О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа при инфекционных заболеваниях

ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Математика. Механика. Информатика
2015
Вып. 1(28)
УДК 51-76
О некоторых подходах к математическому
моделированию иммунного ответа
при инфекционных заболеваниях
С. В. Русаков, М. В. Чирков
Пермский государственный национальный исследовательский университет
Россия, 614990, Пермь, ул. Букирева, 15
[email protected]; (342) 2-396-584
Представлен краткий обзор математических моделей иммунного ответа. Рассмотрены аспекты развития применения математического аппарата в иммунологии. Особое внимание
уделяется базовой математической модели инфекционного заболевания.
Ключевые слова: математическая модель иммунного ответа; инфекционное заболевание;
сетевые модели иммунной реакции; параметризация.
К настоящему времени накоплено
множество методов и подходов к математическому моделированию иммунного ответа. В
существующем потоке исследований можно
выделить отдельные направления, имеющие
свои особенности.
В статье представлен обзор основных
направлений в области математического моделирования иммунного ответа при инфекционных заболеваниях.
Введение
1
Применения математических моделей в
иммунологии весьма многочисленны и разнообразны. Математическое описание явлений иммунологии стало возможным благодаря накоплению фундаментальных результатов, касающихся механизмов взаимодействия
антигенов и антител на различных уровнях
детализации. Важным этапом стало открытие
универсального характера процессов иммунной защиты, не зависящих от конкретных
особенностей патологических изменений,
вызываемых бактериями или вирусами. Таким образом, сформировалось новое научное
направление – математическое моделирование в иммунологии.
Традиционные задачи в области математического моделирования в иммунологии
заключаются в построении и исследовании
моделей иммунного ответа и иммунной защиты организма при инфекционных заболеваниях. Анализ результатов моделирования
позволяет исследовать динамику иммунного
ответа, строить прогнозы течения и исхода
заболевания, а также давать практические
рекомендации по выбору наиболее подходящего лечения.
1. Модели гуморального иммунного
ответа
Одна из первых работ в области математического моделирования иммунного ответа
опубликована в 1966 г. [1]. Построенная модель описывает изменение количества циркулирующих антител в зависимости от числа
плазматических клеток той же специфичности.
Взаимодействие антигена с лимфоцитами моделируется в работах Йилека, опубликованных в 1970–1971 гг. [2, 3]. Рассмотренная схема развития иммунной реакции
основана на гипотезе Секарца–Кунса. Процесс образования клона из одной клетки был
проимитирован с помощью метода МонтеКарло. Показано, что контакт лимфоцита с
антигеном
описывается
распределением
Пуассона. С помощью вычислительного эксперимента подсчитано количество образую-
© Русаков С. В., Чирков М. В., 2015
45
С. В. Русаков, М. В. Чирков
щихся в ходе реакции плазматических клеток,
хорошо согласующееся с экспериментальными данными. Также исследована зависимость
эффекта иммунизации от дозы антигена и
скорости его элиминации. Определена оптимальная методика иммунизации, которая даёт
максимальное количество клеток памяти.
Дальнейшее математическое исследование иммунного ответа, основанное на гипотезе Секарца–Кунса, проведено в работах
О.А. Смирновой и Н.В. Степановой [4].
Предложенная модель, представляющая собой билинейную систему, позволила воспроизвести первичную и вторичную иммунную
реакции, получить зависимость иммунного
ответа от дозы вводимого антигена.
Наиболее детальное исследование математического описания процесса образования антител было проведено Беллом в 1970–
1972 гг. [5–7]. Его модель основана на предположении о том, что определённые антигенчувствительные клетки имеют на своей поверхности антителоподобные рецепторы, которые способны связываться с молекулами
антигена. Чем больше рецепторов связано с
антигеном, тем выше антигенный стимул.
Модель учитывает четыре типа клеток:
клетки-мишени (малые лимфоциты), пролиферирующие клетки (плазмобласты), плазматические клетки и клетки памяти. Клеткимишени под действием антигенного стимула
трансформируются в пролиферирующие клетки, которые в свою очередь производят антитела, специфичные к антигену. При снижении
антигенного стимула они переходят в плазматические клетки и клетки памяти. Плазматические клетки не способны к делению, единственная их функция заключается в производстве антител. Клетки памяти считаются функционально идентичными клеткам-мишеням.
Таким образом, фазовыми переменными модели являются: N1(t), N2(t), N3(t), N4(t) –
количество клеток мишеней, пролиферирующих клеток, плазматических клеток и клеток
памяти в единице объёма соответственно;
N5(t)  Ab(t) – концентрация бивалентных антител, объединяющая антитела свободные и
связанные с антигеном; N6(t)  Ag(t) – концентрация моновалентного антигена, объединяющая антиген свободный и связанный с
антителами и рецепторами клеток.
Основная модель [5], описывающая
взаимодействие моновалентного антигена с
гомогенными (имеющими одинаковую кон-
станту связи) бивалентными антителами и
мультивалентными клетками, имеет вид
dN 1
FN 1
1 H N2

