Патофизиологические механизмы работы репродуктивной
advertisement
Патофизиологические механизмы работы репродуктивной функции женщины после 40 лет. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Академии Ключевые слова: старение репродуктивной системы, менопауза, анеуплоидия ооцитов, ЭКО, ИКСИ, пациентки 40 лет и старше Pathophysiologic mechanisms of women reproductive function after 40 years. Boyarsky C.Y., Gaidukov S.N. Key words: aging of reproductive systems, menopause, oocyte aneuploidy, IVF, ICSI, women after 40 years Abstracts: Aging of female reproductive systems is one of cornerstone of human physiology. Menopause is an unique event, that may be found only in human beings, but not in other primates. The tremendous effect of women age on the results of IVF/ICSI treatment can be explained by high aneuploidy rate in human oocytes. In the article various aspects of women reproductive system aging are explained. Also, some management details of older patients, who are involved in infertility treatment are considered. Резюме: Старение репродуктивной системы женщины – один из основных аспектов физиологии человека. Менопауза является уникальным явлением, которое встречается только у человека, но не у других высших приматов. Принципиальное значение возраста пациентки на результативность программы ЭКО и ИКСИ может быть объяснена высокой частотой встречаемости анеуплоидии ооцитов у этой группы женщин. В статье будут рассмотрены различные аспекты старения женской репродуктивной системы и подходы к лечению бесплодия у пациенток старшей возрастной группы. Сведения об авторах: Боярский К.Ю., к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии СГПМА, кафедры репродуктологии и детской гинекологии ФПК и ПП СПГМА, клиника «ИнАлМед», Санкт-Петербург Гайдуков С.Н., профессор, д.м.н., зав. кафедрой акушерства и гинекологии СГПМА, Санкт-Петербург В первую очередь хочется подчеркнуть принципиальную разницу в физиологии старения репродуктивной системы у мужчин и женщин. У мужчин репродуктивная функция сохраняется фактически до смерти по причине физиологической старости, и затухание репродуктивной функции полностью соответствует старению других органов и систем(1,2). В то же время у женщин способность к зачатию прекращается в среднем в 41-43 года, и это выключение репродуктивной функции не соответствует старению других органов и тканей. Американские исследователи изучили старение различных органов и тканей в соответствии с показателями работы яичников и выявили слабую корреляцию между старением яичников и показателями основных систем организма (14). Менопауза – это необратимое выключение репродуктивной функции женщины за несколько десятков лет до физиологической старости. Менопауза характерна для людей и не встречается даже у высших приматов. Проведенные исследования показали, что характеристики инфантильного, ювенильного и репродуктивного периодов совпадают у самок шимпанзе, гиббона, макаки и женщины, однако только у человека имеется в наличии длительный период жизни после выключения репродуктивной функции (менопауза) (Рисунок 1) (3). Этот феномен был обнаружен во все исторические времена и у всех народов. Средний возраст наступления менопаузы, около 50 лет, имеет малые колебания у народов разных стран и мало колеблется в зависимости от условий жизни. Более того имеются доказательства, что сам феномен менопаузы не принадлежит только «новому времени», а был распространен и в так называемом архаичном человеческом обществе. Так было показано, что длительный период менопаузы (обычно несколько десятилетий) наблюдается у женщин племен индейцев, живущих в условиях экваториальной Южной Америки, тогда как у самок высших приматов, живущих в тех же условиях, время рождения последнего детеныша совпадает со средним временем смерти по физиологической старости. В настоящее время в научной литературе описано еще только 2 вида млекопитающих, у самок которых наблюдается долгая жизнь после окончания репродуктивного периода. Это коротко-плавниковая гринда (дельфин) (Globicephala macrorhynchus) и азиатский слон (Elephas maximus) (26). В последние десятилетия развернулась дискуссия с попыткой объяснить наличие феномена менопаузы у человека. Первая теория была высказана в конце 50-х годов WilliamsG., который объяснял наличие феномена менопаузы высоким риском беременности и родов у женщин старшей возрастной группы. Однако эта теория не нашла подтверждение в современных исследованиях, в которых было показано, что акушерские показатели у пациенток в 45-55 лет, проходивших лечение бесплодия в программе донации ооцитов, не отличаются кардинально от результатов лечения у пациенток в более молодом возрасте, включенных в эту программу (4). Другая теория объясняла наличие менопаузы необходимостью длительного воспитания уже рожденных детей, а также помощью пожилых женщин в воспитании внуков и племянников. Данная теория получила название «теории бабушки». Согласно этой теории, дети воспитанные в обществе, где существует институт бабушки, находятся под большим контролем и лучше выживают. Неожиданное подтверждение этой теории было получено современными финскими исследователями, которые показали, что в современном обществе, те люди, у которых бабушка учувствовала в воспитании имеют больше детей и у них складывается лучше карьера, чем у тех у которых не было бабушки. При включении в систему подсчета дедушек выяснилось, что их наличие или отсутствие не играет существенной роли и не оказывают влияния на количество детей и рост карьеры внуков (5). Появление «теории бабушки» вызвало живую дискуссию у эволюционистов, для которых существование некоего механизма, который увеличивает способность к выживанию вида, и, который