otcet_o_rezul_tatah_issledovania_ferrovira

РЕСПУБЛИКАНСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИОННАЯ БОЛЬНИЦА МЗ РФ
ОТЧЕТ
о результатах клинического исследования эффективности
применения препарата «ФЕРРОВИР» при лечении больных ВИЧ/СПИД и ВИЧинфицированных с рецидивирующей
герпетической инфекцией
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на разработку в последние годы принципов комбинированной
антиретровирусной терапии проблема специфического лечения больных ВИЧ/СПИДинфекцией далека от разрешения. Это связано с развитием резистентности вируса к
препаратам, их побочными действиями, высокой стоимостью.
Поэтому, представляются перспективными попытки использования препаратов
других групп, которые могли бы применяться как самостоятельные, так и в сочетании с уже
известными противовирусными средствами.
В данном контексте вызывают интерес имеющиеся данные о целесообразности
применения Ферровира в терапии больных ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфицированных с
проявлениями герпетической инфекции.
Основаниями к проведению данного исследования были факты, полученные в ходе
доклинических и клинических исследований.
1. В опытах in vitro Ферровир на модели лимфобластоидных клеток МТ-4 оказывал
цитопатический эффект в отношении ВИЧ-1.
2. Противовирусная активность препарата в отношении вируса простого герпеса
доказана на модели герпетического энцефалита мышей, вызванного этим вирусом.
3. Некоторая противовирусная активность Ферровира в отношении ЦМВ
получена при исследовании на модели человеческих диплоидных клеток М-19.
Цель и задачи
Целью работы является получение предварительной информации об эффективности
применения Ферровира для лечения больных ВИЧ/СПИД-инфекцией, в том числе и с
проявлениями герпетической инфекции.
Для достижения поставленной цели предполагается решить следующие задачи:
 Проанализировать влияние Ферровира на клиническое течение ВИЧ-инфекции,
динамику уровня С04-лимфоцитов, концентрации РНК ВИЧ (вирусную
нагрузку);
 Оценить эффективность Ферровира при лечении ВИЧ-инфицированных больных
с проявлениями герпетической инфекции;
 Выявить наиболее частые из возможных побочных эффектов;
 Сделать заключение о перспективности применения Ферровира при лечении
больных ВИЧ-инфекцией;
 Сравнить результаты, полученные при лечении Ферровиром с результатами
стандартной АРВТ.
1
Материалы и методы
Дизайн исследования.
Открытое, сравнительное без плацебо контроля многоцентровое исследование.
Координатор исследования - Республиканская клиническая инфекционная больница МЗРФ.
Препараты, применяемые в ходе исследования:
Испытуемый препарат
Ферровир — это препарат Деринат, модифицированный железом. Субстанция
препарата представляет собой высокоочищенную вытяжку из молок осетровых рыб
натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты.
Лекарственная форма Ферровира - стерильный 1,5% водный раствор ДНК-Na с
железом для внутримышечного введения. Одноразовая доза - 5мл. Суточная доза
10мл.
Противопоказания к назначению и критерии отмены - беременность и грудное
вскармливание, появление клинических симптомов, явно указывающих на аллергическую
реакцию на данный препарат.
Испытуемый препарат назначался на весь срок ежедневно в течение 14 дней.
Контрольный препарат
Тимозид (AZT) капсулы по 0,1 г. По 2 капсулы перорально 3 раза в день (суточная доза 0,6г).
В случае необходимости больным опытной и контрольной групп химиотерапия и
химиопрофилактика вторичных заболеваний должна была проводится по стандартным
схемам, изложенным в Приказе Минздрава РФ № 170 от 16.08.1994г. «О мерах по
профилактике и лечению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации».
Критерии включения
В испытания могли включаться взрослые больные ВИЧ-инфекцией в стадии ЗА-ЗБ
при уровне СD4-лимфоцитов от 0,2 х 109/л до 0,5 х 109/л и вирусной нагрузки более 10000
копий РНК/мл.
