автореферат в DOC-формате
реклама
АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ АН РУЗ На правах рукописи УДК: 616.98:578.828.61- 092 МАКШАЕВА ЭЛЕОНОРА ТЕНГИЗОВНА ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА И HLA I КЛАССА У ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОМАНОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ И НЕИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ-1 14.00.36 - Аллергология и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Ташкент – 2010 1 Работа выполнена в Институте иммунологии АН РУз Научный руководитель: - доктор биологических наук, профессор Залялиева Марьям Валиевна Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор Исмаилова Гули Аминджановна - доктор биологических наук Кадырова Дильбар Абдуллаевна Ведущая организация: - Ташкентская Медицинская Академия Защита состоится ____сентября_2010 года в ____ час. на заседании Специализированного Совета Д 015.89.01 при Институте иммунологии АН РУз по адресу: 100060, г. Ташкент, ул. Я. Гулямова, 74. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии АН РУз. Автореферат разослан «____» августа 2010 года. Учёный секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук А.А. УМАРОВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность работы. Во многих странах мира, СНГ и в том числе среди населения Узбекистана широко распространена зависимость от наркотиков разных видов (Бобков М.Р. с соавт., 1999; Кубатбеков К.К., 2002; ЮНЭЙДС, 2005; Кошкина Е.А., 2008; Bell M., Gray R., et al., 2006). В настоящее время продолжается тенденция к росту и увеличению тяжести заболевания наркотической зависимостью, к развитию различных осложнений и сопутствующих им поражений (Олкот М., Эварт., 2000; Мерингоф М.О с соавт., 2009). Наибольшую опасность представляет опиатная (героиновая) наркомания вследствие её внутривенного введения и быстрого развития наркотической зависимости. В её основе может быть много механизмов: нарастающая в связи с увеличением доз наркотиков интоксикация и их мутагенное действие, разнообразные патогенные инфекции, передающиеся парентерально, в том числе ВИЧ/ИППП, сопутствующая сексуальная раскованность (ЮНЭЙДС., 2005; Tyndall M.W. et al., 2001; Yun O.A., 2006; Кuribaeva., 2006). Всё это может оказать большое влияние на антигенный состав организма наркозависимых больных, вызвать глубокие аутоиммунные сдвиги с высокой агрессивностью антител и развитием последующих патологических процессов (Гареева А.Э. с соавт., 2004; Кибитов А.О. с соавт., 2007; Фахутдинова Г.Г. с соавт., 2009). Среди биологических факторов предрасположенности к наркомании известную роль играют гены, опосредующие поведение, гены нейромедиаторных систем мозга, гены иммунного ответа, реализующиеся под воздействием социальных факторов и влияний внешней среды (Кофиади И.А. с соавт., 2009; Jeffrey W.D. et al., 2007). Учёные выявили около 350 генов, которые делают некоторых людей более склонными к наркотической зависимости (http://www.unodc.org). Тем не менее, почти не изучено значение в формировании наркотической зависимости антигенов системы гистосовместимости (ГКГС), хотя в силу присущего ей широчайшего полиморфизма, неравномерного географического распределения и взаимосвязи с генами иммунного ответа система HLA открывает новые возможности для углублённого изучения генетических основ различных патологий, в том числе и наркомании. Степень изученности проблемы. Существуют единичные работы по изучению роли HLA – системы в развитии наркозависимости (Майский А И., с соавт., 1980; Левитан Б.Н., с соавт., 2004). Эти работы содержат немногочисленный фактический материал и не имеют информативной ценности из-за давности исследований. К тому же установленные в них факты получены при обследовании лиц определённых этнических групп, которые не могут быть безоговорочно распространенны на другие популяции. Имеющиеся сведения о роли иммунной системы в развитии наркотической зависимости также не- 3 многочисленны (Садыхова Н.О. с соавт., 2004; Мотавкина Н.С. с соавт., 2005; Панченко Л.