осуществляется после окончания репродуктивного периода кажется противоречивым. Действительно, с точки зрения теории Дарвина мутации, которые увеличивают адаптивные способности особи и, в целом вида обычно проявляются до и во время репродуктивного периода. Более того селекция по данному признаку, производится во время репродуктивного периода, и механизм селекции трудно осуществим при выборе особей имеющих эволюционное преимущество, осуществляемое после прекращения репродукции(6). В любом случае мы имеем место с неким биологическим механизмом, который имеет место в популяции человека, и осуществляется неумолимо и у всех людей. Прежде чем рассмотреть биологические механизмы развития менопаузы необходимо рассмотреть физиологию старения репродуктивной системы женщины. Вероятность беременности на один менструальный цикл у женщины, живущей регулярно половой жизнью, начинает снижаться, начиная с 27-29 лет, что соответствует первому статистически значимому повышению базального уровня ФСГ, и к 35-39 годам вероятность зачатия уменьшается в 2 раза по сравнению с возрастом 19-26 лет (7,8). У человека механизм выключения репродуктивной функции носит яичниковый характер, иными словами менопауза наступает при истощении в яичниках фолликулярного запаса. В 1987 году была опубликована работа RichadsonS. с соавт., в которой была проанализирована динамика истощения фолликулов в яичниках женщины с возрастом. Было показано, что менопауза наступает при количестве фолликулов менее одной тысячи(10). Голландский исследователь teVeldeE. проанализировал имеющиеся различия во времени начала снижения способности к зачатию, времени окончания способности к зачатию, начала нерегулярных месячных и менопаузы. Выяснилось, что имеется четкая зависимость между временем окончания способности к зачатию, в среднем в 41-43 года, средним возрастом начала нерегулярных месячных, в 45-46 лет и средним возрастом наступления менопаузы – 50-51 год. Автор делает вывод, что выключение репродуктивной системы происходит за 7-8 лет до менопаузы и за 3-4 года до начала возрастных нарушений цикла(9). На рисунке 2 отражена динамика изменения числа фолликулов в яичниках женщины в соответствии с фазами старения репродуктивной системы описанной teVelde. Время менопаузы в среднем наступает у женщин в 45-55 лет, однако может иметь более широкие временные рамки. Таким образом, если месячные заканчиваются в 60 лет, то способность к деторождению может сохраняться и в 52 года (Рисунок 3). Однако, в клинической практике обычно приходится сталкиваться с обратными случаями. У одной женщины из 1000, месячные прекращаются по неизвестной причине в 30 лету такой женщины способность к зачатию теряется в 22 года. Также у одной женщины из 100, менопауза наступает в 40 лет и у такой женщины физиологическое время последних родов составляет 32 года (10). Также остается крайне серьезным вопрос о том каковы реальные шансы на деторождение у женщин после 40 лет. Этот вопрос является не таким праздным, как кажется. С одной стороны, те показатели деторождения, которые были в человеческих популяциях во времена до широкого применения контрацептивных средств и откладывания рождения ребенка на более поздний период, трудно прикладывать к женщинам современного общества. Так на Рисунке 4 показаны показатели деторождения у женщин в так называемых традиционных популяциях, таких американская секта гуттеритов, жители города Женевы XVII века, жители Северной Нормандии конца XVIII века, жители Туниса XIX века и некоторых других. Для всех этих сообществ характерно полное отсутствие средств контрацепции, ранний выход замуж женщин в 16-19 лет, частое деторождение и, что более интересно, сохранение относительно высокой частоты рождения детей в 41-45 лет (76). Для сравнения на рисунке показаны частоты рождения детей для разных возрастных групп в РСФСР в 1958-1959 г.г. (послевоенный «бэби-бум»), а также частоты рождения детей в РФ в 2006 году. В отличие от традиционного общества частота рождения детей не только ниже во всех возрастных группах, но и характеризуется крайне низкими показателями у женщин после 40 лет. Здесь необходимо обратить внимание, что современное общество, и даже врачи плохо информированы, как об общих возможностях репродуктивной системы человека, так и об их особенностях у современной женщины, у которых действительно выключение репродуктивной функции происходит в возрасте 41-43 годы. Существуют наблюдения, что те женщины, у которых было более пяти-десяти родов за жизнь, чаще сохраняют способность родов к 45 годам, чем нерожавшие женщины и те, у которых было малое количество родов. Эти наблюдения вписываются в общую теорию старения, так называемый принцип use function or lose it (то есть та функция, которая перестает использоваться, теряется). При анализе данных 100 000 спонтанных беременностей, закончившихся родами, в 4 крупных больницах Израиля, выяснилось, что только 0,2% из них приходится на женщин, чей возраст превышает 45 лет. Также было показано, что более 80% этих женщины имеют более 6 родов в анамнезе и у них меньше, чем в популяции наблюдается частота спонтанных выкидышей (12). Эти исследования показывают, что пациентки, обращающиеся в клиники бесплодия, могут иметь потенциал зачать беременность ниже, чем в общей популяции женщин того же возраста и это необходимо иметь в виду при консультации пациенток. Переход к менопаузе у женщины носит достаточно долгий характер и занимает ни один десяток лет. Американский исследователь SoulesM. с соавт. разработали достаточно стройную классификацию периодов репродуктивной функции женщины(13). Согласно этим данным переход к менопаузе начинается при первом же статистически значимом повышении базального уровня ФСГ, что