Данные критерии соответствуют показаниям для проведения противовирусной
терапии, предусмотренной Приказом Минздравмедпрома РФ NP. 170 от 16.08.1994г.
Диагноз ВИЧ-инфекции ставился на основании клинико-эпидемиологических данных и
подтверждался серологическим методом иммунного блота. Стадия ВИЧ-инфекции
определялась согласно Российской классификации ВИЧ-инфекции (В.И.Покровский,
1989г.), утвержденного Приказом Минздравмедпрома РФ NP. 170 от 16.08.1994г. Для
обеспечения возможности соответствия полученных данных с зарубежными
исследованиями состояние больных оценивалось также по классификации Центра по
контролю за заболеваниями (СДС) США.
Критерии исключения
Противопоказанием для включения в опытную группу являлись возраст менее 18
лет, беременность или лактация.
Противопоказаниями для включения в контрольную группу, помимо возраста 18
лет, беременности или лактации было наличие (в манифестной форме или в анамнезе)
анемии или нейтропении второй и более степени токсичности.
Группы больных
Опытная группа 1 (20 больных) ВИЧ-инфекцией получала Ферровир по 5,0 мл в/м
х 2 раза в сутки в течение 14 дней.
Опытная группа 2 (10 больных) ВИЧ-инфекцией с проявлениями рецидивирующей
2
герпетической и ЦМВ-инфекцией получала Ферровир по той же схеме.
Контрольная группа (10 человек) получала стандартную антиретровирусную терапию:
Тимазид (АЗТ)-капсулы по 0,1; по 2 капсулы перорально 3 раза в день (суточная доза 0,6г.).
Критерии оценки эффективности и переносимости
Оценка эффективности проводимой терапии осуществляется путем учета
клинических и лабораторных критериев оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции.
1. Клинические критерии:
1.1. Течение имеющихся у больных вторичных заболеваний.
1.2. Появление новых вторичных заболеваний без перевода в другую стадию
болезни.
1.3. Переход в другую стадию болезни за счет прогрессирования имеющихся
вторичных заболевании.
1.4. Переход в другую стадию болезни за счет появления новых вторичных
заболеваний.
1.5. Смерть.
1.6. Динамика индекса физической активности.
2. Лабораторные критерии:
2.1. Динамика количества СD4-лимфоцитов в крови.
2.2. Динамика уровня РНК ВИЧ.
Оценка переносимости осуществлялась путем регистрации всех возникающих в
процессе лечения и периода последующего наблюдения нежелательных явлений клинических и лабораторных (гематология, биохимия) и оценка их связи с проводимой
терапией.
Статистический анализ
Учитывая малую численность исследуемых групп статистический
полученных результатов осуществлялся с помощью непараметрических критериев.
анализ
График и объем обследованных больных.
Перед включением больного в исследование проводится клинико-лабораторное
обследование, включающее в себя:
 Клиническую оценку состояния больного (определение стадии болезни,
сопутствующие заболевания).
 Определение антител к белкам ВИЧ методом иммунного блота (если ранее не
задокументировано).
 Определение уровня СD4-лимфоцитов.
 Определение концентрации РНК ВИЧ (вирусная нагрузка).
 Общий анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов,
лейкоцитарной формулы, СОЭ).
 Биохимические исследования крови (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза, креатилин,
билирубин).
 Рентгеноскопия грудной клетки (если не проводилось в течение ближайших 12
мес.).
 Общий анализ мочи.
В процессе лечения исследования проводились согласно схеме обследования
больных (приложение № 1).
3
Продолжительность исследования
Продолжительность испытуемой терапии составляла 2 недели. Прием испытуемого
препарата в любой момент мог быть прерван по желанию больного или по решению врачаисследователя, ответственного исполнителя.
Контрольная терапия назначалась без ограничения сроков. Продолжительность
исследования составляла 8 недель.