Ф. с соавт., 2009 и др.). Всё изложенное выдвигает исследование роли иммунологических и иммуногенетических особенностей развития наркотической зависимости в одну из актуальных медико-биологических проблем. Выяснение иммунологических особенностей и распределения HLA- антигенов у ПИН узбекской национальности и установление связи этих антигенов с риском развития наркомании определило выбор темы данной научно-исследовательской работы. Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Работа выполнялась в рамках программы ГНТП Ф-431 «Молекулярногенетические особенности развития ВИЧ/СПИД у наркоманов в Узбекистане» (2003-2007), в Институте иммунологии АН РУз. Цель исследования: изучить распространённость героиновой зависимости, социально – демографические, иммунологические и иммуногенетические параметры у инъекционных героиновых наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. Задачи исследования: 1. Определить распространённость опиатной (героиновой) зависимости и сопутствующих заболеваний среди героиновых наркоманов, дать их социально- демографическую характеристику. 2. Провести сравнительный анализ показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у героиновых наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. 3. Выявить особенности распределения антигенов HLA-I класса по локусам HLA- A, B, Cw у героиновых наркоманов - коренных узбеков, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. 4. Определить гаплотипические ассоциации HLA – антигенов I класса у инъекционных героиновых наркоманов-коренных узбеков, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I, и вычислить показатели неравновесного сцепления генов. 5. Установить вклад предрасполагающих антигенов и гаплотипов по системе HLA I класса в риск развития опиатной (героиновой) наркомании. 6. Разработать иммуногенетический критерий предрасположенности к риску развития опиатной (героиновой) наркозависимости. Объект и предмет исследования: 198 лиц с полинаркоманией, в том числе 98 - коренных узбеков с героиновой зависимостью, из них 53 с ВИЧ-I инфекцией. Методы исследований: анкетирование, проводимое путём опроса по стандартному вопроснику, иммунологические, иммуногенетические методы исследования и статистический анализ. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Героиновая наркомания занимает первое место среди потребителей наркотических препаратов в г. Ташкенте, в основном у лиц молодого актив4 ного репродуктивного возраста с сопутствующими инфекциями, передающимися парентеральным путём – ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, ИППП, оказывающими неблагоприятное иммунотропное воздействие на организм. 2. Выявленные нарушения иммунной системы у обследованных наркоманов с героиновой зависимостью свидетельствуют об участии иммунологических механизмов в развитии заболевания, протекающего по гуморальному типу иммунного ответа. Определены некоторые иммунологические параметры, зависимые от наличия ВИЧ-инфекции (рост CD8-цитотоксических Тлимфоцитов, ЕКК, ЦИК). 3. Предрасположенность к героиновой зависимости у коренных узбеков обусловлена иммуногенетическими маркёрами HLA-антигенов I класса, из которых решающую роль вносят антигены HLA – А24; А25; А29; В22; Сw8, а также гаплотипы: А25-В35, В12-Сw2. Обнаружены дополнительные ассоциации для ВИЧ-инфицированных наркоманов антигена HLA-В16 и гаплотипа А25-В16. Определён иммуногенетический коэффициент прогностического критерия (ИКПК) предрасположенности к риску развития опиатной (героиновой) наркозависимости. Научная новизна. В результате комплексного иммунологического и иммуногенетического обследования потребителей инъекционных наркотиков (героина) показана гетерогенность иммунных нарушений, зависимая от сопутствующих вирусных инфекций и ВИЧ-I. Впервые установлены особенности распределения HLA-антигенов I класса и гаплотипов у лиц узбекской национальности с наркотической героиновой зависимостью, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. Выявлены ассоциации предрасположенности к развитию наркотической зависимости с антигенами и гаплотипами HLA I класса. Впервые в узбекской популяции установлено наличие ассоциаций между отдельными