ВАНИЕВ Эдуард Владимирович ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ
advertisement
На правах рукописи ВАНИЕВ Эдуард Владимирович ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ 14.00.26 – фтизиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2008 2 Работа выполнена в Государственном Учреждении Центральном научноисследовательском институте туберкулеза РАМН (директор – заслуженный деятель науки РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.В.Ерохин) Научный руководитель: доктор медицинских наук Васильева Ирина Анатольевна Научный консультант: доктор медицинских наук Абдуллаев Ризван Юсиф оглы Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич Доктор медицинских наук, профессор Батыров Фарит Ахатович Ведущая организация: Ярославская государственная медицинская Академия Росздрава Защита состоится « 25 » ноября 2008г. в « 13 » часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в ГУ Центральном научно- исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, Москва, Яузская аллея, д.2). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулеза РАМН. Автореферат разослан «____»____________2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор В.А.Фирсова 3 Актуальность исследования: В последние годы в России отмечается рост заболеваемости и смертности от туберкулеза, увеличивается число больных, выделяющих лекарственноустойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ). Особую проблему представляют больные туберкулёзом лёгких с первичной лекарственной устойчивостью (ЛУ) возбудителя. Известно, что неадекватная химиотерапия больных первично резистентным туберкулезом легких часто оказывается неэффективной и приводит к развитию вторичной устойчивости микобактерий к ранее действенным противотуберкулезным препаратам (ПТП), тем самым значительно осложняя лечение больного (Васильева И.А., 2002; Мишин В.Ю., 2002; Bastian I., Portaels F., 2000). В настоящее время для начального этапа лечения этой категории больных до получения данных о чувствительности МБТ к препаратам применяются препараты основного ряда, к которым чаще всего выявляется ЛУ МБТ. Это обстоятельство приводит к снижению эффективности лечения этой категории больных. Поэтому одной из актуальных задач современной фтизиатрии является разработка новых режимов химиотерапии (ХТ) для лечения впервые выявленных больных с ЛУ МБТ. В этой связи представляется необходимым изучение возможностей применения режима химиотерапии (ХТ), включающего препараты фторхинолонового ряда на начальном этапе лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. Цель исследования Изучить эффективность режима химиотерапии, включающего препараты основного ряда в сочетании с фторхинолоном и аминогликозидом, в интенсивной фазе лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственноустойчивые МБТ. Задачи исследования: 1. Провести сравнительное изучение эффективности режимов химиотерапии на начальном этапе лечения: расширенного, состоящего из 4-х препаратов основного ряда – изониазид (H), рифампицин (R), 4 пиразинамид (Z), этамбутол (E) в сочетании с фторхинолоном (Fq) и аминогликозидом (К/A) и стандартного режима по 1 категории, включающего комбинацию из 4-х препаратов основного ряда: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) – у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. 2. Изучить влияние лекарственной резистентности МБТ на эффективность химиотерапии у впервые туберкулезом легких выявленных больных деструктивным различных режимах химиотерапии: при расширенном и стандартном первом. 3. Оценить возможность и частоту развития вторичной лекарственной устойчивости МБТ при использовании расширенного и стандартного режимов химиотерапии. 4. Провести сравнительное изучение реакций, возникающих при частоты и характера побочных использовании расширенного и 1 стандартного режимов химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. 5. Оценить клинико-лабораторные показатели устранимых и неустранимых побочных реакций на препараты фторхинолонового ряда при их использовании в течение 2 и более месяцев в режимах химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. Научная новизна исследования Впервые дана сравнительная оценка эффективности режимов химиотерапии: с использованием препарата фторхинолонового ряда и аминогликозида и стандартного 1 режима у впервые выявленных больных лекарственноустойчивым деструктивным туберкулезом легких. Впервые изучена эффективность лечения расширенного и стандартного режимов ХТ у больных туберкулезом легких с первичной множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) МБТ. 5 Впервые изучена частота и характер побочных реакций на ПТП при применении расширенного и стандартного режимов ХТ у больных первично резистентным туберкулезом легких. Впервые изучены частота и характер побочных гепатотоксических реакций у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с ЛУ МБТ с изначальными нарушениями функции печени и без исходных нарушений таковых при применении расширенного и стандартного режима по 1 категории ХТ. Практическая значимость работы 1. Разработаны показания для применения режима химиотерапии, включающего 4 препарата основного ряда в сочетании с фторхинолоном и аминогликозидом у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. 