Фарма лекции 5 семестр
advertisement
ФАРМАКОЛОГИЯ Курс лекций 1 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ – увеличение, повышение ↓ – уменьшение, снижение t0 – температура АД – артериальное давление АТФ – аденозинтрифосфат АЦ – аденилатциклаза БАВ – биологически активные вещества в\а – внутриартериально в\в – внутривенно в\м – внутримышечно ВНС – вегетативная нервная система ВНС – периферическая нервная система г – граммы ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДАД – диастолическое артериальное давление Дн – дней ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ЕА - единицы активности ЕД – единицы действия ИП – инкубационный период кг – килограммы КЩС – кислотно-щелочное состояние ЛВ – лекарственные вещества ЛЕ – липопротеин-липидновысвобождающие единицы ЛЕД – лягушачьи единицы действия ЛП – липопротеины ЛС –лекарственные средства мг – миллиграммы МД – механизм действия МЕ – международные единицы мкг – микрограммы мл – миллилитры мм.рт.ст. – миллиметры ртутного столба НПВС – нестероидные противовоспалительные средства О. – острое п\к – подкожно ПАБК – парааминобензойная кислота Проф. – профилактика ПЭ – побочные эффекты р\д – раз в день р\с – раз в сутки РААС – ренин-ангиотензинальдостероновая система САД – систолическое артериальное давление САС – симпатико-адреналовая система СКАТ – система контролируемой амбулаторной терапии СН - сердечная недостаточность Т ½ – период полувыведения препарата тбл – таблетки ФД – форсированный диурез ФДЭ - фосфодиэстераза ХМ – хиломикроны Хр. – хроническое цАМФ – аденозинмонофосфат циклический цГМФ – гуанозинмонофосфат циклический 2 ЧСС – частота сокращений сердечных 2 ЛЕКЦИЯ №1. ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Фармакология как наука. 2. Характеристика дисциплины фармакология. 3. Общие сведения о лекарственных препаратах. В ФАРМАКОЛОГИЯ КАК НАУКА настоящее время есть несколько определений фармакологии как научной дисциплины. Ниже в лекции представлены наиболее широко употребляемые: ФАРМАКОЛОГИЯ - наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами (греч. pharmacon-лекарство, яд; logos-учение). Это наука о закономерностях взаимодействия физиологических систем живого организма с лекарственными средствами (монокомпонентными и комплексными веществами). Фармакология эффективного, - наука надежного о и принципах безопасного и правилах применения лекарственных препаратов при различных заболеваниях, наука о разработке теории целенаправленного изыскания лекарственных средств (компьютерное прогнозирование и др.). Фармакология в прикладном (практическом) содержании является наукой о принципах и правилах эффективного, надежного и безопасного применения лекарственных средств. 1 В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической медицины знание фармакологии достаточно необходимо для специалистов в области фармации (провизоры и фармацевты) и для врачей и медицинских сестер любой специальности. Поскольку большинство современных лекарственных средств обладает высокой биологической активностью, малейшая неточность в их назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента. ХАРАКТЕРИСТИКА ФАРМАКОЛОГИИ РАЗДЕЛЫ ФАРМАКОЛОГИИ Экспериментальная и клиническая фармакология. Экспериментальная фармакологически фармакология изучает (биологически, действие физиологически) активных веществ (как монокомпонентных, так и комплексных средств) в условиях экспериментальной нормы и патологии на экспериментальных животных. Клиническая лекарственных фармакология изучает препаратов и их действие комбинаций (утвержденных Фармакологическим комитетом России) в условиях клинической нормы определенных заболеваниях, письменном согласии в и том больных) (добровольцах). 2 патологии (при числе при на и пациентах Общая и частная фармакология Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами (процессы фармакокинетики и фармакодинамики в здоровом и больном организме). В частной фармакологии рассматриваются конкретные фармакологические группы лекарственных средств и отдельные препараты фармакологическая (представляется характеристика). Например: снотворные препараты, ноотропные средства и др. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств. Для всех препаратов приводятся также сведения о показаниях к их применению и возможных побочных эффектах. Основные разделы общей фармакологии: Фармакокинетика изучает движение лекарственного вещества в организме: всасывание, распределение, депонирование, метаболизм, выведение (в литературе довольно часто метаболизм и выведение биологически активных веществ объединяют одним термином – элиминация). Фармакодинамика изучает (фармакологические свойства) эффекты и механизмы действия лекарственных средств в организме. 3 Прогресс в области лекарствоведения способствовал развитию ряда научных дисциплин и направлений в научной медицине: экспериментальная фармакология, клиническая фармакология, токсикология, фармацевтическая фармакогенетика, химия, фармакогнозия, иммунофармакология, хронофармакология, химиотерапия инфекций, опухолевых заболеваний и др. ЗАДАЧИ ФАРМАКОЛОГИИ Фармакологический контроль качества, безопасности и надежности применения лекарственных средств; Подготовка врача в качестве консультанта населению в области рационального использования лекарственных средств; Приобретение врачом навыков контроля и коррекции рецептов. Изыскание новых эффективных лекарственных средств; Отбор наиболее фармакологически активных лекарственных средств; Отбор эффективных лекарственных средств с позиции доказательной медицины. СВЯЗЬ ФАРМАКОЛОГИИ С ДРУГИМИ ДИСЦИПЛИНАМИ Являясь медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и 4 практической медицины. фундаментальными Фармакология дисциплинами: связана нормальная с и патологическая физиология, биохимия, токсикология. Тесная взаимосвязь с такими фармацевтическими дисциплинами как фармацевтическая химия, технология лекарств, органическая и неорганическая химия позволяют предложить более качественные лекарственные средства для таких клинических дисциплин как кардиология, эндокринология, пульмонология и другие. ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИ ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ: 1. Эмпирический этап – на ранних стадиях развития фармакологии использованием лекарственных средств занимались знахари, шаманы, которые, как правило, случайно открывали лечебные свойства, например растений, грибов и т.д. В большинстве случаях эти знания передавались из поколения в поколения с помощью преданий, а в последствии заносились на бумагу. 2. Этап компьютерного прогнозирования – в настоящее время с помощью компьютерных программ осуществляется анализ химической структуры соединений, потенциально перспективных в качестве лекарственных средств. История фармакологии как науки, описывается в различных учебниках и руководствах. Историю любой науки 5 делают ученые, поэтому в этой части приводятся данные о людях внесших наибольший вклад, с точки зрения автора, в развитие фармакологии. Следует отметить руководителей Российского государства, так при Иване Грозном была открыта первая аптека в Москве (в 1581г. королева Англии подарила аптеку вместе с аптекарем Ивану Грозному); при Петре 1 была создана Аптекарская канцелярия; аптекарский огород. В Средней Азии в течение долгового времени жил и врачевал гений арабского мира Авиценна (980г.–1037г.). Абу Али Ал Хусейн Ибн Абдаллах Ибн Ал Хасан Ибн Али Ибн Сина. «Я рад, что я ступенька в будущее…» - эту скромную фразу приписывают Авиценне. Знаменитый ученый- энциклопедист, философ, естествоиспытатель, математик, поэт, государственный деятель и один из самых блестящих врачей своего времени. Родился Ибн Сина в селении Афшана, неподалеку от Бухары. Учителем медицины Ибн Сины был известный бухарский врач; семнадцатилетний Ибн Сина участвует в лечении эмира Бухарского и работает в знаменитой Бухарской библиотеке. За свою недолгую жизнь Ибн Сина посетил многие города Средней Азии и Ирана. Вопросам медицины Ибн Сина посвятил более 20 своих произведений. Но мировую славу ему принесло его главное медицинское сочинение “Канон врачебной науки”, работу над 6 которым он начал в Хорезме и продолжал в течение 20 лет. “Канон” состоит из пяти обширных книг, каждая из которых, в свою очередь делится на части, отделы, статьи и параграфы. ВТОРАЯ и ПЯТАЯ книги посвящены лекарствоведению. Во второй описываются простые лекарства, “в которых нет искусственно изготовленного состава”, излагается учение Ибн Сины о лекарствах, их природе и испытаниях. В алфавитном порядке располагаются 811 средств растительного, животного, минерального и др. происхождения с указанием их действия, способов применения, правил сбора и хранения. В пятой книге описаны противоядия. Фармация представляет собой “сложные” и лекарства, фармакология попытку объединить Ибн яды и Сины собранные многочисленные материалы в стройную систему и связать их клиническими наблюдениями. Многие из приведенных в “Каноне” лекарственных средств позднее вошли в научную фармакологию, а большая часть из них несправедливо забыта. В XII веке “Канон” был переведен на латинский язык. После изобретения книгопечатания по числу изданий он соперничал с Библией и, по мнению ряда исследователей, стал самым изучаемым трудом в истории человечества. По преданию, последними словами Ибн Сины на этой земле было двустишие: Мы умираем и с собой уносим лишь одно: Сознанье, что мы ничего не узнали. 7 ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ УЧЕНЫЕ, ВНЕСШИЕ БОЛЬШОЙ ВКЛАД В НАУКУ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛОМОНОСОВ Михаил Васильевич (1711-1765) представил концепцию о влиянии химического строения веществ на их биологические свойства в природе. МАКСИМОВИЧ-АМБОДИК Николай Максимович (17441812) профессор кафедры фармакологии, гинекологии и акушерства Казанского университета в 1783г. выпустил первое известное руководство по фармакологии. НЕЛЮБИН Александр Петрович (1785-1858) - профессор фармации Петербургской медико-хирургической академии представил специализированное руководство по фармации и фармакологии в 1827г. Следует отметить, что ученый впервые произвел полный анализ физико-химических свойств минеральных вод Кавказских Минеральных Вод. А.П. Нелюбин представил сравнительный анализ отечественных и зарубежных минеральных вод; показания и противопоказания к их применению. ПИРОГОВ Николай Иванович (1810-1881) – профессор, один из первых в России применил эфир в клизме при хирургических операциях в 1947 году на Северном Кавказе на театре военных действий. СОКОЛОВСКИЙ А.А. (1822-1891) – профессор кафедры фармакологии Московского университета в 1871г. выпустил в 8 свет руководство по фармакологии, где связывал биологический эффект лекарственных средств с их физикохимическими свойствами. СЕЧЕНОВ Иван Михайлович (1829-1905) – физиолог, профессор, в 1860г. защитил докторскую диссертацию по действию этилового спирта на функции организма человека. ПАВЛОВ Иван Петрович (1849-1936) – в течение 5 лет (18901895) возглавлял кафедру фармакологии Военно- медицинской академии в Петербурге, является основателем фундаментальных исследований в фармакологии высшей нервной деятельности (Нобелевский лауреат). КРАВКОВ Николай Павлович (1865-1924) – в течение 25 лет руководил кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии. Автор учебника по фармакологии, который выдержал 14 изданий. Основное направление научных работ – поиск и изучение новых биологически активных соединений при вызванных патологических состояниях в эксперименте. Под его руководством был внедрен в клиническую практику наркозный препарат – гедонал. НИКОЛАЕВ В.В. (1871-1950) – профессор, заведовал кафедрами фармакологии в Казани и в Москве (29 лет возглавлял кафедру фармакологии 1 Московского медицинского института им. И.М. Сеченова). 9 Принимал участие в выпуске Государственной Фармакопеи 6,7,8 изданий. СКВОРЦОВ В.И. (1879-1958) – профессор, в течение 33 лет возглавлял кафедру фармакологии 2 Московского медицинского института. Его научные труды посвящены фармакологии ЦНС, вегетативной нервной системы. В.И.Скворцов издал учебник по фармакологии, который переиздавался 8 раз. АНИЧКОВ Сергей Викторович (1892-1981) – профессор, в разные периоды времени заведовал кафедрами фармакологии в ВУЗах Ленинграда, также возглавлял отдел фармакологии в институте экспериментальной медицины. Автор учебника по фармакологии (1954, 1968). Впервые идентифицировал мускарин- и никотин- холинорецепторы. Сфера научных интересов: фармакология медиаторных средств. С.В.Аничков избирался почетным президентом Международного общества фармакологов. НИКОЛАЕВ М.П. (1893-1949) – профессор, с 1940 по 1946г. возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета. В 1942г. издал учебник по фармакологии для фармацевтических ВУЗов. ЛАЗАРЕВ Н.В. (1895-1974) – профессор, в течение ряда лет возглавлял токсикологии. кафедру фармакологии и Под руководством Н.В.Лазарева 10 лабораторию в медицинскую практику внедрены такие препараты, как дибазол, пентоксил, метилурацил, экстракт элеутерококка. ЗАКУСОВ Василий Васильевич (1903-1986) – основатель НИИ фармакологии в Москве и в течение 25 лет его директор, который ныне носит его имя. Сфера научных интересов фармакология синаптической передачи в ЦНС. В 1960, 1966г. выпустил учебник по фармакологии для медицинских ВУЗов и ряд монографий и учебных пособий. МАШКОВСКИЙ профессор, Михаил известный Давыдович фармаколог, (1908-2002) внедривший в клиническую практику ряд препаратов, воздействующих на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (проксодолол и др.). Автор руководства «Лекарственные средства». КУДРИН Александр Николаевич (1918-1999) – профессор, возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета 1 Московского медицинского института (в настоящее время университета) с 1961 по 1998г. Автор учебников по фармакологии (1977, 1991). Основные итоги научной деятельности посвященных отражены перекисному в двух окислению открытиях, липидов и закономерностям функционирования рецепторного аппарата в растительной клетке. 11 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ПРЕПАРАТОВ 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ Лекарственные средства классифицируют, главным образом, исходя из системного принципа по группам: 1. Средства, регулирующие функции нервной системы (периферической и центральной); 2. Средства, органов регулирующие и их систем функции исполнительных (дыхания, кровообращения, пищеварения и др.); 3. Средства, регулирующие процессы обмена веществ. 4. Выделяют группы веществ, применяемые при воспалении, аллергии, бластомогенезе и др. 5. Специальный раздел включает противомикробные и противопаразитарные препараты. 2. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ В основу этой классификации положены конкретные заболевания, при которых применяются лекарственные средства, например: препараты, применяемые при глаукоме; средства, применяемые при бронхиальной астме, гипертонии, стенокардии и т.д. 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ Эта классификация может входить и в фармакологическую классификацию, а может быть представлена отдельно. 12 Например: производные барбитуровой кислоты – фенобарбитал и др.; производные ГАМК – аминалон, баклофен и др. 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ПО АЛФАВИТУ На основе этой классификации представлены ряд справочников лекарственных средств, такие как, «Видаль», «Энциклопедия лекарственных средств» и др. В настоящее время существуют международные классификации лекарственных средств. Например, АТХ классификация – АнатомоТерапевтическиХимическая. МКБ – 10 – международная классификация болезней 10 пересмотра. В этой классификации кроме рассмотрения заболеваний, приводятся сведения о препаратах, которые применяются для лечения конкретных заболеваний. НОМЕНКЛАТУРА И ТЕРМИНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Принятая соответствует номенклатура Государственной лекарственных средств фармакопее. Однако, учитывая отсутствие унификации в названиях препаратов в разных странах, следует быть ориентированным в их международных названиях и наиболее часто применяемых синонимах. Лекарственное средство - однокомпонентный или комплексный состав, обладающий лечебным действием. 13 Лекарственное вещество - индивидуальное химическое соединение, обладающее лечебным действием. Лекарственный препарат - дозированное лекарственное средство в определенной лекарственной форме в упаковке (с аннотацией). ПУТИ СОЗДАНИЯ ПРЕПАРАТА 1. Химическая лаборатория. 2. Фармакологическая лаборатория. 3. Лаборатория готовых лекарственных форм. 4. Фармакопейный и фармакологический комитеты Министерства здравоохранения Российской Федерации. 5. Клинические испытания (4 фазы). 6. Промышленное производство. ПОИСК НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ I. Химический синтез препаратов а. Направленный синтез (фенибут): б. Эмпирический путь: 1) случайные находки (клофелин); 2) скрининг (каптоприл). II. Получение препаратов из лекарственного сырья: 1. Биологического происхождения (пантокрин, пчелиный яд, панкреатин); 2. Растительного происхождения (морфин, дигоксин); 3. Минерального происхождения (MgSO4, NaCl). 14 III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия): пенициллин, бета-каротин, деринат, циклоферон, инсулин и др. ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Подбор гомогенной популяции больных. 2. Точный диагноз болезни и сходная степень тяжести заболевания. 3. Контрольная группа больных. 4. Аналогичные дозировки препаратов. 5. Фармакокинетические исследования. 6. Выбор чувствительных и значимых эффектов, типичных для действия данного вещества. 7. Количественная оценка эффектов. 8. Достаточный для статистической обработки объем исследований. 9. Использование плацебо и "двойного слепого метода", рандомизированного исследования. 10. Сравнение с эталонными препаратами данной группы. 11. Одновременное исследование нового и эталонного препаратов. 12. Соблюдение этических принципов. 13. Использование принципов доказательной медицины. 15 ЛЕКЦИЯ №2: ФАРМАКОКИНЕТИКА (ЧАСТЬ1) ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Общие вопросы фармакокинетики 2. Пути введения лекарственных средств. 3. Всасывание и распределение лекарственных средств. 4. Депонирование. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ Фармакокинетика изучает движение и изменения лекарственных средств в организме: всасывание, распределение, связывание с белками тканей организма (депонирование), метаболизм (биотрансформация), выведение лекарственных средств. Знание фармакокинетики дает специалисту возможность определить пути введения, дозировки лекарственных средств и курса лечения, комбинирования а также продолжительность возможность лекарственных средств рационального из разных фармакологических групп. ВЫДЕЛЯЮТ 5 ПРОЦЕССОВ В ФАРМАКОКИНЕТИКЕ: 1. Всасывание (полнота всасывания определяется путями введения лекарственных средств, механизмы транспорта препаратов через биологические мембраны); 2. Распределение лекарственных средств; 16 3. Связывания лекарственных средств в органах и тканях с белками, жирами и углеводами (депонирование лабильное и стабильное); 4. Метаболизм лекарственных средств; 5. Выведение лекарственных средств. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Для того, чтобы препарат оказал системный (общий, резорбтивный) фармакологический эффект, он должен проникнуть внутрь организма, в частности в кровеносное русло. Всасывание определяется путями введения лекарственных средств в организм больного. МЕХАНИЗМЫ ВСАСЫВАНИЯ (ТРАНСПОРТА) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ 1. Пассивная диффузия (липофильные средства наркозные средства - эфир для наркоза, фторотан). Препараты проникают через мембраны клеток по градиенту концентрации. 2. Облегченная диффузия (витамин В-12). Препараты проникают через мембраны клеток с использованием переносчика, но без затраты дополнительной энергии концентрации. 17 и по градиенту 3. Фильтрация (через поры - вода, мочевина). Проникновение веществ происходит через поры в мембране клеток. Учитывая их малые размеры, диффундирует вода, а также мелкие гидрофильные молекулы, например мочевина. Фильтрация характерна для водорастворимых лекарственных средств. 4. Активный транспорт (глюкоза с помощью инсулина, препараты йода). Этот вид транспорта происходит с использованием ферментных систем мембран клеток, затратой энергии и против градиента концентрации. 5. Пиноцитоз (липосомы, жирорастворимые витамины). При пиноцитозе происходит захват лекарственного средства посредством инвагинации части мембраны клетки с последующим образованием вакуоли (пузырька). Эта вакуоль транспортируется либо через клетку, либо к определенным структурам клетки (митохондриям, ядру и др.), где и происходит высвобождение препарата. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Пути введения лекарственных препаратов традиционно подразделяются на энтеральный и парентеральный. 18 ЭНТЕРАЛЬНЫЙ I. Энтеральный, то есть через желудочно-кишечный тракт, который подразделяется на следующие: 1. В ротовую полость (всасывание препаратов происходит через слизистую под языком сублингвально или через слизистую щек - трансбуккально). Например: валидол или нитроглицерин при приступе стенокардии; глицин при заболеваниях центральной нервной системы. При всасывании препарата в кровоток в ротовой полости важно отметить следующее: нет первого прохождения лекарственного средства через печень (отсутствует первичный контакт с печенью), то есть концентрация в крови значительно выше, чем при введении через рот и в двенадцатиперстную кишку. 2. Через рот (per os). Например: фестал, энзистал или другие ферментные препараты при хроническом панкреатите, а также любые препараты в виде таблеток, драже, капсул, раствора для приема внутрь и др. Применение лекарственных средств через рот может зависеть от приема пищи (до, во время или после еды). 3. Через двенадцатиперстную кишку. Например: спазмолитик магния сульфат при изучении патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей (тюбаж). Вводятся лекарственные средства через кишечный зонд. Такое введение в медицинской практике осуществляется в редких случаях (с диагностической целью). 19 4. Через прямую кишку (per Например: rectum). наркотический анальгетик трамал в суппозиториях вводят в прямую кишку при сильных острых и хронических болях в послеоперационном периоде. При всасывании лекарства в кровоток через слизистую прямой кишки, также как и при всасывании в ротовой полости, нет первичного контакта с печенью, то есть концентрация препарата в плазме крови значительно выше, чем при введении через рот и в двенадцатиперстную кишку. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ Парентеральный путь введения, то есть, минуя желудочно-кишечный тракт, который подразделяется на: 1. Инъекционный, то есть, с нарушением целостности покровных тканей. Выделяют - внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрисуставной, эпидуральный и др. Например: аналептик кордиамин вводится подкожно при слабости сердечно-сосудистого и дыхательного центров в продолговатом мозге; антибиотик цефалоспоринового ряда цефотаксим (клафоран) вводится внутримышечно реополиглюкин при инфекционных вводится плазмозамещающего внутривенно средства для заболеваниях; в качестве поддержания определенного уровня артериального давления. 2. Ингаляционный - введение лекарственных средств через легочную систему бронхи - альвеолы. Например: 20 ингаляции бета-2-адреномиметика фенотерола (беротек) при спазме гладких мышц бронхов (купирование приступа бронхиальной астмы). 3. На слизистые оболочки (глаз, носа и др.): мускариновый холиномиметик пилокарпин наносится на слизистую глаз для снижения внутриглазного давления при глаукоме; альфа-адреномиметики галазолин или нафтизин применяются при насморке. На слизистую глаз препараты вводят в меньшей концентрации. 4. Накожный (мази, пасты), чрезкожный (гели, диски, электрофорез). Например: противовоспалительное средство стероидное мазь гидрокортизоновая применяется при аллергическом поражении кожи - экземе; электрофорез с ферментным препаратом лидазой назначается для рассасывания спаечных процессов в брюшной полости, диски с антиангинальным средством нитроглицерином применяют при лечении стенокардии (профилактика приступов). Следует помнить, что препарат, нанесенный в виде мази или других лекарственных форм на кожу головы, будет поступать в головной мозг в большей концентрации, нежели при нанесении на другие участки кожных покровов, так как отток венозной крови осуществляется и через головной мозг. 21 БИОДОСТУПНОСТЬ Биодоступность - количество лекарственного препарата в плазме крови, в процентном выражении от количества, введенного лекарственного принимается за лекарственного 100% препарата. при средства. Биодоступность внутривенном Например, введении биодоступность дигоксина при введении через рот составляет в среднем 70%. Это означает, что 70% дигоксина всасывается в кровь через стенку кишечника, а 30% покидает организм больного, не оказывая терапевтического воздействия, тогда как раствор для инъекций дигоксина вводится внутривенно и биодоступность в таком случае будет составлять 100%; внутривенное введение глюкозы 5% приводит к тому, что все количество 5% глюкозы находится в плазме крови – это 100% биодоступность. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Биоэквивалентность лекарственного кровообращение — средства, при соотношение поступившего применении его количества в системное в различных лекарственных формах или в лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Биоэквивалентность — сравнительная (относительная) биодоступность. Например: клинические исследования, проведенные в Волгоградском государственном медицинском университете лекарственных форм эналаприла (торговые названия - ренитек и энам), показали, что биоэквивалентность 22 ренитека и энама отличаются в 4 раза. То есть, для того, чтобы энам стал биоэквивалентен ренитеку его дозу надо увеличить в 4 раза. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Распределение лекарственных средств в организме зависит от следующих факторов: 1. РАСТВОРИМОСТИ В ЛИПИДАХ. Например, фторотан или эфир для наркоза будут быстро распределяться в средах организма человека. Также быстро проникает через биологические барьеры и этиловый спирт (особенно в газированном виде). Такие средства называют жирорастворимыми. 2. СТЕПЕНИ ИОНИЗАЦИИ лекарственных средств. Полярные соединения проникают через Неионизированные значительно хуже биологические барьеры. лекарственные средства гораздо быстрее проникают через мембраны в тонком кишечнике. Считают, что по степени ионизации наиболее оптимальное соотношение 50 на 50. 