HLA-антигенами I класса: HLA-А24; А25; А29; В22; Сw8 и развитием наркотической опиатной (героиновой) зависимости. Выявление лиц с высокой степенью предрасположенности к развитию наркомании имеет большое значение для определения групп риска по быстрому развитию наркотической зависимости. Научная и практическая значимость результатов исследования. Установлены объективные критерии предрасположенности коренных узбеков к заболеванию наркоманией. Разработанный иммуногенетический коэффициент прогностического критерия предрасположенности к развитию опиатной (героиновой) зависимости даёт возможность оценить риск развития наркомании в каждом конкретном случае. Определение ИКПК может быть использовано в качестве прогностического критерия при разработке подходов к определению групп риска предрасположенности к развитию наркоболезни и проведению профилактических мероприятий. Реализация результатов. По результатам диссертационной работы изданы и внедрены методические рекомендации «Показатели клеточного и гу5 морального звеньев иммунитета на разных стадиях ВИЧ/СПИД». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре медицинской иммунологии и иммунофармакологии ТашИУВ, в лаборатории иммунологии паразитозов НИИЭМИЗ МЗ РУз . Апробация работы. Основные положения и материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2006), «Авиценна» (Ташкент-Бухара, 2008). Апробация работы состоялась на научном семинаре Института иммунологии АН РУз (2009), на научном семинаре при Специализированном совете Института иммунологии АН РУз (2010). Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 11 научных печатных работ, из них: 6 журнальных статей, 4 тезиса и 1 методические рекомендации. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 16 рисунков. Библиографический указатель включает 231 источников литературы, в том числе 133 русскоязычных и 98 иностранных авторов. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Во введении раскрываются актуальность темы, цель и задачи исследования, научная новизна и научно-практическая значимость, формулируются положения, выносимые на защиту, даётся обоснование практического внедрения полученных результатов исследования, объём и структура диссертации. В главе 1 – «Обзор литературы» проанализированы отечественные и зарубежные публикации о наркомании: распространённость в мире, странах СНГ и Узбекистане. Описана роль героиновой наркомании в распространении ВИЧ/ИППП заболеваний, передающихся парентерально. Изложены биологические основы формирования наркотической зависимости: социальнодемографические, генетические, иммунологические и иммуногенетические факторы, предрасполагающие к развитию заболевания наркоманией. В главе 2 – «Материалы и методы исследования» – дана общая характеристика 198 респондентов-полинаркоманов по анкетным данным (81,3% мужчин и 18,7% женщин), состоящих на учёте в Республиканском Центре СПИД Департамента Государственного санитарно-эпидемиологического надзора МЗ РУз и Городском центре СПИД, клинике «Кундула» в 2003-2007. Средний возраст наркоманов 28,7±1,3 (29,3 ±1,4 для мужчин и 26,2±1,5 для женщин). Внутривенно героин применяли 71,7% респондентов-наркоманов. 6 Из 198 респондентов - полинаркоманов, было отобрано 98 коренных узбеков – героиновых наркоманов, из них 53 наркомана с ВИЧ-инфекцией. Верификация диагноза устанавливалась в Республиканском центре СПИД методом ИФА и иммуноблотом. У всех респондентов с ВИЧ- инфекцией была установлена 1-ая бессимптомная стадия заболевания. В работе использовали анализ анкетных данных, включая социально - демографические и поведенческие характеристики, иммунологические и иммуногенетические методы исследования и статистический анализ. Анкетирование проводили путём опроса (анонимно, добровольно, конфиденциально) по стандартному вопроснику, которое включало помимо общих характеристик: пол, возраст, образование, занятость, ещё и возраст первого приёма наркотиков, переход на инъекционное употребление героина, жалобы на состояние здоровья, наличие инфекций передаваемых половым путём и парентерально, семейное положение, отношения в семье. Иммунологические