2. Разработан алгоритм для выявления побочных реакций на ПТП с использованием комплекса информативных биохимических тестов. Положения, выносимые на защиту: 1. Расширенный режим химиотерапии, применяемый на начальном этапе лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких позволяет значительно повысить эффективность лечения как по показателям прекращения бактериовыделения, так и по срокам заживления полостей распада в легких. 2. Применение расширенного режима химиотерапии у впервые выявленных больных с МЛУ туберкулезом легких в течение первых месяцев терапии, до получения результатов ЛУ МБТ с последующей коррекцией, позволяет существенно повысить эффективность лечения по основным эпидемическим показателям. 3. При применении расширенного режима в интенсивной фазе химиотерапии вторичная лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам не развивается. 6 4. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких, получающих лечение по расширенному режиму ХТ в течение 3-х месяцев побочные реакции гепатотоксического характера носят более выраженный характер, чем у больных, получающих лечение по 1 стандартному режиму. 5. При лечении больных режимом ХТ с применением препаратов фторхинолонового ряда по сравнению с 1 режимом ХТ достоверно чаще наблюдаются побочные реакции в виде изменений интервала Q–T на ЭКГ без клинических проявлений, а также нарушений состава кишечной микрофлоры. 6. Комплексная патогенетическая терапия у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких позволяет устранить возникающие побочные эффекты на противотуберкулезные препараты. Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в работу и используются в процессе лечения больных в терапевтических отделениях ГУ ЦНИИТ РАМН, в преподавании на курсах по обучению аспирантов и ординаторов в учебном центре института, а также на кафедре фтизиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета. Апробация работы Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции молодых ученых (Москва, 2006, 2008), на 17 конгрессе Европейского респираторного общества (Стокгольм, 2007), на VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007), на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН (Москва, 2008). Публикации По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы 7 содержит 225 наименований работ, в том числе 127 отечественных и 98 иностранных авторов. Работа изложена на 154 страницах машинописи, иллюстрирована 43 таблицами и 29 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы исследования. Под нашим наблюдением находился 161 ВИЧ-отрицательный деструктивного пациент впервые с различными выявленного клиническими туберкулеза формами легких с бактериовыделением, подтвержденным микроскопически и культурально. Мужчин было 104 (64,6%), женщин – 57 (35,4%). Возраст больных колебался от 18 до 73 лет. Инфильтративный туберкулез легких при поступлении в стационар был диагностирован у 111 (68,9%) больных, диссеминированный – у 28 (17,4 %), кавернозный – у 13 (8,1%), фиброзно-кавернозный – у 4 (2,5%), казеозная пневмония – у 4 (2,5%), туберкулема – у 1 (0,6%). У всех обследованных больных диагноз туберкулеза легких установлен впервые в жизни. Из них 126 (78,3%) пациентов не принимали противотуберкулезные препараты ранее, 28 (17,4%) – получали их не более 10 дней, а 7 (4,3%) пациентов – в течение 1 месяца. К моменту поступления в клинику института у всех пациентов имелись симптомы интоксикации, причем у 71 (44,1%) из них интоксикационный синдром был резко выраженным. Жалобы на кашель с мокротой предъявляли 130 (80,7%), на одышку – 79 (49,1%) больных. Субфебрильная температура в первые дни пребывания в стационаре зарегистрирована у 81 (50,3%), фебрильная – у 49 (30,4%) больных. Влажные хрипы в легких выслушивались у 63 (39,1%) больных. По данным рентгенологического исследования у 8 (5,0 %) больных процесс локализовался в пределах 1-2 сегментов легких, у 75 (46,6%) процесс занимал 1-2 доли и у 78 (48,4%) – более 3 долей. Двусторонний процесс отмечен у 87 (54,0%), односторонний – у 74 (46,0%) больных. Распад имел место у всех больных. При этом начинающийся распад был диагностирован у 55 (34,2%), формирующиеся пневмониогенные каверны – у 26 (16,1%) и сформированные каверны – у 80 8 (49,7%) больных. У 64 (40,8 %) больных размер каверны не превышал 2 см, у 59 (36,6 %) – был равен 2-4 см, и у 38 (23,6%) – были больше 4-х см в диаметре. Все больные были бактериовыделителями. У 33 (20,5%) больных