Время проведения исследования
Начало:
июнь 2000 года
Окончание: декабрь 2000 года
Этические вопросы
Испытания проводились с одобрения Этического комитета Республиканской
клинической инфекционной больницы. Включение пациента в исследование проводилось
лишь при получении письменно оформленного информированного согласия его.
Полученные результаты
Характеристика наблюдаемых больных
Опытную группу составили 30, а контрольную - 10 взрослых больных ВИЧинфекцией, отвечающих приведенным выше критериям и давшим информированное
согласие на участие в исследовании.
Возраст больных колебался в пределах от 18 до 28 лет. Все пациенты были
представителями европеоидной расы. В опытную группу вошли 23 мужчин и 7 женщин, в
контрольную - 8 мужчин и 2 женщины.
Распределение больных по стадиям заболевание согласно Российской
классификации ВИЧ-инфекции (В.И. Покровский, 1989 г.): все больные находились на
стадии ЗА-ЗБ; по классификации CDC-B2.
Диагноз ВИЧ-инфекции во всех случаях подтверждался серологически в реакции
иммунного блоттинга.
Переносимость и безопасность применения Ферровира для лечения больных ВИЧинфекцией (опытная группа).
Оценка комплиентности
В исследование были включены 30 пациентов. Для контрольного обследования
после 4 недели явилось 30 человек, после 8 – 30. Таким образом, комплиентность в
испытуемой группе к завершению исследования -100%.
Нежелательные явления
В процессе исследования регистрировались все развивающиеся у больных
клинические и лабораторные нежелательные явления. Оценивалась их тяжесть и связь с
проводимой терапией.
Клинические нежелательные явления
Во время проведения исследования отмечено 7 эпизодов нежелательных явлений у
4-х больных (приложение № 2). Все отмеченные нежелательные явления были расценены
как легкие и не связанные с проводимой терапией.
Лабораторные нежелательные явления
Лабораторные нежелательные явления у пациентов в период наблюдения не
отмечались.
4
Эффективность применения Ферровира для лечения больных ВИЧ-инфекцией
и ВИЧ-инфицированных с проявлениями герпетических инфекций.
Клиническое течение ВИЧ-инфекции
Отрицательной клинической динамики за период испытаний ни у одного больного
выявлено не было. Появления новых вторичных заболеваний и перехода в другую стадию
болезни не обнаружено (приложение № 3).
Отмечен положительный результат у больных рецидивирующей герпетической
инфекцией (сокращение продолжительности рецидива по сравнению с больными, не
получающими Ферровир).
У части больных отмечалось повышение индекса физической активности
(приложение №- 4).
Динамика суррогатных маркеров
прогрессирования ВИЧ-инфекции при лечении Ферровиром
Количество CD 4-лимфоцитов
Результаты исследования изменения уровня СD4-лимфоцитов в процессе лечения
Ферровиром предоставлены в таблице (приложение № 5), из которой видно, что после
проведения курса лечения Ферровиром произошли статистически достоверное повышение
среднего уровня СD4-лимфоцитов. Это повышение сохранено до конца исследования.
Динамика уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки)
Данные о динамике уровня РНК-ВИЧ представлены в таблице (приложение № 6).
Обращает на себя внимание тенденция к снижению вирусной нагрузки после лечения.
Динамика, показаний для антиретровирусной терапии.
У всех больных при включении в испытание имелись клинические,
иммунологические и вирусологические показания для АРВТ. В процессе лечения
Ферровиром количество таких больных уменьшилось (приложение № 7).
Переносимость и безопасность стандартной терапии
при лечении больных ВИЧ-инфекцией (контрольная группа)
В исследование было включено 10 пациентов. На протяжении 8 недель выбывших
пациентов не отмечалось. Таким образом, комплиентность в контрольной группе составляла
100%.
Во время проведения исследований отмечалось 6 эпизодов клинических
нежелательных явлений у 3-х больных, которые были расценены как легкие; 2 эпизода были
расценены как связанные с проводимой терапией (тошнота).
