О.К. Кузнецов ГГУ «НИИ гриппа» РАМН, Санкт

О.К. Кузнецов
ГГУ «НИИ гриппа» РАМН, Санкт-Петербург
В 2003 году на основе анализа данных литературы нами были сформулированы 5 пять главных положений о
возникновении вируса гриппа с пандемическими потенциями и предложены дополнительные меры
соответствующей профилактики [6, 11, 18, 19]. В положениях были учтены доводы, как сторонников как
антропонозной [2, 15, 16], так и зооантропонозной [12, 17, 22, 23] концепцийи происхождения пандемических
вирусов. В последние годы ретроспективно удалось доказать, что появлявшиеся ранее пандемические
вирусы имеют «птичье» происхождение [3, 14]. Кроме того, стало ясно, что явно преувеличено значение
появления «рождения» нового реассортантного вируса, (имеетсяя в виду возможность его превращения в
возбудителя пандемии). Реассортация вируса гриппа человека (ВГЧ) и вируса гриппа птиц (ВГП) – является
лишь одним один из важных, но не обязательныйм этапом всего комплекса необходимых изменений свойств
ВГП, которые должны произойти при формировании пандемического вируса [7 – -9, 20]. Стали более понятны
условия, факторы и механизмы возможного появления пандемического вируса из модифицированного ВГП [7,
17, 20, 22, 25].
Учитывая С учетом прогресса в современных представлениях об эволюционной изменчивости вируса гриппа,
в этой статье представлена новая редакция главных положений о возникновении пандемического вируса, и,
исходя из них, дана критическая оценка распространёенного мнения о неотвратимости развития пандемии в
ближайшие годы развития пандемии.
Основные положения
1. Пандемию гриппа способен вызывать только достаточно патогенный вирус типа А, полностью сменивший
гемагглютинин (ГАНА) или ГА HА и нейраминидазу (НАNА) по отношению к иммунному по гриппу населению.
Вирус должен активно передаваться среди людей воздушно-капельным путеём, вызывая высоко
контагиозное острое заболевание с коротким инкубационным периодом. Единственным источником инфекции
при пандемии, даже при зоонозном происхождении возбудителя в прошлом, является заражёенный вирусом
организм человека. Для активной воздушно-капельной передачи возбудителя при развитии пандемии,
должна осуществляться высокопродуктивная вирусная инфекция в верхних дыхательных путях людей с
образованием больших количеств полноценного вируса.
2. Появлявшиеся ранее пандемические вирусы типа А были по своей структуре либо реассортантами вирусов
гриппа человека и птиц (H2N2, H3N2), либо адаптированным к человеку чисто сугубо «птичьим» вирусом
(HINIH1N1). В последние 25 лет два из них (HI H1 и Н3) в виде естественных антигенных дрейфовых
вариантов, возникающих в результате спонтанных мутаций и последующей селекции под воздействием
противогриппозного иммунного прессинга, вызывают поочереёдные или сочетанные сезонные эпидемии. Это
связано с особенностями этиологии современного гриппа, ранее подтипы вируса гриппа А последовательно
сменяли друг друга. В настоящее время эти данные вирусы по биологическим свойствам имеют все
необходимые пандемические потенции, проявление которых не реализуется лишь из-за наличия к ним
коллективного иммунитета. Возможно возвращение в ближайшие годы в человеческую популяцию бывшего
пандемического вируса H2N2, так как этотпоскольку он вирус циркулировал около 40 лет тому назад и
коллективный иммунитет к нему сейчас практически отсутствует.
3. Превращение ВГП в глобально опасный для людей вирус теоретически возможно при осуществлении, по
крайней мере, всех 5-пяти основных генетически обусловленных изменений его свойств. Комплекс ключевых
обязательных изменений включает:
3.1. Мутационные изменения структуры ГА НА птичьего вируса, в результате которых его крупная молекула
приобретает способность эффективно расщепляться трипсиноподобными протеазами клеток эпителия
верхнего отдела респираторного тракта человека на две субъединицы (ГА1НА1, ГА2НА2).
3.2. Сочетание у ГА НА ВГП мутационных изменений сайтов обоих полипептидов, обеспечивающих
прикрепительную (ГА1НА1) и «раздевающую» (ГА2НА2) функции соответственно при адсорбции и
проникновении вируса в клетки эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека.
3.3. Генетическую реассортацию родственных вирусов с образованием вирионов, состоящих из сердцевины
вируса гриппа человека (ВГЧ) и оболочки ВГП, или мутационные изменения транскриптазного комплекса
(PB1, PB1-F2, PB2, PA) самого ВГП. Оба типа генетических изменений необходимы для обеспечения
способности модифицированного «птичьего» вируса к интенсивной транскрипции вирусного генома и
повышенному накоплению структурных компонентов вируса в клетках слизистой оболочки верхних
дыхательных путей человека при пониженной температуре.