бактериовыделение расценено как скудное, у 15 (9,3%) – умеренное и у 113 (70,2%) – обильное. Устойчивость МБТ к ПТП была выявлена у 115 (71,4%) больных. У 20 (17,4%) из них выделялись монорезистентные штаммы возбудителя, у 55(47,8%) – полирезистентные МБТ и у 40 (24,9%) – МЛУ МБТ. Методы проводилось исследования. детальное Всем больным в условиях клинико-рентгенологическое стационара обследование. Применялись как обязательные (рентгенологическое исследование, анализ мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ), анализ крови и мочи, туберкулиновые пробы), так бактериологическая и диагностика, факультативные методы углубленное (расширенная рентгенологическое исследование, бронхоскопия, исследование функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем). Для решения поставленных в работе задач осуществляли контроль за функциональным состоянием печени до начала лечения и далее ежемесячно, если не возникала необходимость в более частом ее исследовании. Объектом исследования служила сыворотка крови. Изучали активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, содержание билирубина и показатель тимоловой пробы. Всем больным также проводили оценку общего анализа мочи и уровней креатинина и мочевины в крови. Учитывая, что аминогликозиды способны обусловить нарушение электролитного обмена по типу вторичного альдостеронизма с одновременной потерей организмом магния, мы провели мониторинг показателей электролитного баланса у обследованных групп больных (по уровню Na, K и Mg). При поступлении в клинику, после проведенного обследования, всем больным назначалось лечение противотуберкулезными препаратами. Применяли 2 режима химиотерапии, каждый из которых состоял из 2-х фаз: интенсивной и фазы продолжения. В течение интенсивной фазы лечения все 9 больные 1-й группы (94 чел.) получали лечение по режиму химиотерапии, состоящему из 6 противотуберкулезных препаратов – (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и аминогликозид – амикацин либо канамицин). Из них 47 (50,0%) больным было продолжено стандартное лечение на втором этапе с применением изониазида и рифампицина, а 47 (50,0%) больных продолжили лечение по 4 режиму ХТ, в связи с выявлением лекарственной устойчивости МБТ к ПТП (согласно Приказу № 109 МЗ РФ). Группу сравнения составили 67 больных (2-я группа), изначально получавших лечение по 1 стандартному режиму ХТ. Режим включал изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. У 39 (58,2%) из них после получения результатов исследования лекарственной чувствительности МБТ к ПТП, была проведена коррекция режима химиотерапии. Статистическую обработку полученных данных проводили на РС Pentium IV по программе Excel, версия XP. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Для сравнения эффективности лечения расширенного и 1 режимов химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с первичной лекарственной резистентностью М. tuberculosis обследованные больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 94 больных, которым в интенсивной фазе был назначен расширенный режим химиотерапии, включающий изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, один из аминогликозидов (амикацин или канамицин), а также один из препаратов фторхинолонового ряда – офлоксацин. Во вторую группу вошли 67 больных, которым в начальной фазе лечения был назначен 1 режим химиотерапии, включающий изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. По клиникорентгенологическим и лабораторным данным сравниваемые группы были сопоставимы. Эффективность лечения больных мы оценивали по двум объективным критериям: по прекращению бактериовыделения методами микроскопии и посева, а также по динамике закрытия полостей распада в легких по данным рентгенологического исследования. 10 Результаты сравнения эффективности двух схем химиотерапии по данным исследования мокроты методом микроскопии представлены на рис. 1. Рисунок 1. Динамика и сроки прекращения бактериовыделения в двух группах больных методом микроскопии. 120 94,1 100 100 73,8 80 81,5 57,1 60 68,5 57,4 40 31,5 20 1 группа 2 группа 0 0 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес Как видно из приведенных данных, если в первой группе через 1 мес. прекращение бактериовыделения методом микроскопии отмечено у 57,1% больных, то во второй группе – лишь у 31,5% больных (p<0,01). Через 2 мес. показатели негативации мокроты методом микроскопии соответственно составили 73,8% и 57,4% (p<0,05). К концу интенсивной фазы лечения (через 3 мес.) абациллирование мокроты методом микроскопии было отмечено у 94,1% больных 1-ой, и у 68,5% больных второй группы (р<0,01). Через 6 месяцев химиотерапии прекращение бактериовыделения методом микроскопии мокроты при применении расширенного режима ХТ было достигнуто у 100% больных, а при использовании стандартного 1 режима – у 81,55,3% (p <0,01). Анализ динамики бактериовыделения по данным культурального метода исследования мокроты представлен на рис. 2. 