3. ИНТЕНСИВНОСТИ КРОВОТОКА. Интенсивность кровотока в таких органах, как надпочечники, печень, мозг, сердце гораздо выше, чем в коже, подкожно-жировой клетчатке, костях. 23 Поэтому концентрация препаратов будет гораздо выше в органах кровоснабжения. с высокой Самая степенью высокая степень кровоснабжения на 1 грамм ткани регистрируется в надпочечниках. 4. КОЛИЧЕСТВА МЕМБРАН до биофазы (органамишени). Например, при назначении препарата пирацетам per os количество барьеров (мембран) до места его действия - клеток головного мозга, гораздо больше, чем при внутривенном введении. Следовательно, и эффективность пирацетама будет выше при внутривенном введении. 5. СТЕПЕНИ СРОДСТВА к тем или иным органам. Например: препараты йода преимущественно накапливаются в ткани щитовидной железы с использованием активного транспорта этого элемента из плазмы крови в ткань щитовидной железы. Сердечные осуществляют свое гликозиды основное (дигоксин) действие в кардиомиоцитах мышцы сердца. 6. МЕСТ ВЫВЕДЕНИЯ лекарственных средств. Наприме: синтетические антибактериальные средства фторхинолоны (ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.) активно выводятся через 24 канальцы в почках, накапливаются в клинически значимых концентрациях выраженный бактерицидный и оказывают эффект при инфекционных заболеваниях в лоханках почек, мочевом пузыре и мочевыделительном тракте. Выделяют ДЕПОНИРОВАНИЕ лабильное и стабильное депонирование лекарственных средств в организме животных и человека. 1. ЛАБИЛЬНОЕ депо. С белками крови (лабильное, внеклеточное депо): В плазме крови препараты соединяются с альбуминами и, в связанном состоянии, теряют свою специфическую активность. Концентрация связанной и свободной фракций находятся в состоянии динамического равновесия в крови. Фармакологический эффект зависит от свободной фракции препарата в плазме крови. Если альбуминов плазмы крови мало (заболевания печени, голодание, возраст- дети и пожилые), то и концентрация свободной фракции препарата становится больше, увеличивается его специфическая активность, что следует учитывать при определении дозировки лекарственного средства. При совместном применении двух и более лекарственных средств возможна конкуренция за белки плазмы крови и 25 изменения препаратов количества свободной (увеличение фракции активности лекарственного средства). Например: кордарона дигоксина - и или одного из токсичности при назначении концентрация дигоксина увеличивается на 60-80% (соответственно дозу дигоксина следует уменьшить). 2. СТАБИЛЬНОЕ депо. С белками, углеводами и жирами в других тканях организма (стабильное, как правило, клеточное депо): В разных тканях организма происходит связывание лекарственных препаратов с белками, углеводами и жирами (в подкожно-жировой клетчатке, роговице глаза - кордарон; костной системе - тетрациклины и др.). Примеры: антиаритмический препарат кордарон связывается как с жирами, так и с углеводами; связь йода, который содержится в препарате кордарон, с углеводами определяет изменение окраски радужной оболочки глаза и поверхности кожных покровов (при связывании йода с углеводами появляется синее окрашивание). В литературе описан клинический случай синей окраски радужной оболочки глаза и кожи у больной при бесконтрольном (без консультации с врачом) приеме кордарона в течение длительного промежутка времени - 5 лет. Так как препарат кордарон обладает выраженной 26 кумуляцией, то этот побочный эффект лекарственного средства исчез через год после отмены. Тетрациклины могут депонироваться в эмали зубной ткани, что может привести к изменению нормального цвета зубов (появление пятен от светло-желтого до темнокоричневого цвета). Избирательное депонирование лекарственных средств используется при фармакотерапии. Например, радиоактивный йод избирательно накапливается в ткани щитовидной железы и используется при фармакотерапии опухолей этого органа. 27 ЛЕКЦИЯ №3: ФАРМАКОКИНЕТИКА (ЧАСТЬ 2) ПЛАН ЛЕКЦИИ 1. Метаболизм лекарственных средств. 2. Выведение лекарственных средств. 3. Основная терминология в фармакокинетике. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МЕТАБОЛИЗМ Метаболизм – это химические превращения лекарственных средств в организме. КСЕНОБИОТИКИ (чужеродные вещества, к которым относятся и большинство лекарственных средств) метаболизируются для проведения следующих процессов: 1. Использования в качестве энергетического и пластического материала; 2. Выведения из организма. ЭЛИМИНАЦИЯ ЭЛИМИНАЦИЯ - метаболизм и экскреция (выведение) лекарственных средств. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств, в настоящее время, включает 2 фазы: I фаза - реакции несинтетические (метаболическая трансформация); II фаза - синтетические (конъюгация). 28 Метаболическая трансформация I фаза - все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы: 1. Катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальные ферменты); 2. Ферментами другой локализации (немикросомальные). Немикросомальные ферменты могут находиться в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки. К несинтетическим реакциям относят реакции: 1. Окисления (аминазин и др.); 2. Восстановления (левомицетин и др.); 3. Гидролиза (аспирин, лидокаин и др.). Одну из главных ролей в реакциях I фазы играют микросомальные ферменты (цитохром Р-450). Важнейшие свойства семейства цитохромов Р-450 (существует большое количество изоферментов) - его высокая активность и способность известные биотрансформировать химические практически соединения. все Микросомальной биотрансформации подергаются в основном липофильные соединения, которые могут проникать через мембраны гепатоцитов к эндоплазматической сети. Скорость микросомальной биотрансформации зависит от концентрации цитохрома Р-450, их сродством к субстрату конкурирования эндогенных и экзагенных субстратов. 29 и от В процессе биотрансформации лекарственных средств могут образовываться метаболиты: 1. Токсичные метаболиты - диметилнитрозамин (метаболит амидопирина); 2. Активные метаболиты - эналаприлат (из эналаприла). 3. С измененной фармакологической активностью – кодеин (противокашлевое действие) частично в печени превращается в морфин (наркотический анальгетик), изониазид (противотуберкулезный препарат) трансформируется в ипрониазид (снотворный эффект). Конъюгация Реакции II фазы метаболизма - синтетические: В реакциях синтетического типа также участвуют микросомальные ферменты эндоплазматической сети внутри клеток (гепатоцитов). В своей основе это конъюгирование (соединение) ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, глицин, глутатион, метильные, ацетильные группы и вода). Путем конъюгирования в организме метаболизируются такие лекарственные средства противовоспалительные препараты как стероидные наркотические и ненаркотические анальгетики, барбитураты, большинство антибиотиков и др. 30 Образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными реакциями детоксикации ксенобиотиков, в том числе и ЛС. Органы, метаболизирующие лекарственные средства: ПЕЧЕНЬ (преимущественно), почки, мышечная ткань, кишечник, кожа, лёгкие, кровь и др. Все лекарственные средства, метаболизируемые в печени, можно разделить на 2 группы: 1. C высоким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени на 50% и более (лидокаин и др.). 2. C низким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени менее 50% (аминазин и др.). ПРЕСИСТЕМНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ ПРЕСИСТЕМНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ или эффект первого прохождения через печень - ЛС с высоким печёночным клиренсом подвергаются активному метаболизму в клетках печени до поступления в системное кровообращение. Действие препаратов на ферментативную активность ЛС могут оказывать влияние на микросомальные ферменты и ферменты другой локализации: Угнетение левомицетин, (амиодарон, индометацин, тетрациклин, эритромицин циметидин, и др.). В результате угнетения конкретных ферментов, эффект 31 препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается. Индуцирование ферментов). средство), (стимуляция синтеза и активности Например, фенобарбитал (снотворное рифампицин (антибиотик) значительно увеличивают количество и активность микросомальных ферментов, поэтому фармакодинамический эффект препарата, разрушаемого этим ферментом, уменьшается. К таким средствам относят также этанол, кофеин, никотин, димедрол, трициклические антидепрессанты. Некоторые ЛС выделяются из организма в неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например, средства для ингаляционного наркоза. Влияние курения на метаболизм ЛС неоднозначно. В большинстве способствует исследований индукции показано, оксидаз что курение ферментной системы цитохрома Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этих ферментов, например фенацетина, теофиллина. Указанное действие никотина на активность гепатоцитов сохраняется до 12 месяцев после прекращения курения. ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) Выделяют несколько путей выведения препаратов из организма: 32 1. Через почки - основной орган выведения гидрофильных лекарственных средств и их метаболитов. В результате фильтрации (кофеин и др.). В результате активной секреции лекарственные средства поступают в просвет канальцев против градиента концентрации, что требует затрат энергии (пенициллины). Скорость экскреции лекарственных средств оценивают с помощью ПОЧЕЧНОГО КЛИРЕНСА, численно равного объёму плазмы крови (в литрах или миллилитрах), полностью освобождаемому от лекарственного средства в единицу времени. Некоторые препараты способны изменять рН крови и мочи, что необходимо учитывать при совместном их назначении. Например, хлорид аммония, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании диакарба, бикарбоната натрия, тиазидных диуретиков. 2. Экскреция (выведение) с жёлчью: Простая диффузия через мембрану гепатоцитов. Активный транспорт. Из кишечника препараты и их метаболиты выделяются с калом, но возможно их всасывание в кровь (глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем 33 повторное выделение (энтерогепатическая рециркуляция). Например: препараты наперстянки – дигоксин. 3. Выведение через лёгкие. Выведение лекарственных средств с выдыхаемым воздухом (средства для ингаляционного наркоза). Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени). Содержание этанола в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение. 4. Выведение с молоком. Этот путь экскреции имеет существенного значения при назначении препаратов кормящим матерям (снотворные, антибиотики и др.). 5. Выведение со слюной. Основной механизм экскреции ЛС со слюной - пассивная диффузия (нитроглицерин). 6. Другие пути выведения: с потом (дитофал – лекарственное средство, применяемое при проказе); слёзной жидкостью (рифампицин – окрашивает слезную жидкость в красный цвет); вагинальным секретом (определенное количество нистатина, принятое через рот, всасывается в кровь и оттуда может выделяться железами влагалища); кишечными железами (наркотический анальгетик – морфин при отравлениях); 34 предстательной железой; бронхиальными железами. 35 ТАБЛИЦА 1 ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛС Путь Механизмы ЛС выведения выведения С мочой Клубочковая Большинство ЛС в не связанной с фильтрация, белками форме активная канальцевая секреция С жёлчью Активный Дигитоксин, пенициллины, транспорт, тетрациклины, стрептомицин, пассивная хинин,стрихнин диффузия, Пиноцитоз Через Пассивная Доксициклин, ионизированные кишечник диффузия, жёлчная органические кислоты секреция без реабсорбции Со слюной Пассивная Пенициллины,сульдиффузия, фаниламиды,салицилаты, активный бензодиазепины, этанол транспорт Через Пассивная Средства для ингаляционного лёгкие диффузия наркоза, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла С потом Пассивная сульфаниламиды, тиамин диффузия С молоком Пассивная Антикоагулянты, антибиотики, диффузия, литий, карбамазепин активный транспорт 36 ОСНОВНАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ, РАССМАТРИВАЕМАЯ В ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ПЕРИОД ПОЛУАБСОРБЦИИ - время, необходимое для поступления в кровеносное русло половины дозы лекарственного средства из места введения. МАКСИМУМ КОНЦЕНТРАЦИИ - это максимальная концентрация лекарственного средства в системном кровотоке после перорального или парентерального введения. РАВНОВЕСНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ – состояние, при котором количество находящегося в организме препарата равно количеству выводимого лекарственного средства из организма, при скоростью. поступлении Существует препарата понятие с постоянной максимальной и минимальной равновесной концентрации при прерывистом введении лекарственного средства. КОНСТАНТА СКОРОСТИ ЭЛИМИНАЦИИ - скорость удаления лекарственного средства путем биотрансформации и выведения. ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ (Т1/2) - время, необходимое для уменьшения наполовину концентрации лекарственного средства в плазме крови. КЛИРЕНС ПРЕПАРАТА - объем плазмы крови, освобождаемый от лекарственного средства за единицу времени (мл/мин) органом выведения (почечный, печеночный и др. клиренс). 37 БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. На характер распределения препаратов существенное влияние оказывают биологические барьеры, через которые проходят лекарственные средства до биофазы: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Чем больше биологических барьеров на пути препарата, тем меньше его эффективность, так как меньшее количество препарата добирается до органа-мишени. Классический пример: применение нитроглицерина в ротовую полость и через рот. При применении в ротовую полость действие нитроглицерина на сосуды сердца развивается на первой минуте, а в случае применения через рот через 15-20 минут. Плацентарный барьер – барьер между кровью матери и кровью плода в плаценте, который образуется в конце третьего – начале четвертого месяца беременности. Гематоэнцефалический барьер – барьер между кровью, тканью мозга и спинномозговой жидкостью, то есть особенность этого барьера в отличие от других - 3 среды. 38 ЛЕКЦИЯ №4: ФАРМАКОДИНАМИКА ( ЧАСТЬ 1). ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ. ВИДЫ ТЕРАПИИ. План лекции. 1. Общие вопросы фармакодинамики. 2. Виды действия лекарственных средств. 3. Виды терапии. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ ФАРМАКОДИНАМИКА – это раздел общей фармакологии и клинической фармакологии (фармакотерапии), который изучает механизм действия лекарственных средств и их эффекты в организме, как в условиях нормы, так и при патологии. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Местное действие лекарственных средств развивается в месте применения. Например: обезболивающее действие местных анестетиков новокаина, лидокаина и др. Резорбтивное действие препаратов развивается после всасывания в кровь и проникновения до органа - мишени через гисто-гематические барьеры (например: сердечные гликозиды: дигоксин, коргликон и другие оказывают свой основной эффект на мышцу резорбтивного действия). 39 сердца в результате 2. ПРЯМОЕ И КОСВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЯМОЕ действие лекарственных средств развивается непосредственно в органе - мишени. Например, сердечные гликозиды блокируют Na K- АТФ-азу миокарда, в результате чего, усиливаются сердечные сокращения. Прямое действие может быть местным и может быть резорбтивным. Например: лидокаин может применяться как местный анестетик, а может применяться как антиаритмический препарат (резорбтивное действие). КОСВЕННОЕ действие – изменение лекарственным препаратом функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми. Например, сердечные гликозиды оказывают мочегонный эффект т.к. усиливают сердечные сокращения, в результате чего увеличивают кровоток в почках. РЕФЛЕКТОРНОЕ действие (частный случай косвенного действия) развивается в том случае, когда в одном месте организма препарат изменяет активность рецепторов, и в результате этого эффекта в другом месте организма изменяется функция органа. Например, нашатырный спирт, возбуждая рецепторы слизистой носовой полости, приводит к возбуждению клеток дыхательного центра головного мозга, в результате повышается частота и глубина дыхания. 40 3. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ И НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ (элективное) действие лекарственных средств осуществляется посредством влияния на определенные рецепторы (например: празозин блокирует преимущественно α1-адренорецепторы) или препараты могут накапливаться в определенном органе и оказывать присущий им эффект (например: йод избирательно накапливается в щитовидной железе, и там влияет на функцию этого органа). В клинической практике избирательность действия меньше токсичность и считается, что лекарственных выраженность чем выше средств, тем отрицательных побочных реакций. НЕИЗБИРАТЕЛЬНОЕ противоположный действие избирательному препаратов, эффекту термин (например: наркозное средство фторотан не избирательно блокирует практически все виды рецепторных образований в организме, преимущественно в нервной системе, что приводит к бессознательному состоянию, то есть наркозу). 4. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ОБРАТИМОЕ (прозерин) обусловлено взаимодействий ферментами действие с лекарственных непрочностью рецепторными (водородные связи средств химических образованиями и др.; или например антихолинэстеразное средство прозерин). НЕОБРАТИМОЕ действие наступает, в случае прочного связывания препарата 41 с рецепторами или ферментами (ковалентные связи; например армин). Оно характерно для небольшого числа препаратов, как правило, обладающих высокой токсичностью. 5. ГЛАВНОЕ И ПОБОЧНОЕ ГЛАВНОЕ действие лекарственных средств - это эффект препарата направленный на лечение основного заболевания (α1-адреноблокатор доксазозин применяется для лечения гипертонической болезни). ПОБОЧНОЕ действие - это эффекты препарата не направленные на лечение основного заболевания. Побочное действие может быть ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин при курсовом лечении гипертонической болезни тормозит рост предстательной железы и нормализует тонус сфинктера мочевого пузыря, и, следовательно, может применяться при аденоме предстательной мочеиспускания) и железы и нарушениях ОТРИЦАТЕЛЬНЫМ (например: доксазозин может вызывать тахикардию при лечении гипертонии, а также возникает синдром отмены). Главное и побочное действие лекарственных средств может меняться местами (например: 1- клофелин при родах используется как анальгетическое средство – это считается главным действием, а побочное действие – это снижение артериального давления; 2 случай - клофелин при гипертонической болезни снижает артериальное давление – 42 это главное действие, а болеутоляющий эффект – это побочное действие). ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ АГОНИСТЫ - Лекарственные средства, возбуждающие рецепторные образования. Например: орциприналина сульфат (астмопент) стимулирует β2-адренорецепторы бронхов и приводит к расширению просвета бронхов. АНТАГОНИСТЫ блокирующие Лекарственные - возбуждение рецепторов средства, (метопролол блокирует β1-адренорецепторы в мышце сердца и уменьшает силу сердечных сокращений). АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ - лекарственные средства, обладающие свойствами как возбуждать, так и угнетать рецепторные образования. Например: пиндолол (вискен) блокирует β1- и β2-адренорецепторы. Однако пиндолол обладает симпатомиметической так называемой активностью", то "внутренней есть препарат оказывает и некоторое стимулирующее влияние на βадренорецепторы. БИОФАЗА - область непосредственного контакта лекарственных средств с участками тканей организма (рецепторы, мембраны, макромолекулы), через который реализуется первичный фармакологический эффект. 43 РЕЦЕПТОРЫ – активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества (обеспечивают специфическое действие). Существуют вещества, оказывающие специфическое (адреналин) и неспецифическое (фторотан) действие. 4 типа рецепторов (по Харкевичу Д.А.): 1. Препараты, осуществляющие контроль за ионными каналами. Например: средства, влияющие на Нхолинорецепторы. 2. Рецепторы, сопряженные с системой G-белков аденилатциклаза, гуанилатциклаза и др. (вторичные передатчики – цАМФ, цГМФ, β–адренорецепторы. 3. Рецепторы для ферментов и гормонов (инсулиновые рецепторы). 4. Внутриклеточные рецепторы (контроль транскрипции ДНК). Рецепторы делятся по чувствительности к медиаторам – Холинорецепторы адренорецепторы (медиатор (норадреналин), холинэстераза), ГАМК-рецепторы (медиатор гамма- аминомасляная кислота), Н-рецепторы (медиатор гистамин) и др. АЛЛОСТЕРИЧЕСКОЕ действие веществ – модуляция основного медиаторного эффекта, то есть само вещество 44 (глицин, бензодиазепины) усиливает или ослабляет действие других веществ (кофеин, валериана) на рецептор. АФФИНИТЕТ – сродство препарата к рецептору (празозин и др.). КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ – лекарственное вещество подходит к рецептору по принципу ключ-замок. ВИДЫ ТЕРАПИИ 1. ЭТИОТРОПНАЯ Устранение причины заболевания, (этиос – причина). Например, при (цефалоспорины инфекционной – ангине цефотаксим), при антибиотики аскаридозе - противоглистные препараты (мебендазол – вермокс) и др. 2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ Устранение патологических изменений в организме, развивающихся на фоне болезни. Например, при ангине противовоспалительные антигистаминные и препараты, при детоксикационные аскаридозе препараты, – при гипертонии - антигипертензивные препараты. 3. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ Замещение тех метаболических компонентов, которых в организме нет или недостаточно. Например, при хроническом панкреатите ферментные препараты (панкреатин), при сахарном диабете гормон инсулин. 4. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ Устранение или уменьшение отдельных симптомов (проявлений) заболевания. Например, 45 при ангине жаропонижающие препараты и анальгетики (парацетамол), при аллергическом рините сосудосуживающие капли (нафтизин) в нос, при головной боли ненаркотические анальгетики комбинированного состава: баралгин, тетралгин, пенталгин и др.. 5. ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ Применение препаратов с целью предупреждения заболевания, либо стадии его обострения. Например, вакцины и иммуностимуляторы при эпидемии гриппа, противоязвенные препараты накануне сезона обострения (Н-2 блокаторы: фамотидин, ранитидин, низатидин и др.). КАК ПРАВИЛО, четкой границы провести между этими видами терапии не представляется возможным, поскольку зачастую один препарат является средством патогенетической и симптоматической терапии (например: аспирин обладает противовоспалительным и жаропонижающим действиями). Однако указанная классификация облегчает понимание назначения лекарственных препаратов из разных фармакологических групп на различных этапах заболевания. Один и тот же препарат в разных случаях может быть средством разных видов фармакотерапии. Например, витамин С (аскорбиновая кислота) при цинге – этиотропное средство, при кровоточивости – патогенетическое (уменьшает ломкость капилляров), при лихорадке – жаропонижающее действие – симптоматическая терапия, при 46 эпидемии гриппа - профилактическое средство (иммуномодулятор). В любом случае введение витамина С в организм – это заместительная терапия, т.к. в организме человека аскорбиновая кислота не образуется (она синтезируется, например, у крыс, собак и др. животных). 47 ЛЕКЦИЯ №5. ФАРМАКОДИНАМИКА (ЧАСТЬ 2). ДОЗОЛОГИЯ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Дозы лекарственных средств. 2. Факторы, влияющие на действие препаратов. 3. Хронофармакология. Дозология – это раздел фармакологии, изучающий дозы лекарственных веществ. Доза – это рассчитанное количество лекарственного средства, которое применяется с лечебными или профилактическими целями. Дозы различают: разовая, суточная, курсовая, ударная, минимальная, средняя, максимальная терапевтическая доза (токсическая). ЕД-50, ЛД - 50. Средняя эффективная доза (ЕД-50 - 50% от максимального эффекта или наблюдаемая у 50% больных). ЛД - 50 - летальная доза, при которой погибает 50% животных. Терапевтический коридор (диапазон) - расстояние между минимальной и максимальной терапевтическими дозами или расстояние между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами. 48 Терапевтический индекс (широта терапевтического действия) - отношение ЛД-50 к ЕД-50 (или отношение максимальной терапевтической дозы к минимальной терапевтической дозе). ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Разовая - количество лекарственного средства на один прием; 2. Суточная - количество лекарственного средства, применяемое в течение суток; 3. Курсовая - количество препарата, применяемое в течение курса лечения определенного заболевания (например: для лечения гипертонической болезни 1 стадии в течение 1,5-2 месяцев применяют ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - эналаприл); 4. Ударная, как правило, начальная доза превышает последующие назначении дозы, наиболее характерно антибактериальных препаратов при – сульфаниламидных средств (сульфадиметоксин), а также сердечных гликозидов (дигоксин и др.); 5. Минимальная (пороговая) - доза лекарственного средства, при которой начинает проявляться терапевтический (лечебный) эффект; 6. Средняя терапевтическая - доза лекарственного средства, которая наиболее часто применяется при 49 лечении конкретного заболевания конкретным врачом в конкретный период времени (средняя терапевтическая доза натриевой соли пенициллина в середине 70-х годов составляла 50-100 тысяч ед, в начале 21 века эта доза - 500тысяч ед -1 миллион ед); 7. Максимальная - доза лекарственного средства, которая проявляет терапевтическую активность, но при назначении которой, еще не проявляется токсический эффект; 8. Токсическая - доза лекарственного средства, при назначении которой выявляется определенный токсический эффект. 9. Летальная - доза лекарственного средства, при назначении которой наступает смертельный исход. Нахождение летальной дозы используется в экспериментальной фармакологии на животных для определения токсичности препаратов. Как правило, определяют 50% летальную дозу. Лекарственные средства дозируются: В весовых единицах (г, мг, мкг на 1 кг; на 1м2); В объемных ед. (мл, капли и др.); В единицах активности (МЕ - международные единицы, ЛЕД - лягушачьи единицы действия). 