методы. Иммунный статус оценивали по состоянию клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Содержание субпопуляций лимфоцитов с маркёрами CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т хелперы/индукторы), CD8+ (супрессоры/цитотоксические Т-лимфоциты), CD16+ (натуральные киллеры), CD72+ (В-лимфоциты), CD25+ (рецептор для ИЛ-2), CD95+ (рецептор апоптоза), CD-HLA-DR определяли с помощью моноклональных антител (фирма «МедБиоСпектр» МЗРФ., Москва) в реакции непрямого розеткообразования. Содержание сывороточных иммуноглобулинов основных классов А,M,G определяли методом радиальной иммунодиффузии, используя моноспецифические антисыворотки к IgA, IgM, IgG НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи (МЗРФ, Москва). Для обнаружения ЦИК использовали метод дифференциальной преципитации в полиэтиленгликоле (Меньшиков В.В., 1987). Иммуногенетические методы. HLA-фенотип устанавливали в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте (Мittal K.,Terasaki P., et al. 1968) c помощью набора HLA-антисывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови, (фирма ”Гисанс”). При проведении микролимфоцитотоксического теста учитывались рекомендации NIH (Национальный Институт Здоровья, США), согласно которым при раскапывании лимфоцитов в лунки планшет Терасаки, использовали методику “выстреливания”, что в значительной степени обеспечивало чистоту “читаемых” лунок. Этот метод основан на соединении соответствующих антител с антигенами лимфоцитов обследуемого в присутствии лиофилизированного (сухого) кроличьего комплемента (фирмы «Гисанс» Санкт-Петербург). Для проведения статистической обработки данных и построения таблиц и графиков использовался пакет программ Exсel 2002, который включал расчеты частот антигенов, генов, гаплотипов (H) и величин неравновесного сцепления (D). Статистическую оценку ассоциации HLA –антигенов с заболеванием проводили по показателям относительного риска (RR), этиологиче7 ской (EF) и превентивной (PF) фракций. Достоверность ассоциации (P) определяли по критерию χ² для альтернативных признаков с поправкой на непрерывность выборки и по точному двустороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. В остальном статистическая обработка полученных результатов включала вычисление средней арифметической (М), среднего квадратичного отклонения ( , ошибки средней арифметической (m). Значимость различий определяли согласно t Стьюдента. Статистическую обработку проводили на PC IBM с помощью пакетов прикладных программ (MS Excel.2006, Statistica 6.0). В главе 3 - дана полная оценка социально-демографической характеристики 198 респондентов, употребляющих психотропные - наркотические препараты. 81,3% опрошенных наркоманов составляли мужчины, 18,7% женщины. Наибольшее количество употребляющих наркотики отмечено в возрастных группах 26-30 лет (32,4% женщин и 22,9% мужчин) и 31-40 лет (42,2% мужчин и 24,3% женщин). Тревожным фактом явилось то, что двое мальчиков стали наркоманами в возрасте 12 лет, а один в возрасте 10 лет. В среднем 6,5% обследованных нами лиц стали наркоманами в возрасте до 18 лет. С наркотической зависимостью наблюдались и лица старше 50 лет (2-ое мужчин, 2-ое женщин). Наши данные подтверждают исследования других авторов (Аграновский М.Л. с совтр., 2002; Шереш Ф.Э. с соавтр., 2004; Горшкова И.Д. с соавтр., 2008; Кошкина Е.А. с соавт., 2008; Григорян Т.Р., 2008), что наркомания преимущественно начинается в подростковом периоде, когда знакомство с наркотиком происходит в группе сверстников. Анализ семейного положения обследуемых показал, что на момент анкетирования 60,2% мужчин и 59,4% женщин имели полную семью (обеих родителей). Это свидетельствует о том, что среди опрошенных наркоманов наркотики употребляют и лица, вышедшие из полных семей. Наркоманы, вышедшие из так называемых неполных семей составляли для женщин40,5% и для мужчин - 39,7%. Показано, что 32,4% женщин и 31,0% мужчин имели среднеспециальное; 31,0% мужчин и 29,7% женщин – высшее; 27,3% мужчин и 27,0% женщин – среднее и лишь 10,8% женщин и 10,5% мужчин имели неоконченное начальное образование. Большинство женщин (37,8%) и мужчин (33,5%) нигде не работали, в основном эти лица находились на иждивении родных, сожителей и т.