11 Рисунок 2. Динамика прекращения культуральным методом. бактериовыделения в двух группах больных 120 93,6 100 100 78,7 85,1 80 60 40,8 59,7 40 52,2 20 1 группа 2 группа 23,9 0 0 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес Как видно из приведенных данных, частота и темпы абациллирования мокроты на всех сроках исследования были значительно выше у больных первой группы по сравнению со второй (через 1мес. лечения соответственно у 40,8% и 23,9% (p<0,02); через 2 мес. ХТ – у 78,7% и 52,2% (p<0,01); через 3 мес. ХТ – у 93,6% и 59,7% и через 6 мес. ХТ – у 100% и 85,1% больных (p<0,01). Результаты сравнения эффективности двух режимов химиотерапии по заживлению полостей распада представлены на рис. 3. Рисунок 3. Динамика заживления деструктивных изменений легочной ткани в 2-х группах. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 29,8 3,2 59,6 7,5 0 2 мес 4 мес 6 мес 1-ая гр. 2-ая гр. 12 Как видно из рис. 3, в первой группе к 2 месяцам химиотерапии закрытие полостей распада наблюдалось у 3 (3,2%) больных, а во второй – ни в одном случае. Через 4 мес. ХТ заживления деструкций в легких удалось добиться в первой группе у 26,9%, во второй – у 5 (7,5%) больных (p<0,01). Через 6 мес. лечения закрытие полостей распада в первой группе составило 59,6%, а во второй группе – у 26,9% больных (p<0,01). Для нас представлял большой интерес изучение зависимости частоты и сроков абациллирования мокроты, а также темпов репаративных процессов в легочной ткани от характера резистентности M. tuberculosis. В связи с этим, мы распределили больных в группах по подгруппам в зависимости от спектра первичной лекарственной резистентности МБТ. В подгруппу А вошли 39 (41,5%) из 94 пациентов 1-ой и 26 (38,8%) из 67 больных 2-ой группы соответственно, которые выделяли штаммы M. tuberculosis с сохраненной чувствительностью к химиопрепаратам либо с монорезистентностью. В подгруппу В вошли 35 (37,2%) из 94 больных 1-ой и 21 (31,3%) из 67 второй группы, соответственно, с полирезистентностью МБТ, за исключением больных с наличием МЛУ M. tuberculosis. Подгруппу С составили больные с наличием первичной МЛУ M. tuberculosis. Их оказалось по 20 больных – 21,3% и 29,9% из 1-ой и 2-ой групп, соответственно. По клинико-рентгенологическим и лабораторным данным больные в сравниваемых подгруппах существенно не различались. Сравнительная оценка эффективности двух схем химиотерапии в зависимости от спектра первичной лекарственной резистентности по данным исследования мокроты методом микроскопии представлена на рис. 4. Как видно из рис. 4 достоверных различий по частоте прекращения бактериовыделения через 1 мес. лечения у пациентов подгрупп А и С при разных схемах терапии не наблюдалось. Напротив, в подгруппах В с первичной полирезистентностью МБТ, через 1 месяц терапии с применением препарата фторхинолонового ряда негативация 13 Рисунок 4. Динамика прекращения бактериовыделения в подгруппах больных методом микроcкопии. 120 100 80 1-А гр. 60 2-А гр. 1-B гр. 40 2-B гр. 20 1-С гр. 2-С гр. 0 0 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес мокроты методом микроскопии отмечалась у 53,1% пациентов, а у больных, леченных по 1 режиму химиотерапии – лишь в 25,0%. Через 2 и 3 мес. химиотерапии не наблюдалось достоверных различий по частоте негативации мокроты методом микроскопии между больными подгрупп А и В. Наиболее выраженные различия в сроках и частоте абацииллирования по методу микроскопии наблюдались в подгруппах С – у больных с наличием первичной МЛУ МБТ. Через 2 мес. ХТ бактериальная конверсия мокроты достигнута в подгруппе 1-С у 65% больных, а в группе 2-С – лишь у 22,2% больных (p<0,01). Через 3 месяца терапии в подгруппе 1-С негативация мокроты методом микроскопии отмечена у 80,0% больных, в группе 2-С – у 22,2% больных (p<0,01). Через 6 месяцев лечения если в подгруппе 1-С абациллирование мокроты было достигнуто у всех (100%) больных, то в подгруппе 2-С бактериовыделителями оставалось более половины больных – 55,6% (р< 0,01). Аналогичные данные были получены при культуральном методе исследования мокроты (рис. 5). 14 Рисунок 5. Динамика прекращения бактериовыделения в подгруппах больных по данным метода посева мокроты на МБТ. 120 100 1-А гр. 80 2-А гр. 60 1-B гр. 40 2-B гр. 1-С гр. 20 2-С гр. 0 0 1 мес 2 мес 3 мес 6 мес Как видно из приведенных данных к окончанию интенсивной фазы терапии у больных с МЛУ туберкулезом (подгруппа 1-С), получавших ХТ по расширенному режиму негативация мокроты отмечалась в 80,0% случаев, а у пациентов, получавших 1 режим ХТ (подгруппа 2-С) – лишь в 20,0% случаев (p<0,05). Через 6 мес. ХТ в подгруппе 1-С прекращение бактериовыделения наблюдалось у всех больных, тогда как в группе 2-С бактериовыделителями оставалась ровно половина больных с первичной МЛУ МБТ (p<0,01). Данные об эффективности ХТ по срокам закрытия каверн в легких при двух схемах химиотерапии в зависимости от спектра первичной лекарственной устойчивости МБТ приведены на рис. 6. Как видно из приведенных данных через 4 месяца ХТ у больных, леченных по расширенному режиму (подгруппа 1-А) каверны закрылись у 35,9% больных, а у больных, леченных по 1 режиму (подгруппа 2-А) – лишь у 7,7% больных (p<0,01). 