3.4. Обязательные дополнительные мутационные изменения, по всей вероятности, сразу в нескольких генах,
реассортантного или адаптированного вируса и его селекцию в ходе последовательных непрерывных
пассажей в человеческой популяции. Направление селекции – усиление и закрепление способности нового
патогенного вируса к высокой репродукции в клетках верхних дыхательных путей человека,
сопровождающейся возрастанием контагиозности. острого заболевания. Процесс заканчивается
формированием генетически относительно стабильного инфекционного агента – вероятного пандемического
вируса.
4. Возникновение реассортантов вируса гриппа возможно в любом организме, в котором можегут
осуществляться одновременно высокая репродукция двух разных родственных вирусов и, необходимая для
их генетического генетическое взаимодействия взаимодействие в одних и тех же клетках. Этими организмами
могут быть человек и домашние животные. Свиньи, обладая высокой восприимчивостью к «человеческим» и
«птичьим» вирусам гриппа, могут служить не только резервуаром не только возникновения, но и сохранения
шифт-вариантов вируса с новой антигенной формулой. Однако, реассортанты с оболочкой ВГП и
нуклеопротеидом ВГЧ, как и сами «птичьи» вирусы, имеют прежние специфические оболочечные рецепторы,
а, значит, по-прежнему, теоретически крайне редко могут инфицировать человека и не придадут вирусу
свойства передаваться от человека к человеку. Реассортация ВГЧ и ВГП является лишь одним из важных, но
не обязательным этапом комплекса изменений свойств ВГП, которые должны произойти при формировании
пандемического вируса.
5. Птицы (кроме перепелов, а возможно, и других видов) являются неподходящими объектами для
формирования популяции ВГП с повышенной заразительностью опсностью для людей. Это частично
объясняется тем, что ВГП (уток, кур, индеек и т.д.) характеризуется повышенной активностью связывания с
рецепторами типа Sia (α 2-3) Gal, имеющимися в эпителии слизистых оболочек птиц, а ВГЧ – с Sia (α 2-6) Gal,
преобладающимих в клетках верхнего респираторного тракта человека. Поэтому, если у птиц и появляются
спонтанные мутанты вируса, способные к специфической адсорбции и проникновению в клетки носоглотки и
трахеи человека, то эти частицы в организме птиц в результате естественного отбора обречены на гибель.
Важна реализация этих таких мутаций, а закрепление их в вирусной популяции возможно лишь путем
селекции при последовательном воспроизведении мутировавшего вируса в клетках с рецепторами типа Sia (α
2-6) Gal. Кроме того, следует учесть, что у птиц из-за высокой температуры тела не могут закрепиться
термочувствительные мутанты, способные к высокому накоплению структурных компонентов вируса в
организме человека при с более понизкойженной температуреой. Следовательно, в организме домашних и
диких птиц эпидемически/пандемически потенциально опасный вирус в принципе не может возникнуть.
6. Изменение свойств ВГП с помощью адаптивных мутаций, направленных на приобретение вирусной
популяцией свойства заражать эпителиальные клетки носоглотки и трахеи человека, а также эффективно
продуцироваться в этих нихклетках,, может осуществляться в организме промежуточного хозяина – свиньи,
возможнои, других млекопитающих и некоторых видов птиц (например, перепелов). Клетки трахеи свиней и
перепелов содержат оба типа рецепторов (α 2-3 и α 2-6). Важно и то, что температура тела человека и свиньи
почти одинакова.
7. Прямая адаптация ВГП в организме человека, минуя промежуточного хозяина, теоретически возможна
лишь при сочетании ряда способствующих факторов и условий. Прежде всего, ВГП должен обладать
способностью к длительному размножению в организме человека, не вызывая смертельного заболевания, то
есть иметь слабо-патогенные,, а не высокопатогенные, как у H5N1, свойства для человека. Известно, что ВГП
способен размножаться в альвеолах легких и конъюнктиве глаз человека, клетки которых распознают
вирусные рецепторы «птичьего» типа (α 2-3). Альвеолярным и окулярным тропизмом ВГП объясняется
возникновение соответственно зоонозных первичных гриппозных вирусных пневмоний и конъюнктивитов у
людей. Заражению Инфицированию человека и распространению ВГП от клетки к клетке в направлении
ворсинчатого эпителия верхних дыхательных путей («туннельный эффект»), а также последующей селекции
инфекционных частиц с повышенной заразительностью для человека будут способствоватьсодействовать:
высокая доза возбудителяпервичного заражения; скученность и большое количество детей в окружении лиц,
заболевших птичьим гриппом; иммунодефицитные состояния (первичные и вторичные), иммуносупрессии;
отсутствие или недостаточность карантинных и других противоэпидемических мероприятий при заносе
передаче птичьего гриппа людям.