 s1 (t ) 
,
dt
T1
2 T2
dN 2 GN1 HN 2 N 2



,
dt
T1
T2
2
dN 3 1  H N 2 N 3


,
dt
2 T2
T3
dN 4 1  H N 2 N 4


,
(1.1)
dt
2 T2
T4
dN 5
 c 2 N 2  c 3 N 3  s 5 (t ) 
dt
 2r  r 2
1

 N5 ,
5 
 T5
1
dN 6
1  L  r R
 s 6 (t )  N 6    
.
dt
T5
 T5 T6 
Функции s1(t), s5(t), s6(t) представляют
собой внешние источники пополнения соответствующих переменных: клеток-мишеней –
за счёт дифференцировки стволовых клеток,
антител – за счёт инъекции таких же антител,
антигена – за счёт инъекции того же антигена.
Таблица 1. Параметры модели Белла
Параметр
T1
T2
2
T3
T4
T5
5
T6
c2
c3
R
46
Биологический смысл параметра
Среднее время трансформации клеток-мишеней в пролиферирующие
клетки
Среднее время деления пролиферирующей клетки
Среднее время жизни пролиферирующих клеток
Среднее время жизни плазматических
клеток
Среднее время жизни клеток памяти
Среднее время выведения иммунного
комплекса "антиген – антитело"
Среднее время естественного распада
свободных антител
Среднее время естественного распада
антигена
Скорость производства антител одной
пролиферирующей клеткой
Скорость производства антител одной
плазматической клеткой
Концентрация занятых и свободных
участков рецепторов
О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа…
Концентрация свободного антигена L
определяется из соотношения
2kAb
k R 

Ag  L1 

,
 1  kL 1  k L 
мультивалентность антигена, не влияет на
качественную картину моделируемых процессов при некотором определённом наборе
параметров, но общая зависимость решений
от этих параметров оставалась невыясненной.
Для решения этой проблемы Белл исследовал
двумерную модель взаимодействия одновалентных антител с размножающимся одновалентным антигеном [7]. Модель имеет вид
(1.2)
где k и k – соответственно константы связи
антигена с участками антител и рецепторов.
Уравнение (1.2) имеет один положительный
корень. В рассматриваемой модели ход иммунной реакции определяется количеством
занятых участков антител и рецепторов. В связи с этим введены фракции занятых участков
антител r и рецепторов r, а также среднее
число занятых участков рецепторов на клетке
R:
r
kL
k L
, r 
, R   mr ,
1  kL
1  k L
dy
 y[1  ( 1  1 ) x  1 y ],
ds
dx
x
 x 2 [ 2 (1  x  y )   2 y (1  )],
ds
k
где y  kAg, x  kAb, k – константа связи, Ag,
Ab – соответственно концентрации антигена
и антител, 1 – скорость размножения антигена, 1 – скорость его элиминации, 2 – скорость распада антител, 2 – скорость производства антител,  – максимально допустимая
концентрация антител в организме,  – искусственный параметр (принято   1). Независимая переменная s вводится следующим образом:
(1.3)
где m – число участков рецепторов на клетке.
В модели принято m  103. На основе этих
переменных в модель были введены управляющие иммунным процессом функции:
F
R
1 r 
R 1
, G
, H
.
1 R
F
R 1
(1.5)
(1.4)
t
s   [1  x( )  y( )]d .
Функция F описывает управление стимуляцией клеток-мишеней. Функция G характеризует управление трансформацией
стимулированных клеток-мишеней в пролиферирующие клетки. Функция H представляет собой управление делением пролиферирующих клеток и их переходом в плазматические клетки или клетки памяти.
Таким образом, система уравнений
(1.1) с алгебраическими соотношениями (1.2),
(1.3) и управляющими функциями (1.4) представляет собой простейшую математическую
модель гуморального иммунного ответа. Эта
модель стала основой модификаций, описывающих более реальные ситуации.
В работе [6] предложена обобщённая
модель, учитывающая мультивалентность
антигена. Учёт валентности антигена улучшил согласие с экспериментальными данными. Было установлено, что мультивалентные
антигены менее эффективны в стимуляции
клеток, чем соответствующее число участков
моновалентного антигена. Также показано,
что скорость выведения антигена зависит от
его валентности.
Исследования Белла показали, что учёт
таких деталей, как гетерогенность антител и
(1.6)
0
Исследование поведения траекторий
этой модели проведено Пимбли [8–9]. Анализ
модели проведён в терминах параметра .
Пимбли показал, что в двумерной модели
Белла существуют устойчивые периодические решения малой амплитуды, порождаемые устойчивым стационарным решением, и
большой амплитуды, порождаемые устойчивой замкнутой сепаратрисой. Первые интерпретируются как состояние здорового организма с небольшими флуктуациями антител и
антигена от стационарных уровней, вторые –
как проявление циклических заболеваний с
периодами порядка месяца и более.
Таким образом, Белл построил математическую теорию процесса образования антител и проверил её на целом ряде иммунологических экспериментов. После этого он
предпринял попытку провести более абстрактный анализ протекания иммунного ответа при инфекционных заболеваниях.
Дальнейшее развитие и обобщение моделей Белла выполнено под руководством
Молера и Бруни [10, 11]. В их моделях иммунная система рассматривается с позиции
теории билинейных систем. Основная модель
47
С. В. Русаков, М. В. Чирков
раметров модели с использованием функций
Уолша, рассмотрены вопросы управления
иммунными процессами.
гуморального иммунного ответа, построенная
в рамках данного направления, имеет вид
dx1
x
 v1 x1  1  u1 ,
dt
1
dx 2
x
 2v 2 x1  2 ,
dt
2
dx 3
x
 cv 3 x 3  3   x 2  c k x 4   x1 ,
dt
3