происходит в конце третьего начале четвертого десятилетия жизни женщины. Возрастное уменьшения общего числа фолликулов приводит к тому, что уменьшается число антральных фолликулов, из которых происходит селекция доминантного. Эти фолликулы продуцируют гормон ингибин В, который определяет базальный уровень ФСГ. С возрастом уровень ингибина В уменьшается, что приводит не только к повышению базального уровня ФСГ, но и к более быстрой селекции доминантного фолликула, и соответственно, овуляция происходит раньше. Все это приводит к сокращению фолликулярной фазы цикла у женщин старшей возрастной группы. Важно отметить, что при этом продолжительность, и другие показатели лютеиновой фазы, не претерпевает существенных изменений, и само сокращение продолжительности менструального цикла у женщин происходит преимущественно за счет фолликулярной фазы (24,25). Основную роль в старении репродуктивной функции у женщины играет возрастное повышении вероятности анеуплоидии в ооцитах. Впервые на этот феномен обратили внимание в 30-х годах XX века когда было найдено, что вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) напрямую зависит от возраста матери. С развитием цитогенетики выяснилось, что вероятность многих анеуплоидий по другим хромосомам также является функцией от возраста матери, причем влияние возраста отца незначительно. Было выяснено, что возрастное увеличение вероятности анеуплоидии определяет высокую вероятность выкидыша у женщин старшей возрастной группы. Анеуплоидия в человеческих эмбрионах может возникнуть в результате трех механизмов. Во-первых она может быть унаследована от ооцита, во-вторых от сперматозоида, и в-третьих, возникнуть в результате ошибок митоза в постзиготической стадии развития. Анализ данных, основанных на изучении кариотипа спонтанных выкидышей, может не отражать истинную вероятность анеуплоидии в ооцитах, так как значительное число ооцитов и эмбрионов с этой генетической патологией может гибнуть на предимплантационной стадии развития. Успехи генетического скрининга, предимплантационных эмбрионов, изученных как на стадии дробления, так и на стадии бластоцисты, с применением методики флуоресцентной гибридизации insitu (FISH), позволило выявить четкую связь между возрастом женщины и вероятностью анеуплоидии (19). Более того, с помощью изучения хромосомной патологии ооцитов, при применении методики аспирации полярных тел, выяснилось, что основную часть анеуплоидий эмбрион наследует от ооцита, и вероятность анеуплоидии зависит от возраста женщины. Эти данные свидетельствуют, что анеуплоидия в ооцитах играет важнейшую роль в уменьшении эффективности репродукции у женщины, и может служить основным фактором в снижении репродуктивной функции в предменопаузальный период. Журнал “Science” в 2002 году назвал увеличение анеуплоидии с возрастом женщины – главной загадкой репродукции человека (23). Механизмы возникновения анеуплоидии в ооцитах человека давно интересовали ученых. Изучение гетероморфизма хромосом позволило определить в каком делении мейоза происходит нерасхождение хромосом, приводящее к анеуплоидии. Еще на модели нерасхождения по 21 хромосоме выяснилось, что примерно в 70% случаев это нерасхождение произошло на стадии первого деления мейоза (15). Недавние работы показали, что при нерасхождении по 21 хромосоме может отсутствовать кроссинговер или изменено его типичное место в этой хромосоме, что говорит о важности нарушений рекомбинации для дальнейшего формирования анеуплоидии (17). Отсутствие кроссинговера характерно для развития трисомии по 18 и 22 хромосоме, тогда как для трисомии по 16 хромосоме характерен нетипичный сайт кроссинговера (27). Трисомия по 16 хромосом интересна тем, что фактически в 100% случаев она наследуется от ооцита и тем, что эта трисомия является наиболее частой хромосомной патологией, которую находят при анализе причины неразвивающейся беременности до 12 недель (28,29,30). Также хорошо известно, что ооциты в примордиальных фолликулах находятся на стадии диплотены, когда основные процессы расхождения хромосом в первом делении мейоза уже закончены. Более того, окончание формирования пула фолликулов с остановкой мейоза на стадии диплотены в яичниках плода происходит к 28 недели беременности. Таким образом непонятно, как нерасхождение хромосом, произошедшее в пренатальный период может быть связано с повышенной частотой анеуплоидии в пременопаузальном возрасте. Для объяснения этого феномена, в 1968 году HendersonS. и EdwardsR. предложили так называемую теорию «клеточной линии», согласно которой фолликулы, первые сформированные во время эмбрионального периода первые начинают расти во взрослом состоянии и первые достигают овуляции. Фолликулы, сформировавшиеся позже и содержащие большее число ошибок, позже уходят в овуляцию и именно они обеспечивают повышенную частоту нерасхождения хромосом, наблюдаемую у пациенток старшего возраста (16). Более современной является теория «двух ударов» согласно которой часть ооцитов имеют дефекты в рекомбинации. С возрастом при изменении экспрессии ряда генов, накоплении ошибок метаболизма и так далее, могут происходить процессы, приводящие к увеличению вероятности нерасхождения хромосом. (18). Одним из таких белков, может оказаться кохезин, который играет важную роль в рекомбинации хромосом (20). Преждевременная потеря этого белка может приводить к увеличению частоты нерасхождения в первом и во втором делении мейоза. Было показано, что с возрастом женщины уровень кохезина в ооцитах падает (21). Более того, ооциты человека во внутриутробном периоде содержат хромосомы с участками кроссинговера, которые являются уязвимыми в плане возможного возникновения нерасхождения и анеуплоидии (22). Таким образом, за