д. В сфере обслуживания работало 32,4% женщин и 22,3% мужчин, в бюджетной сфере, в основном, на низкооплачиваемых работах числились 16,2% женщин и 14,9% мужчин. Лишь 14,2% мужчин и 5,4% женщин были заняты частным предпринимательством. Студентами колледжей были 8,1% девушек и 3,7% юношей, студентами институтов состояли только юноши (1,8%). Мальчики (0,6%) учились в школах. 8 Опасность первого употребления наркотиков подтверждается тем, что большинство мужчин (52,1%) и четверть женщин (24,3%) продолжили употребление наркотиков после первой пробы. Мужчины в большинстве случаев прибегали к внутривенному введению героина. Употребление наркотических препаратов как у мужчин, так и у женщин, чаще всего происходит там, где молодые люди проводят свободное время: на дискотеках, в клубах, тусовках в гостях у подруг или друга, на отдыхе, что отмечено и другими авторами (Веllis M.A., Hughes K. et al., 2004). Женщины проводили время в местах сбора компаний и принимали там наркотики в 70,2% случаев, а мужчины - в 57,7% случаев. Настораживает тот факт, что многие из респондентов- наркоманов принимали наркотики у себя в семье (дома); это говорит о том, что кто-то из семьи уже являлся наркоманом или к этому относились вполне спокойно. В семье мужчины принимали наркотические препараты в 16,7% случаев, а женщины - в 16,2% случаев. Учитывая, что образ жизни, который ведут наркоманы, способствует высокому риску заражения парентеральными инфекциями и ИППП, мы провели анализ по установленному диагнозу на гепатиты В и С, ВИЧ и ИППП. Из общего числа обследованных мужчин у 16,7% выявлен гепатит С и у 10,5% - гепатит В, а у 27,3% обнаружена ВИЧ – инфекция. Из общего числа женщин у 5,4% выявлен гепатит С, у 18,9% - гепатит В и у 24,3% - ВИЧ – инфекция. По нашим данным, как у мужчин, так и у женщин преобладающей была ВИЧ – инфекция. Скорее всего, заражение ВИЧ – инфекцией в этой среде происходило не только за счёт парентерального пути передачи, но и за счёт полового, что подтверждается данными по заражению ИППП – 29,7% у женщин и 38,5% у мужчин. Эти данные согласуются с литературными, подтверждают опыт мирового сообщества о быстрой диффузии ВИЧ среди лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков (Голубкова А.А.с соавт., 2000; Колесников А.Б. с соавт., 2001; Кошкина Е.А. с соавт., 2005; ; Пягай Г.Б., 2007; Байызбекова Д.А. с соавт., 2008; Самок Т. с соавт., 2008; Собиров У.Ю., 2008; Волкова Г.В. с соавт., 2009; Тюсова О.В. с соавт., 2009). В главе 4 - представлены иммунологические исследования по состоянию клеточных и гуморальных звеньев иммунитета у 51 героинового наркомана: 26 неинфицированных ВИЧ-I и 25 с ВИЧ-инфекцией в бессимптомной стадии заболевания. У наркоманов, употребляющих героин внутривенно, нами были выявлены сдвиги в показателях иммунитета сравнительно со здоровыми: достоверно снижено содержание лейкоцитов (Р<0,01), количество Т-лимфоцитов (Р<0,001), цитотоксических CD8-Т-лимфоцитов (P<0,05). Выявлен рост числа В-лимфоцитов (Р<0,001). О нарушениях в системе клеточного иммунитета у опийных наркоманов отмечено в работах Калиева М.С. (1982), Луньковой Л.К. с соавт. (2002), Лукачёра Н.Г. с соавт. (2001) и др. Высокая частота развития у наркоманов хронических заболеваний (хронический вирусный гепатит, туберкулёз и др.) указывает на формирование у 9 них вторичного иммунодефицита. Ослабление иммунитета при введении героина внутривенно, особенно раскованное поведение наркоманов ведут к быстрому заражению ВИЧ. Так, по данным Голубковой А.А. с соавт. (2000), половина инъекционных наркоманов за 18 месяцев от начала систематического внутривенного введения наркотиков становятся ВИЧинфицированными. Исследования показателей иммунитета у ВИЧ-инфицированных наркоманов показали, что даже в бессимптомной стадии у них выявляются отклонения от нормы. Так отмечено снижение содержания CD3 клеток как в относительных, так и в абсолютных величинах (Р<0,001), которое сопровождалось снижением количества CD4 клеток хелперов/индукторов (Р<0,01), что предполагает ингибирование экспрессии СD4-рецепторов у ВИЧинфицированных. Такое выраженное снижение CD4-клеток происходит также не только за счёт ВИЧ-инфекции, но и за счёт применения героина. Повышение числа супрессорных цитотоксических Т- клеток (СD8) относительно контрольной группы и группы наркоманов с героиновой зависимостью свидетельствует об активации противовирусного ответа, что является защитой от инфекции при ВИЧ/СПИД заболевании (Казанцева С.