dx 4
1
 c k v 3 x 3   c k   x 4 ,
dt
4 

dx 5
x5
 u 2   Nc k (v 3 x 3  x 4 ).
dt
5
Таблица 2. Параметры модели Молера–Бруни
Параметр
i
(1.7)


 
C
Здесь фазовыми переменными модели
являются: x1 – концентрация иммунокомпетентных клеток, которые представляют собой
малые лимфоциты с рецепторами одного типа
с аффинитетом k к антигену; x2 – концентрация плазматических клеток; x3 – концентрация свободных участков антител; x4 – концентрация иммунных комплексов "антиген – антитело"; x5 – концентрация свободного антигена, запускающего иммунный механизм.
Модель содержит переменные аддитивного и мультипликативного управления.
Аддитивные переменные u1, u2 описывают
соответственно скорость поступления новых
иммунокомпетентных клеток из костного
мозга и скорость введения антигена. Мультипликативные переменные v1, v2, v3 характеризуют соответственно управление увеличением числа иммунокомпетентных клеток,
управление увеличением числа плазматических клеток и управление увеличением связывания антигена. Данные переменные имеют вид
ck
N
T6
c2
c3
v1  p s (1  2 p d ), v 2  p s p d , v3  kx5 , (1.8)
где ps и pd – соответственно зависящие от аффинитета k и антигена x5 вероятности того,
что антиген вызовет стимуляцию иммунокомпетентной клетки и что иммунокомпетентная клетка дифференцируется в плазматическую клетку.
Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 2.
Исследование модели проведено с использованием теории билинейных систем.
Показаны глобальное существование и единственность решения, его положительная инвариантность, проведена идентификация па-
48
Биологический смысл параметра
Среднее время жизни или естественного распада, характерное для популяции xi(t)
Скорость деления иммунокомпетентных клеток
Скорость производства антител плазматической клеткой
Скорость производства антител иммунокомпетентной клеткой
Константа ассоциации иммунного
комплекса
Константа диссоциации иммунного
комплекса
Коэффициент, учитывающий суммарный (по аффинитету) эффект действия
иммунной системы на антиген
Среднее время естественного распада
антигена
Скорость производства антител одной
пролиферирующей клеткой
Скорость производства антител одной
плазматической клеткой
В работах [12–14] исследовано влияние
запаздывания в образовании антител и клеток
памяти на иммунную реакцию. Предложенная модель представляет собой систему
обыкновенных дифференциальных уравнений
с запаздывающим аргументом. Анализ модели показал, что при малых запаздываниях
возможно устойчивое сосуществование антигена и антител. Запаздывание соответствует
времени, необходимому для дифференцировки лимфоцитов в плазматические клетки.
Увеличение запаздывания приводит к нарушению устойчивости этого решения. Сделан
вывод о пороговом характере инфекционного
процесса. Если количество антигена не превышает некоторого порога, то болезнь не развивается. В противном случае, в зависимости
от параметров модели и начальных условий,
могут возникнуть различные решения, которые можно интерпретировать как формы протекания заболевания.
Моделирование иммунной реакции с
точки зрения оптимального управления проведено в работах А. Перельсона [15, 16]. Построенная модель включает в себя лимфоциты,
О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа…
плазматические клетки и антитела, а также
линейное управление. На основе принципа
максимума Л.С. Понтрягина решена задача
быстродействия. В качестве цели управления
выбрана минимизация времени, необходимого для производства количества антител, достаточного для нейтрализации данной дозы
антигена. Оптимальная стратегия заключается
в том, что деление лимфоцитов должно предшествовать производству антител. Исследовано оптимальное образование клеток памяти.
Критерий оптимальности основан на минимизации времени, необходимого для производства достаточного для нейтрализации антигена
количества антител, и максимизации количества образующихся за это время клеток памяти.
g ( s)  [1  ( Di / s i 1 ) n ] 1 ,
1  s i 1
Di  D
(1  s i ).
1   s i 1
Функции f и g являются пороговыми
кривыми, а Bi и Di – соответственно порогами
активации и супрессии.
Считается, что более удачным подходом к построению сетевых моделей иммунного ответа является теория Хофмана, которая называется симметричной [18–20]. Данная теория основывается на предположении о
симметрии взаимодействий между уровнями
s1 и s2. Это означает, что они друг друга взаимно уничтожают. Вместо сети {s0, s1, s2, s3,
s4} введена сеть {s0, s1, s2, s1, s2, s1, s2, …}.
Клетки первого уровня s1, комплементарные
к антигену, называются положительными (s),
а их антиподы s2 – отрицательными (s).
Учитывая симметрию взаимодействий,
Хофман объединил положительные компоненты в общую популяцию x, а отрицательные – в
x и исследовал следующую модель регуляции
иммунной системы в отсутствии антигена:
2. Сетевые модели иммунного ответа
Начиная с 1974 г. стал развиваться подход к математическому описанию иммунного
процесса, основанный на теории иммунных
сетей. В основе данного подхода лежит сетевая теория Ерне. Иммунный ответ в таких
моделях рассматривается как возмущение
равновесия или как переход системы в новое
равновесное состояние.
Первая математическая модель, основанная на гипотезе Ерне, была построена
Рихтером [17]. В иммунной сети выделяется
четыре уровня: s1, s2, s3, s4. Уровень s1 стимулируется антигеном s0 и стимулирует следующий уровень s2, который супрессирует s1 и
стимулирует s3 и т.д. Для каждого уровня
введены пороги активации и супрессии как
функции состояния системы. Вид иммунного
ответа определяется глубиной активирующего сигнала. Модель Рихтера имеет вид
ds 0
1
1