последние годы скопились факты, согласно которым при формировании ооцитов во время внутриутробного периода, часть из них может содержать хромосомы с участками уязвимыми в плане возникновения анеуплоидии, и при падении уровня кохезина с возрастом этот процесс приводит к увеличению числа ооцитов с абнормальным числом хромосом. Дальнейшие исследования должны подтвердить или опровергнуть эту теорию возникновения анеуплоидии в ооцитах человека(31). Эти данные имеют непосредственное влияние на работу врача-репродуктолога. Пациентки, в возрасте 40 лет и старше составляют значительную часть женщин, обращающихся в клинику лечения бесплодия. Более того, доля таких пациенток увеличивается с каждым годом. Причиной этого является увеличивающаяся доступность ВРТ, откладывание деторождения на более поздний период в связи с карьерой и поздним замужеством, желанием иметь ребенка в повторном браке, а также слабая информированность пациенток и даже медицинской общественности об эффективности лечения бесплодия у пациенток старше 40 лет. Мы проанализировали 12 исследований, в которых были изучены результаты лечения бесплодия методом ЭКО и ИКСИ, с использованием собственных ооцитов в 12695 циклах, у пациенток 40 лет и старше (Таблица I)(32-42,70). Выяснилось, что частота клинической беременности и родов последовательно снижается, однако анализ данных позволил разделить возраст пациенток на ряд последовательных периодов. К первому периоду стоит отнести пациенток в возрастной группе от 40 до 43 лет. Этот период характеризуется последовательным снижением частот клинической беременности и родов, однако все исследования показали наличие родов в этой возрастной группе. Можно сделать вывод, что у пациенток в этой возрастной группе, несмотря на низкую результативность сохраняется вероятность родов в результате применения ЭКО-ИКСИ. Ко второму периоду стоит отнести пациенток в возрасте 44-45 лет. Эта группа характеризуется тем, что во многих крупных исследованиях не удалось получить родов в этой возрастной группе. Следует сделать вывод, что вероятность родов у пациенток 44-45 лет сомнительна. К третьему периоду следует отнести пациенток 46 лет и старше. Для этой возрастной группы характерно то, что имеются в литературе лишь редкие отдельные сообщения о родах. Фактически вероятность родов равна нулю. Эти данные позволяют квалифицированно консультировать пациенток, планирующих проходить программы ЭКО и ИКСИ, с использованием собственных яйцеклеток в возрасте 40 лет и старше. Стоит отметить, что у пациенток 40 лет и старше, часто встречается плохой ответ на овариальную стимуляцию. Под плохим ответом на овариальную стимуляцию следует понимать, как полное отсутствие роста фолликулов при назначении адекватных доз ФСГ, так и получение малого числа фолликулов и ооцитов (обычно менее 3-4)(43). Плохой ответ на овариальную стимуляцию, полученный у пациенток после 40 лет может уменьшить и без того низкие шансы на беременность и роды (44). Показатели овариального резерва позволяют выявить пациенток с плохим ответом на стимуляцию. В приведенных выше работах (32-42,70) особо подчеркивалось, что в исследования были включены пациентки с сохраненным овариальным резервом. К современным методам, определяющим овариальный резерв, стоит отнести определение АМГ в сыворотке крови, подсчет антральных фолликулов (ПАФ) в начале фолликулярной фазы цикла и измерение базальных уровней ФСГ и ингибина В. В настоящее время особое клиническое значение имеют первые два метода. Было показано, что плохой ответ на овариальную стимуляцию ассоциирован с уровнем АМГ 0,5 нг/мл и ниже (45). В работе голландских исследователей были проанализированы результаты лечения бесплодия у пациенток в возрасте от 41 года до 46 лет методом ЭКО и ИКСИ, в соответствии с показателями овариального резерва (Таблица II).Выяснилось, что показатели ПАФ играют важнейшую роль, и частота наступления беременности при числе фолликулов менее 5 составляла 3%, тогда как при большем числе антральных фолликулов она составляла 18%. Также частота нормального ответа на стимуляцию также зависела от показателя ПАФ. В то же время базальный уровень ФСГ оказался не столь достоверным прогностическим признаком частоты наступления беременности как ПАФ. Также стоит отметить, что возраст пациентки является главным показателем определяющим вероятность наступления прогрессирующей беременности. Частота наступления беременности в возрасте 41-42 года составила 17%, тогда как в возрасте от 43 до 46 лет только 3% (46). Женщины в возрасте старше 40 лет и с уменьшенными показателями овариального резерва составляют крайне неблагоприятную в плане прогноза группу пациенток. Стимуляция суперовуляции часто сопровождается плохим ответом, часто происходит отмена цикла. В этой группе перед врачом и пациентами часто встает вопрос о переходе к программе донорских ооцитов. Этический комитет американского общества репродуктивной медицины (АОРМ) рассмотрел вопрос о тактике врача при низкой эффективности лечения. Было принята рекомендация, что Этический комитет считает, что очень плохой прогноз – это когда вероятность родов на попытку составляет >1% до <5%, и призрачный от 0 до < 1%. Врач обязан обсудить с пациентами вероятность плохого прогноза. Наличие призрачного прогноза может быть причиной отказа врача начинать лечение. При очень плохом прогнозе отказ от начала лечения должен быть самым тщательным образом обсужден с пациентом. В любом случае врач не может обосновывать отказ от начала лечения желанием не уменьшать вероятность родов в своем центре и окончательное решение должно быть принято при непосредственном участие пациентов (47). Возможно, что позиция наших американских коллег может быть полезной при принятии