За 8-недельный период лечения отрицательной клинической динамики ВИЧинфекции не отмечалось, не было переходов в другую стадию болезни, снижения индекса
физической активности.
Динамика суррогатных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции в контрольной
группе
Результаты исследования уровня СD4-лимфоцитов в контрольной группе
представлены в таблице (приложение № 8). Отмечено статистически достоверное
повышение среднего уровня CD4, начиная с 8 недели исследования.
Динамика уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки)
Данные о динамике уровня РНК-ВИЧ в контрольной группе представлены в
приложении № 9. Отмечалось снижение вирусной нагрузки с 8-й недели исследования.
5
Заключение
Переносимость терапии Ферровиром можно признать достаточно хорошей (100%
больных завершили исследования).
Тяжелых нежелательных явлений не отмечалось. Выявленные клинические
нежелательные явления, расценивались как не связанные с проводимой терапией, поскольку
отмечалась либо до её начала, либо исчезали, несмотря на её продолжение.
Полученные данные могут свидетельствовать о положительном влиянии
Ферровира на динамику уровня СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки у больных ВИЧинфекцией. Получен положительный клинический результат при лечении ВИЧинфицированных с рецидивирующей герпетической инфекцией.
Динамика основных лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции у
больных опытной группы была идентична динамике у больных, получавших стандартную
антиретровирусную терапию.
Данные по исчезновению у некоторых больных клинических, иммунологических и
вирусологических показаний для проведения антиретропирусной терапии (если эти данные
будут подтверждены в дальнейшем), может иметь значение для разработки новых подходов
к лечению больных ВИЧ-инфекцией, предупреждения развития резистентное™ к терапии,
снижения её стоимости.
Координаторы исследования К.м.н доцент ВОРОНИН Е.Е., ФОМИН ЮЛ.
6
Приложение № 1
ГРАФИК ОБСЛЕДОВАНИЯ
Процедура
Срок наблюдения (недели)
<-2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Информированное согласие
Анамнез
Рентгенография грудной клетки (6 мес)
Физикальное обследование
Регистрация нежелательных явлений
Регистрация сопутствующего лечения
Регистрация связанных с ВИЧ-заболеваний
Регистрация сопутствующих заболеваний
Гематология
Биохимический анализ крови
Уровень CD-лимфоцитов
Уровень РНК ВИЧ
Регистрация движения лекарств
Исследование мочи на беременность
Сообщение о серьёзных нежелательных явлений
0
4
8
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
В течение 24 часов
после возникновения
Приложение № 2 КЛИНИЧЕСКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ
Нежелательные
явления
Диарея
Боли в животе
Кашель
Боли в горле
№
2
1
2
2
Кол-во случаев
Из них связано с лечением
0
0
0
0
Кол-во больных
№
%
1
3,3
1
3,3
1
3,3
1
3,3
Приложение № 3
КЛИНИЧЕСКАЯ ДИНАМИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ОПЫТНЫХ ГРУПП
Срок исследования (недели)
С – кол-во случаев
Б – кол-во больных
Критерии
Опытная гр. 1
(ВИЧ/СПИД –
инфекция)
4
8
Опытная гр. 2
ВИЧ-инфицир. С
рецидивирующей герпетич.
инфекцией)
4
8
С
Б
С
Б
С
Б
С
Б
Отсутствие ремиссии имеющихся 20
вторичных заболеваний
Ремиссии имеющихся вторичных
заболеваний
Появление
новых
вторичных 0
заболеваний без перехода в др.
стадию болезни
10
14
6
0
0
0
0
10
24
14
10
10
10
10
0
0
0
0
0
0
0
7
Переход
в
др.