s0 ,
dt
 0 1  (1 / s1 ) 2
ds i  f ( s ) g ( s ) 


 s i , i  1,2,3,4,
dt   b
d 
dx 
 x  (k1 x  e1  k 2 x  e 2  k 3 x 2 e3  k 4 ) 
dt
 s,
dx 
 x  (k1 x  e1  k 2 x  e 2  k 3 x 2 e3  k 4 ) 
dt
 s,
где
ei 
1
, i  1,2,3.
1  ( x  x  / ci2 ) ni
(2.4)
Основной вывод Хофмана заключается
в том, что иммунная система представляет
собой устойчивую систему с несколькими
состояниями равновесия и что введение антигена является для неё внешним возмущением,
в результате которого равновесие системы
может или нарушиться, или не нарушиться. В
первом случае система перейдёт в новое
устойчивое состояние равновесия, и в этом
переходе проявится тот или иной тип иммунного реагирования. Этот вывод является одним из важнейших признаков адекватности
модели реальному иммунному процессу.
Необходимо отметить, что рассмотренные модели являются моделями гуморального иммунного ответа, но не инфекционного
заболевания, так как они не учитывают патогенность антигена, которая проявляется в
(2.1)
где
f ( s)  [1  ( Bi / s i 1 ) m ] 1 ,
1  s i 1
Bi  B
(1  s i ),
1   s i 1
(2.3)
(2.2)
49
С. В. Русаков, М. В. Чирков
ослаблении общего состояния организма и,
как следствие, ухудшении работы иммунной
системы. Далее рассмотрим модели инфекционного заболевания.
ном клеток органа-мишени. Это обобщённая
характеристика того повреждения, которое
антиген наносит органу-мишени. Пусть M(t) –
количество клеток органа-мишени в момент
времени t, а M – количество клеток в норме,
тогда m (t)  1  M (t)  M.
Модель представляет собой систему
обыкновенных дифференциальных уравнений
с запаздывающим аргументом
3. Базовая математическая модель
инфекционного заболевания
Наиболее общие закономерности функционирования иммунной системы отражены в
базовой математической модели инфекционного заболевания, построенной Г.И. Марчуком в 1975 г. [21]. Данная модель обладает
рядом отличительных особенностей, в совокупности выделяющих её из множества других моделей. В работе [22] выделены следующие преимущества базовой математической
модели инфекционного заболевания.
dV
 V  FV ,
dt
ds
  (m) F (t   )V (t   ) (t  t 0   ) 
dt
  c (C  C  ),
dF
 C  FV   f F ,
dt
dm
 V   m m,
dt
1. В качестве базового механизма иммунного ответа выступает клональноселекционная теория Бернета, которая входит
в основу современной иммунологии.
2. Введена фазовая переменная, описывающая повреждение органа-мишени, что
делает модель иммунного ответа моделью
инфекционного заболевания.
3. Описание процессов размножения
иммунокомпетентных клеток выполнено на
основе уравнений с запаздывающим аргументом, что позволяет более точно описать динамику иммунного ответа.
4. Введена обратная связь, учитывающая снижение интенсивности иммунного ответа при увеличении степени поражения органа-мишени.
Инфекционное заболевание рассматривается как конфликт между иммунной системой организма и популяцией возбудителей
болезни. В качестве фазовых переменных модели выделены следующие наиболее существенные характеристики заболевания.
1. Концентрация антигенов в поражённой части органа-мишени V (t), [част.мл].
2. Концентрация плазматических клеток C (t), [клет.мл]. Это популяция носителей
и продуцентов антител (иммунокомпетентные клетки).
3. Концентрация антител в крови F (t),
[част.мл]. Под антителами понимаются субстраты иммунной системы, нейтрализующие
антигены (иммуноглобулины, рецепторы иммунокомпетентных клеток).
4. Относительная характеристика поражённого органа m(t), которая может интерпретироваться как доля разрушенных антиге-
(3.1)
с начальными условиями
V (t0 )  V0 , C (t0 )  C0 ,
F (t0 )  F0 , m(t0 )  m0 ,
(3.2)
где t0 – момент инфицирования,  (t) – функция Хевисайда, определяемая по формуле
1 при t  0,
0 при t  0.
 (t )  
(3.3)
Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 3. Непрерывная невозрастающая неотрицательная функция ξ (m)
учитывает нарушение нормальной работы
иммунной системы вследствие значительного
поражения органа. Если m – максимальная
доля разрушенных антигенами клеток, при
которой ещё возможна нормальная работа
иммунной системы, то функция ξ (m) может
быть представлена следующим образом:
 1,
0  m  m ,