решения при лечении бесплодия у пациенток старше 40 лет. Не менее важным является вопрос о финансовых затратах при лечении пациенток методами ЭКО и ИКСИ в зависимости от возраста пациенток. В Австралии государство широко финансирует программу лечения бесплодия, и было подсчитано, что роды в результате ЭКО и ИКСИ стоят государству 24809 долларов США у пациенток 30 лет, тогда как эта цифра возрастает до 97884 долларов в 40 лет, 182794 доллара в 42 года, и до 1129860 долларов в 45 лет и старше (Таблица III). Эти цифры четко говорят о том, что финансово нецелесообразно предпринимать попытки ЭКО и ИКСИ у пациенток старше 42 лет (48). Также был поставлен вопрос об увеличении суммарной частоты наступления при неоднократных попытках ЭКО и ИКСИ у пациенток старше 40 лет. Израильские исследователи изучили 1217 циклов у 381 пациентки в возрасте от 40 до 46 лет. Выяснилось, что первые четыре попытки увеличивают суммарную частоту беременности, после чего эта вероятность выходит на плато (Рисунок 5) (49). Также в той же работе имеются сведения о том, какие схемы выбирают врачи у пациенток старшей возрастной группы. Наиболее популярным оказался короткий протокол, который применялся в 56,1% пациенток. Это вероятно связано с тем, что израильские специалисты разделяют мнение о целесообразности применения короткого протокола у пациенток с высокой вероятностью плохого ответа на овариальную стимуляцию (50). Оставшееся число циклов было разделено примерно поровну между длинным протоколом, протоколом с антагонистами и естественным циклом (Таблица IV)(49). Другой проблемой, с которой сталкиваются специалисты, проводящие циклы ЭКО и ИКСИ у пациенток 40 лет и старше является высокая частота спонтанного выкидыша, которая может достигать 30-70% у пациенток этой возрастной группы(51). Цитогенетический анализ показал, что основной причиной этих выкидышей является увеличение вероятности анеуплоидии по различным хромосомам (30). Анализ первого и второго полярных тел, проведенный у ооцитов пациенток различного возраста подтвердил высокую вероятность анеуплоидии у пациенток после 40 лет(52,53). С целью повышения эффективности процедуры ЭКО и ИКСИ у пациенток старшей возрастной группы было использовать методику предимплантационного генетического скрининга(ПГС). Он заключается в биопсии одного, реже двух бластомеров на 6-8 клеточной стадии дробления эмбриона, и анализ с помощью методики FISH (флуоресцентная insituгибридизация). Данная методика позволяет исследовать за один цикл гибридизации 5 хромосом, а с помощью вторичной гибридизации до 10-12 хромосом. Первые ретроспективные исследования показали повышение частоты наступления и родов у пациенток 40 лет и старше при применении ПГС (54,55), однако рандомизированные контролируемые исследования показали, что ПГС не повышает вероятности беременности и родов (56-60). Причиной неудачи использования ПГС может быть недостаточное число хромосом, включенных в анализ (512 хромосом из 24 необходимых для полного анализа), мозаицизм эмбриона и его самокоррекция в период развития от стадии дробящегося до балстоцисты, технические ошибки и сложность интерпретировать полученный результат. Однако наука не стоит на месте и в последние годы появились сообщения о возможности проведения более глубокого генетического анализа отдельных бластомеров и полярных тел для получения полной картины генетических нарушений. К этим исследованиям относятся сравнительная геномная гибридизация (СГГ) и СГГ с анализом одиночного нуклеотидного полиморфизма (СГГ-ОНП) (61,62). Дальнейшие исследования должны показать насколько эти исследования помогут увеличить вероятность беременности и родов у пациенток старшей возрастной группы (63,64). Также важным вопросом является влияние старения матки на уменьшение вероятности наступления беременности у пациенток старшей возрастной группы. После классической работы MeldrumD., в которой было показано, что старение яичников играет главную роль в уменьшения вероятности беременности с возрастом, в то время как старение матки не играет существенной роли (65). Действительно, с применением программы донорских ооцитов появились сообщения об успешных родах у пациенток после 60 лет. Конечно, применение методов ВРТ у таких пациенток такого ставит крайне много вопросов этического и медицинского плана. Беременность у этих женщин может протекать с большой вероятностью развития таких осложнений как гипертензия, преэклампсия, диабет беременных, сердечнососудистые осложнения и т.д. (66). Также стоит напомнить об ответственности родителей старшего возраста перед детьми, так как они в силу своих физических возможностей не могут обеспечить им должного внимания и воспитания. Более того дети рожденные от родителей старшей возрастной группы имеют высокие шансы стать сиротами вследствие смерти родителей по физиологическим причинам, что может произойти и вскоре после родов. К счастью, беременности и роды после 50 и даже 60 лет до сих пор относительно редкая вещь, что даже занимают отдельную страницу в англоязычной Википедии (67). Что касается влияния гинекологических заболеваний на вероятность зачатия у пациенток старше 40 лет, то, безусловно, развитие такого заболевания, как миома матки имеет четкую зависимость от возраста женщины (68). С другой стороны, влияние миомы на результаты лечения бесплодия остается областью научных дебатов. Было определено, что удаление субмукозной миомы матки увеличивает вероятность наступления беременности у пациенток с миомой, тогда как влияние удаления интрамуральной миомы не столь значительно (71). Более того было определено, что только интрамуральные миомы диаметром более 4 см значительно влияют на репродуктивную функцию женщины (72). Что касается