В. с соавт., 2004; Пиголкин Ю.И. с соавт., 2006; Залялиева М.В., 2008). В наблюдаемый период отмечено незначительное повышение СD8-клеток, что, по-видимому, свидетельствует об их недостаточной активации за счёт внутривенного применения героина этими пациентами. Изучение функциональной активности В-звена иммунитета по концентрации иммуноглобулинов основных классов – (IgА, IgМ, Ig G), ЦИК выявило рост содержания иммуноглобулинов как у героиновых наркоманов, так и у ВИЧ-инфицированных наркоманов. У героиновых наркоманов обнаружилось повышение концентрации IgА и IgМ недостоверно относительно контроля, а вот рост концентрации Ig G регистрировался значимо выше (в 1,2 раза) контрольных. Рост содержания иммуноглобулинов основных классов при хронической антигенной стимуляции наркотоксикантами, а также ВИЧ-I приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов. Нами обнаружен рост числа ЦИК у наркоманов, неинфицированных ВИЧ-I в 2,5 раза. У ВИЧ-инфицированных наркоманов содержание ЦИК превышало показатели нормы в 4,8 раза. ЦИК играют значительную роль в защите организма от токсического влияния продуктов тканевого обмена и распада клеток, но комплексы антиген-антитело обладают и большой биологической активностью, их высокий уровень может стать серьёзным патогенетическим фактором развития аутоиммунных процессов (Ярилин А.А., 1999; Чепель Э. с соавт., 2008; Хаитов Р.М. с соавт., 2009). Блокировка рецепторного аппарата Т- лимфоцитов иммунными комплексами снижает их возможность распознавания антигенов. Механизмы активации и реализации иммунного ответа при вирусных инфекциях в определённой мере зависят от степени экспрессии молекул ад10 гезии и активации, важную роль в иммунной защите имеют механизмы апоптоза (Ярилин А.А., 1999; Змушко Е.И. с соавт., 2001). У наркоманов, употребляющих героин внутривенно, отмечено значимое повышение экспрессии маркёров ранней активации (СD25) и не выявлено значимых отличий в маркёрах поздней (HLA-DR) активации на ЛПК сравнительно с данными, полученными в контрольной группе. Экспрессия CD95 рецепторов, опосредующих апоптоз, так же выявлена в пределах контрольных значений. В бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных наркоманов отмечено некоторое снижение экспрессии СD25 рецепторов (Р< 0,05). ИЛ-2 является ключевым регуляторным цитокином, необходимым для активации, дифференцировки и пролиферации Т-клеток, а его влияние на активность клеток - мишеней опосредуется через специфический поверхностный рецептор. Из-за нарушений экспрессии ИЛ-2 экзогенный ИЛ-2 только частично восстанавливает пролиферативный ответ стимулированных лимфоцитов и активность естественных киллеров у больных ВИЧ/СПИД. Очевидно, что качественные и количественные нарушения в экспрессии CD25 являются решающими в прогрессии СПИДа. По мере развития ВИЧ/СПИД прогрессирующее снижение Т-хелперной субпопуляции (CD4) вызывает неадекватные реакции иммунной системы на этапе распознавания антигена, тесно связанного с антигеном Главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR), ассоциирующего с Тклеточной активацией и выполняющего функцию презентации антигена CD4 клетками. Даже в бессимптомной стадии наблюдалось некоторое снижение экспрессии HLA-DR (Р>0,05). По видимому, снижение HLA-DR, происходящее на фоне наркотической зависимости, способствует прогрессированию заболевания. Содержание лимфоцитов, экспрессирующих молекулы апоптоза Fas/АРО-1 (CD95) отличалось от контрольных данных в группе ВИЧинфицированных наркоманов. В бессимптомной стадии ВИЧ выявлялось повышение экспрессии CD95 молекул (Р>0,05). Рост содержания CD95 молекул на ЛПК отражает процесс избыточной стимуляции лимфоцитов, свидетельствует об апоптотическом пути гибели CD4-клеток (Хаитов Р.