ξ (m)   m  1
, m  m  1.

 m  1
(3.4)
В рамках модели процесс заболевания
описывается следующим образом [23]. В момент времени t  t0 в организм попадает
начальная популяция антигенов V0, где она
начинает размножаться в клетках органамишени и тем самым поражать его. Часть антигенов сбрасывается в кровь, где сталкивается с антителами, в результате чего происходит стимуляция иммунной системы. Спустя время  после стимуляции в организме
50
О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа…
появляются клоны плазматических клеток,
которые вырабатывают антитела, специфичные к антигенам. Антитела связывают антигены, и от борьбы между ними зависит исход
заболевания. Если антигены успевают значительно поразить ткань органа, то ухудшается
общее состояние организма и, как следствие,
работа иммунной системы. Производство антител падает и снижается вероятность благоприятного исхода.
спадом количества возбудителей болезни до
значений, близких к нулю, что и понимается
как выздоровление. Для хронической формы
характерно присутствие в организме ненулевой популяции антигенов с вялой динамикой.
Такая форма связана с недостаточно эффективной стимуляцией иммунной системы. Летальный исход связан с сильным поражением
органа, который уже не в состоянии обеспечить нормальную жизнедеятельность организма. Такая форма может быть обусловлена
малым коэффициентом стимуляции иммунной системы или большим запаздыванием.
Оказалось, что вид решения (или форма
заболевания)
однозначно
определяется
начальными условиями и значениями параметров модели, которые получили название
иммунологического статуса организма.
Основной биологический вывод, полученный при анализе модели, заключается в
том, что возникновение той или иной формы
заболевания не зависит от дозы заражения, а
определяется иммунологическим статусом
организма по отношению к данному типу антигенов, в рамках модели – набором параметров модели.
Базовая математическая модель инфекционного заболевания допускает различные
модификации, которые позволяют объяснить
некоторые важные особенности функционирования иммунной системы. Этому направлению посвящены работы [26–46].
В работах [27, 28] рассматривается математическая модель биинфекции, на основе
которой сформулирована задача управления
иммунным ответом при хронической форме
заболевания. Предложенный способ управления заключается в обострении хронической
формы, которое заключается во введении
биостимуляторов. Также модель биинфекции
позволила изучить присоединение острой
формы к хронической и взаимодействие двух
острых форм заболевания.
Влияние температурной реакции организма на динамику иммунного ответа исследовано в работе [26]. Проведённые численные эксперименты позволили сформулировать следующие выводы. Во-первых, повышение температуры снижает максимальные
значения концентрации антигенов и степени
повреждения органа и ускоряет выведение
антигенов из организма. Во-вторых, искусственное снижение температуры способствует переводу острой формы заболевания в
Таблица 3. Параметры базовой математической модели инфекционного заболевания
Параметр