возможности увеличения вероятности развития эндометриоза в течении жизни женщины, то в настоящее время существует концепция, что обычно симптомы и клинические проявления этого заболевания имеются у пациенток с подросткового возраста(73,74). Иными словами эндометриоз не является прогрессирующим заболеванием(75). Заключение. Менопауза человека является уникальным явлением в репродуктивной функции и редко встречается среди млекопитающих. Биологическое значение этого феномена состоит в «освобождении» женщины от функции деторождения за несколько десятков лет до смерти по физиологическим причинам, что позволяет заниматься уходом и воспитанием за уже рожденными детьми и внуками. Биологический механизм этого процесса состоит не только в прекращении месячных, в среднем к 51 году жизни, но и прекращение способности к зачатию за несколько лет до менопаузы. В выключении репродуктивной функции женщины ведущую роль играют яичники, что выражается в повышении вероятности анеуплоидии в ооцитах с возрастом женщины. Маточный фактор и повышение вероятности развития гинекологических заболеваний играют не столь важную роль. Жизнь в современном обществе изменило традиционные представления о репродуктивной функции женщины. Требования длительного времени учебы, становления карьеры, откладывание замужества на более позднее время привели к тому, что средний возраст первых родов в странах Западной Европы и Северной Америки составляет около 30 лет. Также проблемой остается то, что у большинства населения и даже врачей существуют завышенные представления о возможности рожать у женщин после 40 лет. Это связана как с незнанием эпидемиологических и статистических данных, так и с интерполяцией данных прошлых поколений, у которых было больше родов за жизнь, и которые вследствие этого, могли сохранять репродуктивную функцию в более позднем возрасте. Особое значение имеют эти факторы для лечения бесплодия у женщин после 40 лет методами ЭКО и ИКСИ. К сожалению, данную методику в настоящее время следует считать экстенсивной, требующей выработки большого числа ооцитов и эмбрионов. С возрастом женщины происходит не только уменьшение числа полученных ооцитов, что связано с уменьшением показателей овариального резерва, но и ухудшение качества ооцитов, за счет увеличения вероятности анеуплоидии. Сочетание этих двух факторов приводит к тому, последние роды с применением собственных ооцитов в программах ЭКО и ИКСИ составляет 42-43 года. Сообщения об успехе в более позднем возрасте остаются одиночными. Применение донорских ооцитов для многих женщин остается неприемлемым по личным и религиозным причинам. Список литературы. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. SampsonN, UntergasserG, PlasE, BergerP. Theageingmalereproductive tract. J Pathol. 2007 Jan;211(2):206-18. Fisch H. Older men are having children, but the reality of a male biological clock makes this trend worrisome. Geriatrics. 2009 Jan;64(1):14-7. HawkesK, O'ConnellJF, JonesNG, AlvarezH, CharnovEL. Grandmothering, menopause, and the evolution of human life histories. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Feb 3;95(3):1336-9. Paulson RJ, Boostanfar R, Saadat P, Mor E, Tourgeman DE, Slater CC, Francis MM, Jain JK. Pregnancy in the sixth decade of life: obstetric outcomes in women of advanced reproductive age. JAMA. 2002 Nov 13;288(18):2320-3. Lahdenperä M, Russell AF, Lummaa V. Selection for long lifespan in men: benefits of grandfathering? Proc Biol Sci. 2007 Oct 7;274(1624):2437-44. Kuhle BX. An evolutionary perspective on the origin and ontogeny of menopause. Maturitas. 2007 Aug 20;57(4):329-37. Dunson DB, Colombo B, Baird DD. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Hum Reprod. 2002 May;17(5):1399-403. Toner JP, Philput CB, Jones GS, Muasher SJ. Basal follicle-stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril. 1991 Apr;55(4):784-91. te Velde ER, Pearson PL. The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update. 2002 MarApr;8(2):141-54. RichardsonSJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1987;65:1231– 1237. Ng EH, Ho PC. Ageing and ART: a waste of time and money? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007 Feb;21(1):5-20. Laufer N, Simon A, Samueloff A, Yaffe H, Milwidsky A, Gielchinsky Y. Successful spontaneous pregnancies in women older than 45 years. Fertil Steril. 2004 May;81(5):1328-32. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001 Nov;76(5):874-8. Miller PB, Soules MR. Correlation of reproductive aging with function in selected organ systems. Fertil Steril. 1997 Sep;68(3):443-8. Jacobs PA, Mayer M.The origin of human trisomy: a study of heteromorphisms and satellite associations.Ann Hum Genet. 1981 Oct;45(Pt 4):357-65. Henderson SA, Edwards RG. Chiasma frequency and maternal age in mammals. Nature. 1968 Apr 6;218(5136):22-8. Hassold T, Hunt P. Rescuing distal crossovers. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1187-8. Kong A, Barnard J, Gudbjartsson DF et al. Recombination rate and reproductive success in humans. Nat Genet. 2004 Nov;36(11):1203-6. Munné S, Chen S, Colls P, Garrisi J, Zheng X, Cekleniak N, Lenzi M, Hughes P, Fischer J, Garrisi M, Tomkin G, Cohen J. Maternal age, morphology, development and chromosome abnormalities in over 6000 cleavage-stage embryos. Reprod Biomed Online. 2007 May;14(5):628-34. Hunt P, Hassold T. Female meiosis: coming unglued with age. Curr Biol. 2010 Sep 14;20(17):R699-702. WarrenWD, Gorringe KL. A molecular model for sporadic human aneuploidy. Trends Genet. 2006 Apr;22(4):218-24 Cheng EY, Hunt PA, Naluai-Cecchini TA et al. Meiotic recombination in human oocytes. PLoS Genet. 2009 Sep;5(9):e1000661. Cohen J. Sorting out chromosome errors.Science. 