нарушение функций тазовых органов, болевой синдром отсутствует. Заболевание прогрессирует в течение нескольких недель/месяцев. При проведении МРТ (Т2-взвешенные томограммы) могут обнаруживаться атрофия и усиление сигнала в шейногрудном отделе спинного мозга. Характерна интрааксональная дегенерация, возможны воспалительные изменения с периваскулярной инфильтрацией макрофагами и многоядерными клетками. Исход неблагоприятный. Иногда эффективна антиретровирусная терапия. Поражения периферической нервной системы отмечаются у пациентов при содержании СD4-лимфоцитов 0,2–0,29*109/л и ниже. Они могут быть связаны с непосредственным воздействием вируса, развитием оппортунистических инфекций (чаще цитомегаловирусной), дефицитом витамина В12, нейротоксическим влиянием специфической терапии (особенно при лечении винкристином), наркотиков и с другими факторами. Периферическая полинейропатия при СПИДе наблюдается примерно у 30 % больных, носит симметричный характер. Заболевание начинается с парестезий, затем нарастает слабость дистальных отделов конечностей, атрофия мышц, нарушается походка. Электронейромиография выявляет как миелопатию, так и аксональный тип поражения. Течение медленно прогрессирующее. Острая полирадикулоневропатия (синдром Гийена–Барре) чаще развивается в период сероконверсии. Морфологически характеризуется периваскулярными воспалительными инфильтратами и демиелинизацией нервных стволов. В ликворе обнаруживается повышенное содержание белка, лимфоцитарный плеоцитоз до 50 кл/мкл. Описана также хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия. Множественная мононевропатия с поражением черепных и спинномозговых нервов проявляется остро или подостро, часто заканчивается спонтанной ремиссией, может манифестировать на ранней стадии ВИЧинфекции, для поздней стадии характерно быстропрогрессирующее течение. Выраженных интоксикационных симптомов нет, болевой синдром нестойкий, отмечается длительный регресс кожных проявлений при неосложненных формах заболевания, склонность к рецидивному течению и резистентность к противовирусной терапии. Среди ВИЧ-инфицированных пациентов значительно более высокий уровень распространенности синдрома беспокойных ног, чем в общей 31 популяции. В группу риска входят пациенты с иммунологическими изменениями и с патологией со стороны ЦНС. Частота инсультов у лиц молодого возраста при ВИЧ-инфекции в 40 раз выше, чем в популяции. Из множества причин можно выделить поражение эндотелия сосудов, тромбоцитопению, поражение сердца, разрыв микотических аневризм, кровоизлияние в опухоль. ВИЧ-инфекция и ее лечение ассоциированы с дислипидемией, включающей гипоальфапротеинемию, и повышенным риском развития кардиоваскулярных болезней. Оппортунистические инфекции, поражающие ЦНС При прогрессирующем иммунодефиците увеличивается восприимчивость к бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям, вызывающим поражение головного мозга. Ведущие неврологические проявления, обусловленные оппортунистическими инфекциями, – менингоэнцефалит, диффузный энцефалит, очаговый энцефалит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Их особенностями являются: ареактивное течение; наклонность к генерализованным поражениям нервной системы; отсутствие четкой корреляции тяжести течения с длительностью заболевания и наличием/отсутствием терапии. В структуре оппортунистических инфекций, поражающих ЦНС, первое место отводится ЦМВ, второе место – туберкулезу, третье – токсоплазмозу. ЦМВ регистрируется у половины больных СПИДом, генерализованная ЦМВ инфекция – у каждого пятого умершего с нередким поражением ЦНС. ЦМВ способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции, помогая проникать ВИЧ в СD4-лимфоциты, в свою очередь, gp l20 активирует вирус цитомегалии. Проявление заболевания возможно в виде подострого энцефалита, менингоэнцефалита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии нижних конечностей. Энцефалит имеет подострое течение с «летучим» характером клинических симптомов и постепенным их нарастанием. Отмечаются частая смена настроения, некритичность к своему состоянию, нарушения сна и памяти, периодическая головная боль. За 3–4 недели до смерти симптоматика усиливается, возможен распад личности из-за грубых расстройств психики. Перед смертью нарастает очаговая симптоматика, появляются зрительные и слуховые галлюцинации. Менингоэнцефалит протекает еще более агрессивно. Вероятно развитие перивентрикулита. Все клинические симптомы от момента начала и до смерти больного развиваются в течение месяца. ЦМВ поражение спинного мозга чаще носит диффузный характер с преимущественной локализацией патологического процесса на уровне шейных, 32 верхних грудных, поясничных сегментов и сегментов эпиконуса и конуса. Вначале развиваются парестезии в дистальных отделах конечностей, ощущения боли в поясничной области или по ходу позвоночника, затем – спастическая тетраплегия или спастический тетрапарез, появляются пирамидные знаки, развивается снижение всех видов чувствительности, в первую очередь в дистальных отделах ног. Отмечаются грубые расстройства функции тазовых органов по центральному или периферическому типу. Больные гибнут через 1– 3 месяца. Часто миелиту предшествует полирадикулопатия, что является неблагоприятным прогностическим признаком. КТ мозга выявляет неспецифические нарушения, возможно обнаружение довольно характерных субэпендимальных изменений с вентрикулитом. Состав ликвора обычно нормальный, иногда из него можно выделить цитомегаловирус, возможно повышение белка до 0,6–1,0 г/л, двузначный цитоз. В комплексной диагностике анализируется кровь методом ПЦР. Окончательный диагноз может быть поставлен только при нахождении внутриядерных включений или вирусного антигена в биоптатах мозга. Патоморфологические изменения при ЦМВ инфекции представлены некротическим процессом с образованием очагов деструкции, главным образом в стенках желудочков и перивентрикулярных зонах, нередко с распространением на подкорковые структуры, выражены васкулиты. Для лечения неврологических проявлений ЦМВ инфекции применяются ганцикловир, ацикловир и фоскарнет. При ВИЧ-инфекции отмечается поражение ЦНС микобактерией туберкулеза. Возможны типичные проявления туберкулезного менингита, но на фоне выраженного иммунодефицита картина болезни может искажаться. В ряде случаев развитие менингита предшествует диссеминации инфекции или поражение ЦНС происходит на фоне диссеминированного туберкулеза. Прогноз, как правило, неблагоприятный. Токсоплазмоз имеет широкое распространение при ВИЧ-инфекции, он развивается у трети больных СПИДом. Клиническая картина токсоплазмоза обычно развивается при уровне СD4-лимфоцитов менее 0,1 × 109/л, чаще – с поражением мозга, глаз, легких, миокарда, костного мозга, лимфоузлов. Характерно острое или подострое начало, преобладают симптомы очагового энцефалита, свидетельствующие о поражении полушарий, мозжечка или ствола мозга. Очаговые явления часто сочетаются с признаками энцефалопатии. У больных выявляются локальные или генерализованные судороги, головная боль, лихорадка, психические нарушения. Менингеальные симптомы наблюдаются редко. 33 В ликворе возможно увеличение содержания белка до 1–2 г/л и выше, дву- и трехзначный лимфоцитарный плеоцитоз. Используется определение антигена в ликворе, антитоксоплазменных антител. Серологические методы малоинформативны. Положительным считается тест непрямой иммунофлюоресценции при разведении сыворотки 1:2 и более. При КТ обнаруживаются уплотнения в коре, таламусе, базальных ганглиях, окруженные отечной тканью. Массивные поражения после инъекции контрастного вещества имеют кольцевую форму. Оптимальным методом визуализации является МРТ. Возможно выявление зон геморрагии на МРТ. Для лечения церебрального токсоплазмоза применяется комбинация пириметамина и сульфадиазина, что сопряжено с тяжелыми побочными реакциями. Лечение проводится на фоне антиретровирусной терапии. Из-за сложности диагностики церебрального токсоплазмоза часто назначается эмпирическое лечение. Гранулематозный акантамебный энцефалит, вызываемый Асапthamoeba spp., чаще протекает подостро. Характерны нарушение психики вплоть до изменения личности, постепенно нарастающая головная боль, лихорадка. Менингеальные симптомы выражены слабо или отсутствуют. Болезнь заканчивается развитием мозговой комы. Диагноз подтверждается обнаружением трофозоитов или цист амеб в ликворе. Неглериозный менингоэнцефалит, вызываемый Naegleria fowleri, имеет молниеносное течение с острым началом, сильной головной болью, высокой лихорадкой, тошнотой и рвотой, выраженными менингеальными и очаговыми симптомами, генерализованными судорогами, гнойным характером ликвора и быстрой (в течение 1 недели от начала заболевания) смертью больного. Окончательный диагноз основывается на результатах культивирования амеб при посеве ликвора на специальные питательные среды, но чаще его устанавливают патологоанатомы. При ВИЧ-инфекции энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса-1, развивается в виде первичной инфекции или может быть следствием реактивации поражения кожи и слизистых оболочек. Неврологические проявления инфекции, вызванной вирусом простого герпеса-2, у лиц с нормальным иммунитетом не встречаются. У больных СПИДом герпетический энцефалит начинается подостро и медленно прогрессирует: появляется головная боль, нарастают менингеальные симптомы, постепенно происходит изменение личности. Однако возможно и типичное течение болезни. При люмбальной пункции, КТ и ЭЭГ выявляются неспецифические изменения, серологические методы малоинформативны. Окончательный диагноз может быть поставлен при биопсии и выделении вирусного антигена, 34 что чаще всего в клинических условиях сделать невозможно, поэтому за рубежом проводится эмпирическое лечение с помощью ацикловира. Поражение ЦНС, вызываемое вирусом Varicella zoster, чаще имеет характер энцефалита с преимущественным поражением белого вещества. При ВИЧ-инфекции инкубационный период может удлиняться до 3 месяцев. Основные симптомы – головная боль, тошнота, рвота, атаксия, тремор, нарушение сознания. Поражение ЦНС может иметь характер церебрального васкулита, множественных поражений черепных нервов, миелопатии. Диагностика трудна, лечение проводится ацикловиром или фоскарнетом. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия – оппортунистическое заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом – вирусом типа JC (Якоба–Крейтцфельда). Клинически проявляется у каждого четвертого больного. В основе болезни лежит избирательная демиелинизация нейронов головного мозга. Клинические симптомы – изменения психического статуса, снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты, афазия, гемипарезы, гемианестезия, атаксия, нарушения походки, псевдобульбарный синдром. Головная боль, лихорадка и судороги чаще отсутствуют. Заболевание прогрессирует на протяжении нескольких месяцев и заканчивается смертью больных. КТ и МРТ выявляют очаги демиелинизации в полушариях или в веществе мозга задней черепной ямки. Окончательный диагноз может быть поставлен только путем микроскопического исследования биоптатов головного мозга или на аутопсии. Основные изменения локализуются в полушариях головного мозга, но иногда в процесс вовлекаются мозжечок и ствол мозга. Гистологическая картина характеризуется наличием олигодендроцитов, в ядрах которых содержатся патогномоничные включения (нуклеокапсиды вируса JC), и гигантских астроцитов с гиперхроматиновым ядром. Терапия чаще неэффективна. За рубежом применяется цитарабин внутривенно и интратекально в комплексе с противоретровирусными препаратами. Описаны случаи спонтанного выздоровления больных. Криптококковый менингит – наиболее частое грибковое поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции, вызываемое Cryptococcus neoformans. Заболевание развивается у 2–12 % больных ВИЧ-инфекцией, является одним из признаков перехода ВИЧ-инфекции в стадию СПИД. Заболевание протекает остро. Характерны головная боль, лихорадка, тошнота и рвота. У одной трети больных наблюдаются менингеальные симптомы, светобоязнь, отек соска зрительного нерва, паралич VII пары черепных нервов. Этому предшествуют утомляемость, лихорадка, потеря массы тела. Уровень СD4-лимфоцитов менее 0,1 × 109/л. Возможно бессимптомное течение болезни. Лабораторная 35 диагностика инфекции основывается на обнаружении возбудителя в крови, ликворе и моче и на выявлении антигена в высоких титрах в этих материалах. Содержание белка в спинномозговой жидкости 2 г/л, выявляется снижение содержание глюкозы, смешанный плеоцитоз (дву- и трехзначный) – чаще умеренный лимфоцитарный. При МРТ выявляются гиперинтенсивные очаги (обычно в базальных ганглиях, среднем мозге, мозжечке), не накапливающие контрастное вещество (поражение по типу «мыльных пузырей»), и гидроцефалия. Лечение криптококкового менингита заключается во внутривенном введении амфотерицина В, иногда в комбинации с пероральным приемом флюцитозина. В некоторых случаях более эффективным может быть пероральное применение флюконазола (дифлюкана). Бактериальные поражения ЦНС при ВИЧ-инфекции встречаются относительно редко. При ВИЧ-инфекции описаны поражения ЦНС, вызванные следующими видами бактерий: эшерихии, листерии, менингококки, нокардии, рохалимии и др. Описаны случаи аспергиллеза с развитием менингита, менингоэнцефалита, абсцесса мозга, гранулематозного поражения мозга. КТ данные неспецифичны. Схемы лечения этих поражений аналогичны таковым при диссеминированных формах соответствующих инфекций. Для больных ВИЧ-инфекцией характерен кандидоз рецидивирующего течения, во многих случаях протекающий тяжело. В ЦНС и ликвор проникает флуцигозин (5-фторцитозин), который используют в дозе 200 мг/кг веса. Нейросифилис наблюдается примерно у 1,5 % больных СПИДом. Развивается картина подострого менингита с головной болью, лихорадкой и менингеальными симптомами, возможна миелопатия и/или слабоумие. Фактор риска развития нейросифилиса – уменьшение СD4-лимфоцитов менее 350 кл/мл. Окончательный диагноз нейросифилиса зависит от идентификации Т. pallidum в спинномозговой жидкости. Препарат выбора при нейросифилисе – натриевая соль бензил пенициллина. ВААРТ позволяет уменьшить неврологическую симптоматику сифилиса. Спектр опухолевых поражений нервной системы представлен неходжкинскими лимфомами. Опухолевые поражения нервной системы представлены первичной лимфомой ЦНС, системной лимфомой с церебральным метастазированием, реже – саркомой Капоши. Первичная лимфома ЦНС – наиболее частое новообразование у пациентов в стадии СПИДа. При ВИЧ-инфекции характерны агрессивные В-клеточные лимфомы: лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома, часто с поражением ЦНС, лимфома, первично ассоциированная с экссудатом. У 36 больных СПИДом лимфомы развиваются чаще, чем в популяции. Их развитие характерно для наступления стадии СПИДа. Клиническая картина очагового поражения головного мозга (лобных, височных, теменных областей; мозжечка) не имеет специфических симптомов. Образование лимфом головного мозга связывается с действием вируса Эпштейна–Барра. Опухоли множественные, очаги локализуются преимущественно в полушариях головного мозга. Выявляются некрозы, очаговые кровоизлияния в зоне роста опухоли. Эпилептические припадки отмечаются у 6 % ВИЧ-инфицированных. Основные их причины – токсоплазмоз, нейроинфекции, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. ЭЭГ выявляет диффузные медленные волны или очаговые изменения с медленноволновой активностью. Потребление инъекционных наркотиков способствует хронизации эпилепсии. В большинстве случаев при аутопсии отмечаются сочетанные поражения головного мозга двумя-тремя возбудителями. Наиболее выраженные морфологические изменения, связанные с ВИЧ, локализуются в белом веществе, в том числе перивентрикулярно и в оболочках мозга. Отмечается увеличение степени неспецифических изменений (отек мозговых оболочек, коры, эпендимы желудочков, губчатая трансформация белого и серого вещества; сателлитоз, нейронофагия) параллельно нарастанию тяжести заболевания. Характерны вирусиндуцированные васкулиты головного мозга, наиболее часто определяющиеся в области базальных узлов, в оболочках и сосудистых сплетениях желудочков. Типичные многоядерные гигантские клетки определяются в небольшом количестве. Тяжесть поражения эндотелия сосудов прямо коррелирует со степенью ВИЧ-энцефалопатии. Фамцикловир активен в отношении вирусов герпеса человека, включая вирус Varicellazoster и Herpessimplex типов 1 и 2, а также вируса Эпштейна– Барра и цитомегаловируса. Фармакодинамика. После приема внутрь фамцикловир in vivo быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который в свою очередь при участии клеточных ферментов переходит в трифосфат. Пенцикловира трифосфат находится в инфицированных вирусами клетках более 12 часов, подавляя в них синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. Концентрация пенцикловира трифосфата в неинфицированных клетках не превышает минимальную определяемую, поэтому в терапевтических концентрациях пенцикловир не оказывает влияния на неинфицированные клетки. Пенцикловир активен в 37 отношении недавно обнаруженных устойчивых к ацикловиру штаммов вируса Herpessimplex с измененной ДНК-полимеразой. Фармакокинетика. После приема внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается и быстро превращается в активный пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после перорального приема фамцикловира составляет 77 %. Т1/2 пенцикловира после приема однократной и повторных доз составляет около 2 часов. Фамцикловир выводится в основном в форме пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника, которые экскретируются с мочой в неизмененном виде; фамцикловир в моче не обнаруживается. Побочное действие. Возможны слабые и умеренные головные боли, тошнота. Редко возникают рвота, головокружение, кожная сыпь, у пациентов пожилого возраста – спутанность сознания, галлюцинации. На фоне сниженного иммунитета возможны боли в животе, лихорадка, редко – гранулоцитопения и тромбоцитопения. Альтернативой ацикловиру при инфекциях, вызванных ВПГ-1 и вирусом Varicella zoster, может служить бривудин. Фоскарнет из-за высокой токсичности следует назначать только в крайнем случае. 5. ДИАГНОСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 5.1. Особенности диагностики ВИЧ-инфекции В соответствии с общими принципами диагностики инфекционных болезней диагностика ВИЧ-инфекции всегда требует комплексного подхода. Она не может ограничиваться только использованием тех или иных специальных методов исследования, а должна основываться на совокупности эпидемиологических, клинических и лабораторных критериев. Важнейшее значение приобретает своевременная (ранняя) диагностика заболевания. Преимуществами ранней диагностики ВИЧ-инфекции являются: а) для больного: удлинение бессимптомной фазы инфекции; замедление прогрессирования болезни; профилактика оппортунистических инфекций; возможность применения новых методов лечения; б) для общества: регистрация изменений в эпидемической картине; своевременное выяснение контактов; профилактика дальнейшего распространения инфекции; 38 в) для врача: возможность своевременно начать лечение и дать необходимые рекомендации. Диагностика ВИЧ-инфекции включает в себя два последовательных этапа, имеющих самостоятельные цели: 1) установление собственно диагноза ВИЧ-инфекции, т.е. определение факта инфицирования ВИЧ; 2) установление клинического диагноза, т.