15 Рисунок 6. Динамика закрытия полостей распада в 2-х группах. 100 80 1-A гр. 60 2-А гр. 1-B гр. 2--B гр. 40 1-С гр. 2-С гр. 20 0 2 мес 4 мес 6 мес Аналогичные данные были получены при сравнении больных в подгруппах 1-В и 2-В (соответственно 25,7% и 4,8% p<0,02). Частота закрытия каверн к концу 6-го месяца лечения у больных леченных по расширенному режиму ХТ (во всех трех подгруппах) была достоверно выше по сравнению с больными в соответствующих подгруппах, леченных по 1 режиму ХТ (в подгруппе 1-А и 2А – 61,5% и 30,8% (p<0,01); 1-В и 2-В – 57,1% и 28,6% (p<0,01); 1-С и 2-С – 60,0% и 20,0% соответственно (p<0,01)). Нами также было проанализировано изменение характера лекарственной резистентности в процессе проводимой химиотерапии по двум режимам. Стоит отметить, что у пациентов, леченных по расширенному режиму, индукции лекарственной резистентности в процессе ХТ мы не наблюдали ни в одном случае. В отличие от этого, у пациентов 2-ой группы (леченных по 1 режиму ХТ) наблюдалось нарастание лекарственной устойчивости. 27 пациентов этой группы оставались бактериовыделителями по данным культурального метода исследования мокроты к окончанию 3-го месяца терапии. Ввиду этого факта мы могли вести наблюдение за динамикой ЛУ МБТ 16 у этих пациентов. За этот период спектр ЛУ МБТ не менялся у 17 пациентов. Индукция ЛУ МБТ наблюдалась у 10 (14,9%) из 67 больных, леченных по I режиму ХТ (табл. 1). Таблица 1. Спектр вторичной ЛУ МБТ у больных, леченных по 1 режиму ХТ. Первичная Число (начальная) больных ЛУ МБТ Формирование вторичной ЛУ МБТ к препаратам через 1 мес. препарат S S+E S+H R+K H+R+S H+R+S+E Всего 3 1 2 1 1 2 10 +E +H +E +E+H +E +Z через 2-3 мес. Число больных 3 1 2 1 1 2 10 препарат +E+H +H+R +E+R+Z +E+H+Z +E+Z +Z+Et Число больных 3 1 2 1 1 2 10 Примечание: Н – изониазид, R – рифампицин, S – стрептомицин, К — канамицин, Е – этамбутол, Z – пиразинамид, Et – этионамид. При этом, у 4 больных с первичной полирезистентностью МБТ сформировалась вторичная МЛУ МБТ, у 3 больных с первичной МЛУ МБТ сформировалась устойчивость еще к 1-2 ПТП при продолжающемся бактериовыделении, а у 3 больных с первичной монорезистентностью была выявлена вторичная полирезистентность. Через 1 месяц интенсивной фазы лечения при стандартной комбинации изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом нарастание ЛУ МБТ отмечалось в основном к препаратам E и H, лишь у 2 пациентов с первичной МЛУ МБТ – к препарату Z. Позже, спустя 2-3 мес. химиотерапии мы наблюдали развитие дополнительной ЛУ МБТ при продолжающемся бактериовыделении к тем же препаратам и в 2 случаях к препарату Et. Анализируя полученные нами данные, мы пришли к выводу, что в процессе проведения стандартного курса химиотерапии по 1 режиму у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом по окончании интенсивной фазы 40,3% (27 из 67) больных нуждаются в коррекции химиотерапии в результате продолжающегося бактериовыделения, 17 обусловленного наличием первичной и индукции вторичной поли– и множественной ЛУ МБТ. Больным, леченным с использованием препарата фторхинолонового ряда к этому периоду времени мы прибегли к коррекции химиотерапии в 6,4% (6 чел.) случаев (р<0,01). Учитывая, что в состав расширенного режима ХТ входят препараты резервного ряда, и побочные реакции, вызываемые ими, могут ограничить возможности проведения полноценного курса химиотерапии, мы провели сравнительное изучение частоты и характера побочных реакций (ПР), возникающих при использовании двух режимов химиотерапии у обследованных больных. Результаты проведенных исследований приведены в табл. 2, из которой видно, что наиболее частыми проявлениями побочного действия ПТП в обеих группах больных были дисбактериоз (в первой группе – 39,4% и во второй – 22,4% p<0,05) и аллергические реакции (в 1 группе – 22,3 и во второй – 26,9%). Таблица 2. Частота и характер побочных реакций у больных с впервые выявленным туберкулезом легких, получавших 1 и расширенный режимы химиотерапии (в %). 