2002 Jun 21;296(5576):2164-6. Soules MR, Battaglia DE, Klein NA. Inhibin and reproductive aging in women. Maturitas. 1998 Oct 12;30(2):193-204. HansenKR, ThyerAC, SlussPM, BremnerWJ, SoulesMR, KleinNA. Reproductive ageing and ovarian function: is the early follicular phase FSH rise necessary to maintain adequate secretory function in older ovulatory women? Hum Reprod. 2005 Jan;20(1):89-95. Kuhle BX. An evolutionary perspective on the origin and ontogeny of menopause Maturitas. 2007 Aug 20;57(4):329-37. Hassold T, Hunt P. Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew. Curr Opin Pediatr. 2009 Dec;21(6):703-8. SullivanAE, SilverRM, LaCoursiereDY, PorterTF, BranchDW. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage.Obstet Gynecol. 2004 Oct;104(4):784-8. 29. Rubio C, Simón C, Vidal F, Rodrigo L, Pehlivan T, Remohí J, Pellicer A. Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples. Hum Reprod. 2003 Jan;18(1):182-8. 30. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Леонченко В.В. Причины прерывания беременности после ЭКО и ИКСИ в первом триместре: анализ клинических и цитогенетических данных. Журнал акушерства и женских болезней, 58, №4, стр.73-75, 2008. 31. Garcia-Cruz R, Brieño MA, Roig I, Grossmann M, Velilla E, Pujol A, Cabero L, Pessarrodona A, Barbero JL, Garcia Caldés M.Dynamics of cohesin proteins REC8, STAG3, SMC1 beta and SMC3 are consistent with a role in sister chromatid cohesion during meiosis in human oocytes. Hum Reprod. 2010 Sep;25(9):2316-27. 32. Spandorfer SD, Bendikson K, Dragisic K, Schattman G, Davis OK, Rosenwaks Z. Outcome of in vitro fertilization in women 45 years and older who use autologous oocytes. Fertil Steril. 2007 Jan;87(1):74-6. 33. Sullivan E, Wang Y, Chapman M, Chambers G. Success rates and cost of a live birth following fresh assisted reproduction treatment in women aged 45 years and older, Australia 2002-2004. Hum Reprod. 2008 Jul;23(7):1639-43. 34. Wang YA, Healy D, Black D, Sullivan EA. Age-specific success rate for women undertaking their first assisted reproduction technology treatment using their own oocytes in Australia, 2002-2005. Hum Reprod. 2008 Jul;23(7):1633-8. 35. Lass A, Croucher C, Duffy S, Dawson K, Margara R, Winston RM. One thousand initiated cycles of in vitro fertilization in women > or = 40 years of age. Fertil Steril. 1998 Dec;70(6):1030-4. 36. Grimbizis G, Vandervorst M, Camus M, Tournaye H, Van Steirteghem A, Devroey P. Intracytoplasmic sperm injection, results in women older than 39, according to age and the number of embryos replaced in selective or non-selective transfers. Hum Reprod. 1998 Apr;13(4):884-9. 37. Ron-El R, Raziel A, Strassburger D, Schachter M, Kasterstein E, Friedler S. Outcome of assisted reproductive technology in women over the age of 41. Fertil Steril. 2000 Sep;74(3):471-5. 38. Klipstein S, Regan M, Ryley DA, Goldman MB, Alper MM, Reindollar RH. One last chance for pregnancy: a review of 2,705 in vitro fertilization cycles initiated in women age 40 years and above. Fertil Steril. 2005 Aug;84(2):435-45. 39. Ciray HN, Ulug U, Tosun S, Erden HF, Bahceci M. Outcome of 1114 ICSI and embryo transfer cycles of women 40 years of age and over. Reprod Biomed Online. 2006 Oct;13(4):516-22. 40. van Disseldorp J, Eijkemans MJ, Klinkert ER, te Velde ER, Fauser BC, Broekmans FJ. Cumulative live birth rates following IVF in 41- to 43-year-old women presenting with favourable ovarian reserve characteristics. Reprod Biomed Online. 2007 Apr;14(4):455-63. 41. Tsafrir A, Simon A, Revel A, Reubinoff B, Lewin A, Laufer N. Retrospective analysis of 1217 IVF cycles in women aged 40 years and older. Reprod Biomed Online. 2007 Mar;14(3):348-55. 42. Serour G, Mansour R, Serour A, Aboulghar M, Amin Y, Kamal O, Al-Inany H, Aboulghar M. Analysis of 2,386 consecutive cycles of in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection using autologous oocytes in women aged 40 years and above. Fertil Steril. 2010 Oct;94(5):1707-12. 43. Venetis CA, Kolibianakis EM, Tarlatzi TB, Tarlatzis BC. Evidence-based management of poor ovarian response. Ann N Y Acad Sci. 2010 Sep;1205:199-206. 44. vanRooijIA, BancsiLF, BroekmansFJ, LoomanCW, HabbemaJD, teVeldeER. Women older than 40 years of age and those with elevated follicle-stimulating hormone levels differ in poor response rate and embryo quality in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2003 Mar;79(3):482-8. 45. LeeTH, LiuCH, HuangCC, WuYL, ShihYT, HoHN, YangYS, LeeMS. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod. 2008 Jan;23(1):160-7. 46. Broekmans FJ, Klinkert ER. Female age in ART: when to stop? Gynecol Obstet Invest. 2004;58(4):225-34. 47. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility treatment when the prognosis is very poor or futile. Fertil Steril. 2009 Oct;92(4):1194-7. 48. Chambers GM, Ho MT, Sullivan EA. Assisted reproductive technology treatment costs of a live birth: an agestratified cost-outcome study of treatment in Australia. Med J Aust. 2006 Feb 20;184(4):155-8. 49. Tsafrir A, Simon A, Revel A, Reubinoff B, Lewin A, Laufer N. Retrospective analysis of 1217 IVF cycles in women aged 40 years and older. Reprod Biomed Online. 2007 Mar;14(3):348-55. 50. Loutradis D, Vomvolaki E, Drakakis P. Poor responder protocols for in-vitro fertilization: options and results. Curr Opin Obstet Gynecol. 2008 Aug;20(4):374-8 51. Madankumar R., Cohen M., Brenner S. Age and fertility. Primary Care Update for Ob/Gyn., v. 10, p. 270273, 2003 52. Kuliev A, Zlatopolsky Z, Kirillova I, Spivakova J, Cieslak Janzen J. Meiosis errors in over 20,000 oocytes studied in the practice of preimplantation aneuploidy testing. Reprod Biomed Online. 