е. определение стадии и характера течения ВИЧ-инфекции. Своевременная констатация состояния инфицированности ВИЧ имеет важное значение для проведения противоэпидемических мероприятий. Установление клинического диагноза проводится с целью оказания адекватной состоянию больного медицинской помощи. Эта помощь должна включать в себя не только медикаментозную терапию, но и психологическую поддержку. Последнее мероприятие также имеет некоторое противоэпидемическое значение. В практической работе врача-инфекциониста, эпидемиолога и врача другой клинической специальности должен иметь место простой рабочий алгоритм с целью эпидемиологической и клинической диагностики ВИЧинфекции. С целью установления диагноза ВИЧ-инфекции необходимы соответствующие эпидемиологические и/или клинические критерии, которые побуждают врача предположить потенциальную вероятность ВИЧ-инфекции и являются основанием для безотлагательного лабораторного обследования. Каждый из этих критериев имеет ту или иную степень значения при установлении диагноза. Нередко для проведения своевременных противоэпидемических мероприятий необходимо устанавливать наличие ВИЧинфекции, когда имеется большая вероятность инфицирования ВИЧ, но временно не имеется полных или достаточных данных для окончательного подтверждения диагноза. В этих случаях необходимо ориентироваться на критерии высокой, значительной и большой достоверности, при которых соответственно высок риск инфицирования: 1) совместный прием наркотиков при парентеральном введении с лицом, инфицированным ВИЧ (хотя можно и не заразиться); 2) рождение от матери, инфицированной ВИЧ (заражение происходит не обязательно); 3) половой контакт с лицом, зараженным ВИЧ (заражение происходит не обязательно); 39 4) пребывание в установленном очаге внутрибольничного распространения ВИЧ в период его существования (заражение происходит не обязательно). К эпидемиологическим факторам достаточной вероятности инфицирования ВИЧ следует относить: 1) парентеральное введение наркотиков на территориях с большой пораженностью наркоманов ВИЧ или совместно с выходцами с территорий с большой распространенностью ВИЧ-инфекции; 2) половые контакты с наркоманами, проститутками и мужчинамигомосексуалистами на территориях с высокой распространенностью ВИЧинфекции или с лицами указанных групп, прибывшими с этих территорий; 3) переливание крови от неустановленных или необследованных доноров на территориях с большим распространением ВИЧ-инфекции. К факторам средней вероятности инфицирования относятся: 1) парентеральное введение наркотиков; 2) половые связи с большим количеством половых партнеров; 3) половые связи с мужчинами-гомосексуалистами; 4) половые связи с наркоманами; 5) переливание крови от большого количества неустановленных доноров; 6) пребывание в странах с высоким уровнем (пораженность более 5 % населения) распространения ВИЧ-инфекции. Клинические критерии установления диагноза ВИЧ-инфекции Клиническими критериями предположения потенциальной вероятности ВИЧ-инфекции/СПИДа являются: указание на недавно перенесенное острое заболевание с гриппомононуклеозоподобным синдромом; лихорадка более 1 месяца; увеличение лимфатических узлов разных групп более 1 месяца; диарея более 1 месяца; беспричинное похудание с дефицитом массы тела 10 %; затяжные (рецидивирующие) пневмонии, резистентные к обычной антибиотикотерапии; затяжные (рецидивирующие) гнойно-воспалительные бактериальные и паразитарные заболевания, сепсис; подострый энцефалит с развитием слабоумия у ранее здоровых лиц; волосатая лейкоплакия языка; рецидивирующие пиодермии; 40 выявление признаков СПИД-ассоциированных заболеваний. К критериям высокой достоверности ВИЧ-инфекции относятся такие клинические состояния (которые известны как заболевания, позволяющие диагностировать СПИД без лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции): 1) кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; криптококкоз внелегочный; 2) криптококкоз с диареей, длящейся более 1 месяца; 3) цитомегаловирусное поражение других органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов, у больных старше 1 месяца; 4) инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, вызывающего многоочаговые язвы, не заживающие более месяца, либо бронхит, пневмонит или эзофагит любой длительности; 5) саркома Капоши у пациента моложе 60 лет; 6) лимфома мозга (первичная) у пациента моложе 60 лет; 7) инфекция возбудителями группы Mycobacterium avium или М. kansasii диссеминированная (с локализацией поражений вне легких, кожи, шейных или воротных лимфоузлов); 8) пневмония, вызванная пневмоцистой; 9) прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия; 10) токсоплазмоз мозга у пациентов старше 1 месяца. Эти заболевания считаются признаками СПИДа при условии, что исключены такие факторы, как: проводимая высокими дозами и длительная систематическая кортикостероидная или другая иммунодепрессивная или сопровождающаяся цитотоксичностью терапия в период трех месяцев до появления индикаторного заболевания; любая из следующих болезней, диагностированных в период за 3 месяца до возникновения индикаторного заболевания: лимфогранулематоз, другие лимфомы (кроме первичной лимфомы мозга), лимфоидная лейкемия, многоочаговая миелома или любой рак из лимфоретикулярной ткани, или ангиоиммунобластическая лимфаденопатия; генетический (врожденный) иммунодефицитный синдром или приобретенная иммунная недостаточность, атипичная для ВИЧ-инфекции. К критериям значительной достоверности относятся клинические проявления при отсутствии данных о вышеперечисленных исключениях. К критериям большой достоверности при тех же вышеперечисленных исключениях относятся: 1) обнаружение персистирующей лимфаденопатии (увеличение не менее двух лимфоузлов в разных группах, исключая паховые у взрослых, до размера 41 более 1 см, у детей более 0,5 см в диаметре, сохраняющееся в течение не менее трех месяцев); 2) рецидивирующий опоясывающий лишай у лиц моложе 60 лет; 3) цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения; 4) лимфоидный интерстициальный пневмонит и/или гиперплазия у детей младше 13 лет; 5) гистоплазмоз диссеминированный (с локализацией поражения в другом месте, кроме или в сочетании с поражением легких или шейных лимфоузлов); 6) кокцидиомикоз диссеминированный (с локализацией поражения в другом месте, кроме или в сочетании с поражением легких или шейных лимфоузлов); 7) бактериальные инфекции множественные или рецидивирующие (в любом сочетании не менее двух за 2 года) следующего типа у детей моложе 13 лет: септицемия, пневмония, менингит, костная или суставная инфекция, абсцесс внутренних органов или полостей тела (исключая отит и поверхностные абсцессы кожи и слизистых); 8) неходжкинская лимфома В-клеточного или неизвестного клеточного фенотипа; 9) любое заболевание, вызванное микобактерией, кроме М. tuberculosis, диссеминированное (с локализацией поражения в другом месте, кроме или в сочетании с поражением легких, кожи, шейных лимфоузлов); 10) туберкулез внелегочный (хотя бы одна локализация вне легких, вне зависимости от поражения легких); 11) сальмонеллезная септицемия рецидивирующая; 12) исхудание, «слим-болезнь» при отсутствии других факторов, объясняющих его происхождение. К критериям достаточной достоверности относятся обнаружение типичной клиники острой ВИЧ-инфекции, различные повторные и прогрессирующие грибковые, вирусные или бактериальные поражения кожи и слизистых. Лабораторные критерии для постановки диагноза Выявленные в процессе обследования эпидемиологические и/или клинические критерии ВИЧ-инфекции/СПИДа требуют обязательного лабораторного обследования: выделения РНК ВИЧ и определения количества СD4-клеток. Измерение количества СD4-лимфоцитов позволяет судить о глубине развившегося у больного иммунодефицита. Следует отметить, что снижение количества СD4-клеток является обычной фазой иммунного ответа на многие 42 инфекции и может быть не связано с ВИЧ-инфекцией, однако выраженным оно может быть лишь в случаях ВИЧ-инфекции или при наличии других факторов, угнетающих иммунитет. Критерием высокой достоверности диагностики ВИЧ-инфекции является выделение ВИЧ из крови или других тканей обследуемого лица с последующей идентификацией выявленной культуры. При этом следует отметить, что в том случае, когда вирус выделить не удается, это не является критерием высокой достоверности отсутствия ВИЧ-инфекции. Критерием значительной достоверности заражения ВИЧ является обнаружение антител к отдельным антигенам ВИЧ методом иммунного блотинга. К критериям большой достоверности относятся: 1) обнаружение антител к отдельным диагностически значимым белкам ВИЧ (в других методиках, кроме иммунного блотинга); 2) обнаружение генного материала ВИЧ или антигенов ВИЧ (в том числе и с помощью полимеразной цепной реакции – ПЦР); 3) снижение количества CD4-клеток ниже уровня 200 кл/мкл крови. Критериями достаточной достоверности являются: 1) обнаружение суммарных антител к ВИЧ иммуноферментным или иным методом; 2) снижение количества СD4-клеток ниже 400 кл/мкл крови. К критериям средней достоверности относятся сочетанные (синдромальные) показатели системных сдвигов иммунитета, типичных для ВИЧ-инфекции: гипериммуноглобулинемия, лимфопения, тромбоцитопения, различные неспецифические показатели снижения иммунитета. К критериям относительной достоверности относится обнаружение отдельных лабораторных сдвигов, типичных для ВИЧ-инфекции. К критериям малой достоверности относится обнаружение лабораторных изменений, которые возможны при ВИЧ-инфекции, но не являются для нее типичными, например лимфоцитоз. Критерий сомнительной достоверности – отсутствие какого-либо из вышеперечисленных лабораторных свидетельств. Следует отметить, что степень снижения количества СD4-клеток служит критерием для определения вероятности возникновения тех или иных вторичных заболеваний. Стойкое снижение уровня ниже 500 кл/мкл крови приводит к переходу ВИЧ-инфекции в стадию 4А, а снижение этого показателя ниже 200 кл/мкл – в стадию 4В. Для стадии 4 типично снижение показателя ниже 50 в 1 мкл, вплоть до полного отсутствия СD4-клеток. С количеством этих клеток связана вероятность возникновения того или иного 43 оппортунистического заболевания. Так, саркома Капоши впервые появляется обычно при уровне СD4-клеток более 200 кл/мкл, а пневмоцистная пневмония – менее 200 кл/мкл. Этот показатель помогает определить потребность не только в противоретровирусной терапии, но и в проведении химиопрофилактики вторичных заболеваний. 5.2. Принципы и критерии тестирования на ВИЧ Основные принципы тестирования на ВИЧ, которые приняты в Российской Федерации, можно сформулировать следующим образом. 1. Соблюдение конфиденциальности информации о проведении тестирования на антитела к ВИЧ. Персонифицированная информация обо всех лицах, проходящих или прошедших тестирование на ВИЧ, должна оставаться конфиденциальной. Персонифицированная информация об обследовании на ВИЧ может быть сообщена только с личного согласия обследованного. 2. Тестирование на ВИЧ должно проводиться после получения информированного согласия и консультирования обследуемого. Обследование на ВИЧ должно проводиться добровольно, а не по принуждению. До получения согласия на тестирование обследуемому необходимо представить информацию о пользе и последствиях тестирования на ВИЧ, о праве отказаться от тестирования на ВИЧ, последующих медицинских услугах, которые будут предоставлены в случае выявления ВИЧ-инфекции, путях передачи ВИЧ-инфекции и мерах профилактики ВИЧ-инфекции, в частности о мерах профилактики заражения постоянных или случайных половых партнеров. Исключением из данного пункта является тестирование доноров, работников отдельных профессий, беременных и детей, рожденных от ВИЧинфицированных матерей. 3. Тестирование доноров, работников отдельных профессий и беременных является обязательным. При этом обследование доноров проводится для целей предотвращения заражения ВИЧ-реципиентов. Работников отдельных профессий обследуют для обеспечения страхования от случаев профессионального заражения ВИЧ. Лица, которые не желают проходить тестирование на ВИЧ, могут отказаться от данных видов деятельности. Тестирование беременных женщин на ВИЧ проводится для начала своевременной химиопрофилактики, предотвращения передачи ВИЧинфекции от матери ребенку и защищает права ребенка. Тестирование детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, проводится для своевременной диагностики ВИЧ-инфекции, оказания им своевременной медицинской помощи и защиты прав ребенка. 44 4. Согласие или отказ от тестирования на ВИЧ не должно влиять на качество оказания медицинской помощи. Информированное согласие на тестирование на ВИЧ должно быть получено в письменном виде. 5. Если человек отказывается от конфиденциального обследования на ВИЧ, ему необходимо предоставить возможность анонимного тестирования. При анонимном тестировании пациент получает информацию о собственном ВИЧ-статусе и может принять решение об обращении в медучреждение для лечения или использовании более безопасного в плане заражения ВИЧ поведения. Если обследуемый не имеет предпочтений, ему рекомендуется конфиденциальное тестирование на ВИЧ для получения в дальнейшем адекватной медицинской помощи. 6. Тестирование должно проводиться на основании действующих нормативных документов, в частности утвержденных Правил проведения обязательного медицинского освидетельствования на выявление вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), и при соблюдении законов РФ. 7. Тестирование и консультирование на ВИЧ должно быть приемлемым и адаптированным для населения, в том числе для уязвимых групп. Для получения контакта с уязвимыми группами населения и предложения для них пройти тестирование на ВИЧ можно использовать не только медицинские учреждения, но и другие пункты, где возможен доступ к сообществам, и использовать более приемлемые для представителей уязвимых групп часы работы. 8. При консультировании и тестировании на ВИЧ должна предоставляться гарантия качества оказания услуг. Для этого осуществляется внешний и внутренний контроль качества проведения лабораторных исследований и консультирования по вопросам ВИЧ-инфекции. Порядок освидетельствования на антитела к ВИЧ Порядок освидетельствования на антитела к ВИЧ определен Федеральным законом «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)» от 24.02.1995 в редакции Постановления Правительства РФ от 01.02.2005 № 49, Постановлением Правительства РФ от 24.02.1995 № 877 «Об утверждении перечня работников отдельных профессий, производств, предприятий, учреждений и организаций, которые проходят обязательное медицинское освидетельствование для выявления ВИЧ-инфекции при проведении обязательных предварительных при поступлении на работу и периодических медицинских осмотров», Приказом Минздравмедпрома РФ от 30.10.1995 № 295 «О введении в действие Правил проведения обязательного медицинского 45 освидетельствования на ВИЧ и перечня работников отдельных профессий, производств и предприятий, учреждений и организаций, которые проходят обязательное медицинское освидетельствование на ВИЧ». Показания к освидетельствованию систематизированы по медицинским, социальным, эпидемиологическим признакам-кодам в форме 4, утвержденной Госкомстата России от 05.05.1999 № 30. В соответствии с указанными документами освидетельствование на ВИЧинфекцию делится на обязательное и добровольное. Обязательное тестирование на антитела к ВИЧ Порядок обязательного освидетельствования определен Постановлением Правительства РФ № 49 от 2003 г. Обязательное тестирование проводится ТОЛЬКО с до- и послетестовым консультированием. Обязательному тестированию на антитела к ВИЧ подлежат: 1) доноры крови и гемокомпонентов, спермы и других биологических жидкостей, тканей и органов при каждом взятии донорского материала; 2) врачи, средний и младший медицинский персонал центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями; 3) врачи, средний и младший медицинский персонал лабораторий по диагностике СПИДа лечебно-профилактических учреждений, которые осуществляют скрининг (обследование) населения на ВИЧ-инфекцию и исследование крови и биологических материалов, полученных от инфицированных ВИЧ; 4) врачи, средний и младший медицинский персонал, привлекаемый к непосредственному обследованию, диагностике, лечению, обслуживанию и к другой работе с инфицированными ВИЧ, имеющие с ними непосредственный контакт. Добровольное медицинское освидетельствование Добровольное медицинское освидетельствование (по просьбе свидетельствуемого лица или с его согласия) проводится: 1) пациентам по медицинским показаниям – для обследования на ВИЧ в целях улучшения качества диагностики ВИЧ-инфекции (Приказ МЗМП от 30.10.1995 № 295); необходимость в обследовании на ВИЧ-инфекцию по медицинским показаниям определяет лечащий врач, обследование проводится с согласия пациента; 46 2) всем гражданам, изъявившим желание обследоваться (в том числе анонимно) на ВИЧ как самостоятельно, так и по рекомендации врачей, проводящих дотестовое консультирование. Результаты тестирования на ВИЧ Положительные результаты тестирования на ВИЧ Результат тестирования на ВИЧ считается положительным при получении положительного анализа в иммунном блоте. Подтвержденный положительный результат означает, что человек инфицирован ВИЧ. Лица, имеющие положительный результат обследования на ВИЧ в ИФА, отстраняются от донорства бессрочно. Ложноположительные результаты возникают очень редко. Они могут быть связаны с ошибкой медицинского учреждения, производившего забор и транспортировку материала для исследования, или ошибкой лаборатории. При постановке больного с положительным результатом исследования в иммуноблоте на диспансерный учет производится его первичное обследование, включающее забор крови и исследование образца на антитела к ВИЧ в ИФА для верификации полученных положительных результатов тестирования на ВИЧ и исключения возможности контаминации образца и ложноположительного результата. При положительном тесте на ВИЧ-инфекцию медработник должен сообщить об этом пациенту. У пациента возникают самые различные реакции на такое известие: страх смерти, отчаяние, опасение, что об этом узнают родные, близкие, друзья, коллеги, соседи и так далее. Поэтому можно обозначить следующие проблемы у такого человека: – стрессовое состояние; – страх потерять любимого человека, семью, друзей; – страх потерять работу; – невозможность получить образование; – невозможность получить медицинскую помощь; – страх смерти. Медицинский работник обязан сохранять медицинскую тайну о заболевании пациента (без служебной необходимости), что поможет пациенту сохранить место работы, круг знакомых. На этом этапе инфекции у пациента независимые вмешательства медицинского работника направлены на оказание психосоциальной помощи. Необходимо проинформировать пациента о том, что инкубационный период может длиться очень долго. Наука продолжает создавать новые, все 47 более эффективные лекарственные препараты, значительно продлевающие жизнь. Пациент может вести продуктивный образ жизни, отказаться от вредных привычек (курение, алкоголь), заниматься спортом, закаливанием, что повышает его иммунитет. Необходимо побудить пациента к тому, чтобы он сообщил родным о своем состоянии, при этом медработник должен быть помощником пациента, консультантом для его родных, знакомых. Необходимо проинформировать, в каких случаях он может быть опасен как источник инфекции (половой путь передачи, парентеральный, трансплацентарный), какие формы секса не представляют угрозы заражения партнера. В противном случае ВИЧ-инфицированный несет уголовную ответственность за создание угрозы заражения. Необходимо объяснить пациенту и его жене, что ВИЧ-инфекция передается плоду или во время родов в 35 % случаев; если супруги все-таки решают иметь ребенка, им необходимо пройти лечение, что снижает риск инфицирования потомства до 1–2 %. Необходимо проинформировать о том, что согласно Федеральному закону «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧинфекция)», принятому Государственной Думой 24.02.1995, ст. 17, он имеет право па медицинскую помощь в любом медицинском учреждении. Отрицательные результаты тестирования на ВИЧ Результат тестирования на ВИЧ считается отрицательным при отсутствии выявленных антител к ВИЧ методами иммуноферментного анализа и иммуноблоттинга. Отрицательный результат означает с высокой вероятностью, что человек не инфицирован ВИЧ. Человеку с низким риском инфицирования ВИЧ и отрицательным результатом тестирования на ВИЧ сообщается о высокой вероятности отсутствия ВИЧ-инфекции и не рекомендуется проходить повторное тестирование в ближайшее время. Человеку с недавним высоким риском инфицирования ВИЧ и отрицательным результатом тестирования на ВИЧ сообщается об отрицательном результате тестирования на ВИЧ, но, объяснив существование периода «серонегативного окна», рекомендуется пройти повторное тестирование на ВИЧ через 3 месяца. Человеку с недавним высоким риском инфицирования ВИЧ и отрицательным результатом тестирования на ВИЧ в ИБ и положительным результатом тестирования в ИФА сообщается об отрицательном результате 48 тестирования на ВИЧ, но объясняется существование периода «серонегативного окна», рекомендуется пройти повторное тестирование на ВИЧ через 1–2 месяца. Лица, имеющие положительный результат обследования на ВИЧ в ИФА, отстраняются от донорства бессрочно. Сомнительные (неопределенные) результаты тестирования на ВИЧ При получении сомнительного результата пациентам дается рекомендация пройти повторное обследование на ВИЧ для верификации результата через 1–3 месяца и наблюдаться в течение 6 месяцев. Большинство людей с сомнительным результатом исследования в ИБ при повторном обследовании через 1 месяц получают положительный результат тестирования. Если при повторном обследовании через 1 месяц результат тестирования в ИБ сомнительный, с высокой вероятностью человек не инфицирован ВИЧ. Если через 6 месяцев опять будут получены неопределенные результаты (отсутствие реакции с белками ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и при этом отсутствуют данные о недавнем риске инфицирования ВИЧ и клинические симптомы ВИЧ-инфекции, можно сделать вывод о неспецифической реакции и дать ответ обследуемому об отсутствии ВИЧ-инфекции. Лица, имеющие положительный результат обследования на ВИЧ в ИФА или сомнительный результат обследования, отстраняются от донорства бессрочно. При возможности проведения ПЦР следует воспользоваться этим методом для подтверждения результата (так как алгоритм подтверждения по выявлению антител был разработан более 5 лет назад, когда ПЦР-диагностика ВИЧ в большинстве регионов была недоступна). Пока окончательный результат тестирования на ВИЧ неизвестен, люди с сомнительным результатом должны получить информацию о значении этого результата. Рекомендации в отношении изменения поведения должны быть такими же, как для ВИЧ-инфицированных. 