М. с соавт., 1992;2001; Ярилин А.А. с соавт., 2001; Змушко Е.И. с соавт., 2001). Таким образом, у ВИЧ-инфицированных наркоманов даже в бессимптомной стадии развитие заболевания сопровождается признаками депрессии иммунной системы - сниженным содержанием CD3, CD4 лимфоцитов, снижением соотношения CD4/ CD8 лимфоцитов, снижением экспрессии молекул ранней и поздней активации по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции. Этому способствует инфицированность наркоманов вирусными гепатитами В и С, систематическое употребление наркотоксикантов. В главе 5 - приведены результаты иммуногенетического исследования 98 героиновых наркоманов-коренных узбеков. В этой группе 53 героиновых наркомана были с ВИЧ позитивным подтверждённым диагнозом. 11 Функциональное состояние клеток иммунной системы во многом определяется уровнем экспрессии белковых продуктов HLA-генов на клеточных мембранах, которые обеспечивают молекулярные процессы распознавания антигенов, в том числе и психотропных (Шломина И.А. с соавт., 2002; Худякова Н.Е. с оавт., 2004; Чепель Э., Хейни М., с соавт., 2008; Хаитов Р.М. с соавт., 2009). В литературе имеются единичные исследования по определению маркёров предрасположенности и устойчивости к риску развития опийной наркомании по HLA- системе (Майский А.И. с соавт., 1980; Левитан Б.Н. с соавт., 2004). В общей группе героиновых наркоманов было выявлено 36 HLAантигенов. Следует отметить, что в группе больных наркоманией с героиновой зависимостью вообще не регистрировались антигены HLA - А26, В62, Сw1, Сw6. Анализ иммуногенетического профиля лиц, страдающих наркоманией с героиновой зависимостью, в сравнительном аспекте со здоровой группой узбекской национальности позволил выявить свои характерные особенности. Достоверно чаще наблюдалась экспрессия: - по локусу A: HLA-A25 (в 27,5% против 0,7% в контроле; P<0,001), HLA-А24 в 12,2% при Р<0,001 против HLA-29 8,2% при Р<0,01, тогда как в группе контроля эти антигены не выявлялись; - по локусу В: HLA-В16 (в 24,5% против 4,9% в контроле; P<0,05), HLAВ8 (в 20,4% против 4,7% в контроле; P<0,05), HLA-В22 ( в 19,3% против 1,3 в контроле; P<0,01); - по локусу Cw: HLA -Cw5 (в 15,3% против 2,3% в контроле; P<0,05), HLA- Cw8 ( в 4,0% при P<0,01, тогда как в группе контроля он совсем не встречался). Истинность связей была установлена с антигенами: HLA-А25 (χ²=39,2; RR=56,8; EF==0,270; Рс<0,001); HLA-А24 (χ²=23,5; RR=42,0; EF=0,119; Рс<0,001); HLA-А29 (χ²=21,5; RR=26,7; EF=0,077; Рс<0,01); НLA-В22 (χ²=20,7; RR=17,8; EF=0,105; Рс<0,01); HLA-Cw8 (χ²=18,6; RR=12,8; EF=0,036; Рс<0,01) в группе больных, что определяет положительную ассоциацию с развитием героиновой зависимости. А антигены НLA-В8 (χ²=13,2; RR=5,6; EF=0,167; Рс-н/д); НLA-В16 (χ²=10,8; RR=6,2; EF=0,204; Рс-н/д); HLA-Сw5 (χ²=15,4; RR=7,6; EF=0,132; Рс-н/д) выступали в качестве вспомогательных (аддитивных), которые могут усиливать или ослаблять ассоциативную связь главного антигена с заболеванием. Таким образом, проведённые нами исследования в группе больных с героиновой зависимостью выявили высокую положительную ассоциацию с рядом антигенов HLA I класса: HLA-А24; А25; А29; HLA-В22; HLA- Сw8. Увеличение антигенной частоты и максимальное значение относительного риска установленных маркёров подтверждают факт иммуногенетической предрасположенности к развитию героиновой наркомании. Антигены 12 HLA-В8; В16; Cw5 вносят дополнительный вклад в предрасположенность к развитию наркотической зависимости. В настоящее время особую тревогу вызывает резкое «омоложение» контингента больных наркоманией, а также заражение их ВИЧ инфекцией за счёт использования нестерильных игл и общих шприцов (Sorensen JL, et al., 2002; United Nations. World Drugs Report 2004; Шереш Ф.Э. с соавт., 2003; Покровский В.В. с соавт., 2004; Самок Т.с соавт., 2008; Смаилова Г.