1 группа Характер ПР Дисбактериоз Аллергические реакции Нарушения ЖКТ Нарушения печени Нарушения почек Нарушения ЦНС Изменения интервала Q-T Артропатии Нарушения периф. НС Ототоксичность Кожные реакции неаллергического характера Нарушения зрения Нарушения электролитного обмена 2 группа Абс. % Абс. % Р 37 21 23 22 17 14 14 39,4 22,3 14,3 23,4 18,1 14,9 14,9 15 18 6 10 12 7 1 22,4 26,9 9,0 14,9 17,9 10,5 1,5 <0,05 >0,5 >0,1 >0,1 >0,5 >0,5 <0,05 10 5 4 4 10,6 5,3 4,3 4,3 5 3 4 2 7,5 4,5 6,0 3,0 >0,05 >0,5 >0,5 >0,5 1 - 1,06 - 1 - 1,5 - >0,5 - 18 Результаты исследований, проведенных до начала химиотерапии (ХТ), представлены в табл. 3, из которой видно, что по частоте исходных нарушений состояния печени, сравниваемые группы были сопоставимы, а отдельные виды нарушений выявлялись с различной частотой. Наиболее редким отклонением было повышение общего билирубина, которое было выражено весьма умеренно и не сопровождалось появлением прямого билирубина. С несколько большей частотой отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ, свидетельствовавшее о наличии паренхиматозных повреждений печени. Далее по частоте нарастали патологические показатели ЩФ и ГГТП, являющиеся маркерами, как паренхиматозных повреждений, так и холестаза. И, наконец, наиболее частым сдвигом оказалось повышение тимоловой пробы, сопутствующее разным вариантам патологии печени, в том числе – и интерстициальному параспецифическому воспалению. Таблица 3. Частота исходных нарушений в показателях функционального состояния печени у больных сравниваемых групп (в %). Группы обследованных Норма АЛТ АСТ 42Е/л 37Е/л 1 группа 15,9 2 группа 11,9 Показатели ЩФ ГГТП Билирубин ТП 750Е/л 24,5 20,5 мкмоль/л 4,3 0-4ед. 21,3 30117Е/л 19,1 13,4 23,9 23,9 9,0 31,3 29,8 Все исследованные параметры укладывались в пределы нормы у 41 (43,6%) больного первой группы и – у 30 (44,8%) второй. Всем больным с признаками исходной гепатопротекторную патологии терапию печени, (эссенциале наряду форте с Н, ХТ, карсил, назначали гептрал, плазмаферез), желчегонные препараты (аллохол), учитывая холестаз. Результаты динамических исследований у больных обеих групп, не имевших признаков исходных поражений печени приведены в табл. 4. Как 19 видно из табл. 4, через 1 месяц ХТ (как и на последующих сроках наблюдения) патологических сдвигов со стороны ЩФ у больных ни в одной группе не отмечалось. Не увеличивался к исходу 1 месяца ХТ и уровень билирубина. Вместе с тем, у 7,6-16,2% больных первой группы и у 13,8-14,9% больных во 2ой группе имело место патологическое нарастание АЛТ и АСТ. При этом амплитуда увеличения АЛТ и АСТ была существенно значительнее у пациентов, леченных по расширенному режиму ХТ. На более глубокое повреждение печени у пациентов, леченных по расширенному режиму ХТ указывала также значительная частота повышения у них ГГТП (см. табл. 4) Значимое, но умеренное повышение ТП по частоте и абсолютным величинам через 1 месяц ХТ в сравниваемых группах было выражено примерно одинаково. Таблица 4. Частота впервые возникших сдвигов в показателях состояния печени у больных туберкулезом легких без исходных нарушений в процессе лечения различными режимами химиотерапии (в %). Сроки Показатели исследования АЛТ АСТ ЩФ ГГТП Билирубин ТП Больные, леченные по расширенному режиму 1мес ХТ 7,6 16,2 14,1 13,6 2мес. ХТ 7,6 14,9 2,8 3,3 9,1 3мес. ХТ 10,1 14,9 4,2 3,3 4,5 Больные, леченные по 1 режиму 1мес ХТ 14,9 13,8 2,0 19,6 2мес. ХТ 10,4 5,1 5,9 3,3 4,3 3мес. ХТ 3,4 5,9 4,9 6,5 Клинические проявления побочного действия лекарств со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (боли в правом подреберье и в эпигастральной области, анорексия, тошнота, рвота, неустойчивый стул) выявились у 22 (23,4%) больных 1-ой группы и у 10 (14,9%) во 2-ой. Разница не была достоверной, но обнаруживала определенные тенденции. Всем больным с возникшими гепатотоксическими реакциями была назначена гепатопротекторная терапия, которая в подавляющем большинстве случаев 20 оказалась эффективной: клинические и лабораторные проявления повреждений печени были устранены или уменьшились, и лишь у 1 пациента пришлось временно отменить лечение с последующей сменой препаратов. Через 2 месяца ХТ у больных обеих групп признаки впервые возникших поражений печени выявлялись реже, чем на более раннем этапе лечения (см. табл. 4), но по степени нарастания активности ферментов носили более глубокий характер. При этом максимальные значения АЛТ и АСТ у пациентов 1-ой группы (расширенный режим) почти втрое превышали аналогичные показатели у больных, леченных по 1 режиму. Назначение гепатотропной терапии и на данном этапе в подавляющем большинстве случаев оказалось эффективным, что позволило после краткой отмены препаратов в отдельных наблюдениях поэтапно восстановить ХТ в полном объеме. Через 3 месяца ХТ во 2-й группе признаки поражения печени впервые возникли лишь у единичных больных, хотя в отдельных наблюдениях произошло усугубление ранее возникших сдвигов в показателях АЛТ и АСТ. В 1-ой группе, в отличие от группы сравнения, через 3 месяца ХТ рост показателей АЛТ и АСТ отмечался впервые примерно с такой же частотой, что и на более ранних сроках лечения (см. табл. 4). При этом диапазон патологических отклонений в показателях АЛТ и АСТ сузился, но нарастание активности ГГТП приобретало закономерный характер, отражая факт токсического повреждения клеточных мембран гепатоцитов и/или желчевыводящих