5.3. Дотестовое и послетестовое консультирование при обследовании на ВИЧ-инфекцию Консультирование – это конфиденциальный диалог между обратившимся за помощью пациентом (клиентом) и консультантом, дающий возможность преодолеть психоэмоциональный стресс и принять решение относительно жизни с ВИЧ-инфекцией. Консультирование при ВИЧ49 инфекции представляет собой систему, успешно сочетающую профилактику заболевания с оказанием психосоциальной поддержки тем, кто так или иначе связан с проблемой СПИДа. Цель консультирования состоит в психосоциальной поддержке и формировании личной ответственности, необходимых для изменения образа жизни в отношении ВИЧ-инфекции. Основные задачи консультирования: – оказание психологической поддержки; – профилактика распространения ВИЧ-инфекции; – обучение пациента безопасному в плане заражения ВИЧ (и другими инфекциями) поведению; – предоставление необходимой информации; – направление к другим специалистам (психолог, нарколог и др.). Основное внимание при консультировании сосредоточивается на эмоциональных, поведенческих и социальных вопросах, связанных с возможным или свершившимся инфицированием ВИЧ. Кто может проводить консультирование? Роль консультанта могут выполнять врачи, медсестры, социальные работники и другие члены общества, которые прошли курс специальной подготовки по консультированию. Кого консультировать? Добровольное тестирование и консультирование объединяются, что усиливает преимущества каждого из них. Возможно добровольное тестирование и консультирование отдельных лиц, супружеских пар, людей всех возрастов, профессий и общественного положения. С согласия клиента можно провести консультирование его близких, в том числе супруги(а), сексуальных партнеров и др. Где проводить консультирование? Консультирование можно проводить в любом месте, где пациенту будет обеспечена спокойная обстановка и конфиденциальность. Консультирование обычно проводится в больницах, поликлиниках, женских консультациях, кабинетах анонимного тестирования на ВИЧ. Желательно организовать консультирование в пунктах и автобусах обмена шприцев и игл для потребителей инъекционных наркотиков, вводящих психоактивные вещества внутривенно, консультирование можно организовать в свободных помещениях немедицинских учреждений. Консультирование должно быть включено в функции всех медицинских учреждений, работники которых направляют пациентов на обследование на ВИЧ-инфекцию (кожно-венерологические и наркологические диспансеры, 50 женские консультации, родильные дома, центры планирования семьи и др.), а также служб, работающих с лицами групп высокого риска по заражению ВИЧ и ЗППП. Система такого обслуживания должна быть разработана в сотрудничестве с центрами по профилактике и борьбе со СПИДом, неправительственными организациями, главными врачами больниц и представителями сообществ людей, живущих с ВИЧ/СПИДом. Консультирование будет особенно эффективным, если вместе с ним проводится тестирование на ВИЧ. Личные качества консультанта Кроме технических знаний и навыков, консультирующий должен обладать самодисциплиной и сдержанностью. Культура и воспитание консультирующего могут повлиять на возможность обсуждения определенных тем или принятия определенных видов поведения. Консультирующие должны рассматривать своих пациентов как индивидуальности и уважать их, не осуждая и не обвиняя. Консультирующие не обязаны любить своих пациентов, но должны понимать, что их собственные чувства, мнения и предрассудки могут отрицательно сказаться на взаимоотношениях с пациентом. Польза от консультации для пациента заключается в том, что он: получает точную информацию о ВИЧ-инфекции; легче справляется со своими тревогами и неприятностями; получает эмоциональную поддержку; знакомится со способами и средствами снижения риска заражения; получает психологические стимулы к изменению опасного поведения; получает сведения о дополнительных медицинских или социальных службах поддержки. Темы, наиболее часто затрагиваемые во время консультаций 1. Возможность избежать заражения ВИЧ. 2. Беспокойство по поводу взаимоотношений с близкими людьми (сексуальных и прочих). 3. Проблемы, связанные со смертью и умиранием. 4. Развитие болезни и определение стадии, на которой находится пациент. 5. Умение владеть собой. 6. Кому и как рассказать об инфицировании. 7. Позор, страх изоляции, предрассудки. 8. Здоровый образ жизни. 9. Решение практических, в частности финансовых, вопросов. 10. Потребность в конфиденциальности. 51 11. Прохождение теста на ВИЧ. Эффективно работающий консультант должен: уметь внимательно слушать и четко выражать свои мысли; уметь воспринимать не только слова, но и эмоции клиента; дать понять клиенту, что ее (его) переживания естественны; обладать высокой информативностью в своей профессиональной области; задавать пациенту наводящие вопросы; проявлять уважительное отношение к клиенту; распознавать эмоциональные переживания и осведомленность клиента; развивать доверительные отношения с клиентом; уметь войти в положение клиента и проявить сопереживание; быть честным по отношению к клиенту и делиться с ним (ней) всей имеющейся информацией; учитывать ценности, представления и убеждения клиента, а также понимать влияние этих факторов; создавать непринужденную атмосферу общения; не злоупотреблять вопросом «почему», поскольку это может создать у клиента впечатление, что ему (ей) нужно оправдываться; удостовериться, что вопрос правильно понят, в противном случае сформулировать вопрос по-другому; проявлять терпение; слушать внимательно и сочувственно; учитывать не только смысл, но и форму высказывания клиента; обращать внимание на «язык тела» и тон голоса клиента; вести разговор в удобном для клиента темпе; поддерживать визуальный контакт с клиентом; демонстрировать интерес к клиенту как к личности; использовать реплики, поощряющие клиента к дальнейшему разговору, например «итак», «а дальше» и т. п.; осознавать важность информированного согласия пациента; принимать во внимание все аспекты здоровья человека; видеть клиента в контексте определенного этапа его (ее) жизненного цикла. Коммуникабельный пациент задает вопросы, реагирует на вопросы консультирующего, открыт для новых идей, четко представляет свои задачи и потребности, сообщает точную информацию, честен в беседе с консультирующим, берет на себя ответственность за свое поведение и 52 состояние здоровья, внимательно слушает и при необходимости выражает потребность в уточнении, относится к консультанту как к наставнику, понимает необходимость профилактики ЗППП, ВИЧ-инфицирования. Права пациента, обратившегося за консультированием: получение информации; доступ к медицинским услугам; свободный информированный выбор; безопасность и конфиденциальность; сохранение врачебной тайны; уважение достоинства; свобода выражения своих чувств. Для повышения качества услуг консультирующий должен следовать модели «ПОМОГИ»: – приветливость – прежде всего; – о чем надо расспросить клиента; – методы диагностики и лечения ВИЧ; – об изменении образа жизни и лечении; – главное – объяснить перспективы; – информация о повторном визите. Добровольное согласие на тестирование Следует получить от пациента добровольное согласие па тестирование на ВИЧ и предлагать ему консультирование до тестирования. Консультирующему необходимо знать: – почему пациент хочет пройти обследование; – какое поведение или какие симптомы его беспокоят; – что известно пациенту о тесте на ВИЧ-инфекцию, о путях передачи ВИЧ, об опасном поведении и способах профилактики инфицирования. Консультирующий оценивает: – поведение, приводящее к риску заражения; – особенности полового поведения пациента, сексуальную направленность; – частоту смены половых партнеров; – использование презервативов; – наличие ВИЧ-инфицированного лица среди половых партнеров пациента; – внутривенное введение пациентом психоактивных веществ в немедицинских целях; – гемотрансфузии, использование препаратов крови, пересадку органов; – нестерильные инвазивные процедуры (инъекции, татуировки, надрезы). Консультирующий выясняет: 53 – что думает пациент о своей реакции на возможный положительный или отрицательный результат тестирования; – кто психологически поддержит пациента в случае положительного результата тестирования. Консультирующий не должен поддаваться панике, давать ложные заверения, обижаться на поведение консультируемого. Консультирующий должен четко объяснить значение положительного результата; подробно разъяснить разницу между ВИЧ-инфекцией и СПИДом. На психическое состояние пациента влияют состояние здоровья в настоящее время, готовность к восприятию сообщения об инфицировании ВИЧ, защищенность в сообществе (насколько он/она готов(а) обратиться за помощью к друзьям или членам семьи), особенности личности и психологии, культурные и духовные ценности, отношение к болезни и смерти. Добровольное тестирование на ВИЧ имеет особое значение для беременных и их будущих детей. Беременной объясняют необходимость знания своего статуса в отношении ВИЧ для принятия решения о сохранении или прерывании беременности, которое женщина должна принять сама. Пациентке объясняют вероятность перинатальной трансмиссии и пути ее снижения, особенности вскармливания ребенка (отказ от грудного вскармливания и замена его искусственным), последствия инфекции для ребенка. Основные положения консультирования потребителей инъекционных наркотиков, вводящих психоактивные вещества внутривенно: – отказ от употребления наркотиков; – при невозможности отказа – переход на употребление наркотиков неинъекционным способом; – при сохранении необходимости инъекций – недопустимость использования общих шприцев и игл, других приспособлений; – информирование о пунктах обмена шприцев; – инструкции по дезинфекции шприцев, игл; – недопустимость донорской сдачи крови; – вопросы безопасного секса; – планирование семьи. Доноры крови Добровольное тестирование и консультирование необходимы для снижения заражения ВИЧ через кровь и ее препараты. Предупреждение передачи ВИЧ через кровь включает: – тестирование всей донорской крови на антитела к ВИЧ; – тщательный отбор доноров из лиц с низким риском заражения; – консультирование доноров до и после сдачи крови; 54 – рациональное использование крови и ее препаратов. Уменьшение числа гемотрансфузий, использование кровезаменителей. Дотестовое консультирование всех групп населения: – представиться (назвать себя, свою должность), рассказать о задачах предстоящей беседы; – выяснить, как называть пациента; – сказать, сколько времени отведено на первую беседу; – подчеркнуть, что беседа конфиденциальная; – выяснить знания пациента о ВИЧ-инфекции и восполнить их пробелы, объяснить, что такое ВИЧ-инфекция, убедиться, что пациент все правильно понял; – обсудить пути передачи ВИЧ-инфекции и возможности профилактики заражения; – объяснить, что такое тест, кто его проводит и когда можно будет получить результат; – объяснить различие между положительным и отрицательным результатом, отметить возможность получения неопределенного результата; – объяснить, что такое серонегативное окно, почему необходимо повторное тестирование; – выяснить адаптационные способности пациента, его реакцию в стрессовых ситуациях; – получить сведения о семье, друзьях; – узнать, что для пациента будет означать положительный и отрицательный результат; – если пациент сомневается в необходимости тестирования, предоставить ему время для обдумывания; – назначить следующую встречу (сообщать результат по телефону недопустимо). Послетестовое консультирование при отрицательном результате: – сообщить результат; – указать на вероятность отсутствия ВИЧ-инфекции; – обсудить период серонегативного окна, предложить пройти повторное тестирование через 3 месяца; – обсудить вопросы предотвращения заражения; – назначить следующую встречу при желании пациента пройти повторное тестирование. Послетестовое консультирование при положительном результате: – сообщить результат; 55 – объяснить пациенту, что он инфицирован ВИЧ, обсудить разницу между ВИЧ-ифекцией и СПИДом; – рассказать о стадиях заболевания и течении болезни; – обсудить, кому пациент хотел бы сообщить о результате теста; – обсудить, как пациент проведет последующие часы и дни; – выяснить трудности и пути их преодоления; – подчеркнуть необходимость использования спермицидов и презервативов; – при сообщении результата беременной обсудить риск передачи ВИЧ от матери ребенку во время беременности, в родах и при кормлении грудью, рассказать о возможности профилактики передачи ВИЧ ребенку, дать пациентке возможность самой принять решение о сохранении или прерывании беременности; – обсудить пути передачи ВИЧ и объяснить безопасность бытовых контактов; – указать на необходимость изменения поведения: безопасный секс, питание, режим и т.д.; – сказать о важности дальнейшего медицинского наблюдения, лечения, направить пациента в центр борьбы со СПИДом; – при необходимости направить пациента к психологу, психотерапевту, наркологу и другим специалистам; – обеспечить пациента литературой и сообщить адреса соответствующих учреждений и служб. При неопределенном результате Результат тестирования может быть неопределенным, если: пациент инфицирован ВИЧ, но в организме еще нет достаточного для определения количества антител; у пациента СПИД, поэтому иммунная система значительно ослаблена и уже не способна производить достаточное количество антител; пациент не инфицирован, но в организме имеются сходные с антителами к ВИЧ компоненты; такой результат возможен у беременных, у лиц с почечной недостаточностью, онкологическими и некоторыми аутоиммунными заболеваниями. При неопределенном результате теста консультирующий должен: – сообщить результат; – объяснить возможные причины неопределенного результата; – предложить пройти повторное тестирование через 3 месяца (стабильный неопределенный результат в течение 6 месяцев при отсутствии клинических проявлений говорит о том, что пациент не инфицирован, но в организме есть компоненты, сходные с антителами к ВИЧ); 56 – обсудить проблемы, волнующие пациента в связи с неопределенным результатом; – назначить следующую встречу. Консультирование женщин при поступлении в родильный дом Перед проведением быстрого тестирования на ВИЧ женщине должно быть предложено дотестовое консультирование, а после получения результата быстрого теста – послетестовое консультирование. Обученный медицинский работник (акушерка, медсестра или врач) проводит дотестовое консультирование женщины, сообщая следующую информацию: ВИЧ может быть передан ребенку во время беременности, родов и при грудном вскармливании, назначение эффективных противовирусных препаратов может существенно снизить риск передачи ВИЧ ее ребенку. Экспресс-тестирование проводится всем не обследованным на ВИЧ женщинам, поступающим в родах, для защиты здоровья ребенка. Негативный результат тестирования означает, что женщина в большой степени вероятности не инфицирована ВИЧ, но этот тест не сможет подтвердить заражение, если оно произошло недавно. Позитивный результат теста является предварительным и будет подтвержден другим анализом. Тем не менее, женщине сразу же после получения позитивного результата будет предложен прием медикаментов для нее и ее новорожденного ребенка, который поможет предотвратить передачу ВИЧ ребенку. Пациентка подтверждает информированное согласие на проведение тестирования, после чего проводится экспресс-тестирование. Женщине объясняют, когда будет готов результат теста. Экспресс-тестирование в приемном отделении роддома В приемном отделении акушерского стационара выясняется информация о ВИЧ-статусе беременной. Беременные женщины, поступающие на роды в родовспомогательные учреждения с неизвестным ВИЧ-статусом или с однократным обследованием на ВИЧ, подлежат тестированию на ВИЧ с использованием экспресс-теста. Экспресс-методика тестирования не является достаточной для лабораторного подтверждения диагноза «ВИЧ-инфекция», однако положительный результат теста дает основание провести профилактику вертикальной передачи в родах. Для быстрого тестирования рожениц в родовспомогательных учреждениях используются только экспресс-тесты на ВИЧ, которые утверждены Минздравсоцразвития для использования на территории РФ. Экспресс-тестированию подлежат женщины: 57 – не обследованные на ВИЧ в течение беременности; – обследованные однократно с отрицательным результатом при сроке беременности до 34 недель; – при преждевременных родах и сроке беременности до 34 недель, когда первое обследование на ВИЧ дало отрицательный результат, а второе еще не проводилось; – если женщина была обследована на ВИЧ в установленные сроки, но в течение последних 12 недель у нее был повышенный риск инфицирования ВИЧ (инъекционное употребление наркотиков, случайные половые связи без использования презерватива и др.). После поступления беременной женщины, нуждающейся в обследовании, в родовспомогательное учреждение кровь для исследования на ВИЧ быстрым тестом должна быть забрана как можно раньше. Постановка быстрого теста должна осуществляться непосредственно в родовом отделении. Отправка крови в лабораторию отдаляет время получения результатов теста. Тестирование проводится согласно инструкции. Быстрые тесты просты в использовании и могут быть выполнены любым медицинским работником после короткого обучения. Современные экспресс-методы позволяют получить результат исследования через 10–30 минут после проведения теста. Практика показывает, что вся процедура тестирования и консультирования занимает не более 45 минут. На сегодняшний день ни один из существующих тестов не обладает 100% специфичностью. Это значит, что в единичных случаях может быть ложнопозитивный результат. Тем не менее, APB-профилактика проводится всем женщинам, у которых при экспресс-тестировании выявлен положительный результат. Интерпретация результатов теста: – отрицательный результат экспресс-тестирования рассматривается как отсутствие ВИЧ-инфекции; если существует риск инфицирования в течение последних 3 месяцев беременности, женщине рекомендуют пройти повторное обследование на ВИЧ; – позитивный результат считается предварительным результатом, подтверждающим наличие ВИЧ-инфекции. В случае положительного результата быстрого теста на ВИЧ консультант должен объяснить женщине, что, несмотря на то что результат обследования быстрым тестом является предварительным, ей и ее ребенку необходимо принять противовирусный(ые) препарат(ы) для снижения риска передачи вируса ребенку. 58 Послетестовое консультирование проводится независимо от результата теста. Однако при получении позитивного результата роженице объясняется, что: – экспресс-тест с достаточно высокой вероятностью определил ВИЧстатус, однако его следует подтвердить более точными иными методами; повторное тестирование будет сделано немедленно, чтобы определить ВИЧ-статус, но результаты его будут получены только после родов; – необходимо как можно быстрее начать прием антиретровирусных препаратов, чтобы снизить риск передачи ВИЧ-инфекции ребенку; использование для лечения схемы из трех препаратов может снизить риск передачи до 1 %; – в роддоме имеются все необходимые эффективные противовирусные препараты, которые будут назначены женщине немедленно после ее согласия; – женщина не должна кормить ребенка грудным молоком, ребенок будет вскармливаться искусственными адаптированными смесями; – если ВИЧ-статус окажется отрицательным, прием препаратов будет прекращен, и женщина сможет кормить ребенка грудным молоком. Решение о начале APT у беременной женщины должно основываться на классификации клинических стадий ВИЧ-инфекции и на иммунологических критериях. Консультирование по поводу АРВ-профилактики во время беременности Целью назначения АРВ-препаратов женщине во время беременности, родов и ребенку после рождения является предотвращение заражения ребенка от матери ВИЧ. Всем ВИЧ-инфицированным беременным, обратившимся за медицинской помощью, должна быть своевременно предложена профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку с использованием APB-препаратов. Задачей АРВ-препаратов является максимальное подавление размножения вируса ВИЧ в организме женщины во время беременности. Назначение АРВ-препаратов проводится специалистом центра по профилактике и борьбе со СПИДом. При назначении APB-препаратов учитываются: 1) стадия и фаза ВИЧ-инфекции; 2) число CD4-лимфоцитов; 3) уровень вирусной нагрузки; 4) применявшаяся ранее и/или используемая антиретровирусная терапия; 5) срок беременности; 6) наличие сопутствующих заболеваний. Перед назначением женщине APB-профилактики проводят консультирование, останавливаясь на следующих важных моментах: 59 Цель АРВ-профилактики – снижение риска передачи ВИЧ ребенку во время беременности. Схема и длительность приема APB-препаратов, важность непрерывного и регулярного их приема во время беременности с последующим приемом в родах или перед операцией кесарева сечения. При соблюдении всех мер профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку (регулярный прием АРВ-препаратов, плановое кесарево сечение, отказ от грудного вскармливания) риск инфицирования ребенка снижается в 40 раз. При нерегулярном приеме APB-препаратов риск передачи ВИЧ значительно возрастает. Обсуждение возможных негативных влияний АРВ-препаратов на организм женщины и ребенка. Представляется информация о возможных побочных явлениях, возникающих в результате приема АРВ-препаратов (желудочно-кишечные расстройства, высыпания). Объясняется, как поступать в случае возникновения нежелательных явлений. Подчеркивается, что позитивное действие АРВ-препаратов по предупреждению ВИЧинфицирования ребенка значительно превышает риск возникновения нежелательных явлений от их приема. Обосновывается возможность родов путем кесарева сечения. Рекомендуется отказ от грудного вскармливания. Женщина должна четко понимать, что эффективность АРВ-профилактики определяется сознательностью выполнения всех медицинских предписаний. Часто бывает недостаточно однократного консультирования врача, для того чтобы женщина полностью осознала необходимость регулярного приема APBпрепаратов и была готова к исполнению всех лекарственных назначений. Это связано со многими факторами, в том числе с культурным и образовательным уровнем женщины, сложностью схемы приема, социальным уровнем и т.