c


f

m
C

Биологический смысл параметра
Константа скорости размножения антигенов
Коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигенов с антителами
и силу их взаимодействия
Коэффициент стимуляции иммунной
системы
Константа скорости естественного
разрушения плазматических клеток
Константа скорости производства антител одной плазматической клеткой
Константа расхода антител на нейтрализацию единицы антигена
Константа скорости естественного
разрушения антител
Константа скорости разрушения клеток органа-мишени антигеном
Константа скорости регенерации органа-мишени
Предсуществующий уровень плазматических клеток
Время, необходимое для формирования каскада плазматических клеток
Качественное исследование базовой модели инфекционного заболевания проведено в
работах [23–25]. Для базовой модели доказаны
теоремы существования и единственности решения, найдены стационарные решения, установлены глобальные признаки адекватности
модели реальному биологическому процессу.
Моделирование позволило выделить
четыре типа решений, которые можно интерпретировать как формы протекания заболевания. Субклиническая форма выражается
устойчивым выводом антигенов из организма, так как в этом случае антигены не могут
преодолеть иммунологический барьер. Острая форма характеризуется быстрым ростом
концентрации антигенов, ярко выраженным
иммунным ответом и резким в силу этого
51
С. В. Русаков, М. В. Чирков
хроническую. Эти выводы подчёркивают положительную роль температурной реакции
организма при течении заболевания.
В работе [42] рассматривается применение базовой модели заболевания к исследованию механизма действия стимулятора антителопродуцентов (САП). Введение САП
приводит к увеличению времени синтеза антител зрелыми антителопродуцентами. Моделировалось введение САП на пике иммунного ответа, через сутки после пика и через
двое суток. Сделан вывод, что действие САП
заключается в увеличении периода синтеза
антител зрелыми антителопродуцентами.
В работе [39] базовая модель инфекционного заболевания была использована для
имитации и объяснения реальных клинических данных. Имитационный эксперимент
проводился с использованием лабораторных
данных по вирусному гепатиту.
Дальнейшим обобщением базовой модели инфекционного заболевания является
математическая модель противовирусного
иммунного ответа [34]. Указанная модель позволяет анализировать противовирусный клеточный иммунный ответ, противовирусный
гуморальный иммунный ответ и противовирусный иммунный ответ в условиях иммунодефицитов.
Построение и применение методов объективной количественной оценки тяжести
заболевания рассматривается в работе [36]. В
ходе исследований построено несколько индексов, которые позволяют оценить тяжесть
различных инфекционных заболеваний. Применение индексов для анализа данных течения заболевания позволило сформулировать
чувствительный и объективный методы
оценки эффективности лечения. Эти исследования позволили количественно описать типичные варианты заболевания и на основе
имеющихся клинико-лабораторных показателей выделить факторы, влияющие на динамику выздоровления. В результате этих исследований сформировалось представление
об инфекционном заболевании как о динамическом процессе взаимодействия антигена,
органа-мишени и иммунной системы. Показатели состояния больного представляют собой следствие этих взаимодействий и лишь
косвенно отражают их динамику. Отсюда
был сделан вывод о необходимости описания
заболевания в терминах его базовых физических характеристик, таких как концентрация
антигенов, клеток органа-мишени, антител.
Такое описание было реализовано в виде базовой математической модели инфекционного заболевания, что позволяет использовать
её при исследованиях иммунного ответа.
Среди приложений математических
моделей заболеваний для решения практических задач большое значение имеет задача
прогноза течения и исхода болезни для конкретного человека. Чтобы воспроизвести с
помощью модели течение заболевания у конкретного человека, нужно определить параметры модели по данным наблюдений за динамикой фазовых переменных. Методы статистического оценивания параметров моделей заболеваний по данным лабораторных и
клинических наблюдений исследуются в работах [31, 32].
Подходы к оценке величин параметров
моделей можно разделить на два класса: детализирующие и обобщающие. Обобщающий
подход предложен в работе [37]. Этот подход
основан на предположении о согласованности изменений скоростей биохимических и
физиологических процессов в организме с
вариациями индивидуального для каждого
организма параметра подобия. В этом случае
оценка параметров модели сводится к нахождению одного параметра, а остальные меняются пропорционально различным степеням
параметра подобия. Детализирующий подход
основан на использовании априорной информации. Для оценки параметров используются
данные непосредственно не связанные с конкретным инфекционным заболеванием, но
характеризующие аналогичные процессы,
наблюдаемые в экспериментах.
Основная трудность, с которой связана
идентификация параметров, заключается в
том, что оценить параметры можно только к
концу заболевания, когда прогнозы его течения теряют свою актуальность. Решить эту
проблему можно с использованием персонализации модели заболевания. В связи с этим
И.Б. Погожев высказал идею о возможности
введения в модель инфекционного заболевания персонального параметра, значение которого можно определять по доступным для
измерений физиологическим характеристикам организма. В монографии [38] рассматривается проблема персонализации модели на
основе рассмотрения движений и взаимодействий частиц в жидких средах организма.
Чёткая формулировка процедуры параметри-
52
О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа…
зации приведена в работе [35]. Доказательства сформулированных утверждений представлены в статье [45].