Обсуждение и заключение
Таким образом, сформулированы 7 семь главных положений о возможном появлении возбудителя пандемии
гриппа. При определенных условиях новый пандемический вирус может появиться, как из группы бывших
пандемических вирусов (H1, H2, H3), так и из группы вирусов гриппа животных, прежде всего, птиц (H4–-H16).
Вирусы первой группы, два из которых – H1 и H3 – в течение последних двух десятилетий циркулируют среди
людей во время сезонных эпидемий в виде дрейфовых антигенных вариантов, имеют все необходимые
биологические свойства пандемических вирусов, но их проявление не реализуется лишь из-за наличия
выраженного коллективного иммунитета к этим эпидемически актуальным сезонным вирусам. Именно
поэтому не следует ожидать в ближайшие десятилетия пандемии, вызванной вирусами подтипов H1 или H3.
Отсчет можно начинать лишь с момента исчезновения феномена повторяющегося массового
проэпидемичивания населения одним из вариантов этих вирусов и нарушения в организации специфической
иммунопрофилактики с помощью поливалентных гриппозных вакцин.
Нарастает опасность возвращения в человеческую популяцию бывшего пандемического вируса подтипа
H2N2, так как он активно циркулировал около 40 лет тому назад (последний раз его выделяли от людей в
начале 80-ых годов [23]) и коллективный иммунитет к нему в настоящее время отсутствует (по
гемагглютинину, но не по нейраминидазе) [23]. Этот вирус, очевидно, не сохранился в человеческой
популяции, поэтому не ясно, из какого резервуара инфекции возможно его возвращениепоявление. Можно
ожидать, что возвращение этого вируса не приведет к опустошительной глобальной пандемии из-заввиду
наличия у значительной части населения иммунологической памяти ко второму основному протективному
антигену вируса – - нейраминидазе (N2 или N1). Следовательно, предполагаемая пандемия (H2N2 или H2N1)
по показателям заболеваемости и смертности будет носить «мягкий» характер. Однако патогенность
возбудителя может существенно увеличиться возрасти за счет приобретения вирусом от животных одной из
новых для человека нейраминидаз (N3 – -N9). Если пПроцесс опасного заноса этого вируса от животных к
человеку, если случайно и осуществится, то для превращения вируса в возбудителя пандемии потребуется
много времени.
В последние годы, особенно 2003 – -2006-е гг., преобладала точка зрения, что возбудителем ближайшей
пандемии будет модифицированный в естественных условиях патогенный для человека ВГП нового серотипа
[1, 12–-14, 17, 22, 24, 25]. Это мнение основано на генетических доказательствах «птичьего» происхождения
известных пандемических вирусов, на распространении панзоотии гриппа среди диких и домашних птиц в
начале 21 XXI века, а также на фактах регистрации спорадических случаев тяжелейших форм зоонозного
гриппа с высокой летальностью у людей [3, 14]. Особая опасность видится в возможности распространения
среди населения ВГП подтипов H5, H7, H9. Как правило, речь идет о вирусе H5N1, которым чаще заражаются
люди заражаются чаще люди от больных птиц.
Исходя изВвиду перечисленных выше пПоложений, возможность превращения ВГП в пандемический вирус
нами считается нами реальной только теоретически, но маловероятной практически. Эту точку зрения автор
со своими коллегами активно пропагандирует в течение последних пяти лет, анализируя совокупность
разнообразных условий, факторов и механизмов возможного появления вируса гриппа с пандемичскими
потенциями [5 – -11, 19, 20]. На основанииБлагодаря прогрессуа в области изучения эволюции вируса гриппа
и значительномуго улучшениюя международного надзора за гриппом впервые стало возможнымо
планировать и заранее проводить мероприятия по сведению к минимуму риска внезапного появления
возбудителя пандемии «птичьего» происхождения и замедлению его распространения. Предложены
адекватные ветеринарно-санитарные, медико-санитарные и социальные меры профилактики пандемии [1, 4,
6, 8, 19]. Процесс стал управляемым с точки зрения воздействия на него человека. Поэтому, по-прежнему,
угроза появления в ближайшие годы пандемии гриппа минимальна. Ситуация по гриппу за в последнеие годы
время не стала хуже. Наоборот, риск возможного появления новой пандемии несколько уменьшился, и в
целом прогноз пока благоприятен. Вполне возможно, что ожидаемой пандемии еще долго не будет еще
долго. Необходимо, однако, считаться с предполагаемой опасностью внедрения в человеческую популяцию
вируса с новой антигенной формулой в результате непреднамеренного или преднамеренного
распространения модифицированного человеком ВГП.