2011 Jan;22(1):2-8. 53. Pellestor F, Anahory T, Hamamah S. Effect of maternal age on the frequency of cytogenetic abnormalities in human oocytes. Cytogenet Genome Res. 2005;111(3-4):206-12. 54. Kahraman S, Bahçe M, Samli H, Imirzalioğlu N, Yakisn K, Cengiz G, Dönmez E. Healthy births and ongoing pregnancies obtained by preimplantation genetic diagnosis in patients with advanced maternal age and recurrent implantation failure. Hum Reprod. 2000 Sep;15(9):2003-7. 55. Taranissi M, El-Toukhy T, Gorgy A, Verlinsky Y. Influence of maternal age on the outcome of PGD for aneuploidy screening in patients with recurrent implantation failure. Reprod Biomed Online. 2005 May;10(5):628-32 56. Hardarson T, Hanson C, Lundin K, Hillensjö T, Nilsson L, Stevic J, Reismer E, Borg K, Wikland M, Bergh C. Preimplantation genetic screening in women of advanced maternal age caused a decrease in clinical pregnancy rate: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2806-12. 57. Staessen C, Platteau P, Van Assche E, Michiels A, Tournaye H, Camus M, Devroey P, Liebaers I, Van Steirteghem A. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomized controlled trial. Hum Reprod. 2004 Dec;19(12):2849-58. Debrock S, Melotte C, Spiessens C, Peeraer K, Vanneste E, Meeuwis L, Meuleman C, Frijns JP, Vermeesch JR, D'Hooghe TM. Preimplantation genetic screening for aneuploidy of embryos after in vitro fertilization in women aged at least 35 years: a prospective randomized trial. Fertil Steril. 2010 Feb;93(2):364-73. Stevens J, Wale P, Surrey ES, Schoolcraft WB, Gardner DK. Is aneuploidy screening for patients aged 35 or over beneficial? A prospective randomized trial. Fertil Steril (2004) 82:S249–S249 Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J, Sikkema-Raddatz B, Korevaar JC, Verhoeve HR, Vogel NE, Arts EG, de Vries JW, Bossuyt PM, et al. In vitrofertilization with preimplantation genetic screening. N Eng J Med (2007) 357:9–17 SanlavilleD, LapierreJM, TurleauC, CoquinA, BorckG, ColleauxL, VekemansM, RomanaSP. Molecular karyotyping in human constitutional cytogenetics. Eur J Med Genet. 2005 Jul-Sep;48(3):214-31. VannesteE, VoetT, LeCaignecC, AmpeM, KoningsP, MelotteC, DebrockS, AmyereM, VikkulaM, SchuitF, FrynsJP, VerbekeG, D'HoogheT, MoreauY, VermeeschJR. Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos. Nat Med. 2009 May;15(5):577-83. Treff NR, Levy B, Su J, Northrop LE, Tao X, Scott RT Jr. SNP microarray-based 24 chromosome aneuploidy screening is significantly more consistent than FISH.Mol Hum Reprod. 2010 Aug;16(8):583-9 FragouliE, Katz-JaffeM, AlfarawatiS, StevensJ, CollsP, GoodallNN, TormasiS, Gutierrez-MateoC, PratesR, SchoolcraftWB, MunneS, WellsD. Comprehensivechromosomescreeningofpolarbodiesandblastocystsfromcouplesexperiencingrepeatedimplan tationfailure. Fertil Steril. 2010 Aug;94(3):875-87. Meldrum DR. Female reproductive aging--ovarian and uterine factors. Fertil Steril. 1993 Jan;59(1):1-5. Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Oocyte donation to postmenopausal women. Fertil Steril. 2004 Sep;82 Suppl 1:S254-5. http://en.wikipedia.org/wiki/Pregnancy_over_age_50 Parker WH. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas. Fertil Steril. 2007 Apr;87(4):72536. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive Surgeons. Myomas and reproductive function. Fertil Steril. 2008 Nov;90(5 Suppl):S125-30. Yarali H, Bozdag G, Polat M, Esinler I, Tiras B. Intracytoplasmic sperm injection outcome of women over 39: an analysis of 668 cycles. Arch Gynecol Obstet. 2010 Feb;281(2):349-54 Casini ML, Rossi F, Agostini R, Unfer V. Effects of the position of fibroids on fertility. Gynecol Endocrinol. 2006 Feb;22(2):106-9. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1215-23. Bhattacharya S, Porter M, Amalraj E, Templeton A, Hamilton M, Lee AJ, Kurinczuk JJ. The epidemiology of infertility in the North East of Scotland. Hum Reprod. 2009 Dec;24(12):3096-107. Miller JH, Weinberg RK, Canino NL, Klein NA, Soules MR. The pattern of infertility diagnoses in women of advanced reproductive age. Am J Obstet Gynecol. 1999 Oct;181(4):952-7. Dovey S, Sanfilippo J. Endometriosis and the adolescent. Clin Obstet Gynecol. 2010 Jun;53(2):420-8. Ng EH, Ho PC. Ageing and ART: a waste of time and money? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007 Feb;21(1):5-20. Подписи к рисункам: Рисунок 1.Сравнительная характеристика периодов репродуктивной функции самок высших приматов и женщины (цитировано по (3)). Рисунок 2. Зависимость периодов репродуктивной функции женщины от числа примордиальных фолликулов в яичнике. Рисунок 3. Распределение времени возможных последних родов и менопаузы (цитировано по (9), с изменениями). Рисунок 4. Частота родов в зависимости от возраста женщин в популяциях, в которых не применялась контрацепция и в РСФСР в 1958-1959 г.г. и в РФ в 2006 г. (цитировано по (76) и данные Федеральной Службы Государственной Статистики www.gks.ru). Рисунок 5. Суммарная частота наступления беременности у пациенток 40-46 лет в зависимости от числа попыток. Таблица I. Зависимость частоты наступления беременности в программах ЭКО и ИКСИ в зависимости от возраста пациентки. Таблица II. Роль числа антральных фолликулов (ЧАФ), базального ФСГ и возраста у пациенток 41-46 лет в программе ЭКО-ПЭ. Таблица III. Стоимость родов в результате беременности в программе ЭКО и ИКСИ в зависимости от возраста пациентки, австралийские данные за 2002 год. Длинный протокол 15,5% Короткий протокол 56,1% Протокол с антагонистами 15,0% Естественный цикл 13,4% Таблица IV. Протоколы овариальной стимуляции, применяемые у пациентках в программе ЭКО и ИКСИ у пациенток старше 40 лет.