п. Для преодоления этих проблем перед началом приема APB-препаратов проводится обучающая подготовка женщины к АРВ-профилактике. Подготовка может состоять из индивидуальных и групповых занятий, на которых в доступной форме объясняется: – что такое вирус иммунодефицита человека, как он попадает и размножается в организме; – что такое иммунитет и какие иммунные клетки поражаются ВИЧ; – что такое APB-препараты, как они воздействуют на вирус; – что такое резистентность к АРВ, когда она развивается и как этого можно избежать; – возможные побочные эффекты от приема АРВ и как с ними бороться; 60 – методы для упрощения запоминания лекарственной схемы, напоминания о времени приема лекарств и сохранения конфиденциальности приема APB-препаратов дома. Занятия может проводить врач, подготовленная медсестра или специально подготовленный доброволец из числа ВИЧ-позитивных пациентов. Занятия проводятся в интерактивной форме. Может использоваться игровая форма подготовки к приему АРВ-препаратов. Например, за неделю до предполагаемого начала приема лекарств пациенту выдаются конфеты трех цветов с четкими указаниями по приему, как если бы это были настоящие APB-препараты. Если пациент правильно принял все выданные конфеты в течение недели, то есть вероятность последующего правильного приема АРВ-препаратов. Когда ВИЧ-инфекция выявлена в третьем триместре беременности, может оказаться недостаточно времени для проведения подобных занятий, в таких случаях после однократного консультирования необходимо немедленно начать прием АРВ-препаратов, уделив особое внимание наблюдению за женщиной со стороны медицинского персонала, включая еженедельный патронаж медицинской сестрой и при возможности сотрудником общественной организации. Перед началом приема АРВ-препаратов женщине предлагается подписать информированное согласие на проведение APB-профилактики (Приказ Минздрава РФ от 19.12.2003 г. «Об утверждении инструкции по профилактике ВИЧ во время беременности, родов и в период новорожденности»). Согласно действующему законодательству женщина обеспечивается препаратами для APB-профилактики бесплатно. Консультирование по вопросам лечения Важным фактором, влияющим на уверенность пациента в успехе лечения и в конечном итоге на его возможности самопомощи, является то, насколько эффективно проводимое медработниками обучение пациентов вопросам, связанным с приемом лекарственных средств. Эта деятельность требует индивидуализированного планового подхода и включает оценку способности человека к обучению и правильному использованию информации. Обучение включает следующие вопросы: – причины назначения данного лекарственного средства; – возможные эффекты и побочные действия; – как распознать побочные эффекты и что делать, если они возникнут; – способ применения, например, следует принимать лекарство с едой или питьем; – периодичность приема; 61 – необходимость воздержания от приема каких-либо веществ (например, алкоголя) во время лечения лекарственными средствами; – вероятная продолжительность лечения; – последствия несоблюдения схемы лечения; – любые полезные рекомендации, которые могут повысить эффективность приема лекарственных средств (например, лечебный эффект антибиотиков усиливается, если человек находится в состоянии покоя и потребляет адекватное количество жидкости); – влияние включения новых лекарственных средств в существующую схему лекарственного лечения – это может быть особенно важно, если человек сам добавляет к лечению лекарственные средства, которые ему не были назначены. Консультирование по вскармливанию Даже если проводится перинатальная APB-профилактика, у ребенка сохраняется значительный риск заражения ВИЧ-инфекцией при грудном вскармливании. Передача ВИЧ при грудном вскармливании составляет у детей из группы риска 14 %. ВИЧ-инфицированным женщинам следует полностью отказаться от кормления грудью, если искусственное вскармливание удовлетворяет следующим условиям: приемлемость, осуществимость, финансовая доступность, стабильность и безопасность. В остальных случаях рекомендуется в течение первых месяцев жизни кормить ребенка исключительно грудью, а затем, как только появится возможность соблюдения вышеперечисленных условий, перейти на искусственное вскармливание. При исключительно грудном вскармливании в первые три месяца после рождения риск передачи ВИЧ меньше, чем при смешанном вскармливании, поэтому использовать последнее не рекомендуется. При консультировании по вскармливанию необходимо особое внимание уделить риску передачи ВИЧ при кормлении грудью и рекомендациям по переходу на искусственное вскармливание. Также необходимо подчеркнуть, что при искусственном вскармливании ребенка не следует прикладывать к груди, и объяснить, как правильно готовить и давать ребенку молочную смесь. В течение двух недель после родов женщина должна прийти на прием в детскую поликлинику, для того чтобы можно было проверить, правильно ли она кормит ребенка, и помочь устранить возможные проблемы. Консультирование по послеродовой контрацепции Использование презервативов остается предпочтительным методом предупреждения нежелательной беременности и профилактики передачи ВИЧ. Нельзя рекомендовать лактационную аменорею в качестве метода контрацепции, поскольку не рекомендуется грудное вскармливание. 62 6. ТЕРАПИЯ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 6.1. Антиретровирусная терапия Цели антиретровирусной терапии (АРТ) АРТ в настоящее время является основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией. Цель АРТ – увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных ВИЧ-инфекцией, предотвращение развития СПИДа. Задачи АРТ: – клинические: предотвращение развития оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных неинфекционных заболеваний; – вирусологические: максимальное и длительное подавление репликации ВИЧ; – иммунологические: восстановление и поддержание функции иммунной системы; – эпидемиологические: уменьшение числа случаев передачи ВИЧ. Показания для начала АРТ у взрослых АРТ следует назначать: – всем пациентам с количеством CD4 < 500 мкл вне зависимости от стадии заболевания. (Сила рекомендации для пациентов с количеством CD4 < 350 мкл – AI, для пациентов с количеством CD4 между 350 и 500 мкл – AII). Пациентам с количеством CD4 > 500 мкл АРТ может быть назначена при готовности принимать терапию пожизненно. Рекомендуется назначить АРТ независимо от количества CD4 + при их быстром снижении (> 100 мкл в год) (AIII); – всем пациентам независимо от количества CD4 + при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний (стадии 4 и 5), особенно при развитии СПИД-индикаторных заболеваний (AI) (в некоторых случаях АРТ может быть отложена для предотвращения развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы – ВСВИС); при острой ВИЧ-инфекции (пожизненно) (BIII); всем пациентам независимо от количества CD4 + и стадии заболевания в следующих ситуациях; пациентам с активной формой туберкулеза (AIII); пациентам с сопутствующим хроническим гепатитом В (ХГВ), если показано его лечение (AII), или при наличии признаков тяжелого хронического поражения печени (AIII); 63 пациентам с сопутствующим хроническим гепатитом С (ХГС) (СIII) (при количестве CD4 > 500 мкл АРТ может быть отложена до завершения курса лечения ХГС); пациентам с ВИЧ-ассоциированной нефропатией (AII); пациентам с заболеваниями, требующими длительного применения терапии, угнетающей иммунитет (например, лучевая терапия, кортикостероидные гормоны, цитостатики (AIII); беременным (AII); пациентам старше 60 лет (BII); при ВН >100 000 копий/мл плазмы (BII); по эпидемиологическим показаниям: инфицированному ВИЧ-партнеру в дискордантной паре (AI), при подготовке ВИЧ-инфицированного пациента к применению вспомогательных репродуктивных технологий (AIII). Антиретровирусные препараты Антиретровирусные препараты нацелены на уязвимые этапы жизненного цикла ВИЧ и тем самым препятствуют размножению. В настоящее время в международной клинической практике разрешено к применению более 30 отдельных и комбинированных препаратов. Эти препараты принадлежат к шести фармакологическим группам: 1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). 3. Ингибиторы протеазы (ИП). 4. Ингибиторы интегразы (ИИ). 5. Ингибиторы слияния (фузии) (ИС). 6. Антагонисты рецепторов (АР). В России разрешено к применению АРП (табл. 2), включая фиксированные комбинации доз (ФКД). Таблица 2 Список АРП, разрешенных к применению в России Наименование Мишени/ № фармакологических процессы групп АРП 1 Нуклеозидные Обратная ингибиторы транскриптаза обратной ВИЧ транскриптазы (НИОТ) 64 Международные непатентованные наименования АРП Зидовудин, фосфазид, абакавир, ставудин, диданозин, ламивудин, тенофовир, зидовудин + абакавир + ламивудин, 2 3 4 5 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Ингибиторы протеазы (ИП) зидовудин + ламивудин, абакавир + ламивудин, тенофовир + эмтрицитабин Невирапин, эфавиренз, этравирин, рилпивирин Протеаза ВИЧ Ингибиторы Интеграза ВИЧ интегразы (ИИ) Ингибиторы слияния Слияние ВИЧ с (фузии) клеткой (фузия) (ИС) Антагонисты CCR5рецепторов (АР) Лопинавир + ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, типранавир, фосампренавир, индинавир, ритонавир (бустер) Ралтегравир Энфувиртид Взаимодействие Маравирок ВИЧ с CCR5рецептором Антиретровирусные препараты, используемые у взрослых В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых используются препараты: НИОТ Абакавир (АВС) Таблетки 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки. Перед назначением выполнить тест на HLA-B*5701. При отмене препарата (РГЗТ – реакция гиперчувствительности замедленного типа) повторное назначение противопоказано! Ламивудин (3TC) Таблетки 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки. Диданозин (ddI) 65 Капсулы Масса тела < 60 кг – 250 мг 1 раз сутки, за 1,5 часа до еды или через 2 часа после еды. Масса тела от 60 кг – 400 мг 1 раз сутки, за 1,5 часа до еды или через 2 часа после еды. Зидовудин (AZT) Капсулы 300 мг 2 раза в сутки. Ставудин (d4T) Капсулы 30 мг 2 раза в сутки. Тенофовир (TDF) Таблетки 300 мг 1 раз в сутки. Абакавир/Ламивудин (ABC/3TC) Таблетки 600 мг/300 мг 1 раз в сутки. Перед назначением выполнить тест на HLA-B*5701. При отмене препарата (РГЗТ) повторное назначение противопоказано! Зидовудин/Ламивудин (AZT/3TC) Таблетки 300 мг/150 мг 2 раза в сутки. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Зидовудин/Ламивудин/Абакавир/ (AZT/3TC/ABC) Таблетки 300/150/300 мг 2 раза в сутки. Перед назначением выполнить тест на HLA-B*5701. При отмене препарата (РГЗТ) повторное назначение противопоказано! Тенофовир/Эмтрицитабин (TDF/FTC) Таблетки 300/200 мг 1 раз в сутки. ННИОТ 66 Эфавиренз (EFV) Капсулы или таблетки 600 мг 1 раз в сутки, первые 4 недели принимать натощак перед сном. Невирапин (NVP) Таблетки 200 мг 1 раз в сутки в течение первых 14 дней приема, затем 200 мг 2 раза в сутки. Этравирин (ETR) Таблетки 200 мг 2 раза в сутки, принимать после еды. Рилпивирин (RPV) Таблетки 25 мг 1 раз в сутки, принимать во время еды. ИП Лопинавир/ритонавир (LPV/r) Таблетки LPV/r 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Атазанавир (ATV) Капсулы 300 мг ATV/100 мг RTV 1 раз в сутки, принимать во время еды. 400 мг ATV 1 раз в сутки, принимать во время еды. Дарунавир (DRV) Таблетки 600 мг DRV/100 мг RTV 2 раза в сутки, принимать во время еды. 800 мг DRV/100 мг RTV 1 раз в сутки, принимать во время еды. Саквинавир (SQV) Таблетки 1000 мг SQV/100 мг RTV 2 раза в сутки, принимать не позднее 2 часов после приема пищи. Фосампренавир (FPV) Таблетки 67 700 мг FPV/RTV 100 мг 2 раза в сутки. 1400 мг FPV/RTV 100 мг 1 раз в сутки (для пациентов, ранее не принимавших АРП). 1400 мг FPV 2 раза в сутки. Типранавир (TPV) Капсулы 500 мг TPV/RTV 200 мг 2 раза в сутки, принимать во время еды. Индинавир (IDV) Капсулы 800 мг IDV 3 раза в день (каждые 8 часов), больным необходимо выпивать больше 1,5 л жидкости в сутки. 400 мг IDV/RTV 100 мг 2 раза в сутки, больным необходимо выпивать больше 1,5 л жидкости в сутки. ИС Энфувиртид (ENF) Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 90 мг 2 раза в сутки. ИИ Ралтегравир (RAL) Таблетки 400 мг 2 раза в сутки. АР Маравирок (MVC) Таблетки 300 мг 2 раза в сутки (в комбинациях с рядом ННИОТ и ИП необходима коррекция доз). Выполнение анализа на тропизм вируса перед началом терапии. Схемы АРТ Характеристика схем АРТ 68 Пациенту одновременно назначается не менее трех АРТ. Лечение проводится пожизненно. Последовательность назначения схем АРТ Выделяются схемы АРТ первого, второго и третьего ряда (линии) и схемы резерва (схемы спасения). Под схемами первого ряда понимаются схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРТ. Под схемами второго ряда подразумеваются режимы АРТ, применяемые в случае неэффективности схемы первого ряда. Схемы третьего ряда назначаются при неэффективности схем второго ряда. Схемы резерва (схемы спасения) – нестандартные схемы, которые применяются при неэффективности схем второго и третьего рядов. Предпочтительные, альтернативные и приемлемые схемы АРТ Предпочтительные – схемы, оптимальные по совокупности параметров: эффективность, безопасность, переносимость, удобство приема, экономичность. Альтернативные – схемы, имеющие преимущество перед предпочтительными схемами по параметрам безопасности или эффективности для отдельных (особых) категорий пациентов. Приемлемые – применяются только при невозможности назначения предпочтительных и альтернативных схем. АРТ первого ряда Факторы, которые необходимо учитывать при выборе начальной терапии Схема АРТ должна подбираться индивидуально каждому пациенту с учетом ряда факторов, к которым относятся: • сопутствующие заболевания и состояния (сердечно-сосудистые заболевания, зависимость от психоактивных веществ, болезни печени, почек, психические расстройства, туберкулез и др.); • возможные побочные эффекты препаратов; • возможные лекарственные взаимодействия с другими препаратами; • беременность и возможность наступления беременности; • результаты исследования вируса на резистентность методом генотипирования; • уровень вирусной нагрузки (ВН) перед началом АРТ; • пол и количество CD4 + на момент начала лечения, если в схему лечения планируется включить NVP; 69 • результаты типирования на HLA-B*5701, если в схему лечения планируется включить ABC; • предполагаемый уровень соблюдения режима лечения; • удобство приема схемы терапии (т.е. количество принимаемых в сутки таблеток, частота приема препаратов, привязанность к приемам пищи, требования к составу пищи и потреблению жидкости). Подбираемая схема АРТ должна обеспечивать долгосрочную эффективность лечения и максимальную переносимость. Схемы АРТ первого ряда Для пациентов без опыта терапии рекомендуются предпочтительные схемы АРТ первого ряда, включающие два НИОТ в сочетании с одним ННИОТ, или с одним ИП, или с одним ИИ (AI). В качестве нуклеозидной основы рекомендуется использовать следующие комбинации препаратов TDF + 3TC, или TDF + FTC, или ABC + 3TC. Третьим компонентом рекомендуется использовать EFV или RPV из класса ННИОТ, DRV, ATV, FPV или LPV, бустированные RTV, из класса ИП и RAL из класса ИИ. В альтернативных схемах в качестве нуклеозидной основы рекомендуется применять комбинации препаратов ZDV + 3TC. Третий компонент – NVP из класса ННИОТ, или SQV из класса ИП, или MVC из класса АР. В качестве альтернативной схемы также рекомендуется использовать комбинацию из трех НИОТ ABC/3TC/ZDV у пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулез (при уровне ВН не более 100 тыс. копий/мл у наивных пациентов). Перед назначением ABC необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B5701. При возникновении явлений непереносимости рекомендуется менять схему и подбирать препараты внутри класса (ННИОТ, ИП). Не рекомендуется смена класса препарата, если существуют возможности замены препарата внутри класса. Это обеспечивает сохранение для больного максимально возможного количества вариантов лечения в случае возникновения резистентности. Альтернативные схемы первого ряда АРТ представлены в таблице 3. Таблица 3 Предпочтительные и альтернативные схемы первого ряда АРТ 2 НИОТ Предпочтительная Альтернативная схема схема TDF + 3TC, ZDV + 3TC или ABC + 3TC, 70 Третий компонент ННИОТ ИП ИИ АР или TDF + FTC плюс EFV RPV ATV/RTV DRV/RTV FPV/RTV LPV/RTV RAL NVP SQV/RTV MVC или 3 НИОТ ABC/3TC/ZDV Рекомендации по АРТ у особых категорий пациентов АРТ у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией АРТ показана всем пациентам в стадии острой ВИЧ-инфекции (BII, стадия 2Б и 2В). При выявлении острой ВИЧ-инфекции у беременных рекомендуется назначить комбинированную АРТ незамедлительно из-за высокого риска передачи ВИЧ ребенку. Для лечения пациентов с острой ВИЧ-инфекцией рекомендуется использовать те же схемы АРТ, что и для лечения наивных пациентов, и продолжать терапию на протяжении всей жизни. АРТ у пациентов с анемией или гранулоцитопенией При наличии у пациентов анемии и/или гранулоцитопении любой степени выраженности не рекомендуется назначать ZDV и ZDV-содержащие препараты из-за их миелотоксичности. АРТ у беременных, нуждающихся в терапии, и с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку Всем беременным с ВИЧ-инфекцией независимо от количества CD4 + и ВН показана АРТ с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку. Если ВИЧ-инфицированная женщина не получала АРТ, то в случае наступления у нее беременности, которую планируется сохранить, необходимо назначить АРТ для профилактики заражения ребенка. Если беременность наступает у женщины, уже получающей АРТ, то терапию продолжают. При этом отменять АРТ в I триместре беременности не рекомендуется. 71 АРТ, назначаемая беременным, должна включать не менее трех препаратов: 2 НИОТ + ИП или схемы, состоящей из трех НИОТ. В схему АРТ у беременной рекомендуется включить ZDV; при наличии противопоказаний к его использованию заменить на ABC или TDF. При наличии у беременной ВГВ рекомендуется избегать назначения TDF, если не требуется лечение ВГВ. В качестве третьего компонента схемы АРТ предпочтительным являются: LPV/r в таблетках (400/100 мг 2 раза в сутки, а в III триместре – 600/150 мг 2 раза в сутки), ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки, SQV в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки (AI). Если беременность наступила у женщины, уже получающей АРТ, рекомендуется продолжить текущую схему, если она эффективна, безопасна и хорошо переносится. Если в схему лечения входят препараты, не рекомендуемые для применения у беременных или недостаточно изученные, вопрос об их замене решается в индивидуальном порядке на основе оценки риска и пользы для матери и плода. Сроки и тактика начала приема АРП в период беременности Сроки и тактика начала приема АРТ во время беременности определяются сроком беременности и наличием у женщины показаний для назначения АРТ. Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности менее 13 недель (или у ВИЧ-инфицированной женщины обнаружена беременность, соответствующая этому сроку) рекомендуется: ● если у женщины имеются показания к началу АРТ – начать АРТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности; ● если у женщины выявлена ВН > 100 000 копий/мл (высокий риск заражения плода) – начать АРТ, не дожидаясь окончания I триместра беременности; ● если показания к АРТ (за исключением беременности) отсутствуют – начать АРТ сразу после окончания I триместра беременности (с 84-го дня). Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности от 13 до 27 недель (или ВИЧ-инфицированная женщина обратилась в эти сроки), рекомендуется начать АРТ независимо от наличия или отсутствия других, помимо беременности, показаний к АРТ. Если ВИЧ-инфекция выявлена у женщины со сроком беременности 28 и более недель (или ВИЧ-инфицированная беременная обратилась в эти сроки), рекомендуется незамедлительно начать АРТ по схеме LPV/r + (ZDV/3TC). Прием препаратов следует начать сразу после забора крови для исследований, проводимых перед началом АРТ (определение уровней РНК ВИЧ, CD4 +, общий и биохимический анализы крови), не дожидаясь их результатов. В случае необходимости после получения результатов лабораторных 72 исследований (например, выявление низкого уровня гемоглобина) назначенная схема может быть скорректирована. При наличии анемии и/или гранулоцитопении у беременных ZDV в схеме АРТ использовать не рекомендуется. Рекомендуется использовать в качестве нуклеозидной основы комбинацию препаратов ABC + 3TC. Тактика проведения АРТ у женщин в родах и после родов Во время родов для предотвращения передачи ВИЧ используются усиленная химиопрофилактика и (по показаниям) оперативное родоразрешение. В родах всем женщинам следует назначить внутривенно ZDV, независимо от наличия и схемы АРТ. Внутривенная инфузия ZDV: при родах через естественные родовые пути – из расчета 2 мг/кг в течение первого часа родовой деятельности, затем из расчета 1 мг/кг/час до пересечения пуповины; при плановом кесаревом сечении расчет дозы, как при естественных родах, введение препарата начинают за 3 часа до операции. Применение NVP в родах у женщин, получающих АРТ, нецелесообразно, поскольку не показало дополнительной эффективности. У женщин, не получавших АРТ в период беременности, при невозможности применить в родах внутривенное введение ZDV, в качестве альтернативы можно применить схему, включающую однократный прием NVP (1 таблетка 200 мг) + ZDV/3TC в стандартной терапевтической дозе в день родов и в течение 7 дней после родов (BIII). После завершения беременности рекомендуется продолжить АРТ всем женщинам, независимо от того, были ли у них показания к началу АРТ до беременности, по ранее назначенной схеме (исключение составляет LPV/RTV), через 2 недели после родов увеличенную в III триместре беременности дозу (3 таблетки 2 раза в сутки) рекомендуется снизить до терапевтической дозы (2 таблетки 2 раза в сутки). Пациенты старшего возраста (старше 60 лет) АРТ рекомендуется назначать всем пациентам старше 60 лет независимо от количества CD4 + (BIII). При выборе схемы АРТ ориентируются на наличие сопутствующих заболеваний и межлекарственные взаимодействия с препаратами для их лечения, проводится тщательный мониторинг состояния почек, печени, сердечно-сосудистой системы, костной ткани и метаболических процессов. При этом необходимо учитывать неблагоприятные эффекты АРТ. Пациенты с ВИЧ-ассоциированными когнитивными расстройствами Основным критерием выбора препаратов для данной категории пациентов является хорошая проницаемость препаратов через гематоэнцефалический барьер. Рекомендуемая схема 21 для пациентов с когнитивными расстройствами: ZDV или ABC + 3ТС в сочетании с DRV/RTV, 73 ATV/RTV, FPV/RTV, LPV/r, или RAL, или MVC. Чтобы схема была эффективной, суммарный балл ее (сумма баллов по интенсивности проникновения через гематоэнцефалический барьер каждого препарата) должен быть больше или равен 7 (табл. 4). Таблица 4 Шкала оценки интенсивности проникновения АРП через гематоэнцефалический барьер Фармакологическая группа/баллы НИОТ ННИОТ ИП АР, ИС ИИ 4 3 2 1 AZT ABC FTC DF NVP IND/RTV EFV DRV/RTV FPV/RTV LPV/RTV IND MVC RAL ddI 3TC d4T ETR ATV ATV/r FPV SQV/RTV TPV/RTV ENF Пациенты, инфицированные ВИЧ-2 Препараты класса ННИОТ не действуют на вирус иммунодефицита человека второго типа (ВИЧ-2). Поэтому пациентам, инфицированным ВИЧ-2, рекомендуются следующие схемы АРТ: ATV/r или DRV/r, FPV/r или LPV/r в сочетании с АВС + 3TC, или TDF + 3TC, или FTC. В качестве альтернативы могут использоваться другие препараты классов ИП и НИОТ. Действие препаратов других групп изучено недостаточно. АРТ у пациентов с заболеваниями почек Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется назначать TDF и TDF-содержащие препараты, а также с осторожностью использовать ИП ATV и LPV/r, каждый из которых оказывает независимое снижение функции почек. При применении ATV и, возможно, DRV существует также повышенная вероятность развития почечнокаменной болезни. IND не рекомендуется. В качестве нуклеозидной основы целесообразно применять ABC или ZDV + 3TC. Применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с высокой митохондриальной токсичностью (ddI, d4T) не рекомендуется. Для оценки функции почек рекомендуется определение уровней креатинина, мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня белка в моче, уровня глюкозы, фосфата в крови и моче, УЗИ почек. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта–Голта. 74 масса (кг) х (140 – возраст в годах) х К Клиренс креатинина (мл/мин) = ----------------------------------------------------72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл) К – коэффициент: для женщин – 0,85; для мужчин – 1. Препараты из групп ИП (кроме IDV) и ННИОТ практически полностью выводятся печенью, поэтому при наличии почечной недостаточности у пациента необходимо корректировать суточную дозу только препаратов группы НИОТ. Следующие АРП и их комбинации не рекомендуется включать в начальные схемы АРТ (табл. 5). Таблица 5 АРП и комбинации препаратов, которые нельзя применять в первой схеме терапии АРП и комбинации (АРП в алфавитном порядке) DRV (не усиленный RTV) ddI+TDF (BII) ddI+3TC (BIII) ENF (BIII) ETR (BIII) Причины, по которым эти препараты и комбинации препаратов не рекомендуется включать в схемы начальной терапии • Применение без RTV не изучалось • Высокая частота ранней вирусологической неудачи терапии • Быстрый отбор штаммов с мутациями резистентности • Риск отсутствия иммунологического ответа/снижения CD4 + • Увеличение системного воздействия ddI и его токсичности • Недостаточная вирусологическая эффективность • Ограниченные данные клинических исследований у пациентов без опыта терапии • Токсичность ddI • Не проводилось клинических исследований с участием пациентов, ранее не получавших АРП • Подкожные инъекции два раза в сутки • Недостаточно данных о применении у 75 FPV (не усиленный RTV) (BIII) IDV (не усиленный RTV) (BIII) IDV (усиленный RTV) (BIII) NFV 9 (BI) (В настоящее время не применяется) RTV как единственный ИП (BIII) SQV (не усиленный RTV) (BI) d4T + 3TC (BI) пациентов, ранее не получавших АРП • Менее мощный, по сравнению с FPV, усиленным RTV • Вирусологическая неудача режимов, содержащих не усиленный RTV FPV, может привести к возникновению мутаций, вызывающих резистентность к DRV • Неудобный режим приема (три раза в сутки с требованиями к приему пищи) • Требования к потреблению жидкости; токсичность IDV • Токсичность IDV • Требования к потреблению жидкости • Недостаточная вирусологическая эффективность • Диарея • Большое количество принимаемых таблеток в сутки • Непереносимость со стороны ЖКТ • Метаболическая токсичность • Недостаточная биодоступность • Недостаточная вирусологическая эффективность • Выраженные токсические побочные эффекты, в том числе липоатрофия, периферическая нейропатия и гиперлактатемия, в том числе угрожающий жизни лактацидоз • Жировая дистрофия печени и панкреатит Начало АРТ у лиц с поздней презентацией ВИЧ-инфекции В ряде случаев АРТ приходится начинать у больных с низкими показателями CD4 +, высокой ВН, клиническими проявлениями оппортунистических заболеваний, выраженными нарушениями функции печени, почек, гематологическими изменениями. При старте АРТ в условиях стационара у лиц с поздней презентацией ВИЧ-инфекции на ограниченный период времени возможно назначение схем АРТ, включающих препараты альтернативных и резервных режимов. При этом на определенный срок (в среднем 3 месяца) в схемах АРТ может быть использован d4T (при анемии) и ENF (при исходно высокой ВН, развернутой клинической картине оппортунистических инфекций с целью подавления репликации ВИЧ и обеспечении более быстрого роста CD4 +, а также при нарушениях глотания; активном туберкулезе). В дальнейшем, при нормализации состояния, пациент 76 переводится на рекомендованные режимы АРТ первой линии, обеспечивающие долгосрочную эффективность лечения и максимальную переносимость. АРП и их сочетания, не рекомендуемые для использования в любых схемах АРТ: 1) любая моно- и битерапия, из-за низкой эффективности и высокой вероятности развития резистентности (AI); 2) тритерапия препаратами из группы НИОТ (AI) из-за низкой эффективности и высокой вероятности развития резистентности, за исключением комбинации ZDV + 3TC + ABC, применяемой в качестве альтернативной схемы у больных ВИЧ-инфекцией туберкулезом и туберкулезом при исходном уровне РНК ВИЧ < 100 000 копий/мл. Перед назначением данного препарата необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B*5701; 3) любое сочетание аналогов одного нуклеозида (AII), которые конкурируют при фосфорилировании, в результате снижают эффективность друг друга. Например, ZDV и d4T (оба препарата являются аналогами тимидина) или 3ТС и FTC (препараты являются аналогами цитидина); 4) d4T + ddI (AII) – повышение токсичности и риск развития угрожающих жизни осложнений, в особенности во время беременности; 5) ddI + TDF (AII) – усиление токсичности ddI и тяжелые побочные эффекты ddI, возможно отсутствие иммунологического ответа на терапию и/или снижение количества CD4 +, высокая частота ранней вирусологической неудачи терапии, быстрое формирование резистентных штаммов вируса при неудаче терапии; 6) комбинации двух ННИОТ (AI): EFV и NVP или ETV – повышение токсичности, EFV и NVP способны ускорять метаболизм ETR, тем самым снижая его сиcтемное воздействие; 7) NVP – женщинам при количестве CD4 > 250 мкл, мужчинам > 400 мкл (повышенная вероятность развития гепатотоксичности как проявления реакции гиперчувствительности); 8) ETR +не усиленные RTV ИП – ETR снижает концентрации ИП; 9) ETR + ATV/r или FPV/r – ETR снижает концентрации ИП; 10) ETR пациентам с ВН больше 100 000 копий/мл; 11) IDV + ATV (AII) – повышение токсичности; 12) TDF + ATV у пациентов с почечной недостаточностью; 13) TDF + ATV, не усиленный RTV, снижение концентрации. Преимущества и недостатки различных режимов первой линии терапии представлены в таблице 6. 77 Таблица 6 Преимущества и недостатки различных режимов первой линии терапии Схема АРТ Преимущества 2НИОТ + Высокая вирусологическая и ННИОТ иммунологическая эффективность; возможность избежать развития неблагоприятных явлений, связанных с приемом ИП; меньше лекарственных взаимодействий по сравнению с ИП; ниже стоимость по сравнению с ИП; возможность использования препаратов других классов при неудаче терапии 2НИОТ + ИП Высокая вирусологическая и иммунологическая эффективность; осуществляется одновременное воздействие на два ключевых этапа жизненного цикла ВИЧ (обратную транскриптазу и протеазу); высокий генетический барьер к развитию резистентности – необходимо возникновение нескольких мутаций; возможность избежать нежелательных явлений, связанных с применением препаратов класса ННИОТ 78 Недостатки Высокий риск развития резистентности вследствие возникновения одной или нескольких мутаций; развитие резистентности к одному препарату, как правило, приводит к развитию перекрестной резистентности к другим препаратам класса ННИОТ; токсичность, связанная с препаратами класса ННИОТ; возможность клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые метаболизируются системой цитохрома CYP450 Развитие побочных явлений со стороны ЖКТ и метаболических осложнений, таких как нарушения липидного профиля, липодистрофия, снижение чувствительности к инсулину при длительном применении ИП; большинство ИП рекомендуется применять с усиливающей дозой RTV; взаимодействие с другими препаратами: являются ингибиторами или субстратами изоферментов YP3A4 (лекарственные взаимодействия более выражены при назначении усиленных RTV ИП); стоимость схем, как правило, выше по сравнению со схемами, включающими 2НИОТ + ИИ ННИОТ Эффективность схемы сравнима Ниже генетический барьер с другими схемами; резистентности по сравнению хорошая биодоступность, с ИП; безопасность и переносимость высокая стоимость ИИ; нет значимых взаимодействий с другими группами АРП; нет зависимости от приема пищи Побочные эффекты АРТ и мониторинг токсичности Классификация побочных эффектов Побочные эффекты подразделяются в зависимости от: – времени возникновения – ранние (в первые недели лечения) или отдаленные (спустя несколько месяцев и даже лет); – частоты встречаемости – частые (более чем у 10 % больных), распространенные (2–10 %) или редкие (менее чем у 2 %); – тяжесть течения – угрожающие жизни, тяжелые, среднетяжелые или легкие; – спонтанной обратимости – разрешающиеся самостоятельно на фоне продолжающегося приема АРП или исчезающие только после отмены вызвавшего их препарата; – требующейся отмены препарата (необратимые независимо от тяжести реакции и тяжелые обратимые реакции) или не требующейся отмены препарата (легкие и обратимые среднетяжелые реакции). Наиболее частые и тяжелые эффекты АРП разных групп представлены в таблице 7. Таблица 7 Частые и тяжелые эффекты антиретровирусных препаратов разных групп Угнетение кроветворения в костном мозге Повышение кровоточивости Сердечно-сосудистые заболевания ZDV: анемия, нейтропения Все ИП: ↑частота спонтанных кровотечений, гематурия при гемофилии НИОТ: ABC и ddI – в некоторых (но не во всех) когортных исследованиях отмечалось увеличение частоты инфарктов миокарда 79 Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ИМ) на фоне приема этих препаратов. Риск развития ИМ был наибольшим у пациентов, у которых также были общепризнанные факторы риска ССЗ. Для АВС данный риск не был подтвержден в мета-анализах РКИ, имеющих более высокую силу доказательности ИП: в некоторых когортных исследованиях отмечалось повышение риска ИМ и инсультов на фоне приема препаратов этой группы. Риск был наибольшим у пациентов с наличием общепризнанных факторов риска ССЗ. В отношении ATV и DRV данных пока недостаточно. SQV/r, ATV/r, и LPV/r: удлинение интервала PR. К факторам риска относятся нарушения строения сердца, болезни проводящей системы сердца, кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, одновременный прием с другими препаратами, удлиняющими интервал PR. SQV/r: удлинение интервала QT в исследовании с участием здоровых добровольцев. К факторам риска относятся сопутствующие заболевания сердца, удлиненный интервал QT или нарушение ритма до начала лечения SQV/r, а также одновременный прием с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Рекомендуется снять ЭКГ перед началом приема SQV и впоследствии следить за изменениями ЭКГ на фоне терапии. ННИОТ: EFV – сонливость, бессонница, патологические сны, головокружение, нарушение концентрации внимания, депрессия, психоз, суицидальные мысли. Большинство симптомов притупляются или исчезают через 2–4 недели после начала терапии. Прием препарата на ночь может способствовать уменьшению выраженности побочных эффектов. К факторам риска относятся психические заболевания в анамнезе, одновременный прием препаратов, оказывающих действие на психику и нервную систему, а также ↑концентрации EFV в плазме крови вследствие генетических факторов или 80 повышения всасывания (например, при приеме во время еды). НИОТ: d4T – может вызывать быстро прогрессирующий восходящий парез, напоминающий синдром Гийена–Барре (редко). Сахарный диабет НИОТ: ZDV, d4T и ddI (СД)/резистентность к ИП: сообщалось о развитии СД на фоне инсулину приема ИП (IDV, LPV/r), но данные по риску развития СД получены не для всех ИП. Дислипидемия НИОТ: d4T > ZDV > ABC: ↑ЛПНП и ТГ ННИОТ: EFV – ↑ТГ, ↑ЛПНП, ↑ЛПВП. Все ИП, усиленные RTV: ↑ЛПНП, ↑ТГ, ↑ЛПВП. ↑ТГ: LPV/r = FPV/r и LPV/r > DRV/r и ATV/r. Нарушение работы НИОТ: тошнота и рвота: ddI и ZDV > другие желудочно-кишечного тракта НИОТ. Панкреатит: ddI (ЖКТ) ИП: непереносимость со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота). Диарея: часто на фоне приема NFV. LPV/r > DRV/r и ATV/r. Гепатотоксичность НИОТ: гепатотоксическое действие оказывают большинство НИОТ. ddI – на фоне длительного приема препарата регистрировались случаи развития нецирротической портальной гипертензии, в некоторых случаях с варикозным расширением вен пищевода. Жировая дистрофия печени: наиболее часто развивается на фоне приема ZDV, d4T и ddI. Обострение гепатита: у пациентов с сопутствующим гепатитом В после отмены TDF, 3TC (FTC) или после формирования резистентности HBV к этим препаратам возможно развитие тяжелого обострения гепатита. ННИОТ: NVP > другие ННИОТ. NVP: тяжелый лекарственный гепатит, вызванный NVP, часто сопровождается кожной сыпью или симптомами гиперчувствительности. Среди пациентов, ранее не получавших АРВ препараты, риск гепатотоксичности выше у женщин, у которых на момент начала приема NVP количество лимфоцитов CD4 > 250 мкл, и у мужчин, у которых на момент начала 81 Реакция гиперчувствительности (РГЧ) (за исключением случаев только кожной сыпи и случаев развития синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) приема NVP количество лимфоцитов CD4 > 400 мкл. У женщин риск выше. Прием NVP в половинной дозе в течение 2 недель с последующим переходом на прием полной дозы уменьшает риск развития сыпи и, возможно, гепатотоксичности, если она связана с гиперчувствительностью. NVP противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (B или C класса по классификации Чайлда–Пью). ИП: все ИП: лекарственные гепатиты и случаи декомпенсации болезни печени (в редких случаях со смертельным исходом) наблюдаются на фоне приема всех препаратов данной группы с разной степенью интенсивности. На фоне приема TPV/r случаи гепатотоксичности отмечаются чаще, чем на фоне приема других ИП. IDV, ATV: желтуха вследствие непрямой билирубинемии TPV/r: противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (B или C класса по классификации (Чайлда–Пью). НИОТ: ABC: перед началом приема ABC необходимо провести скрининговое типирование на HLA-B*5701. ABC противопоказан пациентам с положительным результатом типирования на HLA-B*5701. Клинические симптомы РГЧ включают (в порядке уменьшения частоты встречаемости): лихорадку, кожную сыпь, общее недомогание, тошноту, головную боль, боли в мышцах, озноб, диарею, рвоту, боли в животе, одышку, боли в суставах, нарушения дыхания. На фоне продолжения приема ABC выраженность клинических симптомов нарастает. Медианный срок начала симптомов составляет 11 дней от начала приема препарата; ~ 90 % случаев реакций гиперчувствительности развивается в первые 6 недель от начала приема препарата. После возобновления приема препарата симптомы появляются в первые часы после приема первой дозы. 82 Лактацидоз Липодистрофия ННИОТ: NVP: синдром гиперчувствительности, включающий лекарственный гепатит и сыпь, который может также сопровождаться такими клиническими проявлениями, как лихорадка, общее недомогание, быстрая утомляемость (упадок сил), боли в мышцах, в суставах, образование пузырей, высыпания на слизистой полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, гранулоцитопения, лимфаденопатия и нарушение функции почек. Среди пациентов, ранее не получавших АРВ препараты, риск гепатотоксичности выше у женщин, у которых на момент начала приема NVP количество лимфоцитов CD4 > 250 мкл, и у мужчин, у которых на момент начала приема NVP количество лимфоцитов CD4 > 400 мкл. У женщин риск выше. Прием NVP в половинной дозе в течение 2 недель с последующим переходом на прием полной дозы уменьшает риск. НИОТ, в особенности d4T, ZDV и ddI. Клинические симптомы развиваются постепенно. Сначала появляются продромальные симптомы со стороны ЖКТ, потеря веса, общая слабость и быстрая утомляемость. Лактацидоз может быстро прогрессировать с появлением тахикардии, тахипноэ (одышки), желтухи, мышечной слабости, изменений психического состояния, респираторного дистресса, панкреатита и полиорганной недостаточности. Смертность в некоторых сериях клинических случаев достигала 50 %, особенно у пациентов с уровнем лактата в сыворотке крови > 10 ммоль/л. Повышенный риск: женский пол, ожирение. Изменения лабораторных показателей: ↑уровня лактата (часто > 5 ммоль/л), ↑анионный разрыв, ↑АСТ, АЛТ, билирубина. ↑активности амилазы и липазы у пациентов с панкреатитом. ↓pH артериальной крови, уровня бикарбоната в сыворотке крови, уровня альбумина в сыворотке крови. НИОТ: липоатрофия: аналоги тимидина (d4T>ZDV). Возможно, чаще развивается при 83 одновременном приеме с EFV, чем при одновременном приеме с усиленным RTV ИП. Липогипертрофия: увеличение жировых отложений на туловище отмечается при применении EFV-, ИП- и RAL-содержащих схем АРТ; однако причинная связь не установлена. Миопатия/повышение НИОТ: ZDV: миопатия ИИ: RAL: ↑активности активности КФК КФК, мышечная слабость и рабдомиолиз. Нефротоксичность/уролитиаз НИОТ: TDF: ↑уровня креатинина в сыворотке крови, протеинурия, гипофосфатемия, потеря фосфата с мочой, глюкозурия, гипокалиемия, метаболический ацидоз без увеличения анионного разрыва. Возможно, одновременный прием ИП увеличивает риск. ИП: IDV: ↑уровня креатинина в сыворотке крови, пиурия; гидронефроз или атрофия почек. IDV, ATV: образование камней и кристаллов; адекватная водная нагрузка уменьшает риск. Остеопения/остеопороз НИОТ: TDF: на фоне приема TDF отмечается более существенное снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) по сравнению с приемом ZDV, d4T и ABC. Снижение МПК наблюдалось у пациентов, участвовавших в исследованиях, в которых изучалось применение разных схем, содержащих НИОТ в комбинации либо с ННИОТ, либо с ИП. Периферическая нейропатия НИОТ: периферическая нейропатия (боли и/или парестезии, нижние конечности > верхние конечности): d4T>ddI и ddC (возможны необратимые изменения). d4T: может вызывать быстропрогрессирующий восходящий парез, напоминающий синдром Гийена–Барре (редко). Сыпь все ННИОТ, ИП: ATV, DRV, FPV, Р CCR5: MVC. Синдром Стивенса– НИОТ: ddI, ZDV: зарегистрированы случаи Джонсона (ССД)/ ССД/ТЭН. токсический эпидермальный ННИОТ: NVP>DLV, EFV, ETR. Факторы некролиз (ТЭН) риска для приема. NVP: принадлежность к женскому полу. Принадлежность к негроидной, монголоидной (азиатской), латиноамериканской расе. FPV, DRV, IDV, 84 LPV/r, ATV: зарегистрированы случаи ССД/ТЭН. Мониторинг токсичности и изменение схемы АРТ при развитии непереносимости препаратов Для оценки безопасности проводимой терапии с целью ее своевременной коррекции в ходе лечения проводится плановое обследование. При возникновении побочного эффекта следует оценить степень его тяжести и возможность самостоятельного разрешения. При необходимости замены препарата целесообразно заменить не все препараты, а только то лекарственное средство, прием которого вызвал побочный эффект, с учетом механизма действия и спектра наиболее часто встречающихся токсических проявлений. Препарат, вызвавший побочный эффект, желательно заменять препаратом того же класса, при невозможности такой замены использовать препарат другого класса. При этом нельзя забывать и о препаратах, которые больной в настоящее время не получает, но которые, возможно, будут ему вскоре назначены. Оценка эффективности и смена АРТ Об успехе АРТ судят по вирусологическим, иммунологическим и клиническим критериям. Поскольку первичной целью АРТ служит предотвращение репликации ВИЧ, вирусологический ответ – наиболее прямой и чувствительный показатель успеха лечения или его неудачи (АII). Неудача АРТ Для определения ВН используется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). При хорошем эффекте АРТ уже к 4–8-й неделе после начала лечения ожидается снижение уровня РНК ВИЧ приблизительно в 10 раз (то есть на 1 десятичный логарифм), к 12–16-й неделе лечения – ниже 400 копий/мл, а через 24 недели – менее 50 копий/мл (ниже уровня определения) (AI). К этому же сроку (12–24 недели) можно ожидать и повышения уровня CD4 +. В дальнейшем уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1000 копий/мл, ожидается повышение уровня CD4 + в среднем на 5–10 мкл –1 в 4 недели (BI). По мере повышения уровня CD4 + происходит регресс вторичных заболеваний (если они были). 85 АРТ считается недостаточно эффективной (или потерявшей эффективность) и нуждающейся в замене в случаях, если: – отсутствие снижения уровня РНК ВИЧ в сыворотке крови ниже 400 копий/мл (2,6 log 10) через 12–16 недель или 50 копий/мл (1,7 log 10) через 24 недели после начала лечения; – повышение ВН до уровня > 1000 копий/мл (3,0 log 10) в двух повторных исследованиях, если до этого был достигнут неопределяемый уровень; – отсутствует повышение числа CD4 + более чем на 50 мкл –1 в течение года лечения; – снижение количества CD4 + ниже исходного уровня; – снижение числа CD4 + более чем на 50 % ниже пикового уровня, достигнутого в ходе лечения; – появляются новые или рецидивируют ранее отмечавшиеся вторичные заболевания (не ранее чем через 12 недель после начала лечения) (C2). ВН считается наиболее, а клиническая динамика – наименее достоверным показателем эффективности АРТ! Если эти критерии не соответствуют друг другу, необходимо ориентироваться на результаты исследования ВН. Факторы, способствующие неудаче АРТ: – высокий уровень ВН, низкий уровень CD4 +; – наличие тяжелых вторичных заболеваний при начале лечения; – изначальная резистентность вируса к применяемым препаратам; – неадекватная предшествующая терапия; – нарушение пациентом режима приема лекарств (из-за недостаточной приверженности к лечению или развития побочных реакций на прием препаратов); – неправильное назначение терапии (неправильный режим приема препаратов, несоблюдение пищевого режима и т.