50 КОНЦЕНТРАЦИЯ - количество лекарственного средства в определенном объеме (5 и 40% раствор глюкозы; ингаляционные наркозные препараты - фторотан, циклопропан; мази, пасты). ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ На действие лекарственных средств оказывает влияние две категории факторов: I. Связанные с внешней средой - экзогенные факторы. II. Cвязанные с организмом больного – эндогенные факторы. ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ I. ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ (экзогенные) 1. МЕТЕОРОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ: а) ИЗМЕНЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ (атропин при повышенной температуре окружающей среды значительно увеличивает температуру тела человека за счет блокады холинорецепторов в потовых железах, возможен тепловой удар). б) БАРОМЕТРИЧЕСКОГО ДАВЛЕНИЯ (при гипоксии усиливается действие седативных препаратов). в) ВЛАЖНОСТИ (ослабляется действие гормональных мазей при повышенной влажности). 51 г) ЛУЧЕВОЙ никотинамида под ЭНЕРГИИ (фотосенсибилизация воздействием солнечных лучей увеличивается). д) МАГНИТНОЕ ПОЛЕ (изменение магнитного поля Земли влияет на эффективность сердечно-сосудистых препаратов – дигоксина и др.). 2. ХАРАКТЕР ПИТАНИЯ - калийсодержащие продукты могут заменить дефицит К при применении гипотиазида; ингибиторы моноаминооксидазы и продукты, содержащие тирамин (сыр, красное вино и др.) - повышают системное АД. 3. РЕКЛАМА ПРЕПАРАТОВ (вид, цвет упаковки, аннотация влияет на эффекты лекарственных средств). ВЛИЯНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ II. ФАКТОРЫ СВЯЗАННЫЕ С ОРГАНИЗМОМ ЧЕЛОВЕКА (эндогенные): 1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМ (аспирин ОРГАНИЗМА - ОРГАНОВ И жаропонижающее, оказывает действие при повышенной температуре тела, однако нормальную температуру тела не понижает; дигоксин эффективен при сердечной недостаточности, на здоровую мышцу сердца в терапевтических дозах практически не оказывает кардиотонического действия; фуросемид, быстро действующий диуретик наиболее эффективен при отеках); 52 2. ВОЗРАСТ. Влияние возраста на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС проявляется в основном у новорождённых и детей и у лиц пожилого и старческого возраста (старше 60 лет). Особенности реакции детского организма на ЛС являются предметом педиатрической фармакологии, а в пожилом и старческом возрасте - гериатрической фармакологии. 3. ПОЛ: эстрогенные и андрогенные средства применяются по различным показаниям у мужчин и женщин, седуксен у женщин (от 20 до 30% по данным литературы) вызывает развитие галлюцинаций сексуального характера. Липофильные вещества в большей степени накапливаются у женщин ввиду БЕРЕМЕННОСТЬ особенностей жировой ткани. - запрещается прием лекарственных препаратов в первый триместр беременности - исключение по жизненным показаниям. 4. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ - изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА (подробнее смотри раздел псевдохолинэстераза фармакогенетика в значительно ниже); пример: меньшей степени разрушает миорелаксанты, в результате продолжительность их эффекта значительно увеличивается (диплацин). 53 5. БИОРИТМЫ (циркадные, сезонные) – колебания биологической активности организма человека или животного (более подробно описано в разделе хронофармакология). 6. ПИТАНИЕ. Препараты быстрее всасываются натощак и медленнее - после еды. Голодание изменяет по-разному процессы фармакодинамики и фармакокинетики ЛС, например, всасывание из ЖКТ ускоряется, однако метаболизм угнетается и возрастает токсичность. Во взаимодействии ЛС с компонентами пищи и пищеварительных соков играет роль рН среды, концентрация ионов К, Са и др. элементов. Пример: если при лечении ингибиторами МАО потреблять в пищу продукты, содержащие тирамин, тирозин, триптофан (сыр, бананы, фисташки, пиво, некоторые вина), то может наступить гипертонический криз и кровоизлияние в мозг. Содержание в пище белков и углеводов также изменяет окислительный метаболизм ЛС. У вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена. Высокое содержание в пище белков может Уменьшение увеличить скорости скорость метаболизма метаболизма ЛС в ЛС. печени сопровождается удлинением Т1/2, что приводит к нарастанию концентрации ЛС вплоть до токсической, особенно при длительном применении. 54 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У НОВОРОЖДЕННЫХ всасывание ЛС из ЖКТ происходит медленнее, чем у более взрослых детей; через тонкую, хорошо васкуляризованную кожу легко всасываются жирорастворимые препараты; всасывание ЛС после инъекций зависит от периферической вазомоторной нестабильности, относительно небольшой массы скелетных мышц и подкожного жира с высоким процентом воды; у новорожденных меньше белков в плазме крови, что обусловливает увеличение свободной фракции ЛС в крови, чем у более взрослых детей; под влиянием ЛС легко образуется метгемоглобин и происходит гемолиз эритроцитов; гистогематические барьеры, особенно гематоэнцефалический, значительно более проницаемы; инактивация ЛС в печени и других органах происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов; выведение ЛС значительно медленнее, чем у взрослых в связи с низкой фильтрационной способностью почек. 55 и секреторной ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У НОВОРОЖДЕННЫХ У детей часто встречается изменение чувствительности рецепторов к различным ЛС. Кроме того, отмечаются большие индивидуальные различия к стандартным дозировкам ЛС. Частота непрогнозируемых реакций на выведение ЛС у новорожденных в 3 - 5 раз выше, чем у взрослых. ПРИНЦИПЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИИ Существуют эмпирические формулы, позволяющие из дозы для взрослого высчитать дозу для ребенка, исходя из его массы или возраста: Доза взрослого Х масса ребенка в кг Доза для ребенка = -----------------------------------------70 Доза взрослого Х число лет ребенка Доза для ребенка = -----------------------------------------24 Способ расчета доз для детей: 1. При массе тела ребенка менее 30 кг: доза = (масса Х 2)% дозы взрослого. 2. При массе тела ребенка доза = (масса + 30)% дозы взрослого. 56 более 30кг: ПРИНЦИПЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ГЕРИАТРИИ В гериатрической фармакологии дозу ЛС снижают либо в 2 раза, либо на 1/3 по данным разных авторов. Необходимо учитывать возможность изменения как фармакокинетики, так и фармакодинамики большинства препаратов. 1. Известно, что с возрастом в значительной степени изменяется секреторная и моторная функции ЖКТ: повышается рН в желудке, замедляется абсорбция и эвакуация, что приводит к снижению биодоступности многих ЛС. 2. Особенно большое значение для метаболизма ЛС имеет снижение с возрастом активности ферментов печени. 3. Изменяется также выведение ЛС в связи с уменьшением почечного кровотока и числа функционирующих клубочков, замедляется канальцевая экскреция. Для предупреждения лекарственной интоксикации нужно следить за водным и солевым режимом больных, суточным диурезом. Повышение эффективности фармакотерапии можно достичь назначением комбинаций ЛС в малых дозах со сходным лечебным эффектом, но отличающихся по механизму действия (действующих на разные звенья саморегуляции организма). 57 Для профилактики старения применяют средства, к и так лечения преждевременного называемые гериатрические относятся поливитамины, которым апилакотерапия (пчелиное маточное молочко), адаптогены, новокаинотерапия, тканевая терапия (взвесь плаценты, стволовые клетки). ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ Хронофармакология - наука, изучающая применение препаратов с учетом биоритмических колебаний органов и систем. Знание хронофармакологии позволяет установить оптимальный режим лечения в зависимости от биоритмов. Биоритм характеризуется периодом наибольшей активности (акрофаза) и периодом наименьшей активности (минифаза). Различают биоритмы: 1. Ультрадианный ритм с периодом менее 20 ч, 2. Циркадианный (околосуточный, циркадный) - от 20 до 28 ч 3. Инфрадианный - с периодом более 24 ч, но менее 2,5 сут. 4. Месячный ритм – с периодом более 21 суток, но менее 30. 58 5. Годовой (сезонный) ритм – с периодом около 1 года. Из всего многообразия биоритмов, протекающих в организме человека ученые – биоритмологи выделяют наиболее важные три вида: 1. Физический цикл – длительность 23 дня, определяет физическое состояние человека. 2. Эмоциональный цикл – длительность 28 дней, определяет эмоциональную активность, психическое здоровье и творческие возможности человека. 3. Интеллектуальный цикл – длительность 33 дня, определяет когнитивные функции организма: память, мышление, возможность восприятия и воспроизведения информации. Считается, что в день рождения человека каждый из трех описанных выше биоритмов стартует с нулевой точки. Сначала появляется положительная фаза – половина из каждого цикла, а потом отрицательная – вторая половина циклов. Дни перехода из положительной фазы в отрицательную и наоборот обозначаются как критические дни. Например: эмоциональный цикл длительностью 28 дней имеет два перехода через нулевую линию, то есть два критических дня. В эти дни перехода психическое здоровье человека неустойчиво, его эмоции плохо контролируются 59 центральной нервной системой и возможны так называемые срывы. При лечении болезней следует учитывать влияние лекарственных препаратов на различные биологические ритмы. Например, аспирин в дозах до 100 мг в сутки применяется 1 раз утром как антиагрегант, учитывая, что свертываемость активность крови выше в утренние часы; препараты теофиллина при бронхиальной астме применяются на ночь; У людей и животных, ведущих дневной образ жизни МАКСИФАЗА (акрофаза) приходится на период с 6-8 часов утра до 14-16 ч. МИНИФАЗА при этом наступает, соответственно, с 14-16 часов до утра, достигая максимума в ночные часы. Следовательно, прием стимулирующих, возбуждающих тонизирующих препаратов целесообразен в максифазу: ноотропил, элеутерококк, жень-шень, витамины, тироксин и др. в случае приема этих препаратов в минифазу, терапевтический эффект может отсутствовать, а побочные эффекты – ярко выражены в виде возбуждения, расстройства сна, ↑ АД и пр. Препараты, проявляющие угнетающий, седативный, снотворный и пр. эффекты более эффективны в минифазу. В максифазу более выражены такие побочные действия, как угнетение ЦНС: сонливость, заторможенность и пр. 60 Пероральные цикловые контрацептивы назначаются женщинам с учетом их менструального цикла (месячный биоритм). Противоязвенные препараты применяют в основном весной и осенью с учетом годового (сезонного) биоритма. Препараты, угнетающие функцию щитовидной железы, зимой применяют в дозе на 1/3 или 1/2 меньшей, чем летом и наоборот (годовой биоритм). ДЕСИНХРОНОЗ - РАССТРОЙСТВО БИОРИТМА наступает при работе в ночное время, переезде из одного временного пояса в другой, стрессе, заболеваниях. При десинхронозах применяют препараты, способствующие за короткий период времени нормализовать биоритм. Адаптогенные препараты жень-шень, элеутерококк, дибазол, улучшающие метаболические процессы витамины, ферменты, антиоксиданты могут ускорить процесс синхронизации (нормализации) нарушенных биоритмов. В последнее время для коррекции суточного биоритма назначают препараты мелатонина (мелаксен и др.). 61 ЛЕКЦИЯ №6: ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ЯВЛЕНИЯ ПРИ ПОВТОРНЫХ ВВЕДЕНИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ. ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Фармакогенетика. 2. Явления, возникающие при повторном введении препаратов. 3. Побочное действие лекарственных средств. ФАРМАКОГЕНЕТИКА Фармакогенетика - направление фармакологии, изучает генетически обусловленные реакции организма на препараты, их сущность, последствия. Методы диагностики, коррекции и профилактики необычного ответа организма на лекарственные средства. Кроме того, фармакогенетика разрабатывает методы лечения наследственных заболеваний. Индивидуальные различия в характере ответа на лекарственное вещество нередко обусловливается влиянием генетических факторов. Их действие может проявляться в изменении фармакокинетики и фармакодинамики препарата, что приводит к модификации его эффекта. Различают: 1. Наследственные дефекты ферментных систем; 2. Атипичные реакции на ЛС. Еще в 1960г Evans D., высказал предположение о быстрых и медленных ацетиляторах. 62 У людей с медленным инактивированием веществ в печени содержится меньшее количество N-ацетилтрансферразы. Примерно 50% населения США и Европы имеют медленный тип ацетилирования, это может быть причиной более выраженных побочных эффектов. Поэтому при выборе дозы и режима применения, следует учитывать принадлежность к быстрому, либо медленному метаболизму. Возможны нарушения метаболизма некоторых веществ (парацетамол, сульфаниламиды) и образование токсических метаболитов, вызывающих гемолиз, метгемоглобинемию, поражение печени. Зачастую дегидрогеназы, встречается при этом дефицит глюкозо-6-фосфат- прием сульфаниламидов, нитрофуранов, некоторых анальгетиков может провоцировать гемолиз эритроцитов. Пациенты с врожденным дефицитом НАДФ-метгемоглобин редуктазы метгемоглобинемии при подвержены лечении риску нитритами, сульфаниламидами. Имеются и другие редкие врожденные отклонения, лежащие в основе непредсказуемых реакций на препараты: резкое повышение температуры тела в ответ на некоторые средства для наркоза, развитие глаукомы в ответ на применение атропина, дексаметазона и др. Необходимо учитывать, что лица с недостаточностью каталазы обладают высокой чувствительностью к спиртным 63 напиткам (медленное окисление этанола), а орошение ран Н2О2 не сопровождается образованием пузырьков кислорода и цвет крови становится коричнево-черным. В зависимости от уровня физической активности изменяются почечный кровоток и экскреция веществ мочой, объем циркулирующей крови, концентрация белков плазмы. Наибольшее влияние на метаболизм и выведение большинства препаратов, оказывают печень и почки, это следует учитывать при нарушении их функций. ЯВЛЕНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТОВ При повторном введении препаратов могут наблюдаться: 1. УВЕЛИЧЕНИЕ эффекта (кумуляция, сенсибилизация), 2. УМЕНЬШЕНИЕ эффекта (привыкание, зависимость). КУМУЛЯЦИЯ Кумуляция - накопление (увеличение) эффекта препарата при повторном применении. Кумуляция может быть: а) Материальная кумуляция - накопление в организме вещества; типично для длительно действующих препаратов (кордарон, дигоксин и др.), может быть причиной отрицательных токсических эффектов. Для уменьшения отрицательного действия препарата постепенно уменьшают его дозу или увеличивают интервалы между приемами. 64 б) Функциональная кумуляция - накопление эффекта, а не вещества. Наиболее характерно для этилового спирта при хроническом алкоголизме, некоторых антидепрессантов (амитриптилин). СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ – значительное повышение чувствительности организма к повторному применению ЛС, в результате может развиваться как токсическое действие, так и аллергическая реакция. ПРИВЫКАНИЕ Уменьшение эффекта - привыкание (толерантность, резистентность) развивается при длительном применении препаратов (промедол, фенобарбитал, нафтизин, и др.). Привыкание может быть связано: 1. С уменьшением всасывания лекарственных средств; 2. Увеличением метаболизма; 3. Повышением интенсивности выведения; 4. Снижением чувствительности рецепторных образований; 5. Уменьшением плотности рецепторов в тканях. Перекрестное привыкание к препаратам, взаимодействующим с одними и теми же рецепторами (субстратами). Например, микроорганизмов при возникновение применении цефалоспоринов. 65 устойчивости пенициллинов и ТАХИФИЛАКСИЯ Тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, как правило, 2-3 суток, иногда после первого введения вещества (нафтизин, эфедрин). ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ Лекарственная зависимость - непреодолимое стремление к приему ЛС, обычно с целью повышения настроения (возникает эйфория), улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений. Лекарственная зависимость может быть психической или физической: а) психическая лекарственная зависимость. Прекращение введения веществ (кокаин, марихуана) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. б) физическая лекарственная зависимость. При отмене препаратов к эмоциональному дискомфорту присоединяются соматические нарушения: боли, температура, судороги, падение АД и пр. (длительный прием морфина). АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ Абстинентный синдром - психические и соматические нарушения в организме человека, возникающие при отмене препаратов, которые вызывают лекарственную зависимость. 66 ПОБОЧНОЕ ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Побочные действия - эффекты, которые возникают при применении препаратов в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Побочное отрицательное действие - любая реакция на препарат, вредная и нежелательная для организма. Побочное отрицательное действие различают: Первичное (трамал→диспепсия); Вторичное (левомицетин → дисбиоз → гиповитаминоз). КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ 1. Специфические ПЭ, связанные с фармакологическими свойствами лекарств; 2. Аллергические реакции на лекарства; 3. Токсическое действие лекарств (общее при сенсибилизации, изменении фармакокинетики и др., на органы - органотоксическое); 4. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями; 5. Лекарственная зависимость. Синдром отмены. 6. Ятрогенные побочные эффекты. Эффекты, связанные с самовнушением. 67 Специфические побочные эффекты, фармакологическими свойствами лекарств. связанные с Развиваются при приеме терапевтических доз препаратов: фенобарбитал при эпилепсии нейродепрессия, - бензогексоний при гипертонии - ортостатический коллапс. Органотоксическое действие лекарств. Отрицательное действие препарата на определенный орган или ткань. Например, гентамицин оказывает – нефротоксическое и ототоксическое действия, стрептомицин – ототоксическое действие, изониазид – гепатотоксическое действие, индометацин – ульцерогенное, нейротоксическое, цитостатики левомицетин – иммунотоксическое - действие. Эмбриотоксическое действие рубомицина (на эмбрион), тератогенный эффект (уродство плода) талидомид при беременности. В основе тератогенного эффекта, как правило, лежит эмбриотоксический эффект. Токсическое действие на сперматогенез: циклофосфамид, азатиоприн. Аллергические реакции на препараты. аллерген + антитело основа аллергии. Аллергия немедленного типа (до 48 часов) применяют: антигистаминные препараты; адреномиметики, глюкокортикоиды, бронхолитики. Аллергия замедленного типа (после 48 часов и более) иммунодепрессанты; глюкокортикоиды. 68 применяют: Осложнения, обусловленные генетически. В случае генетического дефекта может синтезироваться псевдохолинэстераза и тогда замедляется метаболизм миорелаксантов. Лекарственная зависимость, синдром отмены. Морфин – зависимость, клофелин при отмене - гипертензия, эуфиллин - синдром обкрадывания. Ятрогенные побочные эффекты. Ятрогения - побочные эффекты от самовнушения главное в лечении - психотерапия. 69 ЛЕКЦИЯ №7: КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ. ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Комбинированное действие лекарственных средств. 2. Типы взаимодействия лекарственных средств. 3. Несовместимости лекарственных средств. КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ СИНЕРГИЗМ СИНЕРГИЗМ - одновременное действие в одном направлении 2 и более назначаемых препаратов. Синергизм может быть: Суммированный (аддитивный) – конечный эффект представляет сумму эффектов назначаемых препаратов, как правило при применении лекарственных средств из одной фармакологической группы (фторотан + закись азота); Потенцированный - препараты разных групп (нейролептик - аминазин + снотворное - фенобарбитал) конечный эффект больше предполагаемой суммы эффектов при их совместном назначении. АНТАГОНИЗМ АНТАГОНИЗМ возникает при применении двух и более ЛС с разнонаправленным действием. Антагонизм бывает: Физический (активированный уголь); 70 Химический (унитиол - антидот); Физиологический или функциональный: прямой - пилокарпин и атропин; косвенный - ацетилхолин и адреналин. СИНЕРГОАНТАГОНИЗМ Возникает, если при приеме 2-х препаратов на один орган проявляется синергизм, а на другой орган – антагонизм. Например, этиловый спирт + кофеин на ЦНС прямой двусторонний антагонизм, на почки косвенный синергизм. ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ При комбинировании препаратов возможно 2 типа взаимодействия: 1. Фармакологический взаимодействие организме больного фармакокинетическое и - в фармакодинамическое. 2. Фармацевтический - вне организма (компоненты ЛС могут усиливать или ослаблять эффекты друг друга). НЕСОВМЕСТИМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ Фармакологические - в организме больного: две фазы взаимодействия препаратов: 1) фармакокинетическая, на этапе: ВСАСЫВАНИЯ - изменение рН, перистальтики ЖКТ, процесса всасывания (активированный уголь, белая глина, холестирамин и тетрациклин; альмагель и др.); 71 СВЯЗЫВАНИЯ с белками крови (кордарон и неодикумарин). БИОТРАНСФОРМАЦИИ (фенобарбитал и пенициллин; тетурам и этанол). ВЫВЕДЕНИЯ (пробенецид угнетает секрецию в канальцах почек пенициллина). НА ВСЕХ ЭТАПАХ фармакокинетики (барбитураты и антикоагулянты). 2) фармакодинамическая: На уровне рецепторов (норадреналии и празозин). Синергоантагонизм (адреналин и празозин). 3) химическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств в средах организма (гепарин и протамина сульфат). ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ Взаимодействие вне организма: в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце (растворы витаминов В-1; В-6; В-12 возникновение осадка). Связаны они с химическими, физическими и физикохимическими свойствами веществ (растворимость, расслоение эмульсий, отсыревание, расплавление; осадок; изменение вкуса и др.). 72 ЛЕКЦИИ №8-9. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ, ВЯЖУЩИЕ, ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ, АДСОРБИРУЮЩИЕ, РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1.Анатомо-физиологические особенности афферентной иннервации. 2.Классификация препаратов, влияющих на афферентную иннервацию. 3. Лекарственные средства, стимулирующие афферентную иннервацию. 4.Лекарственные средства, угнетающие афферентную иннервацию. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ Афферентная иннервация (чувствительная, центростремительная) относится к периферической нервной системе по которой импульсы проходят от периферических органов или систем к центральной нервной системе. Афферентная иннервация относится к периферической нервной системе. Рефлекторная дуга – путь прохождения импульса от рецептора к эффектору. 73 Рецептор субстанция, – биологическая воспринимающая макромолекулярная раздражения. Рецептор воспринимает раздражение, передает его афферентному волокну, через передние рога спинного мозга в гипоталамус, где происходит дальнейшая передача импульса, как в кору головного мозга, так и в эффекторный орган. Синапс – место передачи импульса. Синапс бывает химический (эволюционно более позднее образование) и электрический. В электрическом синапсе импульс может проходить в обе стороны, а в химическом синапсе импульс проходит только в одну сторону. Медиатор – химическое вещество, посредством которого происходит передача импульса (медиатор - посредник). Медиатор в синапсах может быть разного химического строение, поэтому название синапса зависит от типа медиатора. Гипоталамус – корректор всех видов чувствительности. Гипоталамус посылает импульсы: в гипофиз, его активация – выброс гормонов (адреналин, серотонин и др.); мозжечок – координация движения; продолговатый мозг – дыхание, сердечно-сосудистая деятельность (брадикардия, тахикардия), АД; лимбический отдел, ретикулярная формация (эмоции); 74 Зоны Захарьина – Геда – проекция внутренних органов на участки кожи. Возможность взаимодействия висцеральных и соматических импульсов физиологически доказана. Виды чувствительности: 1. Болевая; 2. Термическая (холодовая, тепловая); 3. Тактильная (прикосновение); 4. Барометрическая (давление, ущемление). Лекарственные препараты могут оказывать различное действие на афферентную иннервацию – принципиально это два типа действия. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ I. ЛС Стимулирующего типа. II. ЛС Угнетающего типа. I. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛС СТИМУЛИРУЮЩЕГО ТИПА: Раздражающие средства: горчичная бумага; ментол; масло терпентинное очищенное; раствор аммиака. Отхаркивающие средства рефлекторного действия: трава термопсиса, корень алтея, мукалтин, корень солодки, глицирам, эфирные масла и др. Горечи: трава полыни горькой, сок подорожника, корень одуванчика и др. Желчегонные средства рефлекторного действия: 75 Слабительные средства рефлекторного действия: корни ревеня, кора крушины, листья сенны, ламинарид, бисакодил, гутталакс, натрия и магния сульфат и др. II. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛС УГНЕТАЮЩЕГО ТИПА: 1. Анестезирующие: кокаин, новокаин, лидокаин. 2. Вяжущие. 3. Обволакивающие. 4. Адсорбирующие средства. 5. Медицинские клеи. Препараты стимулирующего типа действия избирательно возбуждают окончания чувствительных нервов. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА Горчичники, ментол, эфирные масла, раствор аммиака. Препараты этой группы стимулируют окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек. Горчичная бумага (горчичник) Бумага или ткань, покрытая тонким слоем обезжиренной горчицы. Раздражающее действие связано с горчичным эфирным маслом (является аллилизотиоцианатом). Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании горчичника теплой водой (не выше 40°С) под влиянием мирозина происходит 76 ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое и обеспечивает раздражающее действие (хранить в сухом месте!). Применяют горчичники при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, при невралгиях, миалгиях. Эфирное масло Масло терпентинное очищенное получают путем перегонки живицы из сосны обыкновенной. Основное действующее вещество Α-пинен из группы терпенов. Эфирные масла липофильны, поэтому легко проникают через эпидермис, раздражая окончания чувствительных нервов. Мятное масло, масло душищы, эвкалиптовое и др. препараты, содержащие эфирные масла, (мази, капли) применяют местно для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях и ингаляционно при бронхитах, трахеитах и др. Назначают раздражающие вещества с двумя целями: 1. Уменьшение ощущений боли в области пораженного органа или ткани (отвлекающее действие). 