Hydroxystarch - intensiveclub.org

Гидроксиэтилкрахмал повышает летальность при септическом шоке/тяжелом
сепсисе по сравнению с раствором Рингера.
Что лучше для интенсивной инфузионной терапии, коллоиды или кристаллоиды, спор
этот ведется с тех времен, когда на полках аптечных шкафов в отделениях реанимации
стояли полиглюкин и гемодез. Фармакология не стоит на месте, на смену поли- и
реополиглюкину пришли растворы гидроксиэтилкрахмала, на смену последнему -- растворы
гидроксиэтилкрахмала низкой молекулярной массы, HES 130. Именно такой раствор
испытывала группа 6S: Скандинавский Крахмал для Тяжелого Сепсиса/Септического шока
(Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock, отсюда 6S) во главе с доктором Anders
Perner. Результаты этого двойного слепого рандомизированного контролированного
исследования опубликованы на сайте New England Journal of Medicine 27-го июня 2012 г.
Методы и ход исследования
Включались больные в 26 отделениях реанимации, 13 клинических и 13 обычных
больниц. Инфузионные жидкости предоставила компания B.Braun, авторы утверждают, что
никакого влияния на организацию и проведения исследований упомянутая компания не
оказывала.
Больных рандомизировали 1:1 на интенсивную инфузионную терапию либо
раствором гидроксиэтилкрахмала HES 130/0,4 (Tetraspan), либо раствором Рингера
ацетатным (Sterofundin ISO), оба производства B.Braun. Включались больные 18 лет и
старше, соответствовавшие критерям тяжелого сепсиса, нуждавшиеся в интенсивной
инфузионной терапии. Максимальная доза растворов 33 мл/кг в сутки, если эту дозу
приходилось превышать, тогда маскировка отменялась и все больные получали р-р Рингера
ацетатный.
Аналогично, если у больного открывалось сильное кровотечение, начиналась тяжелая
аллергическая реакция, или пора было начинать ренальную поддержку в связи с острым
повреждением почек, маскировка отменялась, больной получал физ. раствор или раствор
Рингера лактатный. Все это максимум до 90-го дня в ОРИТ. Все остальное лечение шло на
усмотрение лечащих врачей, причем что кристаллоиды, что альбумин разрешались, по
показаниям отличным от увеличения ОЦК.
Авторы использовали композитный основной исход: смерть, или зависимость от
диализа к 90-му дню после рандомизации, т.е. использование любого вида почечной
замещающей терапии с 86 по 94 день после рандомизации. Отдельные части композитного
исхода анализировали поотдельности. Среди вторичных исходов: смерть к 28 дню, смерть ко
времени последнего прослеживания, тяжелые кровотечения (когда потребовалось минимум
три единицы эритромассы на протяжении 24 ч.), тяжелые аллергические реакции, подсчет по
модифицированной шкале SOFA, развитие острого повреждения почек (заместительная
терапия или оценка по почечной части SOFA в 3 балла и выше после того, как у больного
было 2 и менее при рандомизации); удвоение уровня креатинина плазмы; ацидоз (pH
артериальной крови < 7,35), дни без почечной поддержки, без ИВЛ у выживших, прожитое
число дней вне больницы в первые 90 дней после рандомизации. Прослеживание было
закончено 16 февраля 2012 г., через 90 дней после рандомизации последнего больного.
Статистический анализ проводился по назначенному лечению.
Результаты
Всего до смерти или до 90-го дня прослежены 798 больных, 398 в группе
гидроксиэтилкрахмала, 400 в группе раствора Рингера ацетатного. Базовые характеристики
между группами не различались, медиана возраста соответственно 66 и 67 лет,
межквартильный интервал, МКИ 56-75 и 56-76 лет, мужчин 60% и 61%, идеальный вес тела
по 72 кг, в клинических ОРИТ лечились 49% и 47%, подвергались хирургическим
операциям, неотложным по 29%, плановым 9% и 12%. В ОРИТ госпитализированы из
приемного отделения 27% и 24%, из обычного отделения 44% и 49%, из операционных
(послеоперационных палат) 15% и 14%, из других ОРИТ в той же больнице 5% и 4%, из
других больниц 8% и 10% больных в группах гидроксиэтилкрахмала и раствора Рингера
соответственно.
Происхождение сепсиса: инфекции органов дыхания -- 53% больных группы
гидроксиэтилкрахмала, 57% -- раствора Рингера, соответственно брюшной полости по 33%,
мочевыводящих путей 14% и 12%, инфекции мягких тканей 10% и 12%.
Септический шок -- по 84% больных группы гидроксиэтилкрахмала и р-ра Рингера, острое
повреждение почек 36% и 35%, на ИВЛ были 60% и 61% больных соответственно.