Возможность параметризации показана
в монографии [38] на модели углеводного обмена с применением данных наблюдений за
изменением концентрации глюкозы в крови у
людей разного возраста после приёма известного количества глюкозы. Реакция на отклонение концентрации глюкозы от нормальных
значений у людей разного возраста различна.
Эти различия описаны изменением лишь одного персонального параметра при фиксированных значениях базовых параметров, соответствующих организму "среднего" человека.
Способы введения в базовую модель инфекционного заболевания управляющих функций рассматриваются в работах [29, 30]. В указанных работах поставлены задачи оптимального управления иммунным ответом при
острой и хронической форме заболевания.
Управление при острой форме основано на реализации иммунотерапии, которая заключается
во введении донорских антител. При хронической форме рассматривается реализация биостимуляции. С помощью принципа максимума
Понтрягина построены программы лечения, а
также проведено сравнение их эффективности.
Нестандартные подходы к управлению
иммунным ответом рассматриваются в работах [40, 41]. В статье [41] предложен алгоритм
дискретного управления иммунным ответом.
Идея алгоритма заключается в том, что динамику антигенов нужно вывести на желаемое
состояние, соответствующее в некотором
смысле "идеальному" иммунному ответу. На
основе базовой модели инфекционного заболевания построена математическая модель
влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа, позволяющая анализировать динамику донорских антител. Вопросы идентификации параметров математических моделей
иммунного ответа рассматриваются в работе
[40]. Специфика данного подхода заключается
в том, что предложенный алгоритм позволяет
одновременно идентифицировать параметры
модели и строить управление.
Таким образом, мы рассмотрели ряд
подходов к математическому моделированию
иммунного ответа при инфекционных заболеваниях. Отметим, что представленный обзор во многом опирается на материал монографии [23]. По мнению авторов, особый интерес представляет направление, в основе ко-
торого лежит базовая математическая модель
инфекционного заболевания. Данная модель
обладает рядом отличительных особенностей,
позволяющих использовать её как при теоретических исследованиях иммунной системы,
так и в прикладных областях, связанных с
анализом экспериментальных данных.
Заключение
Математическое моделирование иммунного ответа при инфекционных заболеваниях интенсивно развивается, в результате
чего создаются новые модели, формулируются новые иммунологические гипотезы и идёт
накопление знаний о механизмах развития
заболевания и возможностях влияния на его
исход. Каждая решённая задача порождает
новый круг вопросов, зачастую интересных
для представителей смежных областей биологических наук. В работе [22] для подхода,
связанного с базовой моделью заболевания,
выделены следующие направления будущих
исследований.
1. Построение и исследование математических моделей заболеваний и процессов
иммунной защиты.
2. Обоснование и исследование общих
принципов, определяющих строение и функционирование иммунной системы.
3. Построение моделей взаимосвязей
между иммунной системой и другими защитными и регуляторными системами организма.
4. Построение моделей, учитывающих
механизмы влияния факторов окружающей
среды на функцию иммунной системы.
В заключение отметим, что опыт применения математического моделирования
иммунного ответа представляет собой яркий
пример того, как решение иммунологических
задач способствует развитию математических
методов, приводит к постановкам новых задач управления, что в свою очередь ведёт к
получению новых теоретических результатов
в иммунологии.
Список литературы
1. Hege G.S., Cole G. A mathematical model
relating circulating antibody and antibody
forming cells // The Journal of Immunology.
1966. № 97. P. 34–40.
2. Jilek M. On contact of immunocompetent
cells with antigen // Folia Microbiologica.
1971. V. 16. P. 83–87.
53
С. В. Русаков, М. В. Чирков
3. Jilek M., Sterzl J. A model of differentiation of
immunological component cells // Developmental aspects of antibody formation and structure / Prague: Academia, 1970. P. 960–981.
4. Смирнова О.А, Степанова Н.В. Электронное моделирование динамики иммунной
реакции // Вестник МГУ. Серия Физика,
астрономия. 1971. № 5. С. 520–526.
5. Bell G. Mathematical model of clonal selection and antibody production I // Journal of
Theoretical Biology. 1970. V. 29. P. 191–232.
6. Bell G. Mathematical model of clonal selection and antibody production II // Journal of
Theoretical Biology. 1972. V. 33. P. 339–378.
7. Bell G. Prey-predator equations simulating an
immune response // Mathematical Biosciences. 1973. V. 16. P. 291–314.
8. Pimbley G.H. Periodic solutions of predatorprey equations simulating an immune response, I // Mathematical Biosciences. 1974.
№ 20. P. 27–51.
9. Pimbley G.H. Periodic solutions of predatorprey equations simulating an immune response, II // Mathematical Biosciences. 1974.
№ 21. P. 251–277.
10. Bruni C., Giovenco M.A., Koch G., et al. A
dynamical model of humoral immune response // Mathematical Biosciences. 1975. V.
27. P. 191–211.
11. Молер Р. О математике и статистике в
иммунологии // Математические модели в
иммунологии и медицине: Сб. ст. 1982–
1985 гг. / пер. с англ. Сост. Г.И. Марчук,
Л.Н. Белых. М.: Мир, 1986. С. 33–45.
12. Дибров Б.Ф., Лифшиц М.А., Волькенштейн М.В. Математическая модель иммунной реакции I // Биофизика. 1976. Т.21.
С. 905–909.
13. Дибров Б.Ф., Лифшиц М.А., Волькенштейн М.В. Математическая модель иммунной реакции II // Биофизика. 1977.
Т.22. С. 313–317.
14. Dibrov B.F., Lifshits M.A., Volkenstein M.V.
Mathematical model of immune process //