д.); – сопутствующий прием лекарств, снижающих эффективность какоголибо из компонентов АРТ. Принципы изменения режима АРТ при неэффективности схемы первого ряда Наиболее важными принципами выбора препаратов для новой схемы АРТ при вирусологической неэффективности текущей схемы АРТ являются следующие: 86 – смена АРТ проводится по результатам теста на резистентность (AII); – при наличии возможностей осуществлять замену препаратов внутри фармакологических групп (АII); – включать в схему, по крайней мере, два, а лучше три АРП (принадлежащих к ≥ 2 фармакологическим группам), которые обладают активностью против данной популяции вируса по результатам проведенных тестов на резистентность; – при оценке резистентных свойств вируса следует учитывать результаты всех тестов на резистентность и сведения обо всех принимавшихся ранее АРП; – устранять факторы, препятствовавшие адекватному ответу на прежнюю или текущую схему терапии. Главный фактор – соблюдение режима терапии; к прочим относятся противовирусная активность входящих в схему препаратов, возможные лекарственные взаимодействия, изменение фармакокинетики и фармакодинамики; – менять схему терапии по причине вирусологической недостаточности следует как можно быстрее во избежание накопления дополнительных мутаций резистентности, сужающих спектр активных АРП для применения в будущем. Исключения составляют ЗTC и FTC; – не прерывать прием АРП, за исключением случаев тяжелых токсических побочных эффектов; – если АРТ прервана, тест на резистентность назначается не позднее 2 недель перерыва; – не ограничиваться добавлением еще одного АРП к неэффективной схеме АРТ. Схемы лечения пациентов с множественной резистентностью к антиретровирусным препаратам Множественная резистентность к АРП – наличие резистентности к препаратам различных фармакологических групп. Лечение пациентов с таким видом резистентности представляет наиболее сложную задачу, требует повышенного внимания врача, рекомендуется индивидуальный режим наблюдения, более частый клинический и лабораторный мониторинг (BIII). Назначение препаратов осуществляется в соответствии с исследованием профиля резистентности вируса методом секвенирования генома. Для лечения больных с множественной резистентностью к АРП возможно назначение в одной схеме ИП и ННИОТ, двух ИП с соответствующей коррекцией доз. С учетом более высокой мутационной защищенности в схемах лечения таких больных рекомендуется DRV/r в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки (BII). В схемах лечения используются ИИ, ИС, АР. В целях быстрого 87 подавления ВН рекомендуется введение в схему препарата ENF в качестве третьего или четвертого компонента схемы. По достижении вирусологической и иммунологической эффективности проводится переключение с препарата ENF на RAL. Коррекция доз, ИП с ННИОТ, двух ИП, АР (MVC) представлена в таблицах 8–9. Таблица 8 Коррекция доз при назначении комбинации АРП Комбинация препаратов LPV/r + EFV LPV/r + NVP ATV/RTV + EFV LPV/r + ATV LPV/r + SQV DRV/RTV + ATV Дозы препаратов LPV/r 600/150 мг 2 раза в сутки + EFV в стандартной дозе LPV/r 600/150 мг 2 раза в сутки + NVP в стандартной дозе ATV/RTV400/100 мг во время еды 1 раз в сутки + EFV в стандартной дозе LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + ATV 300 мг 1 раз в сутки LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + SQV 1000 мг 2 раза в сутки DRV/RTV 600/100 мг 2 раза в сутки + ATV 300 мг 1 раз в сутки Таблица 9 Коррекция дозы MVC при назначении одновременно с другими препаратами Препараты, принимаемые одновременно с MVC Бустированные ИП (за исключением FPV/RTV и TPV/RTV) рифабутин + бустированные ИП кетоконазол, итраконазол, кларитромицин EFV, ETR Рифампицин Доза и схема приема 150 мг 2 раза в сутки 600 мг 2 раза в сутки 6.2. Лечение вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции Патогенетическая терапия и схемы лечения вторичных заболеваний, наиболее часто регистрируемых у ВИЧ-инфицированных больных 88 При лечении больных ВИЧ-инфекцией немаловажную роль играет терапия вторичных и сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев течение таких болезней имеет приоритет перед началом АРТ, поскольку тяжесть состояния больного определяется наличием той или иной нозологии. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) Лечение манифестной ЦМВ-инфекции Ганцикловир, 5 мг/кг 2 раза в сутки в/в медленно в течение часа 21 день. Валганцикловир, 900 мг 2 раза в сутки внутрь 21 день (менее предпочтительно). Лечение и вторичная профилактика активной ЦМВ-инфекции Валганцикловир, 900 мг 1 раз в сутки внутрь в течение месяца. Ганцикловир, 5 мг/кг 1 раз в сутки в/в медленно в течение часа 1 месяц (менее предпочтительно). Инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster Ацикловир, 800 мг 5 раз в сутки внутрь или по 750–1000 мг 3 раза в сутки в/в капельно. Валацикловир, 1 г 3 раза в сутки внутрь. Фамцикловир, 500 мг 3 раза в сутки внутрь. Пневмоцистная пневмония Схема выбора Триметорим/сульфаметоксазол (ТМП/СМК), 5/25 мг/кг в сутки внутрь или в/в капельно каждые 8 часов в течение 21 суток. Альтернативные схемы Клиндамицин, 600–900 мг в/в капельно каждые 6–8 часов. Первичная и вторичная профилактика (при уровне CD4 < 200 мкл). ТМП/СМК, 80/400 мг 2 раза в сутки через день до повышения количества CD4 + до 200 мкл и более. При непереносимости ТМП/СМК используют дапсон, 100 мг внутрь ежедневно. Токсоплазмоз Лечение токсоплазмоза (чаще диагностируется церебральная форма) начинают при малейшем подозрении на заболевание, не дожидаясь результатов обследования. 89 Схема выбора Пириметамин/сульфадоксин 25/500 мг, 200 мг из расчета по пириметамину в сутки в первый день, далее 50 мг (при массе тела < 60 кг) – 75 мг (при массе тела > 60 кг) в сутки в сочетании с фолинатом кальция (по 25 мг) в/м до 6 недель (до элиминации очагов на МРТ головного мозга не менее 75 %). Альтернативные схемы ТМП/СМК, 5/25 мг/кг внутрь или в/в капельно 2 раза в сутки. Вторичная профилактика токсоплазмоза – половинные дозы лечебного курса в течение 6 месяцев после достижения уровня CD4 > 200 мкл. Саркома Капоши АРТ – основной метод, позволяющий предотвратить прогрессирование заболевания и добиться клинического улучшения. При тяжелой форме саркомы Капоши, протекающей с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, назначается проспидия хлорид в дозе 100 мг в/м в течение 30 суток, доксорубицин липосомальный с индивидуальным подбором дозы. Кандидозный стоматит Схема выбора Флуконазол, 100 мг внутрь 1 раз в день. Альтернативные схемы Нистатин, 500 000 ЕД внутрь 5 раз в сутки. Кетоконазол, 200 мг внутрь в сутки. Кандидозный эзофагит Схема выбора Флуконазол в дозе 400 мг первые сутки, далее 200 мг в сутки внутрь в течение 2–3 недель. Альтернативные схемы Итраконазол, 100–200 мг 2 раза в день в течение 2–3 недель. Амфотерицин В, в дозе 0,3–0,7 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 5–7 суток. Вориконазол, с учетом рекомендуемой насыщающей дозы. Криптококковая инфекция с поражением ЦНС 90 Схема выбора Амфотерицин В, 0,7 мг/кг в сутки в/в капельно в сочетании с флуцитозином (внутрь по 100 мг/кг в сутки) в течение 4–6 недель (индукционная схема). Затем назначается флуконазол в дозе 400 мг/сут в течение 2 месяцев или до санации СМЖ. Заключительный этап – поддерживающая терапия флуконазолом (по 200 мг/сут) до повышения количества CD4 до 200 мкл и более. Альтернативные схемы Амфотерицин В, 0,7–1,0 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 2 недель. Затем флуконазол внутрь по 400 мг/сут в течение 8–10 недель Амфотерицин В липосомальный, 4 мг/кг в сутки в/в капельно в течение 2 недель. Затем флуконазол внутрь по 400 мг/сут в течение 8–10 недель. Флуконазол, внутрь по 400–800 мг/сут в комбинации с флуцитозином в течение 6–10 недель. Назначение иммуноглобулинов больным ВИЧ-инфекцией можно рассматривать как патогенетическую терапию. Показания к применению иммуноглобулинов: • иммунодефицит (с заместительной целью); • идиопатические тромбоцитопении с аутоиммунным механизмом развития; • тяжелые бактериальные и вирусные вторичные и сопутствующие заболевания. Дозы препаратов и курс лечения зависят от степени иммунодефицита, тяжести состояния больного, а также препарата группы иммуноглобулинов. Иммуноглобулин человека нормальный, в/в в виде инфузии. Повторное введение осуществляется не ранее чем через 24 часа. При остром вирусном гепатите А, В, С, дельта и GP и микст-формах инъекции Циклоферона проводятся на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 26, 28 сутки. При затяжном течении инфекции курс инъекций повторяется через 10–14 дней. При острых вирусных гепатитах В и С Циклоферон назначается внутрь дважды с интервалом 24 часа, далее трижды с интервалом 48 часов и далее 5 приемов с интервалом 72 часа в дозах, рекомендуемых для базовой схемы терапии. При хронических вирусных гепатитах В, С, D и GP инъекции Циклоферона проводятся на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 сутки и далее переходят на поддерживающую терапию по одной инъекции 1 раз в 3 дня в 91 течение 2 месяцев при сохранении репликативной и цитологической активности патологического процесса. При хроническом гепатите В и/или С препарат назначается внутрь с интервалом между приемами 48 часов в дозах, рекомендованных для базовой схемы терапии у детей. Курсовая доза будет составлять 7,5–22,5 г (50–150 таб.) в зависимости от возраста. При ВИЧ-инфекции инъекции Циклоферона детям проводятся на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 сутки проводимого лечения и далее переходят на поддерживающую терапию по одной инъекции 1 раз в 5 дней. При хроническом гепатите С, смешанных формах гепатита и ВИЧ-инфекции поддерживающий курс инъекций может быть продлен на срок до 6 месяцев. При герпетической инфекции инъекции Циклоферона проводятся на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки. При сохранении репликативной активности переходят на поддерживающую терапию с введением 1 раз в 4 дня в течение 4 месяцев. Возможно назначение препарата внутрь на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14 день лечения. Курс может варьировать от 7 до 17 приемов в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов. 7. ОСОБЕННОСТИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ Общая характеристика перинатальной ВИЧ-инфекции В 15–30 % случаев заражения приходятся на трансплацентарный путь передачи вируса, в 50–85 % инфицирование происходит в родах. Факторами, увеличивающими риск заражения плода при прохождении через естественные родовые пути, являются: роды ранее 34-й недели, длительный безводный период (свыше 4 часов), продолжительные роды, разрывы, инвазивный мониторинг плода, инфицирование женщины во время беременности. Родоразрешение путем кесарева сечения позволяет снизить риск заражения ребенка на 10–12 %. Около 16–25 % случаев инфицирования ВИЧ новорожденных осуществляется при грудном вскармливании. Риск передачи значительно повышается при наличии у матери высокой вирусной нагрузки, воспалительных заболеваний молочной железы, трещин соска, длительном вскармливании, наличии у ребенка воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта и пищеварительного тракта. В последние годы 92 отмечается крайне негативная тенденция, связанная с ростом случаев инфицирования детей при грудном вскармливании. Дети ВИЧ-инфицированных женщин чаще рождаются недоношенными, с недостаточной массой тела для срока гестации, с другими инфекционными заболеваниями, которые могут передаваться от матери к плоду (сифилис, вирусные гепатиты, герпесвирусные инфекции и др.). Влияние ВИЧ на плод может проявляться наличием дисморфного синдрома (ВИЧ-эмбриопатии), который включает микроцефалию, задержку роста, гипертелоризм (большое расстояние между глазными яблоками), голубые склеры, косоглазие, косолапость, незаращение верхней губы, ярко-красная кайма губ). К ранним клиническим признакам врожденной ВИЧ-инфекции у детей первых месяцев жизни относятся: длительная лихорадка, персистирующая генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, упорный кандидоз кожи и слизистых, упорный энтерит, отсутствие прибавки массы тела, затяжная пневмония, неврологические нарушения, отставание в физическом и психомоторном развитии, рецидивирующие инфекции, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, анемия. У детей ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее, чем у взрослых, и отличается высокой частотой бактериальных инфекций. Помимо основных клинических проявлений, уже на первом году жизни могут присоединяться лимфоидная интерстициальная пневмония, энцефалопатия, поражение желудочно-кишечного тракта (кандидозный эзофагит, энтероколиты), хронический паротит, тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции, часто приводящие к бактериальному сепсису, аллергический дерматит, нередко отмечается генерализованная ЦМВ, токсоплазмоз, герпетическая инфекция. К году жизни симптомы заболевания имеются у 70 % перинатально инфицированных ВИЧ детей. В 12–15 % случаев без адекватного лечения к 12 месяцам жизни манифестируют СПИД-индикаторные заболевания (чаще – пневмоцистная пневмония). Классические СПИД-ассоциированные инфекции встречаются у детей лишь в 10–30 % случаев и развиваются в поздние сроки. 25 % ВИЧ-позитивных и 12 % ВИЧ-негативных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, умирают в возрасте до 5 лет. Вследствие снижения врожденного иммунитета такие дети чаще болеют тяжелыми инфекциями с летальным исходом. Кроме того, существенное влияние имеют тяжелое материальное положение в семьях с больными ВИЧ/СПИДом и отсутствие у больной матери возможности обеспечить полноценный уход за ребенком. Профилактика передачи ВИЧ от матери ребенку 93 Проведение химиопрофилактики позволяет значительно снизить вероятность инфицирования ребенка ВИЧ. В настоящее время риск перинатального заражения вирусом иммунодефицита в развитых странах составляет 1–2 %. В России перинатальная передача инфекции остается высокой – в среднем 5–8 %. Дальнейшее снижение риска реализации вертикальной трансмиссии ВИЧ возможно при улучшении работы с инфицированными женщинами в женских консультациях во время беременности. В Российской Федерации при проведении химиопрофилактики руководствуются рекомендациями ФНМЦ СПИД и ФГУ РКИБ МЗ и СР РФ (2009). Наиболее эффективной является трехэтапная химиопрофилактика (во время беременности, в родах и новорожденному). Отсутствие какого-либо этапа не является основанием для отказа от следующего. Перед началом химиопрофилактики пациентку информируют о целях терапии, последствиях для ребенка в случае отказа, возможных побочных эффектах применяемых препаратов. Из-за токсического действия антиретровирусную профилактику инфицированным женщинам рекомендуется начинать после 14-й недели беременности (после завершения органогенеза у эмбриона). Если ВИЧ-инфекция впервые выявлена во время беременности, то химиопрофилактика начинается с момента установления диагноза, в том числе за несколько дней до предполагаемых родов. Противовирусные средства (зидовудин, ламивудин, комбивир, невирапин или фосфазид) назначаются перорально ежедневно на весь период беременности до родов. Схема проведения терапии и выбор препаратов зависят от стадии ВИЧ-инфекции у матери, количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ в ее крови. Контрольное исследование уровня СD4-лимфоцитов проводится через 4, 8, 12 недель от начала приема препаратов и за 4 недели до предполагаемого срока родов, определение уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки) в крови проводится через 4 и 12 недель от начала терапии и за 4 недели до предполагаемого срока родов. Необследованные на ВИЧ и не состоявшие на учете в женских консультациях беременные имеют право рожать как в специализированных роддомах, так и любом родовспомогательном учреждении, где имеются экспресс-тесты для определения ВИЧ и необходимый запас лекарственных средств для проведения химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧинфекции. Доля ВИЧ-инфицированных беременных, поступивших на роды без диспансерного наблюдения в женской консультации, в последние годы в 94 среднем составляет 20 %. Если женщина не была обследована на ВИЧинфекцию во время беременности или обследована однократно с отрицательным результатом при сроке беременности до 34 недель, при поступлении в акушерский стационар ей проводится экспресс-тестирование. Обнаружение антител к ВИЧ позволяет назначить химиопрофилактику женщине в родах. Назначается зидовудин внутривенно до перерезания пуповины. Поскольку в большинстве случаев заражение ребенка ВИЧ происходит интранатально, то при родах через естественные родовые пути избегают амниотомии (вскрытия плодного пузыря), эпизиотомии (разреза промежности). Риск передачи ВИЧ при родоразрешении путем операции кесарева сечения снижается в 2 раза. Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции ребенку с перинатальным контактом назначается независимо от того, получала мать антиретровирусные препараты во время беременности и родов или нет. Если мать получала специфическую профилактику передачи ВИЧ во время беременности и в родах, то ребенку с первых 8–12 часов жизни назначается зидовудин в сиропе. Если мать не получала химиопрофилактику во время беременности и в родах или получала менее 4 недель, то ребенку рекомендуется назначать зидовудин в сиропе в течение 4 недель, ламивудин в течение 7 дней и невирапин однократно. Недоношенным детям в периоде новорожденности проводится профилактика путем назначения зидовудина в сиропе перорально или раствора зидовудина внутривенно (если ребенок не может глотать). Клинические особенности ВИЧ-инфекции/СПИДа Особенности клиники относятся прежде всего к характеристике врожденной ВИЧ-инфекции, развивающейся при трансплацентарном заражении. Клиническими критериями диагностики врожденной ВИЧинфекции служат такие признаки, сочетающиеся с глубокой иммуносупрессией, как: преждевременные роды; глубокая недоношенность; дискрания (черепно-лицевой дисморфизм); микроцефалия; прогредиентные неврологические симптомы; отставание в психическом развитии; постоянная или рецидивирующая диарея. 95 Существенным отличием ВИЧ-инфекции у детей является развитие лимфоцитарной интерстициальной пневмонии (ЛИП), сочетающейся с гиперплазией легочных лимфоузлов (табл. 10). Таблица 10 Сравнительная частота различных клинических проявлений и заболеваний при СПИДе взрослых и детей Заболевания и признаки Поражения ЦНС ЛИП Лимфома мозга Саркома Капоши Гепатит В Появление оппортунистических инфекций Рецидивирующие бактериальные инфекции Дисморфный синдром (ВИЧ-эмбриопатия) Паротиты Кардиомиопатии и множественные артериопатии Гипергаммаглобулинемия Гипогаммаглобулинемия СПИД Детский Чаще связаны с ВИЧ Очень часто Нечасто Редко Редко В разгар СПИДа Взрослый Чаще с оппортунистическими инфекциями Менее 1 % случаев Более часто Часто Часто Часто в начале Часто Часто Редко, обычно в поздней стадии Не бывает Часто Часто Редко Очень редко У половины детей Довольно часто у недоношенных детей, у детей с ВИЧэнцефалопатией Очень часто Очень редко ЛИП характеризуется лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрацией альвеолярных септ и перибронхиальной зоны. Развивается в результате прямого воздействия ВИЧ. Определенная роль ко-фактора может принадлежать вирусной инфекции Эпштейна–Барра. Не отрицается и вероятность 96 неспецифического воспаления, связанного с иммунным ответом организма на ВИЧ-инфекцию. В отличие от пневмоцистной пневмонии, ЛИП начинается исподволь, появляется сухой непродуктивный кашель, быстро прогрессирует одышка. ЛИП выявляется в основном на рентгенограммах в виде затемнений в области корней легких и усиления сосудистого рисунка. У детей с преимущественной частотой развивается энцефалопатия, также связанная с непосредственным действием самого ВИЧ. Поражения ЦНС регистрируются у детей примерно в два раза чаще, чем у взрослых. НейроСПИД встречается у 50–80 % детей. Поражения ЦНС при педиатрическом СПИДе в основном первичные, обусловленные репликацией и экспрессией генома вируса непосредственно в клетках мозга. Вторичные инфекции ЦНС, часто обнаруживаемые у взрослых больных, у детей встречаются реже – в 10–12 % случаев. Неврологические проявления у детей, больных СПИДом, многообразны, основные это: микроцефалия; отставание в психическом развитии. Поражение почек протекает в основном в виде нефротического синдрома, проявляющегося протеинурией, иногда развивается почечный тубулярный ацидоз, почечная недостаточность. При биопсии обнаруживается локальный сегментарный склероз или гломерулонефрит. Как видно из таблицы 10, основные различия связаны также с чрезвычайно высокой частотой бактериальных инфекций у детей, меньшей частотой оппортунистических инфекций и редкостью у них опухолей. Бактериальные инфекции отнесены также к основным вторичным инфекциям, характерным для педиатрического СПИДа. К наиболее частым возбудителям относятся стафилококки, пневмококки, гемофильная палочка, сальмонеллы и др., вызывающие гнойный отит, менингит, пневмонии с наклонностью к абсцедированию и выпотам в плевральную полость, тяжелые нагноительные процессы на коже, сепсис и др. Если у взрослых больных СПИДом бактериальные инфекции представляют собой лишь редкую и малую часть богатого спектра вторичных инфекционных заболеваний, то у детей они являются основными причинами заболеваемости и смертности. В то же время, в отличие от взрослых, больных СПИДом, классические СПИД-ассоциированные инфекции у детей встречаются реже – в 10–30 % случаев. Из протобиозов с наибольшей частотой наблюдается пнемоцистная пневмония, в среднем на 5–6-м месяце жизни, из вирусных инфекций – ЦМВИ, пневмоцистная, Эпштейна–Барра вирусная инфекция, паротит, из микозов – 97 кандидозный эзофагит. К числу достаточно частых оппортунистических заболеваний у детей относятся также атипичный микобактериоз, криптоспоридиоз. В то же время среди оппортунистических заболеваний, обнаруживаемых у детей, практически отсутствуют инфекции, часто обнаруживаемые у взрослых: токсоплазмоз, криптококкоз и некоторые другие, что, по-видимому, объясняется редкостью в этом возрасте первичного инфицирования как условия их последующей реактивации. Помимо отличий течения ВИЧ-инфекции у детей по сравнению со взрослыми, существуют некоторые особенности ее проявлений в разных возрастных группах детей. Так, у детей младшего возраста, которые в основном представляют собой группу инфицированных перинатально, ВИЧ-инфекция протекает значительно стремительнее и более агрессивно, чем у старших детей. Время от момента инфицирования до развития пре-СПИДа или СПИДа определяется способом инфицирования и полученным количеством вирусных частиц. У детей, инфицированных внутриутробно, период от рождения до появления симптомов заболевания составляет 4–6 месяцев, период выживания очень короткий. Около 75 % детей умирают через 24 месяца, средний период выживаемости у двух детей в возрасте до одного года не превышает 6,5 месяца, у половины детей старше года – 20 месяцев. Основной патологией, наблюдаемой у детей младшего возраста, является дисморфный синдром (ВИЧ-эмбриопатия), связанный с воздействием вируса на плод (микроцефалия, короткий нос, косоглазие, косолапие, незаращение верхней губы и т.