Из 798 больных получили испытуемые жидкости в/в 779 (98%) человек, медиана
кумулятивного объема жидкости составила 3000 мл (МКИ 1507-5100) в группе
гидроксиэтилкрахмала и 3000 мл (МКИ 2000-5750) в группе раствора Рингера, p = 0,20, или
44 мл/кг идеального веса тела (МКИ 24-75) и 47 мл/кг (МКИ 25-76) соответственно, p = 0,18.
Немаскированный растор синтетических коллоидов получали 77 больных (39 в группе
гидроксиэтилкрахмала и 38 в группе раствора Рингера ацетата) -- на протяжении 90 дней от
рандомизации. Испытуемую жидкость в дозе большей, чем оговорено по протоколу
исследования, получили 69 больных (28 в группе гидроксиэтилкрахмала и 41 в группе р-ра
Рингера). Только двое больных в группе гидроксиэтилкрахмала получили
гидроксиэтилкрахмал в дозе большей, чем рекомендовано производителем (50 мл/кг).
Больные в группе гидроксиэтилкрахмала получали больше продуктов крови по
сравнению с группой р-ра Рингера, относительный риск, 1,20; 95% доверительный интервал,
ДИ 1,07-1,36; p = 0,002), включая эритроцитарную массу (ОР 1,28; 95% ДИ 1,12-1,47, p <
0,001). Что касается показателей гемодинамики, так различий между больными обеих групп
не было, как при рандомизации, так и через 24 ч.
Основной исход. Погибли, или оставались на диализе на 90-й день от рандомизации,
202 больных (51%) в группе гидроксиэтилкрахмала против 173 (43%) в группе раствора
Рингера (ОР 1,17; 95% ДИ 1,01-1,36, p = 0,03). На диализе в каждой группе к 90-му дню
осталось ровно по одному больному. Многофакторная логистическая регрессия, анализ по
протокольно -- результаты те же. Анализ в заранее предопределенных подгруппах (больные
с шоком, с острым повреждением почек к моменту рандомизации) гетерогенности эффекта
HES 130/0,4 на основной исход не выявил. На заместительной ренальной терапии (т.е. на
диализе) больных в группе гидроксиэтилкрахмала было больше. Диализ ассоциировался с
повышенной летальностью к 90-му дню у всех больных: 61% против 44% среди тех, кто
почечную поддержку не получал, p < 0,001. В группе гидроксиэтилкрахмала тяжелые
кровотечения были у 38 человек (10%), в группе р-ра Рингера -- 25 (6%), ОР 1,52; 95% ДИ
0,94-2,48, p = 0,09. Процент дней без диализа и длительность выживания вне больницы в
группе гидроксиэтилкрахмала также были ниже. По остальным вторичным исходам
значимого различия не было.
Выводы
Международное двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное
испытание интенсивной инфузионной терапии у больных с тяж.сепсисом и септическим
шоком показало: больные, получавшие интенсивную инфузионную терапию раствором
гидроксиэтилкрахмал HES 130/0,4 в первые 90 дней умирали чаще, чаще получали диализ,
меньше прожили дней без диализа и меньше прожили вне больницы -- по сравнению с
больными, получавшими раствором Рингера ацетатный.
Причем все различие по основному исходу -- за счет летальности, т.к. всего один
больной в каждой группе оставался на диализе в живых к 90-му дню. Абсолютный риск
смерти к 90-му дню в группе гидроксиэтилкрахмала был выше на 8%, иначе говоря на
каждые 13 больных, получающих гидроксиэтилкрахмал -- одна дополнительная смерть
(показатель number needed to harm, число больных, которое нужно, чтобы навредить).
Авторы отмечают, что их результаты соответствуют, например, результатам
исследования VISEP, которое не было достаточно мощным, чтобы разница в исходах
достигла статистической значимости. Разделение кривых летальности начиналось к 20-му
дню, т.е. гидроксиэтилкрахмал вызывал смерть позднюю. Смерти были связаны с
нарушением функции почек и повышении потребности в диализе -- опасность диализа
очевидна. Это может быть связано с долговременным токсическим воздействием
метаболитов гидроксиэтилкрахмала, что откладываются в тканях почек, печени, костного
мозга. теоретически коллоиды как плазмоэкспандеры действуют лучше. Кроме того не было
отмечено ожидаемого в теории преимущества от коллоидного раствора в увеличении объема
циркулирующей плазмы.
Anders Perner, M.D.
Hydroxyethyl Starch 130/0.4 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis
N Engl J Med 2012.
DOI: 10.1056/NEJMoa1204242
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1204242?query=featured_home