путей. Мы отдельно проанализировали динамические изменения функциональных показателей печени у больных сравниваемых групп при наличии исходных патологических сдвигов со стороны тех же маркеров. Полученные данные позволили констатировать, что в результате 3-х месячного лечения, сочетавшего интенсивную противотуберкулезную терапию по 1 стандартному режиму с целенаправленной гепатотропной терапией, признаки исходной патологии печени в виде ранее доминировавших признаков цитолиза гепатоцитов уменьшались, явления микрохолестаза полностью устранялись. У больных леченных по расширенному режиму картина была иная. Средние 21 показатели АЛТ и АСТ последовательно снижались на протяжении всего срока наблюдения, даже более значительно, чем в сравниваемой группе. Вместе с тем, показатели ЩФ и ГГТП, после тенденции к частичному снижению на более ранних сроках лечения, вновь возвращались к очень высоким значениям, оказавшись на данном сроке достоверно выше, чем в сравниваемой группе. Этому сопутствовал и рост концентрации билирубина. Корреляционный анализ выявил, что ферментативные индикаторы патологии печени у обследованных больных были тесно взаимосвязаны между собой. Коэффициенты корреляции АЛТ с АСТ, ЩФ и ГГТП составили соответственно 0,768, 0,197 и 0,497, для АСТ и ЩФ r=0,356 и для ЩФ и ГГТП r=0,585. Нарушения функции почек до начала лечения в виде протеинурии, наблюдались у 18,1% больных 1 группы и у 17,9% больных 2 группы. У 14,9% больных 1-ой и у 10,5% больных 2-ой группы были обнаружены расстройства со стороны ЦНС (см. табл. 2). Удлинение интервала Q–T на ЭКГ, связанные с приемом ПТП мы наблюдали у 14,9% больных 1-ой и у 1,5% больных 2-ой группы (p<0,01) (см. табл. 2). Артропатии имели место у 10,6% больных 1-ой группы и 7,5% больных 2-ой группы (см. табл. 2). Нарушения периферической нервной системы наблюдались у 5,3% больных 1-ой и у 4,5% больных 2-ой группы (см. табл. 2). Ототоксическое действие ПТП имело место у 4,3% пациентов 1-ой и также у 6,0% больных 2-ой группы и проявлялось в виде шума в ушах и понижении слуха. Кожные реакции неаллергического характера мы наблюдали у 4,3% больных 1-ой группы и у 3% пациентов 2-ой группы. Изменения электролитного обмена в виде гипернатриемии, гипокалиемии и гипомагниемии у обследованных до и в процессе лечения больных не выявлялись. 22 Выводы. 1. Назначение режима химиотерапии, включающего 4 ПТП основного ряда в сочетании с аминогликозидом и фторхинолоном у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких на начальном этапе до получения данных о ЛУ МБТ позволяет значительно сократить сроки негативации мокроты, способствуя прекращению бактериовыделения методом посева в 40,8%, 93,6% и 100% на 1-ом, 3-ем и 6-ом месяце химиотерапии (ХТ). При использовании 4 ПТП основного ряда на начальном этапе ХТ соответствующие показатели составили – 23,9%, 59,7% и 81,5% (р<0,01). 2. Использование режима химиотерапии, состоящего из комбинации H, R, Z, E, Fq и A/(К) у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких до получения данных о ЛУ МБТ позволяет значительно повысить эффективность лечения по показателям заживления деструктивных изменений в легких – в 29,8% и 59,6% через 4 и 6 месяцев. У больных, лечившихся по 1 стандартному режиму ХТ, эти показатели составили – 7,5% и 26,9% (p<0,01). 3. Применение режима химиотерапии, включающего H, R, Z, E, Fq и A/(К) у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с наличием МЛУ МБТ позволило добиться прекращения бактериовыделения у 80,0% больных к трём месяцам лечения, тогда как у аналогичного контингента больных, леченных по 1 стандартному режиму, этот показатель составил лишь 22,2% (p<0,01). 4. Применение режима химиотерапии, включающего H, R, Z, E, Fq и A/(К) у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с наличием МЛУ МБТ позволило добиться закрытия каверн у 25,0% больных к 4 месяцам, у 60,0% к 6 месяцам лечения, тогда как в группе сравнения эти показатели составили лишь 10,0% и 20,0% соответственно (p<0,01). 5. У больных с первичной ЛУ МБТ индукции лекарственной устойчивости не наблюдается при использовании режима ХТ, состоящего из H, R, Z, E, Fq и 23 A/(К) на начальном этапе лечения. В противоположность этому, при применении 1 стандартного режима ХТ у больных с первичной моно- и полирезистентностью в 14,9% случаев формируется вторичная лекарственная устойчивость. 6. Частота всех побочных реакций была выше в группе больных, леченных по режиму ХТ, состоящему из H, R, Z, E, Fq и A/(К) по сравнению с больными, леченными по 1 режиму ХТ (соответственно 60,6% и 43,3% p<0,01) за счет изменений интервала Q–T на ЭКГ без клинических проявлений и нарушений состава кишечной микрофлоры. Все побочные реакции корригировались применением патогенетических методов лечения без отмены противотуберкулезных препаратов. 