Journal of Theoretical Biology. 1977. V. 65.
P. 609–631.
15. Perelson A.S., Mirmirani M., Oster G.F. Optimal strategies in immunology: I. B-cell differentiation and proliferation // Journal of Mathematical Biology. 1976. V. 3. P. 325–367.
16. Perelson A.S., Mirmirani M., Oster G.F. Optimal strategies in immunology: II. B-memory
cell production // Journal of Mathematical
Biology. 1978. V. 5. P. 213–256.
17. Richter P.H. A network theory of immune
system // European Journal of Immunology.
1975. V. 5. P. 350–354.
18. Cooper-Willis A., Hoffman G.V. Symmetry
of effector function in the immune system
network // Molecular immunology. 1983.
V. 20. P. 865–870.
19. Gunter N., Hoffman G.W. Qualitative dynamics of network model for regulation of the
immune system: a rationale for the IgM to
IgG switch // Journal of Theoretical Biology.
1982. V. 94. P. 815–855.
20. Hoffman G.W. A theory of regulation and
self-nonself discrimination in an immune
network // European Journal of Immunology.
1975. V. 5. P. 638–647.
21. Марчук Г.И. Математические модели в
иммунологии. М.: Наука, 1980. 264 с.
22. Романюха А.А., Руднев С.М., Зуев С.М.
Анализ данных и моделирование инфекционных заболеваний // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т. 2. Математическое моделирование / под ред. В.П. Дымникова. М.: Наука, 2005. С. 352– 404.
23. Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии. М.: Наука, 1988. 192 с.
24. Асаченков А.Л., Белых Л.Н. Исследование
математической модели вирусного заболевания // Математические методы в клинической практике. Новосибирск: Наука,
1978. С. 19–26.
25. Белых Л.Н., Марчук Г.И. Качественный
анализ простейшей математической модели инфекционного заболевания // Математическое моделирование в иммунологии и
медицине / под ред. Г.И. Марчука. Новосибирск: Наука, 1982. С. 5–27.
26. Асаченков А.Л. Простейшая модель влияния температурной реакции на динамику
иммунного ответа // Математическое моделирование в иммунологии и медицине /
под ред. Г.И. Марчука. Новосибирск:
Наука, 1982. С. 40–44.
27. Белых Л.Н. Математическая модель биинфекции и лечение хронических форм
болезни обострением в её рамках // Математическое моделирование в иммунологии
и медицине / под ред. Г.И. Марчука. Новосибирск: Наука, 1982. С. 33–40.
28. Белых Л.Н. Математическая модель присоединённого заболевания // Математические модели заболеваний и методы обработки медицинской информации / под ред.
54
О некоторых подходах к математическому моделированию иммунного ответа…
Г.И. Марчука. Новосибирск: Наука, 1979.
С. 32–37.
29. Болодурина И.П., Луговскова Ю.П. Математическая модель управления иммунной системой // Обозрение прикладной и
промышленной математики. 2008. Т. 15,
вып. 6. С. 1043–1044.
30. Болодурина И.П., Луговскова Ю.П. Оптимальное управление иммунологическими
реакциями организма человека // Проблемы управления. 2009. № 5. С. 44–52.
31. Зуев С.М. Математические модели заболеваний и анализ экспериментальных данных. М.: Наука, 1987. 192 с.
32. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. М.: Наука, 1988. 172 с.
33. Марчук Г.И. Математические модели в
иммунологии. Вычислительные методы и
эксперименты. М.: Наука, 1991. 304 с.
34. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного
ответа // Вычислительные процессы и системы. Вып. 1. М.: Наука, 1983. C. 5–11.
35. Марчук Г.И., Погожев И.Б., Зуев С.М.
Условия подобия процессов в системах
взаимодействующих частиц // Докл. РАН.
1995. Т. 345, № 5. С. 605–606.
36. Нисевич Н.И., Марчук Г.И., Зубикова И.И.
и др. Математическое моделирование вирусного гепатита. М.: Наука, 1981. 352 с.
37. Погожев И.Б. Беседы о подобии процессов
в живых системах. М.: Наука, 1999. 224 с.
38. Погожев И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической
практике. М.: Наука, 1988. 192 с.
39. Романюха А.А. Сопоставление математической модели заболевания и клинических
данных // Математическое моделирование
в иммунологии и медицине. Новосибирск:
Наука, 1982. С. 27–32.
40. Русаков С.В., Чирков М.В. Идентификация параметров и управление в математических моделях иммунного ответа // Российский журнал биомеханики. 2014. Т. 18,
№ 2. С. 259–269.
41. Русаков С.В., Чирков М.В. Математическая модель влияния иммунотерапии на
динамику иммунного ответа // Проблемы
управления. 2012. № 6. С. 45–50.
42. Степаненко Р.Н., Скалько Ю.И. Математическая модель усиления иммунного ответа стимулятором антителопродукции //
Математические модели в иммунологии и
медицине: Сб. ст. 1982–1985 гг. / пер. с
англ. Сост. Г.И. Марчук, Л.Н. Белых. М.:
Мир, 1986. С. 136–144.
43. Forys U. Hopf bifurcation in Marchuk’s model
of immune reactions // Mathematical and Computer Modelling. 2001. V. 34. P. 725–735.
44. Marchuk G.I. Mathematical modeling of
immune response in infectious diseases. Dordrecht: Kluwer, 1997. 350 p.
45. Marchuk G.I., Pogozhev I.B., Zuev S.M. Similarity conditions of the processes in system
of interacting particles // Russian Journal of
Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 1996. V. 11, № 1. P. 41–47.
46. Stengel R.F., Ghigliazza R.M., Kulkarni N.V.
Optimal enhancement of immune response //
Bioinformatics. 2002. V.18, № 9. P.1227–1235.
On some approaches to mathematical modeling
of the immune response in infectious diseases
S. V. Rusakov, M. V. Chirkov
Perm State National Research University, Russia, 614990, Perm, Bukirev st., 15
[email protected]; (342) 2-396-584
A brief review of mathematical models of the immune response is presented. Aspects of development of the application of the mathematical techniques in immunology are considered. Particular attention is given to the basic mathematical model of an infectious disease.
Key words: mathematical model of the immune response; infectious disease; network models of
the immune reaction; parameterization.
55