2. Улучшение трофики внутренних органов (тканей), вовлеченных в патологический процесс. "Отвлекающее" действие объясняется взаимодействием в центральной нервной системе двух потоков возбуждения: с внутренних органов и кожной поверхности на месте действия раздражающего вещества. При этом восприятие афферентной 77 импульсации с патологически измененных органов ослабляется. Заболевания внутренних органов сопровождаются повышенной чувствительностью в определенных участках кожи: зоны Захарьина - Геда. Например, при стенокардии боль иррадиирует в область левой руки и лопатки. Это связано с рядом механизмов: путем обычного кожно-висцерального рефлекса; антидромно по постганглионарным симпатическим волокнам (по типу аксон-рефлекса) от рецепторов кожи к внутренним органам через ганглии, минуя центральную нервную систему. При действии раздражающих средств высвобождаются биологически активные вещества: гистамин, серотонин (медиаторы воспаления), энкефалины и эндорфины (эндогенные опиаты). Кроме того, раздражающие средства стимулируют трофику внутренних органов. Наблюдается покраснение кожи, некоторая отечность, уменьшение болевых ощущений. Гиперемия обусловлена рефлекторным расширением артериол и капилляров, в основном, за счет аксон-рефлекса. Возбуждение с кожных рецепторов распространяется по чувствительным волокнам и затем по коллатералям (минуя ЦНС) идет к сосудам кожи. Некоторые раздражающие средства вызывают рефлекторные изменения 78 деятельности сердца, сосудистого тонуса, дыхания, моторики кишечника. К таким препаратам относятся ментол, соединения аммиака, горечи. Ментол Ментол — терпеновый спирт, основной компонент эфирного масла мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы (на слизистой оболочке рта и кожи), что вызывает ощущение холода. Возникает рефлекторное изменение тонуса сосудов поверхностных, и сосудов более глубоко расположенных тканей и внутренних органов. Раздражающее действие может сменяться незначительной анестезией кожи и слизистых оболочек (снижает повышенную реактивность слизистой оболочки желудка при тошноте и рвоте per os). Применяют ментол при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей (в виде капель, смазывания, интратрахеальных вливаний, ингаляций). Ментол входит в состав корвалола, валокордина, валидола (назначают при стенокардии, неврозах, кишечных спазмах). Препарат рефлекторно со слизистой оболочки полости рта расширяет спазмированные сосуды сердца. Ментол используют для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях, мигрени втирают в область висков, 79 зоны Захарьина - Геда (ментоловый карандаш: 20 частей ментола и 80 частей парафина, ментол содержащие мази и капли). Нашатырный спирт Обладает выраженным раздражающим действием. Вдыхание паров раствора аммиака в малых дозах приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. В больших концентрациях вызывает ожог слизистой оболочки дыхательных путей с рефлекторной остановкой дыхания (следует соблюдать осторожность!). Растворами аммиака пользуются для ингаляции при обмороках, опьянении. В последнем случае 5-10 капель раствора аммиака можно давать внутрь (в половине стакана воды). Раствор аммиака, обладает антисептическими свойствами, применяют для обработки рук хирурга, также растворы аммиака обладают и дезинфицирующими эффектами, и это свойство используется для обработки мебели, инструментов, используемых в медицинской практике. Горечи См. лекцию: лекарственные средства, влияющие на функцию органов пищеварения. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОКОНЧАНИЙ 80 АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ ИЛИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЮ Лекарственные средства угнетающего типа действуют следующим образом: а) снижают чувствительность окончаний афферентных нервов; б) предохраняют окончания чувствительных нервов от воздействия раздражающих агентов; в) угнетают проведение возбуждения по афферентным нервным волокнам. 1. Анестезирующие. 2. Вяжущие. 3. Обволакивающие. 4. Адсорбирующие средства. 5. Медицинские клеи. АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Местные анестетики используют для выключения болевой и других видов чувствительности при выполнении хирургических вмешательств, болезненных манипуляций, а также для лечения аритмий и др. Местные анестетики вызывают обратимую блокаду рецепторов и проведения возбуждения по нервным волокнам при введении в ткани или 81 ограниченные анатомические пространства, аппликации на кожу и слизистые оболочки. ВИДЫ АНЕСТЕЗИИ Местная и общая. 1. Местная анестезия – с сохранением сознания. Препараты - местные анестетики. Виды местной анестезии: терминальная, инфильтрационная, проводниковая (см. ниже). 2. Общая анестезия – с угнетением или отключением сознания. Общие анестетики рассматриваются в отдельной лекции (См. наркозные средства). ТРЕБОВАНИЯ К МЕСТНЫМ АНЕСТЕТИКАМ 1. Высокая избирательность действия, 2. Короткий латентный период; 3. Управляемая продолжительность действия (удобная для проведения разнообразных манипуляций); 4. Отсутствие отрицательного (раздражающего и др.) на местного нервные влияния элементы, окружающие ткани. 5. Низкая системная токсичность и минимальные резорбтивные побочные эффекты. Анестетики, могут всасываться из места введения и оказывать токсическое действие на многие органы и системы: ЦНС, ССС, падение АД (коллапс), тошнота, рвота, анафилаксия. 82 6. Высокая эффективность при выбранном способе местной анестезии; 7. Сужение кровеносных сосудов (не расширение их). Сужение сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, задерживает всасывание анестетика (уменьшение токсичности). Если анестетик не сужает сосуды, то к нему добавляют адреномиметики (эпинефрин, другие сосудосуживающие средства). 8. Хорошая растворимость в воде, стабильность при хранении и стерилизации. КЛАССИФИКАЦИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ ЭФИРЫ Эфиры бензойной кислоты: кокаин. Эфиры парааминобензойной кислоты (ПАБК): анестезин, новокаин, дикаин (тетракаин). Бензофуранкарбоновой кислоты: бензофурокаин. АМИДЫ Ацетанилиды: лидокаин, тримекаин, ропивакаин. Амиды 2 бутоненцинхониновой кислоты: совкаин. Амиды пиперидинкарбоновой кислоты: бупивакаин, мепивакаин. Амиды пирролидинкарбоновой пиромекаин (бумекаин). Бета-аминокетоны: фаликаин, гексакаин. 83 кислоты: Тиофенкарбоновой кислоты: артикаин (ультракаин). ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ 1. Для поверхностной анестезии: кокаин, дикаин, анестезин, пиромекаин (бумекаин). 2. Для инфильтрационной и проводниковой анестезии: новокаин; бупивакаин, ропивакаин. 3. Для всех видов анестезии: лидокаин, тримекаин. ПО ВРЕМЕНИ ДЕЙСТВИЯ 1. Короткого действия 5-10 минут (с эпинефрином до 30 минут): прокаин (новокаин). 2. Умеренной продолжительности действия 10-30 минут (с эпинефрином до 60 минут): лидокаин, анестезин. 3. Длительного действия более 60 минут: артикаин (2часа), тетракаин, бупивакаин, кокаин, ропивакаин (6-13часов). ПО ТОКСИЧНОСТИ 1. Низкая токсичность: новокаин, анестезин, артикаин. 2. Средняя токсичность: лидокаин, бумекаин, тримекаин. 3. Значительная токсичность: дикаин, бупивакаин, тетракаин, ропивакаин, кокаин. ФАРМАКОКИНЕТИКА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Местные анестетики значительно способности проникать через продолжительности действия, различаются слизистые степени по оболочки, анестезирующей активности, токсичности, растворимости в воде и липидах, стабильности свойства растворов. МА Основные определяются 84 их фармакологические липофильностью (анестезирующая активность, диффузионная способность), способностью связываться с белками (длительность действия, токсичность) и константой диссоциации (диффузионная способность, начало действия). Скорость абсорбции Зависит от способа и места введения (степень васкуляризации тканей), дозы (объем и концентрация раствора), способности вызывать вазодилатацию, связываться с тканями и липофильности. Скорость абсорбции снижается при добавлении к раствору МА сосудосуживающего средства (эпинефрин и др.). Максимальная концентрация в крови МА достигается через 10-30 минут после местного применения и через 1-5 минут после интрахеального или внутрисосудистого введения. Проникают через плацентарный барьер методом диффузии. Биотрансформация Эфиры гидролизуются в большей степени холинэстеразой плазмы крови и в меньшей – эстеразами тканей. Амиды подвергаются биотрансформации в печени. Выведение Преимущественно почками в основном в виде метаболитов. Незначительная часть лидокаина и тетракаина и их метаболитов подвергается кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатическая рециркуляция). 85 ФАРМАКОДИНАМИКА АНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ Механизм действия Блокада натриевых каналов. Блок потенциала действия мембраны. Фармакологические эффекты Мембрана приобретает стойкий заряд: снаружи (+), внутри (-), наступает стойкая поляризация мембраны. Потенциал действия = 0. При этом Na+ не может пройти внутрь клетки, K+ не выходит наружу. Это препятствует образованию потенциала проведению импульса действия по и, следовательно, нервным волокнам. Чувствительность отключается последовательно: вначале утрачивается болевая чувствительность, затем термическая, причем, холодовая, далее тепловая. Следующими отключаются тактильная осязаемость (на прикосновение) и ощущение давления (барочувствительность). анестетики обладают антиаритмическим Местные эффектом. В качестве антиаритмических средств используют лидокаин, бумекаин. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Поверхностная анестезия Поверхностная (терминальная, аппликационная) анестезия. Достигается нанесением анестетика на поверхность кожи, слизистых оболочек, раневой, язвенной поверхности при выполнении инструментальных, эндоскопических процедурах 86 и др. Для поверхностной анестезии препараты наносят на эпителий конъюнктивы глаза и роговицы – тетракаин 0,25-0,5 растворы. Лидокаин 1-4% раствор, гель, 10% раствор в виде аэрозоля или спрея, бумекаин 0,5% раствор, для длительной анестезии используют пленки глазные с дикаином. Для анестезии слизистой оболочки полости носа – тетракаин 0,250,5% раствор, лидокаин 1-4% растворы. Слизистая оболочка носоглотки, гортани, полости рта, пищевода, прямой кишки, дыхательных и мочевых путей – лидокаин 1-4% растворы, гель, 10% раствор-спрей. Слизистая оболочка влагалища – лидокаин 1-4% растворы, гель, бумекаин 0,5-2% растворы, крем EMLA (содержит смесь 2,5% лидокаинаи 2,5% прилокаина). Интактная кожа – крем EMLA (для выполнения манипуляций). Инфильтрационная анестезия Инфильтрационная анестезия — многократное послойное введение раствора анестетика под кожу, в мягкие ткани, последовательно пропитывая ткань операционного поля, при этом блокируются нервные волокна, окончания чувствительных нервов. Используется в хирургии. Например, паранефральная блокада новокаином (по А. В. Вишневскому) в околопочечную клетчатку, вагосимпатическая блокада. Разведение 0,25-0,5% новокаином антибиотиков для инъекций – также пример инфильтрационной анестезии. Во всех 87 областях хирургии применяют 0,25-0,5% растворы новокаина (прокаина) или лидокаина, 0,125-0,5% раствор тримекаина, 0,125-0,25% растворы бупивакаина, 0,25-0,5% растворы артикаина; в стоматологической практике используют 0,5-1% растворы новокаина, лидокаина и артикаина с адреналином (в разведении от 1:80 000 до 1:200 000) или без него. Проводниковая анестезия Проводниковая (регионарная, областная), анестезия — анестетик вводят по ходу нерва в ткани, окружающие нервное волокно; возникает блок проведения возбуждения, что сопровождается утратой чувствительности в иннервируемой ими области. Применяют 1-2% растворы новокаина, лидокаина тримекаина, 2-4% раствор артикаина. В хирургии, травматологии, ортопедии, акушерстве, гинекологии и др. – прокаин, лидокаин, тримекаин, артикаин, бупивакаин. Разновидности анестезия проводниковой (раствор анестезии: местного спинальная анестетика вводят субарахноидально специальными пункционными иглами, под паутинное пространство). Широко используют при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях и др. 2-5% раствор лидокаина, 5% тримекаин или артикаин, 0,5% бупивакаин. Плексусная анестезия – введение местного анестетика в узел (сплетение) нервных волокон, паравертебральная – введение 88 местного анестетика в область выхода нервного волокна из спинномозгового канала. Эпидуральная (перидуральная) — анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. При этих вариантах анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга. Широко используют при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях и др., а также для послеоперационного обезболивания, обезболивания родов, в качестве лечебных блокад 1-2% раствор лидокаина, 5% тримекаина или артикаина, 0,5% раствор бупивакаина. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ Большинство МА вызывают расширение кровеносных сосудов. Добавление к раствору МА сосудосуживающего вещества (адреналин) уменьшает абсорбцию анестетика и пролонгирует его действие. Из-за опасности ишемических некрозов эпинефрин следует применять с осторожностью! Безопасная концентрация эпинефрина до 1: 200 000 добавлением 0,1мл 0,1% раствора адреналина к 20 мл раствора МА. При длительном капельном введении недопустимо использование сосудосуживающих средств. Применение антихолинэстеразных средств замедляет метаболизм МА. Эфиры могут оказать негативное влияние на течение миастении. Из опиоидами допустимо применять морфин, промедол, фентанил. При субарахноидальном введении местных анестетиков дозу опиоидов уменьшают в 10 раз. При 89 превышении рекомендуемых доз опиоидов существует опасность поздних нарушений дыхания центрального генеза, брадикардии и артериальной гипотензии. ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Выбор безопасной дозы конкретного местного анестетика определяется скоростью его абсорбции и элиминации, активностью и токсичностью. Учитывают возраст пациента, массу его тела, соматический статус, и др. Попадая в системный кровоток, местные анестетики, могут вызвать возбуждение и депрессию центральной нервной системы, сердечно-сосудистую систему они угнетают. Малые токсические реакции: головокружение, шум в ушах, онемение языка, “мушки” перед глазами. Большие токсические реакции: судороги, потеря сознания, нарушение дыхания, гипотензия (вплоть до коллапса), атрио-вентрикулярная блокада в сердечной мышце, желудочковые аритмии и остановка кровообращения. Лидокаин и антиаритмическими назначенные бумекаин обладают свойствами. беременным, выраженными Местные анестетики, оказать токсическое могут действие на плод. Особенно чувствительны к токсическому действию бупивакаина беременные. В гериатрической практике при эпидуральной и субарахноидальной анестезии уменьшают дозы местных анестетиков. 90 Эфиры ПАБК категорически противопоказаны для нанесения на инфицированные раны и не могут быть использованы совместно с сульфаниламидными препаратами. Объясняется это тем, микроорганизмами для что ПАБК построения используется клеточной стенки, анестезин, новокаин, дикаин являются в таком случае питательным материалом для микробных клеток. Механизм действия сульфаниламидных препаратов основан именно на блокаде метаболизма ПАБК, поэтому при сочетанном применении имеет место фармакодинамический антагонизм. Для обработки инфицированных ран следует применять амидные местные анестетики. Антибактериальной активностью обладает гексакаин (β-аминокетон). ПРОКАИН Производное парааминобензойной кислоты (ПАБК) быстрого и короткого действия. Прокаин в небольшой степени расширяет сосуды, быстро всасывается с места инъекции, во избежание этого добавляют эпинефрин. Показания: инфильтрационная анестезия 0,25-0,5% растворы, проводниковая анестезия 1-2% растворы, болевой синдром при язвенной болезни желудка (инъекционная блокада нервов или внутрь10-20% раствор), тошнота (внутрь), геморрой (суппозитории). Препарат выбора у больных с угрозой злокачественной гипертермии. Противопоказания: гиперчувствительность. 91 Побочные эффекты: аллергические реакции. Головокружение, снижение АД. Препарат несовместим с сульфаниламидами. Метаболизм прокаина нарушен при заболеваниях печени, при недостатке холинэстеразы. Прокаин, новокаин порошок, новокаина раствор для инъекций 0,25, 0,5, 1, 2% раствор 1, 2, 5, 10мл. Мази, суппозитории с новокаином. АНЕСТЕЗИН Одно из самых первых синтетических соединений. Не всасывается с поверхности кожи и слизистой оболочки ни при каком способе введения. Применяют только для поверхностной анестезии. При любом способе введения производит местный эффект. Единственный препарат из местных анестетиков, имеющий таблетированную лекарственную форму. Входит в состав многокомпонентных мазей, аэрозолей, присыпок, гелей, суппозиториев, таблеток. Внутрь применяют для анестезии слизистой оболочки пищевода, желудка и тонкого кишечника при болях, спазмах, изжоге, таблетки беластезин, павестезин, гель альмагель-А. При геморроидальных болях, спазмах и трещинах применяют свечи анестезол. воспалениях, Для ожогах местного кожи обезболивания применяют при аэрозоль ампровизоль, ливиан. При миалгиях, невралгиях, при зуде кожи применяют меновазин. В отличие от остальных МА анестезин рассчитан на многократный прием. Не следует 92 применять препараты, содержащие анестезин более 2-х недель во избежание атрофии тканей. ТЕТРАКАИН Мощный, длительно действующий местный анестетик. Высокая токсичность ограничивает применение лишь для поверхностной анестезии в офтальмологии, ЛОР-практике. Показания: поверхностная анестезия в глазной и ЛОР практике, субарахноидальная при противопоказаниях к амидным местным анестетикам. Противопоказания: не применяют при бронхоскопии и цитоскопии у детей до 10 лет. Побочные эффекты: эритема, зуд, отек, системные токсические реакции, аритмии. Дозы и применение: в офтальмологии 0,5% раствор 1-2 капли, 0,5% глазная мазь, пленки глазные. В ЛОР – 0,5-1% раствор 2-3 мл, при анестезии верхних дыхательных путей разовая доза для взрослых 90г (3мл 3% раствора). Спинальная анестезия: 1% раствор разводят равным (гипобарический объемом раствор), воды либо для инъекций 10% глюкозы (гипербарический раствор), либо 0,9% раствор натрия хлорида или ликвора (изобарический раствор). Тетракаин, дикаин порошок для приготовления раствора, пленки глазные с дикаином (пеналы-дозаторы) 30шт, леокаин (полиморфная βмодификация дикаина) раствор 0,3% глазные капли, раствор 0,3% с метил целлюлозой для местного применения. 93 ЛИДОКАИН Один из наиболее широко применяемых местных анестетиков, отличается быстрым началом, средней продолжительностью действия, умеренной активностью и токсичностью. Показания: все виды анестезии. Противопоказания: гиповолемия, блокада сердца. Следует с осторожностью применять при эпилепсии, нарушении функции печени и почек. Дозу у пожилых пациентов уменьшают на 1/3. Дозы и применение: максимально допустимые дозы для взрослых 200-400 мг без эпинефрина и 500 мг с эпинефрином. Применяют в стоматологии, ЛОР практике для местной анестезии, для блокады нервов и сплетений в хирургии. Применяют в качестве антиаритмического препарата (см. лекцию антиаритмические лекарственные средства). Лидокаин аэрозоль 10% 5мл, раствор 2% и 10% в ампулах 2мл. Ксилокаин растворы для инъекций 1 и 2% во флаконах 20 и 50мл, спрей 10мг/доза, 10% 50мл. Ксилокаин эпинефрин раствор для инъекций 20, 50мл, картриджи 1,8мл №10. EMLA крем (тубы): 5%, 25мг лидокаина, 25 мг прилокаина в 1г, 5 и 30г. 5% крем наносят на неповрежденную кожу за 1-5ч до венепункции, слизистую оболочку половых органов (только у взрослых) на 5-10мин перед удалением кондилом. 94 БУПИВАКАИН В 4 раза активнее продолжительным действием, лидокаина. Отличается длительным латентным периодом и высокой токсичностью (особенно на сердце). Добавление эпинефрина не влияет значительно на действие высококонцентрированного бупивакаина (0,5-0,75%). Эффективность добавления вазоконстриктора доказана для низко концентрированных растворов (0,125-0,25%), которые при достижении анальгезии сохраняют моторную функцию и могут быть рекомендованы для регионарного обезболивания в акушерской практике, в послеоперационном периоде. Показания: проводниковая и инфильтрационная анестезия. Противопоказания: заболевания ЦНС, гипотензия. Побочные эффекты: головная боль, нарушение зрения, тошнота, рвота, онемение языка, слабость. Препарат более кардиотоксичен по сравнению с другими местными анестетиками. Дозы и применение: высшая доза для взрослых 2 мг/кг. Инфильтрационная анестезия 0,25% раствор, проводниковая блокада 0,25-0,35% раствор с эпинефрином или без него. Эпидуральная анестезия 0,5-0,75% в хирургии. Для обезболивания родов 0,25-0,5% (нельзя 0,75%!). Спинальная анестезия 0,5% раствор. Анекаин раствор для инъекций во 95 флаконах 0,5% 2 мл. Маркаин раствор для инъекций во флаконах 0,25% и 0,5% 2 мл, Маркаин Спинал 0,5% 4мл. ТРИМЕКАИН Близок к лидокаину, но обладает меньшей диффузионной способностью. Показания: все виды местной анестезии. Противопоказания: гиперчувствительность. Побочные эффекты: головная боль, снижение системного артериального давления, возможны судороги, анафилаксия. Дозы и применение: максимально допустимая доза 600 мг (с эпинефрином 800мг). Поверхностная анестезия: 2-5% раствор до 200 мг, проводниковая блокада 1-2% раствор с эпинефрином 800мг или без него 1200мг. Эпидуральная анестезия 2-2,5% раствор (600-800мг), спинальная анестезия 5% раствор 2-3мл (100-150мг). БУМЕКАИН Сходен с тримекаином. Кроме анестезирующего, оказывает антиаритмическое действие. Показания: в качестве местного анестетика только для поверхностной анестезии 0,5-2% раствор или 5% мазь (в стоматологии). В качестве антиаритмического средства бумекаин назначают (только в условиях стационара!) 1% в 5% растворе глюкозы. Пиромекаин порошок, пиромекаина гидрохлорид раствор 0,5% по 1мл и 2% по 1, 3 и 5мл. 96 Пиромекаин 1% с глюкозой, ампулы 1% по 5 и 10 мл. Пиромекаиновая мазь 5% 30г (тубы), пиромекаиновая мазь, 5% с метилурацилом 25 и 30г. АРТИКАИН Короткий латентный продолжительность период действия. и Высокая умеренная способность связываться с белками плазмы при низкой токсичности, период полувыведения - 40 минут. В значительно меньшем количестве проходит через плацентарный барьер, поэтому артикаин – препарат выбора в акушерской практике. Показания: все виды местной анестезии, за исключением поверхностной (не всасывается). В стоматологии обеспечивает адекватную анестезию даже при наличии воспалительных заболеваний полости рта. Противопоказания: гиперчувствительность. В общей хирургии недопустимо использование лекарственных форм артикаина, применяемых в стоматологии. Побочные эффекты: головная боль, тремор, нарушение сознания (вплоть до его потери), тошнота, помутнение в глазах, аллергические реакции на артикаин, консервант (натрия метабисульфит) и другие компоненты. Дозы и применение: максимальная разовая доза 5-6 мг/кг без эпинефрина и 6-8мг с эпинефрином. Инфильтрационная анестезия: 1% раствор с эпинефрином или без него. Проводниковая блокада 1-2% раствор. Спинальная анестезия 97 5% гипербарический раствор на 10% глюкозе. Латентный период 2-3 минуты, продолжительность действия до 2 часов. Брилокаин - адреналин раствор для инъекций 1:200 000, 1:100 000 1,7 и 1,8 мл. Септанест с адреналином (септодонт) 1:200 000, 1:100 000 1,8 мл (картриджи). Ультракаин Д-С - раствор для инъекций по 2 мл, картриджи, 18 мл. Цитокартин - раствор для инъекций с адреналином 1:100 000 и 1:200 000 (картриджи) 4%, 1,7мл. РОПИВАКАИН В 4 раза активнее лидокаина, в 3 раза его токсичнее. Отличается коротким латентным периодом и длительным действием. При эпидуральной анестезии и блокаде периферических нервов сенсорный блок сохраняется в течение 6-13 часов после однократного введения. Выраженность моторного блока прямо пропорциональна концентрации раствора. При использовании 0,2% раствора моторный блок проникает через практически отсутствует. гематоэнцефалический, Ропивакаин плацентарный барьеры и в грудное молоко. Широко используют для введения в виде инфузии. Показания: все варианты проводниковой анестезии. Побочные эффекты: индивидуальная чувствительность. 98 Противопоказания: заболевания центральной нервной системы, гипотензия, осторожностью назначают гиперчувствительность. С больным с блокадами сердца, заболеваниями почек и печени. не следует сочетать с антиаритмическими средствами, бета-блокаторами, ингибиторами моноаминооксидазы. Дозы и применение: высшая доза для взрослых 3 мг на 1кг массы тела. Проводниковая блокада 0,5-0,75% раствор в дозе 3мг/кг. Эпидуральная анестезия 0,75% раствор, кесарево сечение 0,75% раствор. Лечение острой боли: болюсно 0,2% раствор 20-40 мг, дробные инъекции с минимальным интервалом 30 минут. Длительная инфузия на поясничном уровне 0,2% раствором 6-14 мл в час. Наропин – выпускается по 2; 7,5, и 10 мг в 1мл; раствор для инъекций по 10 и 20 мл; мешки полипропиленовые по 2 мг в 1мл, емкостью по 100 и 200 мл. ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА Вяжущие средства относят к противовоспалительным (антифлогистическим) препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных слизистых оболочек и кожи. 99 процессов Механизм действия На месте уплотнение нанесения коллоидов, этих препаратов частичная возникает коагуляция белков внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеток (клеточных мембран). Образующиеся при этом альбуминаты в виде пленки предохраняют окончания чувствительных нервов от влияния факторов агрессии, раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходит местное проницаемости, сужение сосудов, уменьшение понижение экссудации, а их также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса. Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы. а) Органические: Танин, Отвар коры дуба. б) Неорганические: Свинца ацетат, Цинка окись, Висмута нитрат основной, Цинка сульфат, Квасцы, Меди сульфат, Серебра нитрат. Танин Галлодубильная кислота. Получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), которые являются наростами малоазиатского дуба и некоторых растений семейства сумаховых. Назначают в виде растворов и мазей. 