Литература
1. Глобальный план ВОЗ по подготовке к борьбе с гриппом (WHO/CDS/CSR/GIP/2005.5.). – 49 с. (пПер. с
англ.).
2. Голубев Д.Б. Вирус птичьего гриппа и будущая пандемия // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007.
№ 2. С. 9–-14.
3. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф / Под ред.
– В.И. Покровского . – -СПб.: Росток, 2005. – - 269 с.
4. Ковалева Е.П. Птичий грипп. Эпидемиология и принципы профилактики // Эпидемиология и
вакцинопрофилактика. 2006. № 6. С. 5–-7.
5. Кузнецов О.К. Имеются ли условия для появления в ближайшие годы пандемии гриппа? // Матер.
международ. конф. «Актуальные вирусные инфекции: – теоретические и практические аспекты». –- СПб.,
2004. С. 22, -23.
6. Кузнецов О.К. Условия, способствующие появлению вируса гриппа с пандемическими потенциями.
Профилактические меры // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. № 3. С. 5–-12.
7. Кузнецов О.К. Анализ основных этапов и механизмов возможного появления пандемического вируса из
возбудителя гриппа птиц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. № 5. С. 8–-13;, № 6. С. 22–-26.
8. Кузнецов О.К. Применение гриппозных вакцин в периоды угрозы и развития пандемии // Эпидемиология и
вакцинопрофилактика. 2007. № 1. С. 31–-37,; № 2. С. 39–-43.
9. Кузнецов О.К., Алиева А.К., Алиев А.С. Анализ возможности появления пандемического вируса из
возбудителя гриппа птиц // Птицы и птицепродукты. 2006. № 6. С. 43–-46.
10. Кузнецов О.К., Голубев Д.Б. Пандемии гриппа пока не будет? // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.
2005. № 6. С.. 3–-5.
11. Кузнецов О.К., Киселеёв О.И. Вирус гриппа с пандемическими потенциями и меры по предотвращению его
появления // Мед. акад. Жжурн. 2003. № 2. С. 112–-121.
12. Львов Д.К., Ямникова С.С., Забережный А.Д., Гребенщикова Т.В. Межпопуляционное взаимодействие в
системе вируса гриппа А – «животные –-человек» // Вопр. вирусологии. 2005. № 4. С. 4–-11.
13. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и Российской Федерации.
Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии // Журн.
микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. № 5. С. 4–-17.
14. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии. – (WHO/CDS/2005.29). – 62 с. (пПер. с англ.).
15. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. – Л.: Медицина. 1984., – 384 с.
16. Belov A.B., Ogarkov P.I. Zoonosis (avian) influenza. Eepidemiological approach to pandemic prognosis //
Preparedness to the iInfluenza pPandemic – an Iinternational oOutlook: Abstr. Int. Con. – - SPb., 2007. P. 91–-95.
17. Horimoto T., Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol.
14. № 1. P. 129–-149.
18. Kuznetsov O.K. Influenza viruses with pandemic potential and measures to prevent their emergence //
Strengthening iInfluenza pPandemic Ppreparedness through Ccivil–mMilitary cCo-operation: Abstr. Int. Symp. –SPb., 2003. P. 17.
19. Kuznetsov O.K. Basic assertions on emergence of influenza viruses with pandemic potential. Measures for
prevention of their occurrence. Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-military cooperation /
Ed. by J. Neville, O.I. Kiselev. – 2005. P. 152–-156.
20. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Avian influenza: the analysis of the stages and mechanisms of possible virus
transformation into pandemic agent // Russian Biomed. J. (Medline.ru). 2006. Vol. 7. P. 337–-348.
21. Kuznetsov O.K., Stepanova L.A. Key changes of hereditary properties of avian influenza virus (AIV) required for
its possible transmutation into pandemic agent // Preparedness to the Iinfluenza pPandemic – an iInternational
oOutlook: Abst. Int. Conf. - SPb., 2007. - P. 85–-87.
22. Lee V.J., Fernandez G.G., Chen M.I., et. al. Influenza and the pandemic threat // Singapore Med. J. 2006. Vol.
47. № 6. Р. 463–-469.
23. Luzianina T., Golubev D. Type A influenza (H2N2) viruses isolated in Leningrad in 1980// J. Hyg. [Camb]. 1985.
Vol. 95. P. 493–-504.
24. Webby R.J., Webster R.G. Are we ready for pandemic influenza? // Science. 2003. Vol. 302. P. 1519–-1522.
25. Webster R.G., Hulse D.J. Microbial adaptation and change: avian influenza // Rev. Sci. Tech. 2004. Vol. 23. № 2.
P. 453–-465.
Информация об авторе:
Кузнецов Олег Константинович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник
ГУ НИИ гриппа РАМН. Контактный тел./факс: (812) 234-92-50.
e-mail: kuznetsov@influenza.spb.ru