д.). Кроме ВИЧ-эмбриопатии, для детей младшего возраста характерны бактериальные инфекции (вплоть до бактериального сепсиса) и пневмоцистные пневмонии, являющиеся основными причинами смерти в этой возрастной группе. Дети старше 1 года представляют группу, которая в основном инфицируется гемотрансфузионным путем. Наиболее длительный период до развития СПИДа у реципиентов крови или ее кровепродуктов составлял от 5,5 до 7 лет. Самый поздний период развития клинических проявлений – 12 лет. Само заболевание протекает менее агрессивно. Пневмоцистная пневмония является более редкой патологией у таких детей, ее сменяет ЛИП, протекающая значительно доброкачественнее. Более типичны такие вторичные инфекционные заболевания, как кандидный стоматит и эзофагит, инфекция ВЭБ, могут наблюдаться вторичные инфекционные поражения ЦНС. В соответствии с докладом экспертов ВОЗ (2008), к наиболее характерным СПИД-ассоциированным заболеваниям у детей отнесены: лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или гиперплазия пульмональных лимфоузлов; 98 ЦМВ поражения органов, кроме печени, селезенки, лимфоузлов (у детей старше 4 месяцев); герпетические поражения внутренних органов, бронхит, эзофагит (у детей старше 1 месяца); токсоплазмоз головного мозга (у детей старше 1 месяца). Достоверное подтверждение данных заболеваний (одного или тем более нескольких) в сочетании с признаками иммунодефицита при исключении других причин его развития позволяет предположительно диагностировать у ребенка СПИД, что требует обязательного динамического наблюдения. У детей реже, чем у взрослых, развивается онко-СПИД. Это относится, в частности, к более редкому развитию у них генерализованной саркомы Капоши. Существенной стороной характеристики течения ВИЧ-инфекции/СПИДа у детей является отставание их физического и психического развития. Неблагоприятными клинико-лабораторными показателями в детском возрасте у больных СПИДом являются: развитие пневмоцистной пневмонии; ВИЧ-энцефалопатии; кандидный эзофагит; снижение количества Т4-клеток (индикатор прогрессирования ВИЧинфекции); гипогаммаглобулинемия; увеличение концентрации мРНК ВИЧ; увеличение вирусного протеина р24; снижение или отсутствие анти-р24-антител; повышение уровня ФНО в СМЖ (свидетельствует о злокачественности ВИЧ-энцефалопатии); повышение ФНО в крови; увеличение неоптерина; снижение альфа-ИФН. У детей, больных СПИДом, прогностически благоприятным фактором в плане большего периода выживаемости является сохранившийся ответ на антигены. У детей, получавших интенсивную терапию (ИВЛ, парентеральное питание, кислородотерапию), период выживаемости значительно сокращается. Следует отметить, что особенности течения ВИЧ-инфекции/СПИДа в основном относятся к новорожденным, детям первого года жизни, в меньшей степени – к возрастной группе до 5 лет. У детей старше 5 лет эти особенности в значительной мере сглаживаются. Подростки старше 12 лет, тинейджеры (англ. 99 teen-ager, возраст 13–19 лет, что соответствует англ. написанию с окончанием teen) применительно к характеристике течения болезни могут быть отнесены к взрослым. Отмеченные особенности течения ВИЧ-инфекции/СПИДа, более быстрое прогрессирование инфекционного процесса, более выраженное прямое действие вируса определили и преимущественную летальность среди детей, особенно младшей группы. Диссеминированная гонококковая инфекция возникает при проникновении возбудителя в кровяное русло и его размножении (гонококкемия) с поражением внутренних органов. В случае тяжелого течения на первый план выступают выраженные признаки интоксикации, высокая лихорадка, тахикардия, озноб и проливной пот, различные высыпания на коже (типа узловатой эритемы, везикулезно-геморрагических и некротических элементов). Как правило, одновременно возникают полиартриты с наличием гнойного выпота в суставах. Диссеминированию гонококковой инфекции обычно предшествует гонококковый уретрит, который значительно чаще возникает в группе риска (беспорядочные половые связи, проституция и т.д.). В связи с этим их необходимо обследовать и на наличие ВИЧ-инфекции/СПИДа. Герпетическая инфекция. Первичный герпес с орофарингеальной локализацией (в виде афтозного стоматита) наблюдается преимущественно у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет и значительно реже у взрослых. Наиболее частой формой первичного герпеса является ОРИ. Первичный и вторичный (рецидивирующий) герпес имеет одинаковую локализацию поражения и формы болезни. Среди локализованных форм простой герпес протекает наиболее часто с поражением кожи (в виде пузырьковых высыпаний, чаще локализующихся в области каймы губ и крыльев носа), реже – слизистых оболочек (гингивостоматит), глаз и половых органов. Общее состояние больных остается в большинстве случаев удовлетворительным. Высыпания могут сопровождаться умеренной лихорадкой, познабливанием, легкой интоксикацией. У лиц же с иммунодефицитом – в частности при СПИДе, герпес приобретает генерализованный характер (висцеральная и диссеминированная формы). При этом везикулы появляются на туловище, волосистой части головы, лице, конечностях, могут появляться язвы кожи и слизистых оболочек, развивается тяжелый общеинфекционный синдром – лихорадка, геморрагическая сыпь, кровотечения. Поражаются многие внутренние органы. Диссеминированная форма простого герпеса встречается только у лиц с тяжелой иммуносупрессией. Генерализованный простой герпес дает основание заподозрить у больного СПИД и проводить исследования в этом направлении. 100 Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом заражения. Практически важен дифференциальный диагноз ВИЧ-инфекции с вирусным гепатитом В. Хотя вирус иммунодефицита и не рассматривается как гепатотропный, но он вызывает системное поражение внутренних органов и систем, в том числе печени. Кроме того, для вирусного гепатита В и ВИЧинфекции существуют практически однотипные факторы передачи возбудителей. У наркоманов, гомосексуалистов, проституток обнаружение маркеров гепатита В косвенно свидетельствует о возможности инфицирования и ВИЧ-инфекцией. ОРВИ. Течение заболевания кратковременное, сезонное. Оно, как правило, возникает и у других людей, которые окружают больного. Это группа многочисленных болезней, характеризующихся поражением у человека различных отделов верхних дыхательных путей, развитием нейротоксического синдрома при гриппе, при более тяжелом течении, возможными бактериальными осложнениями со стороны дыхательных путей и других систем. При лабораторном исследовании можно выявить соответствующие вирусы и антитела к ним. Дифтерия характеризуется фибринозными налетами на небных миндалинах, нередко выходящими за пределы последних. После снятия налетов слизистая кровоточит. Часто возникает отек паратонзиллярной ткани и клетчатки шеи. Возможны осложнения. Диагноз подтверждается выявлением дифтерийной палочки. Генерализованная лимфаденопатия является одним из ранних клинических признаков ВИЧ-инфекции, который первое время может быть почти единственным признаком болезни. При проведении дифференциальной диагностики лимфаденопатии, связанной с ВИЧ-инфекцией, необходимо учитывать эпидемиологические факторы (передача вируса возбудителя половым путем, особенно у гомосексуалистов, при гемотрансфузиях, пользование нестерильными иглами и шприцами), наличие выраженной стойкой и прогрессирующей лимфаденопатии. Лимфоузлы увеличиваются внезапно в двух или более группах – чаще всего передне- и заднешейные, подмышечные, подчелюстные лимфоузлы (за исключением паховых у взрослых), сохраняющиеся не менее 3 месяцев. При этом увеличенные лимфоузлы в диаметре достигают 1 см и более у взрослых и 0,5 см – у детей. Они асимметричны, болезненны, эластичны, не спаяны с подлежащей тканью, кожа под ними не изменена. ПГЛ длится довольно долго – до 5–8 лет, в течение которых лимфоузлы могут уменьшаться и вновь увеличиваться. Важным является тот факт, что в этот период возникают такие важные симптомы, как лихорадка, ночной пот, потеря веса. В зависимости от уровня Т4-лимфоцитов 101 возникают различные инфекции вирусной, грибковой природы. Появляются саркома Капоши у лиц моложе 60 лет, лимфомы головного мозга, тяжелые поражения легких и ЦНС. Дифференцировать педиатрический СПИД приходится со многими заболеваниями. Среди них первичные иммунодефицитные состояния, в частности недостаточность аденозиндезаминазы и риннуклеозидфосфорилазы эритроцитов, синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта–Олдрича, атаксиятелеангиэктазия, нейтропения, нарушение нейтрофильной функции, агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия с повышенным содержанием IgM. Клиническая картина, напоминающая врожденную ВИЧ-инфекцию, может развиться при врожденном токсоплазмозе, герпетической инфекции через месяц после рождения или цитомегаловирусной – в шестимесячном возрасте. Выявление у больных иммунодефицитного состояния еще не свидетельствует о ВИЧ-инфекции/СПИДе. Приходится учитывать, что неполноценность иммунной системы, в том числе даже резко выраженной, может иметь самое разное происхождение (повышенная радиация, другие неблагоприятные экологические факторы, несбалансированное белковое питание, наркомания, алкоголизм, прием цитостатиков, глюкокортикостероидов, новообразования, облучение, врожденный иммунодефицит и др.). Это определяет необходимость проведения дифференциального диагноза. Врожденные иммунодефициты выявляются с детства, характеризуются отставанием в физическом и умственном развитии, частым присоединением тяжелых вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Очень редко встречается значительное снижение коэффициента Т4/Т8, количество сывороточных иммуноглобулинов сохраняется в норме или резко снижается. Для диагностики вторичной иммунологической недостаточности решающее значение имеет учет различных вредных факторов, болезни, иммунологические (соотношения Т4/Т8) и серологические исследования. 8. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ Влияние беременности на развитие ВИЧ-инфекции У всех женщин – инфицированных и неинфицированных – иммунная функция в период беременности подавляется. В начальный период беременности понижается иммуноглобулин и происходит снижение уровней комплемента, а в течение всей беременности значительно ослабляется клеточный иммунитет. Эти изменения, естественные при беременности, 102 приводят к опасениям, что у ВИЧ-инфицированных женщин беременность может ускорить развитие инфекции, особенно на более поздних стадиях болезни. Во время беременности возрастает концентрация в крови свободного вирусного антигена р24, что свидетельствует о прогрессии инфекции ВИЧ, после родов концентрация антигена снижается. У ВИЧ-инфицированных женщин, по сравнению с неинфицированными, наблюдается более высокий уровень внематочной беременности, что может быть связано с влиянием других сопутствующих инфекций, передаваемых половым путем (гонококковая, хламидийная, трихомонадная). В некоторых регионах имелись другие сопутствующие инфекции, включая сифилис. В период беременности у ВИЧ-инфицированных женщин чаще встречаются бактериальная пневмония, инфекции мочевых путей и иные инфекции, инвазии, условно-патогенные инфекции. У ВИЧ-инфицированных женщин чаще возникают преждевременные роды – примерно в два раза чаще, чем у неинфицированных. Чаще происходит нарушение плодной оболочки и отслойка плаценты. Растет число мертворождений, особенно в тех регионах, где эпидемия наблюдается в течение продолжительного времени. Чаще у ВИЧ-инфицированных женщин возникают инфекционные осложнения в послеродовом периоде. Несмотря на тот факт, что ВИЧ-инфицированная женщина может родить здорового ребенка, это происходит далеко не всегда. ВИЧ-инфицированные женщины часто передают ВИЧ более чем одному ребенку. Поэтому к любой ВИЧ-инфицированной беременной женщине надо относиться как к вероятному источнику инфекции для своего будущего ребенка. Кроме того, у женщин с клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, с наличием тяжелых оппортунистических инфекций более вероятны и тяжелые последствия для будущего новорожденного. Необходимо определять число CD4-лимфоцитов каждый триместр, если их число меньше 350 кл/мкл, то ежемесячно. Также проводится определение антител к Т. gondii, цитомегаловирусу, посев на хламидии, гонококки, аллергическая реакция Манту на туберкулез. 9. ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМИ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Целью диспансерного наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами является увеличение продолжительности и сохранение качества их жизни. В рамках этой цели основными задачами являются своевременное 103 выявление у них показаний к назначению противоретровирусной терапии, химиопрофилактике вторичных заболеваний, обеспечение оказания им своевременной медицинской помощи, в том числе психологической поддержки. Диспансерное наблюдение за больным ВИЧ-инфекцией осуществляется специально подготовленным врачом-инфекционистом центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, или врачом первичного звена, или врачом-инфекционистом под методическим руководством врача центра СПИД. Диспансерное наблюдение за детьми осуществляется врачом-педиатром центра СПИД или врачом-педиатром первичного звена под методическим руководством врача центра СПИД. Рекомендуется, чтобы в центре СПИД пациент был прикреплен к конкретному врачу, медицинской сестре, психологу, социальному работнику. Для уменьшения нагрузки на врача рекомендуется проводить сестринские приемы, проводимые специально подготовленной медицинской сестрой. Во время этого приема проводится психологическая адаптация пациента, определяется полнота обследования и лечения, приверженность к терапии, проводится измерение веса и роста тела (у детей), артериального давления, пульса. Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции, каждое обследование больного ВИЧ-инфекцией, проводимое в рамках диспансерного наблюдения за ним, должно сопровождаться консультированием, во время которого обсуждаются актуальные для пациента проблемы, в том числе по вопросам профилактики ВИЧ-инфекции, приверженности к лечению. Такое консультирование можно определить как профессиональное общение, направленное на формирование и поддержание мотивации к соблюдению приверженности к лечению ВИЧ-инфекции. Консультирование является неотъемлемым компонентом работы всех медицинских и немедицинских профессионалов, оказывающих медико-социальную помощь больным ВИЧинфекцией: лечащего врача, медицинской сестры, узких специалистов, психолога, социального работника и должно входить в программу их профессиональной подготовки. Кроме того, консультирование как отдельное мероприятие могут проводить специально подготовленные специалисты, в том числе и не имеющие медицинского образования. Обследование при постановке на диспансерный учет по поводу ВИЧинфекции Задачи обследования при постановке на диспансерный учет по поводу ВИЧ-инфекции: – подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции; – определение клинической стадии и фазы ВИЧ-инфекции; 104 – выявление показаний к противоретровирусной терапии; – выявление показаний к химиопрофилактике вторичных заболеваний; – выявление вторичных заболеваний, определение их тяжести и необходимости лечения; – выявление сопутствующих заболеваний (в том числе связанных с ВИЧинфекцией), определение их тяжести и необходимости лечения; – психосоциальная адаптация пациента. Объем обследования Некоторые обследования, проводимые при постановке пациента на диспансерный учет, могут быть уже сделаны на этапе определения диагноза ВИЧ-инфекции. Эти исследования не повторяются, если были проведены: – лабораторные обследования в течение последних 12 недель; – врачебные консультации (за исключением осмотра лечащего врачаинфекциониста) в течение 24 недель; – рентгенография грудной клетки и УЗИ – в течение 48 недель. Предварительный прием врача-инфекциониста проводится специалистом, прошедшим обучение для работы с больными ВИЧ-инфекцией. Цель приема – вынести предварительное суждение о наличии ВИЧ-инфекции, стадии и фазе заболевания, определение объема обследования. После того как будут получены результаты лабораторных и инструментальных исследований и проведены консультации специалистов, осуществляется повторный диспансерный прием врача-инфекциониста. Цель повторного приема – окончательное суждение о стадии и фазе заболевания, составление плана дальнейшего наблюдения за пациентом и его лечения на основании данных, полученных на предварительном приеме, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции проводится при каждом обследовании пациента в рамках диспансерного наблюдения. Обязательны консультации специалистов – невропатолога, офтальмолога, ЛОР, стоматолога, у женщин – гинеколога. При наличии показаний проводятся консультации: терапевта, психиатра (психотерапевта, нарколога), психолога, дерматовенеролога, уролога, фтизиатра, эндокринолога и других специалистов. Цель – выявление и лечение имеющихся у пациента вторичных и сопутствующих заболеваний. Плановые обследования при диспансерном наблюдении до назначения противоретровирусной терапии 105 Задачи плановых обследований пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением по поводу ВИЧ-инфекции, до начала противоретровирусной терапии: – определение клинической стадии и фазы ВИЧ-инфекции и их изменения в сравнении с предыдущим обследованием; – определение динамики лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧинфекции; – выявление показаний к противоретровирусной терапии; – выявление показаний к химиопрофилактике вторичных заболеваний; – выявление вторичных заболеваний. Определение их тяжести и необходимости лечения; – оценка динамики течения ранее выявленных вторичных заболеваний и эффективности их лечения; – выявление сопутствующих заболеваний (в том числе связанных с ВИЧинфекцией), определение их тяжести и необходимости лечения; – оценка динамики течения ранее выявленных сопутствующих заболеваний и эффективности их лечения; – психосоциальная адаптация пациента. Частота и объем плановых обследований пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением по поводу ВИЧ-инфекции, зависит от стадии заболевания и уровня CD4-лимфоцитов в крови. Диспансерный прием врача-инфекциониста Кратность: – стадия 3 при CD4 > 1,0 x 109/л каждые 48 недель; – стадия 3 или 4А в фазе ремиссии при CD4 от 0,5 до 1,0 x 10 9/л каждые 24 недели; – другие стадии или СD4 < 0,5 x 109/л каждые 12 недель. Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции сопровождает каждое обследование больного, проводимое в рамках диспансерного наблюдения. Кратность и виды обследования больного ВИЧ-инфекцией представлены в таблице 11. Таблица 11 Виды обследования больного ВИЧ-инфекцией и кратность их проведения Обследование Кратность обследования (недель) Стадия 3, CD4 Стадия 3, 4А в Другие 9 > 1,0 х 10 /л фазе ремиссии, стадии или 106 CD4 0,5–1,0 ЭКГ Определение абсолютного и процентного уровня CD4 Определение уровня РНК ВИЧ в сыворотке крови Общий (клинический) анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты (подсчет лейкоцитарной формулы) Анализ крови биохимический расширенный: общий белок, альбумин, креатинин, аспартаттрансаминаза, аланинтрансаминаза, общий билирубин, глюкоза, лактатдегидрогеназа, глютамил-трансфераза, щелочная фосфатаза, холестерин, нейтральные жиры и триглицериды, амилаза или липаза Анализ крови биохимический сокращенный: аспартаттрансаминаза, аланинтрансаминаза Общий анализ мочи Серологическое исследование на вирусный гепатит В (HBSAg) Серологическое исследование на Каждые 48 недель 48 недель Каждые 48 недель 24 недели CD4 < 0,5 x 109k Каждые 48 недель 12 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 24 недели 12 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 24 недели 12 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 107 вирусный гепатит С (HCV IgG) Серологическое исследование на сифилис Проба Манту 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель 48 недель Диспансерное наблюдение при проведении противоретровирусной терапии Проведение противоретровирусной терапии осуществляется врачоминфекционистом центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. На отдаленных территориях оно может осуществляться под методическим руководством специалиста центра СПИД – инфекционистом или участковым врачом-терапевтом, подготовленным для работы с больными ВИЧ-инфекцией. Задачи клинико-лабораторного обследования, проводимого на фоне противоретровирусной терапии: – оценка течения ВИЧ-инфекции; – оценка эффективности проводимой терапии; – оценка безопасности проводимой терапии; – оценка полноты проведения терапии; – выявление сопутствующих заболеваний. На основании этих обследований принимается решение об эффективности и безопасности проводимой терапии, о дальнейшей тактике ведения больного. Назначаются дополнительные обследования и лечебные мероприятия, призванные улучшить переносимость терапии. Пациентам, получающим противоретровирусную терапию, продолжают проводиться те же исследования, что проводились им при диспансерном наблюдении до ее начала, однако частота проведения некоторых исследований увеличивается. Диспансерный прием врача-инфекциониста с предшествующим сестринским приемом проводится специалистом, прошедшим обучение для работы с больными ВИЧ-инфекцией. Цель приема – оценка эффективности и безопасности проводимой терапии, течения ВИЧ-инфекции, вторичных и сопутствующих заболеваний, психологическая поддержка пациента, находящегося на противоретровирусной терапии. Кратность планового обследования: через 4 и 12 недель после начала лечения, а затем – каждые 12 недель. У части пациентов проводятся 108 дополнительные обследования через 8 недель после начала противоретровирусной терапии (при снижении РНК ВИЧ менее чем в 3 раза к 4-й неделе лечения). Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции сопровождает каждое обследование больного ВИЧ-инфекцией, проводимое в рамках диспансерного наблюдения. Прием врача-невролога Цель осмотра – выявление и лечение вторичных и сопутствующих заболеваний центральной и периферической нервной системы, а также побочных эффектов лекарственных препаратов. Особое внимание должно быть уделено выявлению патологии периферической нервной системы. Кратность исследования: у пациентов, получающих лечение нейротоксичными препаратами, каждые 12 недель; у остальных – в том же порядке, что и у пациентов, не получающих противоретровирусную терапию. Прием врача-оториноларинголога Цель осмотра – выявление и лечение вторичных и сопутствующих заболеваний верхних дыхательных путей, органов слуха и обоняния и их лечение, а также выявление и лечение побочных эффектов лекарственных препаратов. Особое внимание уделяется выявлению нарушений слуха. Кратность исследования: у пациентов, получающих лечение ототоксичными препаратами, – каждые 12 недель; у остальных – в том же порядке, что и у пациентов, не получающих противоретровирусную терапию. Кроме того, больные, получающие противоретровирусную терапию, проходят плановые обследования других специалистов (гинеколога, офтальмолога, стоматолога, а при наличии показаний и других) в том же порядке, что и пациенты, не получающие лечение. Инструментальные исследования: – рентгенография грудной клетки – в том же порядке, что и у пациентов, не получающих противоретровирусную терапию; – УЗИ органов брюшной полости и малого таза – в том же порядке, что и у пациентов, не получающих противоретровирусную терапию; – ЭКГ – в том же порядке, что и у пациентов, не получающих противоретровирусную терапию. Лабораторные исследования: – определение абсолютного и процентного уровня CD4- и CD8-лимфоцитов проводится каждые 12 недель; – определение уровня РНК ВИЧ в сыворотке крови (определение «вирусной нагрузки») проводится через 4 и 12 недель после начала терапии 109 (если через 4 недели не произошло снижения уровня РНК ВИЧ более чем в 3 раза в сравнении с исходным уровнем, проводится дополнительное обследование на 8-й неделе); – общий (клинический) анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, подсчет лейкоцитарной формулы) проводится каждые 12 недель (при применении зидовудина, фосфазида и содержащих их препаратов исследование гемоглобина проводится также через 4 и 8 недель после начала лечения); – биохимический анализ крови (креатинин, ACT, АЛТ) проводится каждые 12 недель (при лечении ингибиторами протеазы дополнительно проводится исследование уровня глюкозы, холестерина, нейтральных жиров и триглицеридов, при применении панкреотоксичных препаратов – амилазы или липазы, при применении невирапина – дополнительные исследования уровня АЛТ через 4 и 8 недель после начала лечения); остальные исследования – в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и уровня CD4-лимфоцитов; – общий анализ мочи (каждые 48 недель); – тест на беременность проводится у женщин, получающих лечение препаратом Ифавиренц (каждые 12 недель). 10. ПОСТКОНТАКТНАЯ ПРОФИЛАКТИКА Постконтактная профилактика (ПКП) представляет собой краткосрочный курс АРТ для снижения вероятности развития ВИЧ-инфекции после контакта с биологическими жидкостями, инфицированными ВИЧ. Биологические жидкости, при контакте с которыми возможно заражение ВИЧ: кровь; сперма; влагалищные выделения; синовиальная жидкость; цереброспинальная жидкость; плевральная жидкость; перикардиальная жидкость; амниотическая жидкость; любые жидкости с примесью крови; содержащие ВИЧ-культуры и культуральные среды. Существуют следующие типы аварийных ситуаций, влекущие риск заражения ВИЧ: 110 контакт с кровью или биологическими жидкостями, контаминированными ВИЧ, при выполнении профессиональных обязанностей (медицинский контакт); контакт с ВИЧ, не связанный с профессиональной деятельностью (незащищенный половой контакт с ВИЧ-инфицированным, использование нестерильных шприцев, случайные уколы иглами и т.д.). Риск передачи ВИЧ-вируса представлен в таблице 12. Таблица 12 Риск передачи вируса при травмах острыми инструментами, контаминированными инфицированным материалом Больной, с биоматериалом которого произошел контакт ВИЧ-инфицированный Носитель HBsAg Больной вирусным гепатитом В Больной вирусным гепатитом С Риск в расчете на один случай травмы острым инструментом 0,3 % 1–6 %* 22–31 %* 1,9 % * Для лиц, не вакцинированных против гепатита В. Контакты невысокого риска – с небольшим количеством инфекционного материала, укол хирургической иглой, поверхностная царапина, а также контакты с кровью больного, имеющего низкую ВН. К более рискованным относятся контакты с большим количеством инфекционного материала, ранения инструментами, на которых визуально обнаруживается кровь, особенно глубокие раны, уколы полыми иглами, попадание иглы непосредственно в артерию или вену или контакты с биологическими жидкостями больного, имеющего высокую ВН, обычно имеющую место в период острой ВИЧ-инфекции и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. При проведении ретроспективного анализа аварийных ситуаций среди медицинских работников, которые оказывали помощь ВИЧ-инфицированным больным, было выявлено, что наибольшее число пострадавших составляют средние медицинские работники, а также фельдшеры скорой помощи. Среди врачей наибольшее число аварийных ситуаций приходится на хирургов, акушеров-гинекологов, патологоанатомов. ПКП ВИЧ-инфекции у медицинских работников включает в себя следующие этапы: оценка аварийной ситуации с определением риска заражения; 111 проведение первичных профилактических мероприятий; назначение экстренной ПКП заражения ВИЧ; диспансерное наблюдение за пострадавшим медицинским работником. Оценка аварийной ситуации с определением риска заражения Необходимо оценить аварийную ситуацию по степени риска заражения ВИЧ на основании формы контакта, вида биологической жидкости, количества опасного материала, попавшего на слизистые, кожу и раневую поверхность. При оказании медицинской помощи работники лечебного учреждения в большинстве случаев не знают о ВИЧ-статусе больного, поэтому в случае аварийной ситуации врач должен быстро и качественно установить наличие или отсутствие ВИЧ-инфекции у больного с помощью исследования крови на антитела к ВИЧ методом простых и быстрых тестов (экспресс-тестов), которые включены в состав аварийной аптечки «Анти-ВИЧ». Также методом экспресстестирования на антитела к ВИЧ обследуется контактировавший медицинский работник, с обязательным параллельным исследованием образца крови на ВИЧ методом ИФА. Несмотря на наличие ВИЧ-инфекции у больного, медицинские работники обязаны оказывать помощь этой категории больных на общих основаниях (Федеральный закон от 30.03.1995 г. № 38-ФЗ «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)»). Образец плазмы (или сыворотки) человека, являющегося потенциальным источником заражения, и контактного лица передается для хранения в течение 12 месяцев в центр профилактики и борьбы со СПИДом субъекта Российской Федерации. Обследование больного (как возможного источника заражения) проводится после получения добровольного информированного согласия на проведение исследования с проведением дои послетестового консультирования. Человека, являющегося потенциальным источником заражения, необходимо опросить о наличии у него в течение последних 3 месяцев симптомов острой ВИЧ-инфекции, об употреблении наркотиков, о незащищенных сексуальных контактах, других опасных контактах с ВИЧинфицированным. Если человек указывает на наличие у него положительных результатов тестирования на ВИЧ, выясняют, получал ли он АРТ, каковы у него последние показатели ВН в плазме, ИС, стадия ВИЧ-инфекции. Человека, являющегося потенциальным источником заражения, необходимо опросить о наличии вирусного гепатита, ЗППП, воспалительных 112 заболеваний мочевых органов и половых путей, других заболеваний и протестировать на носительство вирусов гепатитов В и С. Обследование больного и медицинского работника после контакта проводится как можно скорее, в первые часы. Если пострадавший – женщина, проводится тест на беременность и выясняется, не кормит ли она грудью ребенка. По каждому случаю аварийной ситуации проводится производственное расследование в соответствии с Постановлением Минтруда России от 24.10.2002 г. № 73 «Об утверждении форм документов, необходимых для расследования и учета несчастных случаев на производстве» и Положением об особенностях расследования несчастных случаев на производстве в отдельных отраслях и организациях, а также в соответствии с нормативными документами Роспотребнадзора и Минздрава России. Все обстоятельства аварийной ситуации должны быть зафиксированы в журнале учета аварийных ситуаций с указанием даты и времени, места, характера повреждений и первичных профилактических мероприятий. Запись, сделанная в журнале, заверяется заведующим отделением лечебного учреждения (подстанции) или другим ответственным лицом, его замещающим. Составляется акт о несчастном случае на производстве по форме Н-1 в трех экземплярах. В индивидуальную медицинскую карту сотрудника вносится запись об аварийной ситуации с указанием проведенных профилактических мероприятий. Проведение первичных профилактических мероприятий на рабочем месте При возникновении аварийной ситуации на рабочем месте медицинский работник обязан незамедлительно провести комплекс мероприятий по предотвращению заражения ВИЧ-инфекцией (в соответствии с СП 3.1.5.2826– 10, гл. 8, п. 8.1): • в случае порезов и уколов немедленно снять перчатки, вымыть руки с мылом под проточной водой, обработать руки 70% раствором этилового спирта, смазать ранку 5% спиртовым раствором йода; • при попадании крови или других биологических жидкостей на кожные покровы это место обработать 70% раствором этилового спирта, обмыть водой с мылом и повторно обработать 70% раствором этилового спирта; • при попадании крови и других биологических жидкостей больного на слизистую глаз, носа и рта: ротовую полость промыть большим количеством воды и прополоскать 70% раствором этилового спирта, слизистую оболочку носа и глаз обильно промыть водой (не тереть); 113 • при попадании крови и других биологических жидкостей больного на халат, одежду: снять рабочую одежду и погрузить в дезинфицирующий раствор или в бикс (бак) для автоклавирования. 11. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ В Российской Федерации Федеральным законом от 30 марта 1995 г. № 38-ФЗ «О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧинфекции)» закреплены принципы: • бесплатного лекарственного обеспечения больных ВИЧ-инфекцией в амбулаторных условиях (п. 1 ст. 4 Федерального закона № 38-ФЗ); • запрета дискриминации при оказании медицинской помощи в специализированных и неспециализированных медицинских организациях в равной степени частной и государственной систем здравоохранения (ст. 14 Федерального закона № 38-ФЗ). С принятием Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» медицинская помощь и лекарственное обеспечение осуществляются в соответствии с порядками и стандартами оказания медицинской помощи по профилю соответствующего заболевания. Применительно к ВИЧ-инфекции действуют следующие нормативные документы: • Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению при заболевании, вызываемом вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) (утв. Приказом Минздрава России от 08.11.2012 г. № 689н, вступил в силу с 22 апреля 2013 г.). • Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий) (утв. Приказом Минздрава России от 01.11.2012 г. № 572н, вступил в силу с 6 мая 2013 г.). • Стандарт специализированной медицинской помощи при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) (утв. Приказом Минздрава России от 09.11.2012 г. № 758н, вступил в силу с 18 июня 2013 г.). 114 • Стандарт первичной медико-санитарной помощи при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) (утв. Приказом Минздрава России от 24.12.2012 г. № 1511н, вступил в силу с 21 июня 2013 г.). Стандартами оказания медицинской помощи определены усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическохимической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения. С 1 июля 2013 г. вступили в силу новые правила по порядку назначения и выписывания рецептурных бланков на лекарственные препараты, в частности АРП. Новые правила закреплены соответствующими Приказами Минздрава России от 20.12.2012 г. № 1175н и № 1181н. Указанными Приказами утверждены соответствующие формы рецептурных бланков, а также порядки их оформления, учета и хранения. 115 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ Выберите правильный ответ 1. МЕХАНИЗМ (ПУТЬ) ЗАРАЖЕНИЯ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 1) контактно-бытовой 2) аэрогенный 3) вертикальный 4) пищевой 5) трансмиссивный 2. ВИЧ ПОРАЖАЕТ 1) эритроциты 2) лимфоциты 3) тромбоциты 4) гепатоциты 5) макрофаги 3. НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЕМЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ СПИД-АССОЦИИРУЕМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1) шигеллы 2) аденовирусы 3) сальмонеллы 4) клебсиелла 5) пневмоциста 4. БЕЛКОВЫЕ ОБОЛОЧКИ ВИЧ 1) ревертаза 2) обратная трапскриптаза 3) РНК 4) гликопротеиды др41, др120 5) рибосомы 5. НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОЖИ У ДЕТЕЙ ПРИ СПИДЕ 1) саркома Капоши 2) себорейный дерматит 3) стрепто-стафилодермии 4) ворсистая лейкоплакия 5) ЦМВ инфекция 116 6. ДИАГНОЗ «ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ» СТАВИТСЯ ТОЛЬКО НА ОСНОВАНИИ 1) полового контакта 2) наличия у больного СПИД-маркерного заболевания 3) увеличения лимфатических узлов более трех месяцев 4) обнаружения антител к ВИЧ в сыворотке методом ИБ 5) наличия у больного иммунодефицита, снижения количества Т4 (хелперов) 7. ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВИЧИНФЕКЦИИ ПРИ БИСЕКСУАЛЬНЫХ КОНТАКТАХ 1) одноразовые шприцы 2) 70% спирт внутрь 3) контрацептивы внутрь 4) презерватив 5) 3% раствор хлорамина 8. ПРИ ЗАГРЯЗНЕНИИ КРОВЬЮ КОЖУ РУК ОБРАБАТЫВАЮТ 1) 96% спиртом 2) 70% спиртом 3) дважды моют с мылом 4) 3% раствором хлорамина 9. У БОЛЬНОГО ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ В IVБ СТАДИИ БОЛЕЗНИ ПРИ КАНДИДОЗЕ НАБЛЮДАЕТСЯ 1) появление мелких пузырьков, язв с персистенцией более 1 месяца 2) появление пустул на спине, груди 3) поражение пищевода, трахеи, бронхов ВПГ I 4) поражение эндокринной системы с развитием в дальнейшем СПИДдеменции 10. ПРЕДМЕТЫ ОБИХОДА В ОКРУЖЕНИИ БОЛЬНОГО ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ ДЕЗИНФИЦИРУЮТ 1) 6% раствором перекиси водорода 2) 96% спиртом 3) 5% хлорным раствором 4) 3% хлорным раствором 5) 70% спиртом 117 11. ПАТОГНОМОНИЧНЫЙ ПРИЗНАК IVВ СТАДИИ ВИЧ 1) герпесвирусная инфекция 2) грипп и ОРВИ 3) локализованная саркома Капоши 4) распространенная саркома Капоши 5) кандидоз 12. НА ЭТИХ СТАДИЯХ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫЙ ЯВЛЯЕТСЯ ИСТОЧНИКОМ ИНФЕКЦИИ 1) инкубационный период 2) острая лихорадочная фаза 3) стадия бессимптомной инфекции 4) период СПИДа 5) на всех стадиях после инфицирования 13. НАИБОЛЕЕ ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЙ ЛАБОРАТОРНЫЙ МЕТОД ДИАГНОСТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 1) серологический 2) бактериологический 3) вирусологический 4) микроскопический 14. ЭТИ ЛАБОРАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ СЕРОПОЗИТИВНЫХ ЛИЦ 1) РИФ 2) ПЦР 3) РПГА 4) RW 5) иммуноблот 15. ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ АНАЛИЗА НА ВИЧ ОЗНАЧАЕТ, ЧТО 1) пациент болен СПИДом 2) в организме есть антитела к ВИЧ 3) человек заразен на протяжении всей его жизни 4) у больного терминальный период 16. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ИНКУБАЦИОННОГО ПЕРИОДА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 1) 2–3 недели 2) 3–4 месяца 3) 5–6 месяцев 4) от 2 недель до 6 месяцев 5) от 3 недель до 1 года и более 118 17. ОКОНЧАНИЕ ИНКУБАЦИОННОГО ПЕРИОДА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ АССОЦИИРУЕТСЯ С 1) повышением температуры тела 2) увеличением лимфатических узлов 3) появлением кандидоза слизистых оболочек 4) появлением антител к ВИЧ 5) резким похуданием 18. ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫЙ НАИБОЛЕЕ ЗАРАЗЕН В 1) стадии инкубации 2) серонегативный период 3) стадии СПИДа 4) бессимптомный период 19. ИММУНОДЕФИЦИТ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ СОПРОВОЖДАЕТСЯ 1) снижением уровня Т4-лимфицитов 2) высоким уровнем ЦИК 3) снижением количества ЦИК 4) высоким уровнем иммуноглобулинов 5) снижением уровня иммуноглобулинов 20. ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ВКЛЮЧАЕТ НАЗНАЧЕНИЕ 1) антиретровирусных препаратов 2) антибактериальных препаратов 3) противогрибковых препаратов 4) цитостатиков 5) иммуномодуляторов 119 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Молодой человек, 23 лет, обратился к инфекционисту с жалобами на температуру, слабость. Со слов пациента, неделю назад он имел половую связь с женщиной, которой не доверяет; боится, что заразился СПИДом. 1. Говорят ли данные симптомы о том, что у пациента I стадия, стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции? 2. Нужно ли выписать направление на обследование (на ВИЧ)? Почему? Задача 2 Студент К., 19 лет, контактный по внутривенному введению наркотиков с ВИЧ-инфицированным, обратился через 6 месяцев после контакта с жалобами на кашель, температуру, сыпь на коже. 1. Говорят ли данные симптомы, что у пациента IV стадия, стадия вторичных заболеваний? 2. Какие реакции при обследовании пациента будут положительными, если он заразился? Задача 3 Больной СПИДом обратился в инфекционную больницу с жалобами на боль, везикулярную сыпь на коже и слизистых губ. Высыпания держатся более 1 месяца, на месте высыпания две мелкие язвочки. 1. Какие иммунологические нарушения возможны у больного? 2. Какое СПИД-маркерное заболевание у пациента? Задача 4 У ребенка 10 лет, больного ВИЧ-инфекцией, в течение двух лет было два оппортунистических заболевания. 1. Назовите предположительно любые из этих заболеваний. 2. Назовите, какие лабораторные исследования подтверждают диагноз «ВИЧ-инфекция». Задача 5 Пациенту К. был поставлен диагноз «ВИЧ-инфекция» II Б стадии, стадия острой ВИЧ-инфекции без вторичных заболеваний. 1. Какие симптомы будут у больного? 2. Назовите возможную вирусную нагрузку и уровень CD4-лимфоцитов. 120 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ На тестовые задания 3 2 3 4 3 4 4 2 3 5 4 5 1 5 3 5 3 3 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 На ситуационные задачи Задача 1 1. Нет. 2. Минимальный инкубационный период составляет 3 недели. Задача 2 1. Данные симптомы нехарактерны для стадии вторичных заболеваний. 2. Необходимо обследовать пациента методом ИФА и иммунного блотинга. 121 Задача 3 1. Снижение уровня Т-хелперов. Снижение фагоцитарной активности фагоцитов. Снижение уровня секреторных антител. 2. У больного герпетическая инфекция с поражением слизистой полости рта. Задача 4 1. Криптоспородиоз. Пневмоцистоз. 2. ИФА (обнаружение иммунных антител). Иммунный блотинг (обнаружение антител др41, др120). Задача 5 1. II Б стадия протекает по двум вариантам: а) инфекционный мононуклеоз (лихорадка, гепатолиенальный синдром, экзантема); б) грипп (лихорадка, умеренный катаральный синдром, головная боль). 2. Вирусная нагрузка и уровень CD4-лимфоцитов: а) < 50 клеток в 1 мкл; б) > 300–400 клеток в 1 мкл. 122 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Азовцева, О. В. СПИД-индикаторные заболевания : моногр. / О. В. Азовцева, Е. И. Архипова, Г. С. Архипов ; Новгор. гос. ун-т им. Ярослава Мудрого. – Великий Новгород : НовГУ, 2014. – 168 с. 2. Афонина, Л. Ю. Антиретровирусная терапия у детей с ВИЧ-инфекцией : клин. рекомендации / Л. Ю. Афонина, Е. Е. Воронин, Ю. А. Фомин. – М. : ЮНИСЕФ, 2009. – 59 с. 3. Белоусова, А. К. Инфекционные болезни с курсом ВИЧ-инфекции и эпидемиологии: учеб. для студентов образоват. учреждений сред. проф. образования: рекомендовано М-вом образования Рос. Федерации / А. К. Белоусова, В. Н. Дунайцева; под ред. Б. В. Кабарухина. – 7-е изд., стер. – Ростов н/Д. : Феникс, 2014. – 364 с. 4. Бобрик, А. В. Лекарственная устойчивость ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Организация комплексной профилактики ВИЧ-инфекции, ИППП и вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов : [рук.] / А. В. Бобрик, К. М. Ерошина, Е. А. Михель. – М. : Акварель, 2010. – 48 с. 5. ВИЧ-инфекция и СПИД : нац. рук. / Ассоц. мед. о-в по качеству ; под ред. В. В. Покровского. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 608 с. 6. ВИЧ-инфекция на рубеже веков : рук. для врачей всех специальностей / [В. В. Леванович и др.] ; под ред. В. В. Левановича, В. Н. Тимченко; ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава Рос. Федерации. – СПб. : Н-Л, 2012. – 495 с. 7. Диспансерное наблюдение, уход и лечение детей, рожденных ВИЧинфицированными женщинами, и детей с ВИЧ-инфекцией : крат. рук. для специалистов центров по профилактике и борьбе со СПИДом / Е. Е. Воронин, Л. Ю. Афонина, А. Г. Рахманова и др. – М., 2006. – 108 с. 8. Инфекционные и паразитарные болезни у ВИЧ-позитивных лиц : учеб. пособие для системы послевуз. и доп. проф. образования врачей / Г. М. Кожевникова [и др.] ; под ред. А. К. Токмалаева, Г. М. Кожевниковой. – М. : РУДН, 2012. – 280 с. 9. Клаттербак, Д. Инфекции, передающиеся половым путем, и ВИЧинфекция / Д. Клаттербак; пер. В. В. Покровский, Н. Н. Потекаев. – М. : Практ. медицина, 2013. – 272 с. 10. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции / Д. Бартлетт [и др.] ; [пер. с англ. Е. А. Жуковой]. – М. : Гранат, 2013. – 589 с. 123 11. Либман, Г. ВИЧ-инфекция : пер. с англ. / Г. Либман, Х. Д. Макадон. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 560 с. 12. Петров, В. И. Противовирусные средства : моногр. / В. И. Петров, Э. Б. Белан. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 244 с. – (Б-ка врача специалиста : Терапия). – Библиогр.: с. 201–224. 13. Плавинский, С. Л. Вакцинация ВИЧ-инфицированных лиц / С. Л. Плавинский. – М. : Акварель, 2010. – 56 с. 14. Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку : клин. протокол. – М. : Бионика-Медиа, 2013. – 16 с. 15. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧинфекцией / Нац. науч. о-во инфекционистов. – М. : ООО «Бионика-Медиа», 2012. – 28 с. 124 Формат 60×84/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Печать оперативная. Усл. печ. л. 6,98. Уч. изд. л. 9,45. Тираж 16 экз. Заказ 1-920 ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Отпечатано в РИЦ Института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9 125