100 В коре дуба содержится значительное количество дубильных веществ, которые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара. Из неорганических соединений наибольший интерес представляют препараты: свинца — свинца ацетат; висмута — висмута нитрат основной; алюминия — квасцы; цинка — цинка окись и цинка сульфат; меди — меди сульфат; серебра — серебра нитрат. В небольших концентрациях они обладают вяжущим действием, а в высоких - прижигающим (образуются альбуминаты, белки осаждаются). Местное действие солей металлов зависит также от освобождающегося аниона (кислоты). Для получения вяжущего эффекта наиболее часто применяются соли металлов, образующих плотные альбуминаты (свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не повреждают слизистые окружающих тканей. Назначают вяжущие средства наружно при воспалении кожных покровов и слизистых оболочек в виде примочек, смазываний, полосканий, спринцеваний, присыпок. Их 101 принимают внутрь: препараты висмута викалин, белковый препарат танина танальбин, магния и алюминия маалокс, альмагель, с добавлением фосфора фосфалюгель, при воспалительных процессах ЖКТ: гастритах, энтеритах, колитах. Раствор танина используют местно при ожогах и внутрь при отравлении солями тяжелых металлов и солями алкалоидов (если они находятся в просвете желудка). С ними танин образует нерастворимые соединения, препятствуя их всасыванию. Однако с некоторыми алкалоидами (морфин, атропин и др.) танин образует нестойкие комплексы, поэтому необходимо возможно более быстрое промывание желудка. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА Обволакивающие средства, покрывая (обволакивая) слизистые оболочки, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов. К обволакивающим веществам относятся: слизь крахмала, слизь семян льна, семян подорожника, корня алтея и др. Их применяют в основном при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами. Резорбтивного действия обволакивающие средства не оказывают. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Тонкие инертные порошкообразные вещества с большой адсорбционной поверхностью, нерастворимые в воде и не 102 раздражающие ткани. При нанесении на кожу или слизистые оболочки, физически адсорбируют на своей поверхности химические соединения и тем самым предохраняют окончания чувствительных нервов от их раздражающего действия. Кроме того, покрывая тонким слоем, кожный покров или слизистые оболочки, адсорбенты механически защищают нервные окончания от агрессивных воздействий различных химических соединений. Тальк при нанесении на кожу адсорбирует выделения желез, подсушивает кожные покрровы и предохраняет их от механического раздражения. Уголь энтеродез активированный, при приеме внутрь каолин, полифепан, адсорбируют токсины, замедляют или прекращают их всасывание, уменьшая тяжесть острого отравления. Адсорбенты входят в список препаратов неотложной помощи при острой интоксикации. Назначают при отравлениях препаратами, ядами, поносе, метеоризме (поглощают токсины и сероводород). Адсорбенты имеют предел насыщения, достигая которого, токсины начинают высвобождаться обратно. Поэтому целесообразно их сочетать со слабительными средствами или с промыванием кишечника. Следует учесть, что адсорбции подвергаются все вещества, находящиеся в просвете желудочно-кишечного 103 тракта: лекарственные препараты, пища, желудочный и кишечный сок, нормальная микрофлора кишечника и продукты ее жизнедеятельности (газы, ферменты, витамины). Это следует помнить при сочетании адсорбентов с другими лекарственными антагонизм на средствами этапе (фармакокинетический всасывания). При длительном применении адсорбенты провоцируют дисбиоз кишечника (нарушение эндоэкологического равновесия), вызывают синдром мальабсорбции (недостаточного всасывания). МЕДИЦИНСКИЕ КЛЕИ Латексный тканевой клей ЛТК на основе сополимера эфира акриловой кислоты и акрилонитрила прошел государственную регистрацию и получил сертификат соответствия Госстандарта России. Клей принципиально отличается по составу от существующих зарубежных и отечественных аналогов, лишен отрицательных особенностей цианоакрилатных клеев и имеет значительно меньшую стоимость. Основная область применения тканевого клея – полостная хирургия, позволяет в которой избежать применение наиболее медицинского опасных клея осложнений. Герметизация швов дает возможность решить проблему несостоятельности швов полых и обеспечить гемостаз паренхиматозных органов. Латексный тканевой клей предназначен для: 104 – герметизации анастомозов и ушитых ран полых органов желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, толстая и тонкая кишка); – герметизации швов при наложении сосудистых анастомозов; – герметизации ушитых ран мочевыделительной системы (почечная лоханка, мочеточник, мочевой пузырь), трубчатых органов (бронхи, желчный проток, маточные трубы); – герметизации твердой мозговой оболочки; – пластики висцеральных обширных листков дефектов плевры париетальных и брюшины, и ран паренхиматозных органов; – профилактики лимфореи после проведения лимфаденэктомий; – профилактики несостоятельности операционных швов при операциях сопутствующих возможности в пожилом заболеваний, организма возрасте снижающих (диабет, или на фоне репаративные адипозогенитальное ожирение и другие гормональные расстройства, истощение при злокачественных образованиях). ЛТК не требует подготовки поверхности тканей, не токсичен, обладает высокой адгезивностью и гидрофильностью, легко пропитывает поверхностные слои тканей (подкожная клетчатка, серозный покров, ткани 105 паренхиматозных органов) и быстро полимеризуется, образуя тонкую, эластичную пленку, не деформирующую окружающие ткани и не нарушающую их функциональной активности. По результатам разработки получены два патента Российской Федерации и зарегистрирована международная заявка на изобретение. В экспериментах на животных применение латексного тканевого клея позволило почти в четыре раза, с 78 до 21%, снизить частоту послеоперационных осложнений. Сульфакрилат -медицинский клей для хирургии Содержит в своем противовоспалительные и составе пластифицирующие, антимикробные компоненты. Оригинальная композиция для склеивания тканей живого организма. Институтом катализа СО РАН совместно с Институтом химии Уфимского научного центра РАН разработан новый материал для содержащий склеивания в своем тканей составе живого организма, пластифицирующие, противовоспалительные и антимикробные компоненты. Области применения: Детская хирургия. Сердечно-сосудистая хирургия. 106 Микронейрохирургия сосудов головного мозга. Хирургия желудочно-кишечного тракта, органов дыхания. Офтальмология, акушерство, гинекология и др. Достоинства: Высокое бактерицидное и кровоостанавливающее воздействие. Близкое сродство к живой ткани. Сокращение времени заживления хирургических ран. Уровень разработки. Опытные партии клея (около 100 кг) апробированы в хирургических операциях различной степени сложности в клиниках гг. Москвы, Новосибирска, Уфы, Санкт-Петербурга (более 15000 операций). Решением Комитета по новой медицинской технике Минздрава РФ от 21.01.99 г. клей "Сульфакрилат" разрешен для промышленного выпуска и широкого применения в медицинской практике. Создано промышленное производство медицинского клея. 107 ЛЕКЦИИ №10-11. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ, ВВЕДЕНИЕ В РАЗДЕЛ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Анатомо-физиологические особенности вегетативной и соматической нервной системы. Передача импульса в нервной системе. 2. Строение холинергического и адренергического синапса. Медиаторы. Рецепторы. 3. Эффекты при возбуждении парасимпатической и симпатической отделов вегетативной нервной системы. 4. Классификация вегетотропных средств. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЕГЕТАТИВНОЙ И СОМАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Вегетативная нервная система иннервирует внутренние органы и системы организма и осуществляет (при регулирующем влиянии центральной нервной системы) контроль за деятельностью и взаимодействием исполнительных органов (сердце, легкие и др.). Место вегетативной нервной системы в структуре всей нервной системы можно определить на примере приведенной ниже классификации. 108 СТРУКТУРА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НЕРВНАЯ СИСТЕМА делится на 2 части: 1. ЦЕНТРАЛЬНАЯ нервная система (ЦНС) - анатомически это головной и спинной мозг. 2. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ нервная система - это в большинстве случаев отростки (дендриты и аксоны) клеток центральной периферической нервной нервной системы. системе В могут присутствовать и клетки, например ганглии - это структура представляющая собой скопление нервных клеток на периферии (пример - солнечное сплетение). ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ нервная система подразделяется на 2 части: 1. АФФЕРЕНТНАЯ, или чувствительная, или центростремительная нервная система - в этой части периферической нервной системе импульсы возникают в области чувствительных рецепторов в органах и системах (например, в коже, почках и др.) и проходят к клеткам центральной нервной системы по нервным волокнам - дендритам. 2. ЭФФЕРЕНТНАЯ, или двигательная, или центробежная нервная система - в этой части периферической нервной системе импульсы проходят от клеток центральной 109 нервной системы к периферическим органам и системам по нервным волокнам - аксонам. ЭФФЕРЕНТНАЯ периферическая нервная система подразделяется на 2 части: 1. СОМАТИЧЕСКАЯ нервная система - иннервирует, в частности, мышечные волокна скелетной мускулатуры. 2. ВЕГЕТАТИВНАЯ нервная система - иннервирует внутренние органы и системы организма. Принципиальное отличие соматической нервной системы от вегетативной нервной системы состоит в том, что в вегетативной нервной системе есть ганглий (скопление нервных клеток на периферии, то есть, возможно, замыкание рефлекса на периферии). ВЕГЕТАТИВНАЯ нервная система подразделяется на 2 части: 1. Парасимпатический отдел (парасимпатическая нервная система). 2. Симпатический отдел (симпатическая нервная система). По своим эффектам в организме парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы (ВНС) находятся, в большинстве случаев, в антагонистическом отношении. 110 Клетки центральной нервной системы - нейроны получают и передают информацию при помощи импульса. ИМПУЛЬС в волокнах нервной системы образуется за счет перезарядки мембраны нервного волокна. В исходном (спокойном) состоянии мембрана заряжена следующим образом: с внешней стороны мембраны - плюс, который поддерживается за счет ионов натрия; с внутренней стороны минус, который поддерживается за счет ионов хлора. При постепенной определенном деполяризации участке мембраны перезарядка происходит нервного на волокна (принцип все или ничего), то есть снаружи образуется минусовый заряд, с внутренней стороны плюсовой, и эта перезарядка называется потенциалом действия или импульсом. При образовании импульса в мембране нервного волокна открываются каналы для ионов натрия, которые в большом количестве проникают внутрь клетки и способствуют перезарядке мембраны. Импульс очень быстро распространяется по нервному волокну. В нервном волокне существуют так называемые перехваты Ранвье, по которым и происходит быстрое перемещение импульса. В настоящее время выделяют следующие особенности, характерные для вегетативной (парасимпатического и симпатического отдела) и соматической периферической 111 эфферентной нервной систем, которые представлены в таблице. 112 Таблица 1 ОСОБЕННОСТИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ № Парасимпатичесп/п кий отдел ВНС 1. 2. 3. 4. 5. Нерв состоит из двух волокон: преганглионарного и постганглионарного, прерывается в ганглии, расположен вблизи или в самом иннервируемом органе. Автономное управление исполнительными органами и системами при определенных условиях может быть заменено произвольным Скорость прохождения импульса 7-12 метров в сек. Преганглионарные волокна начинаются в среднем и продолговатом мозге, а также в крестцовых сегментах спиного мозга. В ганглионарных синапсах и в синапсах окончаний постганглионарных волокон медиатор ацетилхолин. Симпатический отдел ВНС Соматическая нервная система Нерв состоит из двух Нерв не волокон - прерывается, преганглионарного и имеет одно постганглионарного, волокно. прерывается в ганглии, расположен вблизи от места выхода из ЦНС. Автономное управление исполнительными органами и системами при определенных условиях может быть заменено произвольным Скорость прохождения импульса 7-12 метров в сек. Преганглионарные волокна начинаются в грудном и поясничном отделах спиного мозга. В ганглионарных синапсах медиатор ацетилхолин; в синапсах окончаний постганглионарных волокон медиатор 113 Реакции организма управляемы, находятся под контролем сознания (скелетная мускулатура). Скорость прохождения импульса 70120 метров в сек. Нервные волокна начинаются в коре больших полушарий головного мозга. В синапсах окончаний нервных волокон медиатор ацетилхолин. норадреналин. СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА. МЕДИАТОРЫ. РЕЦЕПТОРЫ. СИНАПС СИНАПС - это место контакта между окончаниями нервного волокна с одной стороны и участком нервного волокна, нервной клетки (пример ганглий) или участком мембраны исполнительного органа (пример: слюнная железа). В синапсе различают: 1. Пресинаптическое окончание - в этом месте происходит синтез и депонирование медиатора в специальных везикулах (гранулах). 2. Синаптическая щель - в химическом синапсе это пространство между пресинаптическим окончанием и постсинаптической мембраной, через которую проходит медиатор. 3. Постсинаптическая мембрана - это участок мембраны клетки, на которой расположен рецептор и с которым взаимодействует медиатор. МЕДИАТОР МЕДИАТОР - химическое вещество, посредством которого происходит пресинаптического передача окончания мембране. 114 к импульса от постсинаптической РЕЦЕПТОР РЕЦЕПТОР это - многокомпонентный комплекс, состоящий из белков, липидов и углеводов, расположенный на мембране клетки. При взаимодействии медиатора с рецептором происходит деполяризация постсинаптической мембраны, образуется импульс, и в результате меняется биохимическая активность клетки, а в последующем органа или системы организма. Рецептор пресинаптической также может мембране и находиться регулировать и на выброс медиатора в синаптическую щель. ПРИНЦИП ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИНАПСА 1. Импульс по мембране нервного волокна приходит к пресинаптическому окончанию и вызывает деполяризацию мембраны, с последующим изменением биохимизма внутри пресинаптического окончания. 2. Выброс медиатора в синаптическую щель. Обычно выбрасывается определенное количество "пул" медиатора. 3. Взаимодействие медиатора с рецептором постсинаптической мембраны. 4. Активация (деполяризация мембраны и образование импульса) рецептора и воспринимающей клетки. 115 изменение функций 5. Инактивация медиатора ферментом, который находится в синаптической щели или на постсинаптической мембране. 6. Обратный захват медиатора или его метаболитов пресинаптическим окончанием. 7. Синтез и депонирование медиатора в пресинаптическом окончании синапса. ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛОВ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Вегетативную нервную систему подразделяют на холинергическую (парасимпатический отдел) и адренергическую (симпатический отдел) в зависимости от вида синапса, а в конечном итоге медиатора, в окончании постганглионарного волокна. В парасимпатической нервной системе во всех синапсах медиатором является ацетилхолин, поэтому синапсы и рецепторы называются холинергическими. Фермент, разрушающий ацетилхолин находится в синаптической щели и называется ацетилхолинэстераза. В симпатической нервной системе в ганглиях, как и в парасимпатической, синапсы холинергические; тогда как, в синапсах окончаний постганглионарных нервных волокон медиатором является норадреналин, поэтому эти синапсы и рецепторы называются адренергическими, а фермент разрушающий норадреналин находится на постсинаптической 116 мембране и называется катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). В пресинаптическом окончании адренергического синапса находится фермент, разрушающий недепонированный медиатор, и этот фермент называется моноаминооксидаза (МАО). В зависимости от наличия в медицинской практике препаратов, по-разному влияющих на холинергические и адренергические рецепторы, существует классификация этих рецепторов. Так, холинергические рецепторы подразделяются на МУСКАРИН -чувствительные и НИКОТИН - чувствительные. Адренергические рецепторы подразделяются на АЛЬФА -1; АЛЬФА-2 и БЕТА-1; БЕТА-2 рецепторы. В синапсах, которые расположены в ганглиях, находятся, в большинстве случаев, НИКОТИН - чувствительные рецепторы. Никотин чувствительные рецепторы находятся в других органах и системах организма, в частности в скелетной мускулатуре. Мускарин чувствительные рецепторы расположены в синапсах окончаний постганглионарных волокон парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Адренергические рецепторы, как альфа, так и бета представлены в синапсах расположенных в месте контакта постганглионарных нервных волокон симпатического отдела вегетативной нервной системы с исполнительными органами и системами. 117 ЛОКАЛИЗАЦИЯ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Установлено, что М-холинорецепторы локализуются: 1. Окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатических нервов. 2. Окончание постганглионарных волокон симпатических холинергических нервов (потовые железы). 3. ЦНС – ретикулярная формация, гипоталямус, подкорковые ядра, лимбическая система. Локализация Н-холинорецепторов: 1. Ганглии симпатических и парасимпатических нервов. 2. Поперечно-полосатая мускулатура. 3. Центральная нервная система – кора головного мозга, экстрапирамидная система, спинной мозг. 4. Синокаротидный клубочек. 5. Мозговое вещество надпочечников. По результатам научных исследований ряд известных фармакологов (В.В.Закусов, М.Д.Машковский, Д.А.Харкевич и др.) предполагают наличие в вегетативной нервной системе синапсов, в которых передача импульса происходит при помощи дофамина, серотонина и других химических соединений. В функционировании вегетативной нервной системы регистрируют суточные биоритмические колебания. Так, как правило, в светлое (дневное) время суток выше активность 118 симпатического отдела, а в темное (ночное) время суток преобладает активность парасимпатического отдела. ЭФФЕКТЫ ПРИ ВОЗБУЖДЕНИИ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ И СИМПАТИЧЕСКОЙ ОТДЕЛОВ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Холинергические эффекты ЭФФЕКТЫ при возбуждении М-холинорецепторов – при этом преобладают эффекты возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: 1. Сужение зрачка (миоз). 2. Снижение внутриглазного давления. 3. Спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкую точку видения). 4. Сужение бронхов. 5. Усиление секреции бронхиальных желез. 6. Уменьшение газообмена в легких. 7. Расширение сосудов и уменьшение артериального давления. 8. Снижение проведения импульсов по проводящей системе сердца. 9. Урежение частоты сердечных сокращений. 10.Уменьшение силы сердечных сокращений. 11.Усиление перистальтики желудка и кишечника. 12.Усиление секреции пищеварительных желез. 13.Усиление перистальтики желчного и мочевого пузырей. 14.Повышение тонуса мышц матки. 119 Адренергические эффекты ЭФФЕКТЫ при возбуждении адренорецепторов – это эффекты возбуждения симпатического отдела вегетативной нервной системы: 1. Мидриаз (расширение зрачка). 2. Внутриглазное давление снижается или не изменяется. 3. Паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения). 4. Расширение бронхов. 5. Сужение сосудов (при стимуляции альфа-рецепторов); расширение сосудов (при стимуляции бета-2-рецепторов). 6. Увеличение силы и частоты сердечных сокращений. 7. Повышение артериального давления. 8. Снижение моторики гладких мышц ЖКТ. 9. Сокращение сфинктеров ЖКТ. 10.Секреция желез слабо повышается. 11.Сокращение мышцы матки (при стимуляции альфаадренорецепторов); расслабление мышцы матки (при стимуляции бета-2-адренорецепторов). 12.Повышает силу сокращений скелетных мышц. 13.Стимуляция ЦНС. 120 КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕГЕТОТРОПНЫХ СРЕДСТВ (ЭФФЕРЕНТНАЯ ИННЕРВАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС ХОЛИНОМИМЕТИКИ: 1. М и Н- холиномиметики прямого действия: АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛИН; 2. М и Н – холиномиметики непрямого действия: АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ФИЗОСТИГМИН, ГАЛАНТАМИН, СРЕДСТВА ПРОЗЕРИН, АРМИН. 3. М – холиномиметики (прямые): ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН. 4. Н – холиномиметики (прямые): ЦИТИТОН, ЛОБЕЛИН, АНАБАЗИН. ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ: 1. М – ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ: атропин, платифиллин, метацин. 2. Н – ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ: - Ганглиоблокаторы: ПЕНТАМИН, ПАХИКАРПИН; - Миорелаксанты: ДИПЛАЦИН, ДИТИЛИН; 121 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС: АДРЕНОМИМЕТИКИ: 1. Прямого действия: АДРЕНАЛИН, МЕЗАТОН, ИЗАДРИН; 2. Непрямого действия: ЭФЕДРИН, НИАЛАМИД; АДРЕНОБЛОКАТОРЫ: 1. АЛЬФА – адреноблокаторы: ФЕНТОЛАМИН, НИЦЕРГОЛИН, ПРАЗОЗИН, ЙОХИМБИН; 2. БЕТА – адреноблокаторы: ПРОПРАНОЛОЛ, МЕТОПРОЛОЛ; 3. АЛЬФА и БЕТА – адреноблокаторы: ЛАБЕТАЛОЛ-(трандат), ПРОКСОДОЛОЛ; 4. Симпатолитики: РЕЗЕРПИН, ОКТАДИН; 122 ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ВЕГЕТОТРОПНЫХ СРЕДСТВ В фармакологии для характеристики действия лекарственных средств используют следующие термины: Холиномиметический или холиностимулирующий или холинопозитивный лекарственных эффект средств - подобно это действие возбуждению парасимпатического отдела ВНС; Холинолитический или холиноблокирующий или холинонегативный эффект - это действие лекарственных средств подобно угнетению парасимпатического отдела ВНС. Адреномиметический или адренопозитивный или симпатомиметический или симпатопозитивный эффект это действие лекарственных средств подобно стимуляции симпатического отдела ВНС. Адренолитический адренонегативный или или адреноблокирующий симпатолитический или или симпатоблокирующий или симпатонегативный эффект это действие лекарственных средств подобно угнетению симпатического отдела вегетативной нервной системы. 123 ЛЕКЦИЯ №12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (ХОЛИНОМИМЕТИКИ). ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Классификация лекарственных средств, возбуждающих холинорецепторы. 2. Мускарин- и Никотин - холиномиметики прямого действия. Фармакологическая характеристика. 3. М- и Н - холиномиметики непрямого действия антихолинэстеразные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика. 4. М- холиномиметики. Фармакологическая характеристика. 5. Н - холиномиметики. Фармакологическая характеристика. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВОЗБУЖДАЮЩИХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ, (ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ХОЛИНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА). 1. М и Н- холиномиметики прямого действия АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛИН; 2. М и Н – холиномиметики непрямого действия АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ: ФИЗОСТИГМИН, ГАЛАНТАМИН, АМИРИДИН, ПРОЗЕРИН, АРМИН; 3. М – холиномиметики ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН; 4. Н – холиномиметики АНАБАЗИН; 124 ЦИТИТОН, ЛОБЕЛИН, М И Н- ХОЛИНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Препараты этой группы непосредственно стимулируют Мускарин- и Никотин- чувствительные рецепторы в нервной системе, и в частности в вегетативной нервной системе. АЦЕТИЛХОЛИН Фармакодинамика: Ацетилхолин представляет собой четвертичное моноаммониевое соединение и в организме человека является медиатором (передатчиком импульсов) в холинергических синапсах; оказывает прямое стимулирующее влияние на мускарин- и никотин-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают м- холиномиметические эффекты, то есть возникают эффекты подобно возбуждению парасимпатической нервной системы. Основные клинические проявления: 1. Миоз (сужение зрачка); спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкую точку видения); снижение внутриглазного давления. 2. Брадикардия (снижение частоты сердечных снижение системного сокращений); 3. Расширение сосудов и артериального давления; 4. Повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчеи мочевыводящих путей, матки; 125 5. Увеличение секреции пищеварительного тракта; желез также бронхов, увеличивается секреция потовых и слезных желез. Фармакокинетика: Действует кратковременно (минуты), так как быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Внутривенно ацетилхолин не вводят из-за быстрого и значительного эффекта на сердечно-сосудистую систему (возможна остановка сердца). Показания: 1. Экспериментальная физиология и фармакология. 2. В редких случаях применяют подкожно и внутримышечно в клинической практике как сосудорасширяющее средство при эндартериитах. Побочные эффекты: Стимуляция парасимпатической нервной системы. Ацетилхолин-хлорид, при введении больших доз, может вызвать значительное понижение артериального давления и брадикардию, усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта, повышенное связанные с слюнотечение возбуждением и другие парасиматического явления, отдела вегетативной нервной системы. Форма выпуска: Ацетилхолин-хлорид в ампулах емкостью по 5 мл, содержащих 0.1г или 0.2г сухого вещества. Препарат 126 растворяют непосредственно перед инъекцией стерильной водой в объеме 2-3мл. КАРБАХОЛИН Препарат представляет собой триметиламмониевое соединение. Фармакодинамика: По механизму действия является М- и Н-холиномиметиком прямого действия. Важная особенность заключается в том, что карбахолин не гидролизируется ацетилхолинэстеразой, и поэтому оказывает более продолжительный эффект по сравнению с ацетилхолином, и это действие выражено сильнее. Фармакокинетика: Карбахолин действует в течение 1-1,5 часов; Показания: Препарат применяют при глаукоме, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: Побочные эффекты после применения карбахолина схожи с таковыми при применении ацетилхолина. В случае применения карбахолина при глаукоме возможно появления головной боли и боли в надбровной области, которые связаны со спазмом цилиарной мышцы. Препарат выпускается в виде порошка, а также в виде глазных капель. 127 М- И Н – ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА: ФИЗОСТИГМИН, ГАЛАНТАМИН, ПРОЗЕРИН, АРМИН; КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ 1. Препараты обратимого действия: физостигмина салицилат; прозерин; галантамин; амиридин. 