7. У впервые выявленных больных туберкулезом легких без лабораторных признаков исходной патологии печени, получающих в течение 3-х месяцев лечение по двум режимам, частота побочных реакций гепатотоксического характера достоверно не различается, но у пациентов, леченных по режиму с применением H, R, Z, E, Fq и A/(К) они носят более выраженный характер. 8. При наличии исходных лабораторных признаков патологии печени лечение больных по 1 стандартной схеме в сочетании с гепатопротекторами в большинстве случаев сопровождается постепенной нормализацией показателей функционального состояния печени. У пациентов с исходной патологией печени, леченных по режиму с применением H, R, Z, E, Fq и A/(К) в сочетании с гепатопротекторами, постепенно нормализуются показатели АЛТ и АСТ, но сохраняются и часто нарастают значения ЩФ и ГГТП, отражая токсическое повреждение мембран гепатоцитов и желчевыводящих путей с развитием холестаза, но без явлений цитолиза. Практические рекомендации 1. Рекомендуется использовать режим химиотерапии, состоящий из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и аминогликозида на начальном этапе лечения у больных туберкулезом 24 легких с бактериовыделением из очагов туберкулеза с наличием поли- и множественной лекарственной устойчивости МБТ. 2. Расширенный режим химиотерапии, состоящий на начальном этапе из 4х препаратов основного ряда с включением препарата фторхинолонового ряда и аминогликозида рекомендовано применять впервые выявленным пациентам с массивным бактериовыделением и распространенными процессами. 3. Обязательным условием при применении расширенного режима химиотерапии, состоящего из 6 противотуберкулезных препаратов, является микробиологическое исследование мокроты (или другого биологического материала) на чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам в микробиологической лаборатории, прошедшей внешний контроль качества. 4. При назначении расширенного режима химиотерапии необходим регулярный контроль ЭКГ (ежемесячно), регулярный лабораторный контроль функции печени по показателям активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТП (ежемесячно), а также регулярная оценка состояния кишечной микрофлоры (ежемесячно). 5. Изначальное повышение показателей АЛТ и АСТ в 2-3 раза не является противопоказанием к назначению расширенного режима. Рекомендуется одновременное обязательное применение. 25 Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Чуканов В.И., Васильева И.А., Ваниев Э.В. Фторхинолоны в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. //Consilium medicum. – 2005. – Том 7. – №10. – C. 854-856. 2 Ваниев Э.В. Химиотерапия впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий, с включением препаратов фторхинолонового ряда. //Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии: Сб. тез. Всеросс. конф. студ. и мол. уч., посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом. – М., 2006. – C. 18-19. 3. Чуканов В.И., Васильева И.А., Ваниев Э.В. Эффективность применения препаратов фторхинолонового ряда в лечении впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии. //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сб. тезисов к научно-практической конф. мол. ученых. – СПб., 2006. – C. 291. 4. Ваниев Э.В. Эффективность химиотерапии с включением препаратов фторхинолонового ряда в лечение впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, выделяющих лекарственно устойчивые микобактерии. //Актуальные пробл. туб. и бол. легких. Мат. науч. сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. Под ред. члена-корр. РАМН, проф. В.В. Ерохина. – М., 2006. – C. 78. 5. Ваниев Э.В., Васильева И.А., Чуканов В.И. Эффективность препаратов фторхинолонового ряда в лечении впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, выделяющих лекарственно устойчивые микобактерии. //Туберкулез в России Год 2007: Мат. VIII Российского съезда фтизиатров. – М., 2007. – C. 431. 6. Ваниев Э.В. Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий, с использованием препаратов фторхинолонового ряда. //«Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза и других 26 заболеваний легких»: Сб. тез. Науч. практ. конф. мол. уч., посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом. – М., 2008. – C. 18-19. 7. Ваниев Э.В., Васильева И.А., Абдуллаев Р.Ю., Чуканов В.И., Дауров Р.Б. Использование фторхинолонов в интенсивной фазе лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. //Пробл. Туб. и бол. легк. – 2008. – №10. – C. 57-60. 8. Vasilyeva I.A., Chucanov V.I., Bagdasaryan T.R., Vaniev E.V. Effectiveness of the intencive phase of chemotherapy in pulmonary TB patients with primary drug resistance. //Eur. Respir. J. – 2006. – vol.28(suppl.50). – p. 290s. 9. Vaniyev E.V., Abdullayev R.Y., Komissarova O.G., Vasilyeva I.A. Side effects of antituberculоsis drugs at treatment of patients with newly detected pulmonary tuberculosis. //Eur. Respir. J. – 2007. – vol.30(suppl.51). – p. 197s.