стадию
прогрессирования
имеющихся
вторичных заболеваний
Переход в др. стадию за счет
появления
новых
вторичных
заболеваний
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Приложение № 4
ДИНАМИКА ИНДЕКСА ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ ОПЫТНЫХ
ГРУПП
Значение индекса
5
4
3
2
1
Кол-во пациентов
Неделя лечения
0
4
8
Физическая активность полностью сохранена
10
12
15
20
18
15
Ограничена способность к напряженной физической работе, но
может выполнять легкую работу
0
0
Способен передвигаться и ухаживать за собой, но не может 0
работать, лежит или сидит менее 50% периода бодрствования
0
0
Способность ухаживать за собой ограничена, лежит или сидит 0
более 50% периода бодрствования
Полностью обездвижен, но может ухаживать за собой
0
0
0
Приложение № 5
ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ CD 4-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ
Показатель
Среднее значение CD4 (109/л)
Lim Max
Lim Min
Р (0,05)
Недели исследования
Опытная гр. 1
Опытная гр.2 (ВИЧ(ВИЧ/СПИДинфицир. С рецидив.
инфекция)
герпетич. инф)
0
4
8
пппппплттппппппг)п
0
4
8
0,34 0,4
0,46 0,32 0,42 0,45
0,48 0,55 0,59 0,46 0,53 0.57
0,26 0,28 0,30 0,24 0,26 0,28
<
<
<
<
Приложение № 6
ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ
Показатель
Недели исследования
4
8
Средние значения изменения концентрации РНК -1,2
-2,0
ВИЧ (Log 10/мл)
Р (0,05)
<
<
8
Приложение № 7
ДИНАМИКА ПОКАЗАНИЙ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ВИЧИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФЕРРОВИРОМ
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
БОЛЬНЫХ
В
ЗАВИСИМОСТИ
ОТ
НАЛИЧИЯ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ
Показания
Неделя лечения
0
4
8
Показания имеются
30
28
26
Показаний нет
0
2
4
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПРИ НАЛИЧИИ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ
ДЛЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ
Показания
Показания имеются
Показаний нет
0
20
0
Неделя лечения
4
18
14
2
6
8
Приложение № 8
ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ CD4 У БОЛЬНЫХ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ
Показатель
Среднее значение СD4 (109/л) 0,32
Р (0,05)
—
0
Неделя лечения
4
8
0.38
0,40
<
<
Приложение № 9
ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ РНК ВИЧ В СРАВНЕНИИ С ИСХОДОМ УРОВНЯ
В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ
Показания
Динамика РНК ВИЧ (Log 10/мл)
Р (0,05)
Неделя лечения
4
8
-0,8
-1,2
<
<
ДОПОЛНЕНИЕ К ОТЧЕТУ О КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ ПРЕПАРАТА
«ФЕРРОВИР» У БОЛЬНЫХ ВИЧ/СПИД-ИНФЕКЦИЕЙ
Проведенные в 2000 году клинические испытания свидетельствуют о
положительном влиянии «Ферровира» на динамику СD4-ЛИМФОЦИТОВ и вирусной
нагрузки у больных уже через 4 недели после начала двухнедельного курса лечения.
В дополнение к программе клинических испытаний проведено изучение уровня С04лимфоцитов и вирусной нагрузки через 12 и 24 недели (таблицы 1.2).
Полученные данные свидетельствуют об длительном положительном клиническом,
вирусологическом, иммунологическом эффекте «Ферровира» у больных ВИЧ/СПИДинфекцией.
9
Таблица 1
Изменения уровня СD4-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией при терапии
«Ферровиром» (опытная группа 1)
Показатель
0
Ср. значение СD4(109) 0,34
Р (0,05)
Недели исследования
4
8
12
24
0,44
0,46
0,44
0,45
<
<
<
<
Таблица 2
Изменения уровня вирусной нагрузки у больных ВИЧ-инфекцией при терапии
«Ферровиром» (опытная группа 1)
Показатель
0
Ср.
значение
изменения 0
концентрации РНК ВИЧ
(Log 10ml)
Р (0,05)
Недели исследования
4
8
12
24
-1,2 -2,0 -1,8 -1,8
<
<
<
<
10