2. Препараты "необратимого" действия: армин. Фармакодинамика Ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодействия лекарственных веществ с анионным и эстеразным Антихолинэстеразные ацетилхолина. средства Проявляются центрами фермента. пролонгируют эффекты эффекты возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие. Показания 1. Глаукома; 2. Миастения; 3. Детский церебральный паралич; 4. Болезнь Альцгеймера; 5. Атония кишечника и мочевого пузыря; 128 6. Отравление М - холиноблокаторами; 7. Отравление антидеполяризующими миорелаксантами (диплацин и др.). Побочные эффекты: Клинические проявления, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы. ОТРАВЛЕНИЯ ФОС Отравления: антихолинэстеразными средствами и инсектициды – ФОС - дихлофос); Наиболее часто отравления наблюдаются при применении фосфорорганических соединений (ФОС), которые вследствие выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов (армин), относится также большая группа инсектицидов - средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum — насекомое, caedere — убивать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распространение получили такие инсектициды, как хлорофос, карбофос, дихлофос и др. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего, следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия 129 гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают слабительные клизмы. желудок, средства, Эти исчезновения дают назначают адсорбирующие высокие мероприятия проводят выраженных проявлении и сифонные многократно до интоксикации (эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы). Если ФОС поступили в кровь, то следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ. Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение М - холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства; а также так называемых реактиваторов холинэстеразы). Реактиваторы холинэстеразы - это ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), аллоксим (по структуре близок к дипироксиму), изонитрозин и диэтиксим (по структуре близок к изонитрозину). Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Механизм действия основан на физико- химическом взаимодействии: положительно заряженный азот «отрывает» фосфор от белка, его высвобождая. 130 Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин – хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы достаточно эффективны лишь при их применении в первые часы после отравления. В более поздние сроки эти препараты восстанавливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. Кроме того, действие их развивается недостаточно быстро. В связи с этим при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и М - холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходимости их вводят несколько раз. Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия. Краткая характеристика препаратов обратимого типа действия: 131 Антихолинэстеразные средства обратимого типа действия временно связывают фермент ацетилхолинэстеразу, поэтому их эффект непродолжителен. Эти препараты, по проникновению через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) можно разделить на 2 группы: 1. Препараты, проникающие через ГЭБ, по химической структуре представляют физостигмина собой салицилат, третичные галантамин. амины: Эти средства оказывают выраженное влияние на структуры в ЦНС. 2. Препараты, не проникающие через ГЭБ, являются четвертичными аммониевыми производными: прозерин, оксазил, пиридостигмин и др. Физостигмин – алкалоид из калабарских бобов западноафриканского растения, по химическому строению производное индола. В медицинской практике применяется физостигмина салицилат для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Наиболее выраженный отрицательный эффект при применении - болевые ощущения в глазу и в надбровной области. В настоящее время физостигмин применяется при нервно-мышечных заболеваниях, в частности при болезни Альцгеймера. Галантамин (нивалин) – алкалоид из клубней подснежника Воронова. Галантамин менее токсичен, по сравнению с физостигмином, поэтому более предпочтителен 132 к применению в клинике. Галантамина гидробромид проходит через ГЭБ и применяется как при заболеваниях центральной нервной системы (миастении, остаточные явления инсульта мозга, полиомиелита, болезнь Альцгеймера, психогенная импотенция и др.), так и при патологии периферических систем (атония кишечника и мочевого пузыря, миастения, вызванная антидеполяризующими миорелаксантами). Амиридин – обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, однако, одновременно стимулирует проведение импульсов в нервных волокнах и синаптическую передачу. Препарат применяют курсом до 2 месяцев при болезни Альцгеймера для уменьшения расстройств памяти. Для стимуляции родовой деятельности назначают по 1 табл. (20мг) однократно. Прозерин – четвертичное аммониевое соединение, слабо проходит через ГЭБ, поэтому оказывает преимущественное влияние на периферические системы. Препарат применяют как антагонист антидеполяризующих миорелаксантов, при параличах периферического происхождения, в офтальмологической практике. Побочные эффекты связаны с возбуждением холинорецепторов: гиперсаливация, миоз, тошнота, диарея и др. Оксазил – бисчетвертичное аммониевое основание, действует более продолжительно (до 10ч) в сравнении с 133 прозерином (2-3ч). Показания и побочные явления такие же, как и при назначении прозерина. Пиридостигмин (калимин) – четвертичное аммониевое основание, по сравнению с прозерином менее активен, но по длительности действия превосходит прозерин. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ "НЕОБРАТИМОГО" ТИПА ДЕЙСТВИЯ Армин – относится к фосфорорганическим соединениям (ФОС), является необратимым ингибитором холинэстеразы. Препарат обладает выраженным и продолжительным антихолинэстеразным действием, применяется местно для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Так как препарат легко проникает через биологические барьеры, то при закапывании армина, следует прижимать пальцем область слезного мешка в течение 2-3 минут, чтобы предотвратить попадание препарата через слезный канал на слизистую носоглотки. М – ХОЛИНОМИМЕТИКИ ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН Мускарин содержится лекарственного средства в не мухоморах, используется, в качестве хотя был использован для идентификации мускаринчувствительных холинорецепторов в экспериментальных и клинических исследованиях академиком С.В.Аничковым. 134 ПИЛОКАРПИН Алкалоид, производное метилимидазола, третичный амин, воспроизведен синтетическим путем. Фармакодинамика: Механизм действия: стимуляция мускаринчувствительных холинорецепторов. В организме проявляются эффекты возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Показания: 1. Глаукома (повышенное внутриглазное давление); 2. Для улучшения трофики тканей глаза; 3. Для снятия мидриатического действия холинолитических средств – атропина, скополамина и др. Побочные эффекты: Боли в надбровной области. Пилокарпин выпускается в виде капель и глазных пленок. АЦЕКЛИДИН Препарат синтетического происхождения; производное 3оксихинуклидина. Фармакодинамика: Оказывает прямое стимулирующее влияние на М- холинорецепторы. Показания: Применяют местно и резорбтивно при глаукоме, при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки, маточных кровотечениях. 135 Н – ХОЛИНОМИМЕТИКИ НИКОТИН, ЦИТИТОН, ЛОБЕЛИН, АНАБАЗИН; Никотинчувствительные холинорецепторы расположены: 1. В вегетативных ганглиях; 2. В мозговом веществе надпочечников; 3. В нервно-мышечных синапсах; 4. В каротидном клубочке (клубочек расположен в месте деления общей сонной артерии на наружную и внутреннюю - проекция угла нижней челюсти); В центральной нервной системе. 5. Н – холиномиметики обладают ДВУХФАЗНЫМ действием на никотинхолинорецепторы: 1. Возбуждение (в малых дозах); 2. Угнетение (при увеличении доз). НИКОТИН Алкалоид листьев табака. Никотин используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия изучаемых веществ, по структуре является пиридинметилпирролидином. В связи с широким распространением курения табака среди разных возрастных групп, знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в клинической практике. 136 Никотин влияет как на периферические, так и на центральные Н- холинорецепторы. Особенно чувствительны к никотину Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Двухфазное действие никотина: Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) - обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет. Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина. В малых дозах никотин возбуждает Н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервномышечную передачу. 137 Выраженное влияние никотин оказывает на центральную нервную систему. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах преобладает возбуждение, а в больших - торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги. Антидиуретическое действие никотина также связывают с его центральным воздействием. Установлено, что никотин увеличивает выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза. Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия. Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового вещества надпочечника адреналина). В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества. 138 При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника. Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание и зависимость. Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10 -15 часов. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами. При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация (слюнотечение), тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина. 139 Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсические вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается. Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов ЦНС. Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидизация лиц, злоупотребляющих курением табака. В настоящее время выпускается препарат НИКОРЕТТЕ, содержащий в своем составе никотин. Этот препарат применяется в виде пластыря, жевательной резинки и ингаляций у лиц с никотиновой зависимостью. 140 ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД - алкалоид, третичный амин и ЦИТИЗИН (0,15% раствор цитизина - цититон; табекс) - алкалоид, вторичный амин. Оба препарата являются стимуляторами дыхания рефлекторного действия (относят в фармакологическую группу аналептиков). Вводят препараты внутривенно, их действие кратковременно. Оба препарата используются в качестве препаратов применяемых для отвыкания от курения. Лобелин в качестве препарата применяемого для отвыкания от курения выпускается под торговым названием ЛОБЕСИЛ, а цитизин является основным компонентом в препарате ТАБЕКС. АНАБАЗИН АНАБАЗИН стимулирующее - алкалоид, действие на оказывает прямое Н-холинорецепторы. В настоящее время применяется в виде таблеток, пленок и жевательной резинки под названием ГАМИБАЗИН при никотиновой зависимости МИОТИКИ К миотикам относятся холиномиметические вещества и антихолинэстеразные средства, офтальмологической практике. 141 применяемые в Холиномиметики действуют аналогично ацетилхолину, антихолинестеразные препараты блокируют холинэстеразу фермент, расщепляющий ацетилхолин. Механизм действия миотиков на внутриглазное давление при глаукоме заключается в их деблокирующем действии на дренажную систему глаза: угол передней камеры и шлеммов канал. Под влиянием миотиков зрачок суживается, радужная оболочка оттягивается от угла передней камеры, и закрытые отделы угла открываются. Этот механизм имеет значение при закрытоугольной глаукоме. При открытоугольной глаукоме миотики "открывают" шлеммов канал и трабекулярные щели, повышая тонус цилиарной мышцы. М-холиномиметические средства: Пилокарпина гидрохлорид 1%, 2% водный раствор по 1 - 2 капли 2-4 раза в день, 1 - 2% пилокарпиновая мазь (на ночь), глазные пленки с пилокарпином закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1-2 раза в сутки. Ацеклидин 3%, 5% глазная мазь, 2%, 3%, 5% водные растворы. Частота закапывания (3-6 раз в день) зависит от получаемого эффекта. М- и Н-холиномиметики Карбахолин (раствор) 0,5-1% конъюнктивальный мешок 2-6 раз в день. 142 закапывают в Недостатком кратковременность холиномиметиков их гипотензивного является действия при повышенном внутриглазном давлении (4-6 часов). Антихолинэстеразные средства: Армин применяется в качестве миотического и антиглаукоматозного средства в виде глазных капель в концентрации 0,01% (1: 10000). Назначают по 1 - 2 капли 2-3 раза в день. Действие продолжается более суток. 143 ЛЕКЦИЯ №13.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (ХОЛИНОЛИТИКИ, ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА). ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Классификация лекарственных средств, блокирующих холинорецепторы. 2. Мускарин - холинолитики. Классификация. Фармакологическая характеристика. 3. Никотин - холинолитики. Классификация. 4. Ганглиоблокаторы. Фармакологическая характеристика. 5. Миорелаксанты. Классификация. Фармакологическая характеристика. 6. Мускарин- и Никотин - холинолитики центрального действия. Фармакологическая характеристика. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, БЛОКИРУЮЩИХ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА) 1. Мускарин- холиноблокаторы периферического действия МЕТАЦИН. 2. Никотин - холиноблокаторы периферического действия подразделяются на: - ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ бензогексоний, пентамин - 144 - МИОРЕЛАКСАНТЫ (курареподобные средства) тубокурарин, дитилин. Мускарин- и Никотинхолинолитики 3. центрального действия: амизил, спазмолитин, циклодол, апрофен. МУСКАРИН - ХОЛИНОЛИТИКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. МУСКАРИН-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Это вещества, блокирующие мускарин- холинорецепторы. Довольно часто эту группу препаратов называют по основному представителю АТРОПИНУ - Атропиноподобные средства. Механизм действия: Блокируя мембран Мускаринчувствительные эффекторных постганглионарных холинолитики клеток холинергических препятствуют холинорецепторы (у окончаний волокон), взаимодействию с мними медиатора ацетилхолина. М-холинолитики также мускаринчувствительные блокируют пресинаптические холинорецепторы, однако это действие не приводит к холиномиметическому эффекту, так как в это время заблокированы постсинаптические рецепторы. 145 М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения парасимпатических нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью. КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ По происхождению: 1. Природного происхождения: атропин, скополамин, платифиллин. 2. Полусинтетические средства: гоматропин. 3. Синтетические средства: метацин, атровент, тровентол, пиренцепин (гастроцепин). По способности гематоэнцефалический барьер: 1. Проникающие через ГЭБ: проникать атропин, через скополамин, платифиллин, гоматропин. 2. НЕ проникающие через ГЭБ: метацин, атровент, тровентол, пиренцепин. ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ АТРОПИН (атропина сульфат) АЛКАЛОИД, содержащийся в ряде растений семейства пасленовых (красавке, белене, дурмане); химически представляет собой тропиновый эфир D,L-троповой кислоты. Левовращающий изомер атропина называют гиосциамин. Атропин блокирует как М-холинорецепторы, так и Нхолинорецепторы. Эффект блокады Н-холинорецепторов выражен незначительно. Имеет очень большое родство с холинорецепторами и связывается с ними очень прочно. 146 Свойства атропина: 1. Расширение зрачка (мидриаз), за счет расслабления круговой мышцы радужной оболочки глаза; 2. Внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). 3. Паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения), за счет расслабления ресничной мышцы цилиарного тела. 4. Снижение тонуса мышц бронхов, ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, мочевого пузыря. 5. Повышение вызывает частоты сердечных тахикардию, за сокращений счет – уменьшения холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. При этом увеличивается нагрузка на адренергическую систему. 6. Улучшается проведение импульса по предсердным трактам, пучку Гиса и волокнам Пуркинье. 7. Препятствует гипотензивному действию холиномиметиков. 8. Подавляет секрецию носоглоточных, желез: пищеварительных бронхиальных, (особенно слюнных), потовых и слезных желез. 9. Обладает анестезирующей активностью (при местном применении). 147 10. Угнетает центры экстрапирамидной системы (иногда применяется при паркинсонизме). 11. В терапевтических дозах повышает глубину и частоту дыхательных движений. Фармакокинетика: Атропин всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводится почками. Длительность фармакологического эффекта в среднем - 6 часов. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза нарушение аккомодации может длиться 8 - 12 дней, мидриаз (расширение зрачка) сохраняется до 7 дней и более. Показания к применению: 1. Спазмы гладкомышечных органов: ЖКТ, желчных протоков (колики), которые сопровождаются сильными болями. 2. Бронхоспазмы. 3. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. 4. Болевые ощущения при остром панкреатите. 5. Гиперсаливация (паркинсонизм). 6. Премедикация (подавляет секрецию желез, предупреждает отрицательные рефлексы на сердце). 7. Брадикардия (в комплексном лечении). 8. Атриовентрикулярный блок. 9. Для диагностических целей сетчатки, при подборе очков). 148 (для исследования 10. Заболевания глаз (иридоциклит и др.). 11. Отравления М- холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. 12. В редких случаях при повышенной потливости. 13. В психиатрической практике для лечения психозов (атропинокоматозная терапия). Побочные эффекты: Сухость полости рта, расширение зрачков, нарушение аккомодации, головокружения, тахикардия, повышение внутриглазного давления, запор, нарушение мочеотделения. Отравление: Возникает сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Значительно повышается температура тела. Зрачки широкие, типична фотофобия, двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза. Чаще всего бывают у детей. Лечение: 1. Удаление невсосавшегося атропина из ЖКТ (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные). 2. Ускорение выведения вещества (форсированный диурез, гемосорбция). 149 из организма 3. Применение физиологических антагонистов (например, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС - физостигмина и галантамина). 4. При выраженном возбуждении, тахикардии - транквилизаторы: диазепам, феназепам; снотворные: барбитураты- фенобарбитал, нембутал; бета- адреноблокаторы: анаприлин, метопролол, атенолол. 5. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением (пузыри со льдом на голову и паховые области). При необходимости применяют искусственное дыхание. СКОПОЛАМИН (скополамина гидробромид) АЛКАЛОИД, содержится в скополии, белене, дурмане, красавке; сложный эфир скопина и троповой кислоты. Скополамин оказывает холинолитические эффекты сравнимые с действием атропина сульфата. В отличие от атропина вызывает снотворное действие и АМНЕЗИЮ (потеря памяти). Препарат оказывает противорвотное и противоукачивающее действия, поэтому применяется для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток "АЭРОН", а также при болезни Меньера (главный симптом - головокружения). ПЛАТИФИЛЛИН (платифиллина гидротартрат) АЛКАЛОИД, содержится в крестовнике, относится по химической структуре к производным 150 гелиотридана. Препарат относится к М-холинолитикам, однако оказывает умеренное ганглиоблокирующее спазмолитическое и прямое (папавериноподобное) миотропное действие. На величину зрачка и аккомодацию платифиллин действует менее продолжительно (5-6 часов) в сравнении с атропином и гоматропином. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как и при назначении атропина. Платифиллин купирует (устраняет) спазмы кровеносных сосудов, поэтому в виде инъекций его можно назначать при стенокардии и гипертонической болезни. ГОМАТРОПИН (гоматропина гидробромид) Получают ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИМ путем, по химической структуре представляет собой тропиновый эфир миндальной кислоты вызывает - расширение зрачка (максимальный эффект через 30-40 минут) и паралич аккомодации (регистрируется до 2 дней). Гоматропин действует менее активно и менее продолжительно, чем атропин (мидриаз сохраняется 10 - 20 часов). Применяют в основном в офтальмологической практике для расширения зрачка. МЕТАЦИН СИНТЕТИЧЕСКИЙ препарат по химической структуре представляет собой 2 - Диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты йодметилат. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, то есть на 151 ЦНС не влияет. М-холиблокирующие эффекты метацина значительно превосходит эффекты атропина. Основные показания к применению и побочные эффекты сравнимы с действием атропина. Метацин обладает токолитическим эффектом, поэтому назначают при повышенной возбудимости мышцы матки, угрозе преждевременных родов. Препарат обладает более выраженным бронхолитическим эффектом по-сравнению с другими холинолитиками. АТРОВЕНТ (ипратропиум бромид) СИНТЕТИЧЕСКИЙ препарат, производное атропина, НЕ проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в виде аэрозоля и применяется при бронхоспастических состояниях. ТРОВЕНТОЛ СИНТЕТИЧЕСКИЙ препарат отечественного производства, производное атропина, НЕ проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в виде аэрозоля и применяется при бронхоспастических состояниях. ПИРЕНЦЕПИН (гастроцепин) СИНТЕТИЧЕСКИЙ препарат, блокирует преимущественно M1-холинорецепторы, в результате снижается секреция соляной кислоты и пепсина в желудке. Препарат применяется при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гастритах с повышенной кислотностью желудочного сока. 152 Пиренцепин не проникает через гематоэнцефалический барьер. НИКОТИН - ХОЛИНОЛИТИКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ 1. Ганглиоблокирующие средства - ганглиоблокаторы. 2. Блокаторы нервно-мышечных синапсов в скелетной мускулатуре - миорелаксанты. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. Блокируют Никотин чувствительные - холинорецепторы в ганглиях вегетативной нервной системы, а также Н холинорецепторы каротидного клубочка и клеток мозгового вещества надпочечников. КЛАССИФИКАЦИЯ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ По химической структуре: 1. Бис-четвертичные аммониевые соединения - НЕ проникают через гематоэнцефалический барьер: Бензогексоний; Пентамин; Гигроний. 2. Третичные амины - проникают через гематоэнцефалический барьер: Пирилен; Пахикарпин. По длительности действия: 1. Длительного действия (пирилен, пахикарпин - 8 часов и более). 2. Короткого действия – (бензогексоний; пентамин 3-4ч и менее); гигроний, арфонад (10-20 мин). СВОЙСТВА ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ 1. Нарушение аккомодации. 153 2. Расширяют бронхи. 3. Расширяют сосуды. 4. Понижают системное артериальное давление. 5. Повышают частоту сердечных сокращений. 6. Угнетают секрецию слюнных, бронхиальных желез, желез желудка. 7. Тормозят моторику желудочно-кишечного тракта. 8. Угнетают рефлекторные реакции на внутренние органы. 9. Блокируя Н-холинорецепторы в хромафинной ткани надпочечников, уменьшают выделение адреналина и других адренергических веществ. Показания к применению: 1. Отек легких (на фоне повышенного артериального давления). 2. Артериальная эмболия. 3. Облитерирующий эндартериит. 4. Гипертензивные кризы. 5. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. 6. Бронхиальная астма. 7. Управляемая гипотензия. 8. Премедикация (медикаментозная подготовка больного к операции). 154 Побочное действие: Ортостатический коллапс; обстипация - запор; мидриаз; нарушение аккомодации; дизартрия; дисфагия; задержка мочеиспускания; привыкание. ПАХИКАРПИН (пахикарпина гидройодид) АЛКАЛОИД, содержится в софоре толстоплодной. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пахикарпин блокирует Н-холинореактивные структуры в вегетативных ганглиях. Пахикарпина гидройодид применяется в акушерскогинекологической практике для усиления родовой деятельности. Это показание к назначению обусловлено свойством препарата повышать тонус и усиливать сокращения мускулатуры матки. МИОРЕЛАКСАНТЫ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. лекарственные средства, вызывающие расслабление скелетных мышц. Тубокурарин (алкалоид из кураре) относится к четвертичным аммониевым соединениям. КЛАССИФИКАЦИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ По механизму действия: 1. Антидеполяризующие тубокурарина хлорид; (недеполяризующие) панкуроний; атракурий. 155 средства: пипекуроний; 2. Деполяризующие средства: дитилин. 3. Вещества смешанного типа действия: диоксоний. По продолжительности действия 1. Короткие (5-10 мин) - дитилин; 2. Средние (20-30 мин) - атракурий, векуроний; 3. Длительные- тубокурарин, пипекуроний. Показания к применению: 1. Хирургические вмешательства. 2. При интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. 3. При лечении столбняка, при электросудорожной терапии. Побочные эффекты: Сердечно-сосудистые нарушения; бронхоспазм; повышение внутриглазного давления; мышечные боли. Деполяризующие курареподобные средства - дитилин и др. оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц, и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Недостаток калия внутри клеток скелетных мышц является причиной появления мышечных болей. Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные 156 вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Как уже отмечалось, это приводит к связанных с вытеснению курареподобных Н-холинорецепторами, и соединений, восстановлению нервно-мышечной передачи. Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей нитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ С ПРЕПАРАТАМИ ДРУГИХ ГРУПП: Активность и антидеполяризующих продолжительность курареподобных средств действия могут изменяться под влиянием наркозных лекарственных средств. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов 157 возможно при их введении на фоне гексенала или тиопенталнатрия. МУСКАРИН- И НИКОТИНХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Амизил, апрофен, спазмолитин, циклодол. Эффект препаратов обусловлен блокадой центрального М- и Н- типа действия холинорецепторов в центральной нервной системе. Эти лекарственные средства относительно легко проникают через биологические барьеры, в частности, через гематоэнцефалический барьер. ПРИМЕНЕНИЕ ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ В ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Для уменьшения резорбтивного действия препаратов этой группы рекомендуют легкое надавливание на область слезных канальцев в течение 2-3 мин после закапывания. В период лечения нельзя носить контактные линзы. Атропин Применяют для лечения спазмов аккомодации у детей при аномалии рефракции, для лечения воспалительных заболеваний переднего отдела глаза капли 1% 5 мл, атропиновая мазь 1%, 5г. Большая продолжительность действия: расширение зрачка и циклоплегия после однократного закапывания сохраняются в течение 10-14 дней. Побочные повышение эффекты: внутриглазного преходящее давления. 158 покалывание При и длительном применении – раздражение, гиперемия, отек и развитие конъюнктивита. Системные реакции: контактный дерматит, токсические системные реакции. Противопоказан при глаукоме!! Расширение зрачка может спровоцировать приступ глаукомы. Циклопентолат. Показания к применению: Расширение зрачка и циклоплегия для кратковременных диагностических исследований. Форма выпуска: глазные капли 1%, 5мл. Тропикамид. Показания к применению: Диагностические исследования, воспалительные процессы и спайки глаза. Форма выпуска: Глазные капли во флаконахкапельницах 0,5%, 1% 15мл. 159 ЛЕКЦИЯ №14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОМИМЕТИКИ). ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Классификация лекарственных средств, возбуждающих адренорецепторы. 2. Адреномиметики прямого действия. Классификация. Фармакологическая характеристика. 3. Адреномиметики непрямого действия. Классификация. Фармакологическая характеристика. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВОЗБУЖДАЮЩИХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ АДРЕНОМИМЕТИКИ (адренопозитивные средства): I. Прямого действия (Адреналин, Мезатон, Изадрин); II. Непрямого действия (Эфедрин, Амитриптилин, Пиразидол); I. Адреномиметики прямого действия делятся: 1. Альфа- и бета- адреномиметики (Адреналин, Норадреналин). 2. Альфа- адреномиметики: - Мезатон - стимулирует альфа-1- адренорецепторы. 160 -Нафтизин, Галазолин стимулируют - альфа-2- адренорецепторы. 1. Бета - адреномиметики: Изадрин - стимулирует бета-1,2- адренорецепторы. Добутамин - стимулирует бета-1- адренорецепторы. Фенотерол, сальбутамол, тербуталин стимулируют бета-2-адренорецепторы. АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АЛЬФА- И БЕТА- АДРЕНОМИМЕТИКИ АДРЕНАЛИН (эпинефрин) Вырабатывается в мозговом слое надпочечников. Впервые химический синтез адреналина был осуществлен в 1901г. Адреналин, по современным представлениям, относят к гормональным веществам, влияющим на метаболические процессы. Выпускается фармацевтической промышленностью в виде адреналина гидрохлорида и адреналина гидротартрата. Длительность действия - 5-10 минут при внутривенном введении, поэтому, как правило, вводят внутривенно капельно. Также вводится подкожно, внутримышечно и местно на слизистые оболочки; в редких случаях при остановке сердечной деятельности внутрисердечно. 161 адреналин вводят Адреналин, норадреналин, дофамин и другие, подобные по строению амины носят общее название КАТЕХОЛАМИНЫ. Механизм действия – адреналин стимулирует альфа-1,2 и бета-1,2- адренорецепторы. Считается, что при стимуляции адренорецепторов, происходит активация фермента аденилатциклазы, которая расположена в мембране клеток. Эта аденилатциклаза внутриклеточного стимулирует циклического образование аденозинмонофосфата (цАМФ), который играет роль вторичного передатчика (медиатора) внутри клетки. Циклический аденозинмонофосфат через цепь биохимических реакций в клетках приводит к проявлению адренергических физиологических эффектов, которые входят в понятие фармакодинамики лекарственного средства. Фармакологические эффекты: действие в основном совпадает с эффектами возбуждения симпатической нервной системы. 1. Мидриаз (расширение зрачка – за счет сокращения радиальных мышц радужной оболочки глаза). 2. Внутриглазное давление может повышаться, снижаться или не изменяется. 3. Расширение бронхов (за счет стимуляции бета – 2 адренорецепторов). 162 4. Сужение сосудов (при адренорецепторов); стимуляции расширение альфа сосудов - (при стимуляции бета – 2 - адренорецепторов). 5. Увеличение силы и частоты сердечных сокращений (однако, в редких случаях может проявляться снижение силы и частоты сердечных сокращений за счет рефлекторного возбуждения центра блуждающих нервов). 6. Повышение артериального давления (за счет стимуляции альфа-адренорецепторов в сосудах и за счет возбуждения бета-1-адренорецепторов в мышце сердца). Однако, этот эффект непостоянен, так как адреналин стимулирует бета-2-адренорецепторы в сосудах, в результате происходит вазодилатация (расширение сосудов). 7. Снижение тонуса гладких кишечного тракта и как мышц следствие желудочноугнетение перистальтики. 8. Сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта. 9. Секреция желез может, изменяться. 163 повышается, либо не 10. Сокращение мышцы матки (при стимуляции альфа адренорецепторов); расслабление мышцы матки (при стимуляции бета-2-адренорецепторов). 11. Повышение силы сокращений скелетных мышц. 12. Повышение активности центральной нервной системы. 13. Повышение содержания глюкозы в плазме крови. 14. Адреналин обладает антиаллергическими свойствами. Показания к применению: 1. Аллергические реакции немедленного типа. 2. Купирование приступов бронхиальной астмы. 3. Открытоугольная форма глаукомы (повышенное внутриглазное давление). Адреналин суживая сосуды, уменьшает секрецию внутриглазной жидкости. 4. Острые гипотензивные состояния. 5. Атриовентрикулярный блок (значительное замедление или прекращение проведения импульсов по проводящей системе сердца). 6. Добавляется в местные анестетики (используется сосудосуживающее действие адреналина, в результате в меньшей степени проявляется резорбтивные эффекты местных анестетиков, например новокаина). 164 7. В редких случаях адреналин может использоваться как антагонист инсулина при гипогликемических состояниях. Побочные отрицательные эффекты: Аритмии сердца, тахикардия, головные боли, тремор (непроизвольное дрожание конечностей). Противопоказания: Закрытоугольная форма глаукомы, гипертония, беременность, тиреотоксикоз, сахарный диабет. Несовместимости: Адреналин, как и другие катехоламины, нельзя применять одновременно с наркозными средствами: фторотаном, циклопропаном, хлороформом. Эти комбинации препаратов могут привести к появлению аритмий сердца. НОРАДРЕНАЛИН (норэпинефрин) Механизм действия стимулирует - альфа-1,2- адренорецепторы и бета-1- адренорецепторы. Норадреналин по химической структуре является предшественником адреналина; это химическое вещество является медиатором в адренергических синапсах. Норадреналин, адреналин и другие катехоламины подвергаются биотрансформации ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Препарат выпускается в виде норадреналина гидротартрата. Норадреналин не оказывает выраженного влияния на бета-2- 165 адренорецепторы, поэтому вызывает более выраженный подъем артериального давления по сравнению с адреналином (за счет сильного сосудосуживающего эффекта); длительность действия при внутривенном введении 1-3 минуты, поэтому назначают капельным методом. Подкожно и внутримышечно не применяют из-за возможного развития некроза тканей на месте введения. Норадреналина гидротартрат применяют при острых гипотензивных состояниях. Скорость при внутривенном капельном введении может составлять от 10 до 60 капель в минуту. Побочные отрицательные явления, противопоказания к назначению и несовместимости – смотри информацию по адреналину. АЛЬФА- АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (фенилэфрин) Синтетический адреномиметический препарат. Фармакодинамика. Механизм действия: адренорецепторы. является стимулирует Фенилэфрин катехоламином, (синоним поэтому альфа -1- мезатона) не действует более продолжительный срок (20-50 минут), так как практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой. Препарат эффективен при приеме внутрь; в меньшей степени 166 снижает артериальное давление по сравнению с норадреналином и адреналином. ПОКАЗАНИЯ: 1. Гипотензия, связанная с понижением сосудистого тонуса (но не при первичной сердечной недостаточности). 2. Риниты (воспалительные процессы слизистой носовой полости). 3. Конъюнктивиты (воспалительные процессы слизистой глаз). 4. Открытоугольная форма глаукомы. 5. Совместно с местными анестетиками (вместо адреналина для сужения сосудов). 6. Расширение зрачка (для диагностических целей). Не влияет на аккомодацию глаза. Побочные отрицательные эффекты: Спазм периферических сосудов, головные боли, боли в надбровной области. Противопоказания: Гипертоническая болезнь, выраженный атеросклероз, гипертиреоз. НАФТИЗИН (санорин) Механизм действия заключается в стимуляции альфа-2адренорецепторов. Препарат сосудов слизистой носа применяется и 167 для конъюнктивы сужения глаз при воспалительных процессах, в том числе и аллергического характера. При применении нафтизина следует учитывать, что при постоянном применении сосудосуживающий эффект быстро (часы, сутки) и значительно уменьшается. Это явление носит название тахифилаксии. Побочные, отрицательные эффекты и противопоказания к применению – смотри информацию по мезатону. КСИЛОМЕТАЗОЛИН (галазолин, для нос, отривин) Галазолин стимулирует альфа-2- адренорецепторы, находящиеся в сосудах, в том числе и в сосудах слизистой носовой полости; применяется местно при ринитах (воспалительные процессы в слизистой носа) в виде капель, назального аэрозоля и назального геля. Из побочных, отрицательных эффектов в редких случаях наблюдается тахифилаксия. При хронических ринитах, как правило, не применяется. БЕТА - АДРЕНОМИМЕТИКИ: ИЗАДРИН (изопротеренол, новодрин) Препарат впервые синтезирован в 1938г.; по химической структуре относится к катехоламинам. Механизм действия проявляется в стимуляции бета-1,2- адренорецепторов. Фармакодинамика: 1. Снижает тонус круговых гладких мышц бронхов, вызывая бронхолитический 168 эффект (за счет возбуждения бета - 2 - адренорецепторов, расположенных в бронхах). 2. Повышает силу и частоту сокращений сердца (положительный эффекты, инотропный за счет и хронотропный стимуляции бета-1- адренорецепторов в мышце сердца), и следовательно повышает потребность миокарда в кислороде. 3. Увеличивает систолическое артериальное давление (за счет стимуляции бета-1-адренорецепторов в мышце сердца), которое часто маскируется или нивелируется снижением диастолического артериального давления. 4. Снижает диастолическое артериальное давление (за счет возбуждения сосудистых бета-2- адренорецепторов). 5. Изадрин повышает скорость прохождения импульса по проводящей системе сердца (положительный дромотропный эффект в системе от синуснового узла до волокон Пуркинье). 6. Увеличивает возбудимость кардиомиоцитов (положительный батмотропный эффект). 7. Тормозит сокращения миометрия, за счет возбуждения бета-2- адренорецепторов в мышце матки. 169 Изадрина гидрохлорид применяется как энтерально (таблетки под язык), так и парентерально в виде ингаляций 0.5% и 1% растворы и в виде инъекций - внутривенно капельно на 5% глюкозе. ПОКАЗАНИЯ: 1. Заболевания, сопровождающиеся ухудшением бронхиальной проходимости: бронхиты, бронхиолиты, бронхиальная астма, пневмосклероз. 2. Атриовентрикулярные блокады (значительное замедление импульса по проводящей системе сердца). 3. Значительное снижение сократимости (контрактильности) миокарда. 4. Брадикардии (частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту). Побочные отрицательные эффекты: Аритмии - внеочередные сокращения сердца; тахикардия (увеличение частоты сердечных сокращений свыше 90 ударов в минуту для большинства больных), тремор (дрожание конечностей - пальцев кистей, стоп, в редких случаях головы), головная боль; толерантность (привыкание) при длительном применении. При применении изадрина также регистрируют желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты и сухость во рту. 170 ОРЦИПРИНАЛИНА СУЛЬФАТ (алупент, астмопент) Препарат стимулирует бета-1- и бета-2- адренорецепторы. В настоящее время в клинической практике используют бета2- адреностимулирующий эффект, и применяют астмопент при бронхиальной астме. При ингаляционном применении астмопент оказывает бронхорасширяющее действие в среднем 4-5 часов. Препарат может применяться как в виде таблеток для приема внутрь для профилактики приступов заболевания, так и в инъекционной форме (внутривенно, внутримышечно и подкожно) для купирования приступов бронхиальной астмы. Побочные отрицательные эффекты выражены в меньшей степени по сравнению с изадрином. СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА - 1 – АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ДОБУТАМИН (добутрекс, добужект) Механизм действия заключается в избирательном стимулирулировании бета-1- адренорецепторов сердечной мышцы (положительное инотропное действие). По химической структуре добутамин близок к дофамину и относится к катехоламинам. Применяют для усиления деятельности декомпенсации сердца (кардиотонический миокарда. Препарат эффект) при действует кратковременно, поэтому назначают внутривенно капельно. Побочные отрицательные эффекты схожи с таковыми при применении изадрина. 171 СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА - 2 – АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ФЕНОТЕРОЛ (беротек, партусистен) Механизм действия - стимулирует преимущественно бета-2-адренорецепторы, на бета-1-адренорецепторы оказывает гораздо меньшее стимулирующее влияние. В клинической практике препарат применяется для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы и других заболеваниях бронхов, бронхоспазмами. Для которые усиления сопровождаются бронхорасширяющего действия применяют комплексные препараты, например беродуал, дитэк, куда входит фенотерол. Беродуал состоит из двух лекарственных средств: фенотерол + М - холинолитик - атровент. Дитэк также состоит из двух активных компонентов: фенотерол + блокатор мембран тучных клеток - кромолин натрия. Фенотерол под торговым названием партусистен применяется как токолитическое (расслабляющее мышцу матки) средство при угрозе преждевременных родов. Препарат применяется как ингаляционно при заболеваниях бронхолегочного аппарата, так и внутривенно капельно, в таблетках и свечах в акушерско-гинекологической практике. В настоящее время имеются данные о развитии толерантности к препарату при длительном применении, то 172 есть субъективно больной бронхиальной астмой ощущает облегчение, а объективно нет благоприятных изменений со стороны бронхиального дерева. САЛЬБУТАМОЛ (вентолин, волмакс, сальбупарт) Препарат стимулирует бета-2-адренорецепторы. Используются следующие клинические эффекты: - бронхорасширяющее действие при бронхоспастических состояниях (вентолин, волмакс); - токолитическое действие в акушерской практике при угрозе прерывания беременности (сальбупарт). Считается, что сальбутамол оказывает более избирательное действие на бета-2-адренорецепторы по сравнению с фенотеролом, а также в меньшей степени при применении сальбутамола проявляются побочные отрицательные эффекты. В России выпускается близкий по структуре и действию препарат под торговым названием САВЕНТОЛ. ТЕРБУТАЛИН (бриканил) Препарат возбуждает адренорецепторы, сальбутамолу. по преимущественно химической Применяют в структуре качестве бета-2близок к бронхолитика (ингаляционно - аэрозоль, внутрь - таблетки, подкожно – инъекционный раствор); также применяют для расслабления мышцы матки (внутривенно капельно). 173 САЛЬМЕТЕРОЛ (серевент) Селективный пролонгированного бета-2-адреностимулятор действия; после однократного применения бронхорасширяющий эффект длиться до 12 часов. Применяют в виде ингаляций при бронхиальной астме с наибольшей эффективностью для предупреждения приступов заболевания. АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (СИМПАТОМИМЕТИКИ): ЭФЕДРИН (эфедросан) Алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры, выпускается в виде эфедрина гидрохлорида. Механизм действия Действует пресинаптически, высвобождая в большом количестве медиатор норадреналин из депонированного состояния, также угнетает обратный нейрональный захват норадреналина, тем самым опосредованно стимулируя альфа1,2- и бета-1,2- адренорецепторы. В отличие от катехоламинов, эфедрин не разрушается ферментом моноаминооксидазой. Есть экспериментальные данные о том, что эфедрин стимулирует синтез медиатора в адренергических синапсах. Сам эфедрин относительно слабо стимулирует адренергические рецепторные образования. По действию аналогичен адреналину, однако менее значительно 174 повышает артериальное давление, но это повышение по времени более длительно (в среднем в 10 раз по сравнению с адреналином). В клинической практике чаще всего применяется как лекарственное средство для расширения бронхов, различных аллергических состояниях и как препарат, повышающий артериальное давление. В редких случаях применяется при ринитах и в офтальмологической практике для расширения зрачка. В педиатрической практике описано применение эфедрина гидрохлорида при энурезе (ночном недержании мочи). Эфедрин может применяться энтерально в таблетированной форме и парентерально в виде инъекций в вену, мышцу, под кожу, а также местно, ингаляции на слизистые оболочки. Побочные эффекты: Возбуждение центральной нервной системы, тремор, тошнота, рвота, тахифилаксия, лекарственная зависимость. Противопоказания: Гипертония, гипертиреоз, бессоница, атеросклероз. АНТИДЕПРЕССАНТЫ К адреномиметикам непрямого действия, по механизму действия, можно отнести целую группу препаратов, воздействующих в основном на центральную нервную систему. Эта группа носит название - АНТИДЕПРЕССАНТЫ. 175 Более подробную информацию смотри в разделе частной фармакологии - лекарственные средства, влияющие на функции центральной нервной системы (антидепрессанты). Так как антидепрессанты по механизму действия делятся на 2 группы: моноаминов 1- ингибиторы нейронального (амитриптилин); 2- захвата ингибиторы моноаминооксидазы - МАО (пиразидол), то в данной лекции рассмотрим по одному классическому представителю из каждой группы. 1-группа - АМИТРИПТИЛИН (триптизол) Препарат представляет собой трициклический антидепрессант. ФАРМАКОДИНАМИКА: Механизм действия заключается в ингибировании обратного захвата нейрональных моноаминов норадреналина, дофамина и других катехоламинов. Для амитриптилина также установлена холинолитическая активность как в центральной нервной системе, так и на периферии (высокое сродство к Мхолинорецепторам). Препарат оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), H2 - гистаминоблокирующее и антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит. Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической 176 активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических сопровождающейся центральной действия повышением блокадой при захвата нервной тонуса агонистов, сфинктера, серотонина. булимии и Механизм (повышенное неконтролируемое потребление пищи) неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Ia, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду). При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО. Антидепрессивное действие амитриптилина развивается в течение 2-3 недели после начала применения. ПОКАЗАНИЯ к применению: Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях 177 мозга, алкогольной абстиненции), шизофренические психозы, смешанные расстройства, нарушения поведения эмоциональные (активности и внимания), ночной энурез (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервная булимия, хронический болевой онкологических заболевания, синдром больных, атипичные постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия), головная болезнь мигрень, боли невропатия, язвенная (хронические или боль, желудка в боли у ревматические области лица, посттравматическая др. периферическая мигрень (профилактика), и 12-перстной кишки. Амитриптилин обладает седативным компонентом действия (тимолептический эффект). СПОСОБ применения и дозы: Внутрь, не разжевывая, сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка). Начальная доза взрослым - 25-50 мг на ночь, затем дозу увеличивают в течение 5-6 дней до 150-200 мг/сут в 3 приема (максимальная часть дозы принимается на ночь). Если в течение 2 нед не наступило улучшение, суточную дозу увеличивают до 300 мг. При исчезновении признаков депрессии дозу уменьшают до 50-100 мг/сут и продолжают терапию не менее 3 мес. В пожилом возрасте при легких нарушениях назначают в дозе 30-100 мг/сут (на ночь), после достижения терапевтического 178 эффекта переходят на минимальные эффективные дозы - 2550 мг/сут. В/м или в/в (вводить медленно) в дозе 20-40 мг 4 раза в сутки, постепенно заменяя приемом внутрь. Длительность лечения - не более 6-8 мес. При ночном энурезе у детей 6-10 лет - 10-20 мг/сут на ночь, 11-16 лет - 25-50 мг/сут. Детям в качестве антидепрессанта: от 6 до 12 лет - 10-30 мг или 1-5 мг/кг/сут дробно, в подростковом возрасте - по 10 мг 3 раза в сутки (при необходимости до 100 мг/сут). Для профилактики мигрени, при хронических болях неврогенного характера (в т.ч. длительных головных болях) - от 12.5-25 до 100 мг/сут (максимальная часть дозы принимается на ночь). ПОБОЧНЫЕ эффекты: Антихолинергические эффекты: нечеткость зрения, паралич аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания, делирий или галлюцинации, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения. Со стороны нервной системы: сонливость, астения, обморочные дезориентация, состояния, галлюцинации (особенно беспокойство, у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение, двигательное 179 беспокойство, маниакальное состояние, агрессивность, гипоманиакальное нарушение памяти, состояние, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, зевота, астения; активация симптомов психоза; головная боль, миоклонус; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и (парестезии), языка, периферическая невропатия миоклонус; атаксия, миастения, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков; изменения на ЭЭГ. Со стороны ССС: тахикардия, сердцебиение, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на ЭКГ, (интервала S-T или зубца Т) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса). Со стороны пищеварительной системы: тошнота, редко - гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), изжога, рвота, гастралгия, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка. Со стороны эндокринной системы: увеличение гинекомастия; в размерах (отек) увеличение размеров молочных 180 тестикул, желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ. агранулоцитоз, Со стороны лейкопения, органов кроветворения: тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, крапивница, фотосенсибилизация, отечность лица и языка. Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, задержка мочи, поллакиурия, гипопротеинемия. Симптомы отмены: при внезапной отмене после длительного лечения - тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, постепенной отмене необычное после возбуждение; длительного при лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения. Связь с приемом препарата не установлена: волчаночноподобный синдром (мигрирующий артрит, появление антинуклеарных антител и положительный ревматоидный фактор), нарушение функции печени, агевзия. Местные реакции на в/в введение: тромбофлебит, лимфангит, чувство жжения, аллергические реакции.Передозировка. Симптомы. сонливость, кома, беспокойство, ступор, психомоторное 181 Со атаксия, кожные стороны ЦНС: галлюцинации, возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептический синдром. Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной интоксикации проводимости, характерные трициклическими для антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, СН; в очень редких случаях - остановка сердца. Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия. Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать. Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижении АД, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, ИВЛ и др. реанимационные 182 мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными ЛС, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения AV и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст (до 6 лет - пероральные формы, до 12 лет при в/м и в/в введении).C осторожностью. Хронический алкоголизм, бронхиальная астма, маниакально-депрессивный костномозгового кроветворения, психоз, угнетение заболевания ССС (стенокардия, аритмия, блокады сердца, ХСН, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), инсульт, снижение моторной функции ЖКТ (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), внутриглазная гипертензия, печеночная и/или почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гиперплазия гипотония предстательной мочевого пузыря, железы, задержка шизофрения мочи, (возможна активация психоза), эпилепсия, беременность (особенно I триместр), пожилой возраст. 183 ОСОБЫЕ указания: Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS). Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии. Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя". В период лечения следует исключить употребление этанола. Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз. При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены". Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут снижает порог судорожной активности (следует 184 учитывать риск возникновения эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических ЛС (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены ЛС, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического ЛС). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено. кардиотоксичных эффектов По причине требуется возможных соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной 185 железы. В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения. У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней). Может непроходимость, вызывать паралитическую преимущественно у кишечную пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных проведением соблюдать общей или постельный местной режим. анестезии Перед следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин. Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами. При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Может быть повышена потребность в рибофлавине. Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только если предполагаемая 186 польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) прием амитриптилина постепенно отменяется по крайней мере за 7 нед до ожидаемых родов. Дети более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально смертельной для них. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. бензадиазепинов др. и антидепрессантов, общих барбитуратов, анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол. Повышает антихолинергическое действие ЛС с антихолинергической активностью (например противопаркинсонических ЛС, 187 фенотиазинов, амантадина, атропина, биперидена, антигистаминных ЛС), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с антигистаминными ЛС, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов. При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную ГКС. При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних. ЛС для лечения тиреотоксикоза повышают риск эффективность Ингибиторы развития фенитоина агранулоцитоза. и микросомального Снижает альфа-адреноблокаторов. окисления (циметидин) удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов амитриптилина (может потребоваться снижение дозы на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и 188 пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность амитриптилина. Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию амитриптилина в плазме (может потребоваться снижение дозы амитриптилина на 50%). При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами взаимное усиление седативного холиноблокирующего эффектов и и центрального повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома. При одновременном применении амитриптилина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца. Эстрогенсодержащие противозачаточные ЛС и эстрогены пероральные могут повышать биодоступность амитриптилина; антиаритмические ЛС (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма амитриптилина). Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий. Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и 189 смерть пациента). Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ. Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти ЛС входят в состав местных анестетиков) сердечного и повышает риск развития нарушений ритма, тахикардии, тяжелой При совместном назначении гипертензии. артериальной с альфа- адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних. При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включают аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС). М-холиноблокаторы и антипсихотические ЛС (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде). При совместном назначении с др. гематотоксичными ЛС возможно усиление гематотоксичности. 2-группа - ПИРАЗИДОЛ (пирлиндол) Пиразидол разработан фармацевтической структуре является и выпускается промышленностью; по четырехциклическим производным индола. 190 Российской химической соединением, Фармакодинамика: Механизм действия препарата заключается в ингибировании фермента моноаминооксидазы типа А, что приводит к активации межнейронной передачи адренергических структур в центральной нервной системе. Это ингибирование носит обратимый характер. Препарат, в отличие от трициклических антидепрессантов, практически не оказывает прямого влияния на холинергическую иннервацию. Пиразидол обладает не только выраженной антидепрессивной активностью, но и ноотропным компонентом действия, стимулируя познавательные функции ЦНС. В практической медицине пиразидол назначают при соматических и психических заболеваниях, которые сопровождаются депрессиями, как правило, длительными курсами до 4 месяцев. Учитывая то, что при приеме пиразидола регистрируется эффект первой дозы и синдром отмены, дозу препарата увеличивают постепенно в течение 714 дней, точно также и уменьшают дозу препарата в конце курса лечения. В настоящее время пиразидол с высокой эффективностью используют в комплексном лечении абстинентного синдрома у больных алкоголизмом, при болезни Альцгеймера (патологическая рассеянность и забывчивость в старческом возрасте). 191 Побочные эффекты: В редких случаях регистрируют потливость, тремор рук, тахикардию, тошноту, головокружение. Противопоказания: Острые гепатиты, тяжелые заболевания почек, нарушение функций органов кроветворения. Взаимодействия: Не рекомендуется сочетать прием пиразидола с другими антидепрессантами, моноаминооксидазы особенно и ингибиторами препаратами других фармакологических групп, влияющих на МАО, например фуразолидоном, селегилином. 192 ЛЕКЦИЯ №13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОЛИТИКИ, АДРЕНОБЛОКАТОРЫ, АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА). ПЛАН ЛЕКЦИИ: 1. Классификация лекарственных средств, блокирующих адренорецепторы. 2. Альфа адренолитики. - Классификация. Фармакологическая характеристика. 3. Бета - адренолитики. Классификация. Фармакологическая характеристика. 4. Альфа - и бета- адренолитики. Фармакологическая характеристика. 5. Симпатолитики. Фармакологическая характеристика. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, БЛОКИРУЮЩИХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (АДРЕНОЛИТИКИ) 1. АЛЬФА – адреноблокаторы: фентоламин, дигидроэрготамин, празозин, доксазозин, йохимбин. 2. БЕТА – адреноблокаторы: пропранолол, окспренолол, метопролол, ацебутолол. 3. АЛЬФА и БЕТА – адреноблокаторы: лабеталол, проксодолол, урапидил; 4. Симпатолитики: резерпин, октадин; 193 АЛЬФА - АДРЕНОЛИТИКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЬФА – АДРЕНОБЛОКАТОРОВ 1. Альфа-1,2 – адреноблокаторы: фентоламин, тропафен, пирроксан, производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготоксин, вазобрал, ницерголин); 2. Альфа - 1 – адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин. 3. Альфа - 2 – адреноблокаторы: йохимбин. АЛЬФА – АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Фармакодинамика: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Блокада альфа-1,2-адренорецепторов. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ: 1. Расширяют сосуды, вызывая снижение артериального давления (в первую очередь понижается диастолическое артериальное давление - блокада сосудистых альфа-1,2адренорецепторов); 2. Вызывают рефлекторную тахикардию (расширение сосудов приводит к понижению артериального давления, в ответ на это через барорецепторы аорты стимулируется активность симпатической нервной системы, и через стимуляцию бета1-адренорецепторов, расположенных в сердце, повышается частота сердечных сокращений; также тахикардию объясняют блокированием пресинаптических 194 альфа-2- адренорецепторов, что приводит к повышению выброса норадреналина); 3. Повышают моторику кишечника; 4. Повышают секрецию желез желудка; 5. Повышают секрецию инсулина. Показания к применению: ДЛЯ АЛЬФА-1,2-БЛОКАТОРОВ: 1. Гипертонический криз (быстрое и значительное повышение артериального давления); 2. Синдром Рейно артериального (спазм русла, периферических в результате сосудов снижается кровоснабжение в пальцах кистей и стоп); 3. Трофические язвы конечностей; 4. Пролежни, обморожения; 5. Геморрагический и кардиогенный шок (при этих патологиях часто встречается спазм артериол, который приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей организма); 6. Феохромоцитома (гормональная опухоль мозгового слоя надпочечников, которая продуцирует адреналин); 7. Нарушение мозгового кровообращения - спазм сосудов мозга (ницерголин); 8. Мигрень - головные боли определенной локализации (редергин); 195 9. Болезнь движения; наркотическая и алкогольная абстиненция (пирроксан). ДЛЯ АЛЬФА-1-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ: 1. Гипертоническая болезнь (празозин, доксазозин); 2. Сердечная недостаточность (хронические формы альфузозин); 3. Аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания (тамсулозин, торговое название омник). ДЛЯ АЛЬФА-2-БЛОКАТОРОВ (ЙОХИМБИН): 1. Нарушение эректильной функции; 2. Климакс у мужчин. Побочные эффекты: - преходящая тахикардия; - брадикардия (пирроксан); - ортостатическая гипотензия; - эрготизм для алкалоидов спорыньи; - ЦНС (головокружение, нарушение сна); - ЖКТ (тошнота, рвота, понос, запор); - Аллергические реакции; КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ АЛЬФА АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (редергин, эрготоксин) Дигидроэрготоксин является дигидрированным производным алколоидов спорыньи, и в своей химической структуре имеет эрголиновое ядро. Механизм действия препарата заключается 196 в блокировании альфа-1,2- адренорецепторов, и этот ингибирующий эффект в сосудистом русле приводит к вазодилатации. Алкалоиды спорыньи обладают прямым сосудосуживающим действием (выражено венотонизирующее действие), и это свойство прямо противоположно альфаблокирующему действию. По имеющимся данным у препаратов на основе алкалоидов спорыньи в малых дозах превалирует альфа-адреноблокирующий эффект, и следовательно, расширение сосудов, с увеличением доз начинает проявляться прямой сосудосуживающий эффект. Фармацевтической промышленностью редергин выпускается в виде метансульфата (мезилата) в таблетированной форме, капель для приема внутрь, инъекциях, назального аэрозоля. Редергин назначается при мигренях, нарушениях кровообращения в мозге, сетчатке глаза, вестибулярном аппарате. Из побочных эффектов регистрируют нарушение деятельности желудочно-кишечного ортостатическую гипотензию, тракта, преходящую ЦНС, тахикардию, аллергические реакции. В настоящее время применяются комплексные препараты, содержащие в своем составе производные алкалоидов спорыньи. Это ВАЗОБРАЛ, НИЦЕРГОЛИН и др. ВАЗОБРАЛ кофеин; содержит применяется дигидроэргокриптина препарат 197 при мезилат и нарушениях кровоснабжения головного мозга. НИЦЕРГОЛИН (синоним сермион) содержит аналог алкалоидов спорыньи и остаток никотиновой кислоты, таким образом усиливается сосудорасширяющий эффект за счет спазмолитического действия остатка никотиновой кислоты. Назначается ницерголин при острых и хронических расстройствах в сосудах мозга, а также при мигрени, головокружениях, сосудистых ретинопатиях, болезни Рейно. В настоящее препараты время выпускаются блокирующие альфа-1,2- синтетические адренорецепторы: фентоламин, тропафен, пирроксан и др. ПРАЗОЗИН (адверзутен, пратсиол) Препарат ингибирует избирательно альфа-1- адренорецепторы, что проявляется в расширении сосудов (как артериальных, так и венозных) и понижении артериального давления (в первую очередь понижается диастолическое артериальное давление). Празозин, расширяя венозные сосуды, уменьшает пред- и постнагрузку на миокард, то есть оптимизируется насосная празозин гипертензиях, при функция сердца. Применяют хронической сердечной недостаточности, доброкачественной гипертрофии (аденоме) предстательной железы. При назначении празозина следует учитывать феномен первой дозы и синдром отмены препарата; для преодоления этих побочных отрицательных эффектов 198 терапию начинают с малых доз с постепенным (4-7 дней) их увеличением до средней терапевтической, в конце курса лечения в течение 5-7 дней постепенно снижают дозу препарата для устранения синдрома отмены. Кроме празозина на фармацевтическом избирательные рынке альфа-1- предлагаются адреноблокаторы: следующие доксазозин (кардура); альфузозин (дальфаз); теразозин (хайтрин); тамсулозин (омник). Эти препараты имеют определенные преимущества по сравнению с празозином (избирательнее блокируют альфа-1- адренорецепторы и действуют более длительно). Например, препарат дальфаз длительно, в течение 18-24 часов, вызывает понижение артериального давления, что позволяет применять это лекарственное средство 1 раз в сутки, и это является несомненным преимуществом при лечении стойкой гипертензии у лиц пожилого и старческого возраста. ЙОХИМБИН Препарат блокирует как пресинаптические альфа-2адренорецепторы, так и в больших дозах ингибирует постсинаптические альфа-2- адренорецепторы. В результате повышается уровень кровоснабжения органов малого таза; у мужчин повышается эрекция (кровенаполнение полового члена). Йохимбин повышает уровень обмена норадреналина в головном мозге, в частности в подкорковых структурах, 199 отвечающих за либидо (сексуальное влечение). Имеются данные по антидиуретическому действию препарата. Йохимбин назначают при функциональной и психогенной формах импотенции по 1-2 таблетки (5-10мг) 1-2 раза в день курсом от 3 недель до 3 месяцев. При длительном применении в редких случаях могут развиваться побочные эффекты: возбуждение ЦНС, головная боль, головокружение, диспептические расстройства, ортостатическая гипотония, тахикардия, приапизм. В настоящее время йохимбин входит в состав большого количества биологически активных добавок к пище, представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации и применяемых при импотенции. БЕТА - АДРЕНОЛИТИКИ КЛАССИФИКАЦИЯ 1. НЕКАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ блокада β-1 и β -2- адренорецепторов: А) Без внутренней симпатомиметической активности пропранолол, надолол, соталол; Б) С внутренней симпатомиметической активностью окспренолол, пиндолол. 2. КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ блокада β 1- адренорецепторов в терапевтических дозах: А) Без внутренней симпатомиметической активности: метопролол, атенолол, талинолол; 200 Б) С внутренней симпатомиметической активностью ацебутолол ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕТА – АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Механизм действия Блокада бета-1,2- адренорецепторов. Препараты, блокирующие бета-1- и бета-2- адренорецепторы называют некардиоселективными. Бета-1-адреноблокаторы иначе называют кардиоселективные лекарственные средства, так как бета-1- адренорецепторы представлены (находятся) в мышце сердца. Этот термин отражен в классификации бетаадреноблокаторов. Для кардиоселективных препаратов характерно меньшее количество побочных отрицательных свойств и их выраженность. В классификации бетаадреноблокаторов встречается термин внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА). Это свойство бетаадренолитиков можно объяснить следующим образом: препарат блокирует бета-адренорецептор и препятствует взаимодействию с этим рецептором медиатора или стимулирующего рецептор химического вещества, однако сам бета-адреноблокатор в небольшой степени (по данным литературы на 20-25%) стимулирует этот рецептор, в результате блокирующее свойство снижается. 201 бета-адренолитика Фармакологические эффекты - брадикардия (урежение частоты сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту); - уменьшение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект); - уменьшение сердечного выброса (уменьшается как ударный объем, так и минутный объем); - снижение артериального давления (в первую очередь понижается систолическое артериальное результате блокирования бета-1- давление в адренорецепторов, расположенных в мышце сердца); - отрицательный дромотропный эффект (замедление проведения импульса по проводящей системе сердца); - отрицательный батмотропный эффект (снижение возбудимости кардиомиоцитов); - бронхоспазм (уменьшение просвета бронхов в результате ингибирования бета-2- адренорецепторов и рефлекторного повышения тонуса гладких мышц бронхов за счет активации холинергической иннервации); Показания к применению - стенокардия; - гипертоническая болезнь; - аритмии сердца; - тахикардии; - сердечная недостаточность; 202 - глаукома (тимолол, проксодолол); Побочные эффекты - атриовентрикулярный блок (угнетение проведения импульса по проводящей системе сердца от предсердий к желудочкам); - угнетение функции щитовидной железы; - ухудшение липидного спектра плазмы крови (повышение концентрации атерогенных липопротеидов очень низкой плотности, промежуточной плотности и низкой плотности); - синдром Рейно; - гипогликемия (реже гипергликемия); - синдром отмены; - ЖКТ (тошнота, рвота); - ЦНС – угнетение функции. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ БЕТААДРЕНОБЛОКАТОРОВ 1-А) Некардиоселективные без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол, надолол, соталол); ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин, обзидан) Пропранолол является некардиоселективным препаратом без внутренней симпатомиметической активности, то есть блокирует бета-1- и бета-2- адренорецепторы. Анаприлин вызывает отрицательный инотропный и отрицательный хронотропный эффекты, в результате значительно снижается потребность миокарда в кислороде. Классические показания 203 для анаприлина следующие: стенокардия, тахиаритмия, гипертензия. В настоящее время имеются данные об эффективности пропранолола при тиреотоксикозе (заболевание, связанное с повышенной функцией щитовидной железы); при мигренях; при эссенциальном треморе пальцев рук; при слабости родовой деятельности мышцы матки; при хронической сердечной недостаточности. Чувствительность пациентов к анаприлину колеблется в значительных пределах, так разовая доза препарата может быть от 20мг до 640мг. В психиатрической практике анаприлин в больших дозах применяют у больных с повышенной сексуальной активностью (сексуальные маньяки). При длительном приеме пропранолола могут наблюдаться следующие побочные эффекты: общая слабость, головокружения, депрессии, диспептические расстройства, брадикардия, бронхоспазм, спазм артериол, щитовидной концентрации и нарушение эндокринной поджелудочной атерогенных желез, функции повышение липопротеидов, снижение полового влечения. Анаприлин снижает скорость реакции и приводит к ослаблению внимания, что отрицательно сказывается у пациентов, основная работа которых связана с авиатранспортом, автотранспортом и др. Пропранолол противопоказан больным с гипотонией, сахарным дибетом, брадикардией, бронхиальной астмой, беременностью. 204 НАДОЛОЛ (коргард), СОТАЛОЛ (соталекс) - некардиоселективные, без внутренней симпатомиметической активности препараты блокируют бета-1,2- адренорецепторы. По механизму действия, показаниям к применению и побочным эффектам аналогичны пропранололу, но имеются и отличия. НАДОЛОЛ имеет длительный период полувыведения - 20-24 часа, поэтому применяется 1 раз в сутки при стенокардии, так как наиболее выражен антиангинальный эффект. СОТАЛОЛ наиболее значительно угнетает атриовентрикулярную проводимость, поэтому в основном применяется при наджелудочковых и желудочковых тахикардиях, а также при пароксизмальной форме мерцания предсердий. 1-Б) Некардиоселективные с симпатомиметической активностью пиндолол). внутренней (окспренолол, ОКСПРЕНОЛОЛ (тразикор) Препарат обладает внутренней симпатомиметической активностью, поэтому по эффективности уступает анаприлину. Назначают по тем же показаниям, что и пропранолол, побочные эффекты менее выражены по сравнению с таковыми у пропранолола. Средние дозировки составляют 20-40мг на прием 2-3 раза в сутки. Средний курс применения зависит от заболевания и составляет 1-2 месяца. 205 ПИНДОЛОЛ (вискен) - некардиоселективный, с внутренней симпатомиметической активностью препарат, применяют при стенокардии, тахиаритмиях и гипертензии в терапевтической дозе 5-10мг 2-3 раза в сутки внутрь после еды. Вискен входит в состав комбинированного лекарственного средства "ВИСКАЛЬДИКС" (пиндолол - 10мг + диуретик клопамид 5мг) для лечения гипертонической болезни. 2-А) Кардиоселективные без внутренней симпатомиметической активности (талинолол, метопролол, атенолол); ТАЛИНОЛОЛ (коргард) Препарат обладает кардиоселективным действием без внутренней симпатомиметической активности (блокирует бета-1- адренорецепторы мышцы сердца). Талинолол вызывает отрицательное хроно- и инотропное действие; назначается при всех видах тахиаритмий, стенокардии и артериальной гипертензии. Обладая кардиоселективным эффектом, препарат практически не влияет на бета-2адренорецепторы бронхов, то есть не оказывает бронхоспастического действия. Назначают по 50мг 2-3 раза в сутки, курс лечения 1-2 месяца. Побочные эффекты выражены значительно меньше в сравнении с побочными эффектами, вызываемыми анаприлином. МЕТОПРОЛОЛ (спесикор, беталок), АТЕНОЛОЛ (тенормин, унилок) - препараты с кардиоселективным 206 эффектом (блокируют бета-1- адренорецепторы) без внутренней симпатомиметической активности. Метопролол и атенолол обладают более длительным действием и применяются в дозах 50-100мг на прием 1-2 раза в сутки. Для метопролола и атенолола установлено терапевтическое действие при хронической сердечной недостаточности, хотя в аннотациях на препараты указано, что бета- адреноблокаторы не рекомендуются к применению и противопоказаны при хронической сердечной недостаточности. Считают, что препараты, блокирующие бета-1- адренорецепторы в мышце сердца, устраняют симпатическую агрессию на миокард, которая возникает при начальных формах сердечной недостаточности. 2-Б) Кардиоселективные с внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол). АЦЕБУТОЛОЛ (сектраль) Препарат избирательно адренорецепторы, внутренней кроме блокирует этого симпатомиметической мембраностабилизирующей ацебутолол бета-1обладает активностью активностью. и Препарат оказывает выраженный лечебный эффект при повышенной психоэмоциональной и физической нагрузке на сердце. Терапевтическое действие развивается постепенно к концу 23 недели лечения таких заболеваний как стенокардия, тахиаритмии, артериальная гипертония. Побочные эффекты, 207 противопоказания к применению - см. информацию по анаприлину. АЛЬФА - И БЕТА- АДРЕНОЛИТИКИ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ЛАБЕТАЛОЛ (альбетол, трандат) Механизм действия Блокада альфа-1- и бета-1,2- адренорецепторов. Сочетание блокады альфа-1- и бета-1- адренорецепторов (так называемое бинарное действие) наиболее оптимально для адекватного и стойкого понижения артериального давления. Показания к применению - гипертоническая болезнь и гипертонический криз; - стенокардия; - тахиаритмии сердца; Режим дозирования: По 100мг 2 раза в сутки в течение 2-3 месяцев. Суточная доза может быть увеличена до 1000мг в сутки при 3 стадии гипертонической болезни. Побочные эффекты - ортостатическая гипотензия; - ЦНС (головокружение, головная боль, утомляемость); - ЖКТ (тошнота, рвота, запор, понос); - Аллергические реакции. ПРОКСОДОЛОЛ 208 Препарат разработан и выпускается в России. Блокирует альфа- и бета- адренорецепторы. По литературным данным обладает антигипертензивным, антиишемическим практике действиями. проксодолол внутриглазного давления. антиаритмическим В и офтальмологической способствует Проксодолол снижению назначают при гипертонической болезни, для профилактики приступов стенокардии, при тахиаритмиях сердца в таблетированной форме по 10-20мг (10мг в 1 таблетке) 3-4 раза в сутки курсом до 2 месяцев; при гипертонических кризах препарат вводят внутривенно по 1-2 мл 1% раствора; при глаукоме применяют следующим образом: два раза в сутки утром и вечером закапывают по 2 капли 1% раствора в конъюнктивальный мешок. Побочные отрицательные эффекты схожи с таковыми при применении лабеталола. СИМПАТОЛИТИКИ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РЕЗЕРПИН (рауседил) Резерпин является алкалоидом растения Раувольфии. Механизм действия Уменьшение количества медиатора в пресинаптических окончаниях адренергических синапсов, за счет высвобождения из гранулярных депо и последующего разрушения их ферментом, 209 который находится в пресинаптическом окончании, моноаминооксидазой (МАО). Под воздействием резерпина происходить «вымывание» медиатора из пресинаптического окончания. В конечном итоге меньшее количество медиатора выходит в синаптическую щель, и следовательно, снижается активность функционирования адренергических синапсов, содержащих и альфа-1,2- и бета-1,2- адренорецепторы. Препарат уменьшает количество катехоламинов в центральной нервной системе. В клинической практике используются антигипертензивное и реже нейролептическое (угнетающее воздействие на центральную нервную систему) резерпина. При сравнении механизма действия резерпина и непрямого адреномиметика (симпатомиметика) эфедрина, можно отметить следующее: 1. Эфедрин способствует как синтезу, так и повышенному выбросу медиатора из пресинаптического окончания, поэтому наблюдается стимулирующий эффект на адренергическую систему. 2. Резерпин способствует уменьшению количества медиатора в пресинаптическом окончании, поэтому наблюдается угнетающий эффект на адренергическую систему. Следует отметить тот факт, что в самом начале применения резерпина наблюдается стимулирующий 210 эффект на адренергические рецепторы. Это можно объяснить, тем, что в начале курса применения резерпина (1-2 дня) в пресинаптическом окончании, в везикулах, находится определенный запас медиатора, который при выбросе в синаптическую щель и определяет конечный прессорный эффект. Показания к применению: - гипертоническая болезнь; - сердечная недостаточность (начальные формы); - нервно-психические расстройства. Режим дозирования: По 1 таблетке (0.1мг) 2-3 раза в день длительными курсами до 4-5 месяцев. При нервно-психических расстройствах суточная доза может достигать 10-15 мг. Побочные эффекты: - Гипертензивная реакция (в начале лечения); - Ортостатическая гипотензия; - Отеки; - ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в желудке); - ЦНС (головокружения, тревога, депрессии); - Кошмарные сновидения (чаще у женщин); - Синдром Паркинсона (при длительном применении); - Аллергические реакции. Резерпин входит в состав комбинированных лекарственных препаратов для лечения гипертонической 211 болезни, таких как: адельфан, бринердин, кристепин, синепрес, трирезид. В комбинированных лекарственных средствах, в которые входит резерпин используется потенцированный синергизм, когда оставляющие компоненты препарата, например, адельфана значительно усиливают гипотензивные эффекты друг друга, а дозировки этих компонентов ниже, по сравнению с дозой лекарственных средств, применяемых в виде монотерапии. Синергизм позволяет повысить эффективность и снизить токсичность применяемых препаратов. ОКТАДИН (изобарин, исмелин) Препарат способствует снижению концентрации медиатора норадреналина в пресинаптических депонирующих гранулах. В конечном итоге запасы норадреналина в пресинаптическом окончании истощаются и передача нервного импульса в адренергических нервных волокнах значительно ослабляется. Октадин также обладает и местноанестезирующим действием. Препарат применяют при гипертонической болезни, однако следует учитывать, что в первые часы, сутки после назначения октадина высока вероятность развития прессорной (повышение артериального давления) реакции, за счет вымывания большого количества медиатора в синаптическую щель. В настоящее время октадин 212 применяется только при тяжелых формах гипертонической болезни в тех случаях, когда неэффективны другие лекарственные средства. Побочные эффекты - см. резерпин. 213