М.,2008). Для выявления генетических факторов у ВИЧ – инфицированных героиновых наркоманов было отобрано 53 больных исключительно с диагнозом ВИЧ-I. Анализ результатов показал, что в данной группе экспрессировались 35 HLA-антигенов I класса. Следует отметить, что в группе больных наркоманов с героиновой зависимостью у ВИЧ позитивных вообще не экспрессировались антигены HLA - А26, В62, Сw1, Сw6, Сw8. Анализ иммуногенетического профиля лиц, страдающих наркоманией с героиновой зависимостью у ВИЧ позитивных, в сравнительном аспекте со здоровой группой позволил выявить свои характерные особенности: - по локусу A: HLA-A25 (в 30,1% против 0,7% в контроле; P<0,001), HLA-А24 в 16,9 % при Р<0,001, тогда как в группе контроля этот антиген не выявлялся; - по локусу В: HLA-В16 (в 24,5% против 4,9% в контроле; P<0,01), HLAВ8 (в 20,4% против 4,7% в контроле; P<0,05), HLA-В22 (в 22,6% против 1,3 в контроле; P<0,01); - по локусу Cw: HLA-Сw среди ВИЧ-инфицированных наркоманов - коренных узбеков истинность связи не была установлена ни для одного антигена. Из достоверных ассоциаций истинная связь была установлена для антигенов: HLA – А25 (χ²=45,3; RR=64,6; EF=0,297; Рс<0,001); А24 (χ²=40,4; RR=61,5; EF=0,166; Рс<0,001); В22 (χ²=18,6; RR=21,7; EF=0,215; Рс<0,01); В16 (χ²=15,2; RR=6,2; EF=0,205; Рс<0,01), что подтверждает их предрасполагающую роль у ВИЧ-инфицированных наркоманов с героиновой зависимостью. С аддитивным носительством регистрировался антиген HLA- В8 (χ²=12,7; RR=4,5; EF= 0,131; Рс – н.д). Таким образом, проведённые нами исследования в группе ВИЧинфицированных наркоманов с героиновой зависимостью выявили положительную ассоциацию с антигенами HLA I класса: HLA-А24, А25; HLA-В16, В22. Увеличение антигенной частоты и максимальное значение относительного риска установленных маркёров подтверждают факт их вклада в развитие героиновой наркомании. Антиген HLA-В8 вносит вспомогательный эффект. Нами не выявлено истинности связи по антигенам HLA-Cw локуса в данной подгруппе. При проведённом иммуногенетическом анализе в группе лиц с наркотической зависимостью было продемонстрировано большое разнообразие анти13 генов, ассоциированных с восприимчивостью как к развитию героиновой зависимости, так и к ВИЧ инфекции. Так как наследование HLA-генов происходит по кодоминантному типу, мы не можем опереться на один маркёрный антиген. Нами учитывалась комбинация антигенов, определяемых в HLA-фенотипе, гаплотипы. В группе у наркоманов с героиновой зависимостью был установлен ряд гаплотипических ассоциаций по субтипам HLA А-В; В-Cw. Достоверная разница в частоте встречаемости в сравнении с контролем была установлена для гаплотипов: А25-В35 (χ²=21,0; RR=26,7; LD=0,0088; Р<0,001); А25-В16 (χ²=15,5; RR=16,2; LD=0,0055; Р<0,05); А11-В22 (χ²=8,39; RR=12,7; LD=0,0040; Р<0,05); А24-В40 (χ²=9,28; RR=9,5; LD=0,0033; Р<0,05). Отрицательная ассоциация была установлена для гаплотипа А9-В13 (χ²=3,89; RR=0,3; LD=0,0018; Р<0,05). Для всех гаплотипов установлена положительное, отличное от нуля значение дельты - показателя неравновесного сцепления, причем наблюдаемая частота гаплотипов в 1,3 и 2,1 раза превышает теоретически ожидаемые значения. Однако положительная истинная ассоциация была установлена для гаплотипа А25-В35, а отрицательная - для А9-В13 со вспомогательным эффектом. Достоверная разница в частоте встречаемости в сравнении с контролем была установлена для гаплотипов: В12-Cw2 (χ²= 17,5; RR=7,4; LD=0,0097; Р<0,001); B8-Cw4 (χ²=6,34; RR=5,3; LD=0,0055; Р<0,05). Наблюдаемые частоты гаплотипов в 1,2, и в 1,6 раза превышают теоретически ожидаемые. Но истинная ассоциация определилась только для гаплотипа В12- Cw2. Следует отметить, что при сравнительном анализе внутри исследуемой группы выявлялся также гаплотип В12- Cw2 (χ²=8,85; RR=4,3; LD=0,0352; Р<0,05), но по значимости с коррекцией по Бонферрони истинности он не представлял. Таким образом, анализ представленных комбинаций распределения двух локусных гаплотипов в группе героиновых наркоманов - узбеков, выявил главные (значимые) антигены А24, А25, В16, В22. Наиболее значимыми предрасполагающими гаплотипами в данной подгруппе установлены А25В35, B12-Cw2, а с резистентным (дополнительным) значением выявлен А9В13. В группе у ВИЧ- инфицированных наркоманов с героиновой зависимостью был установлен ряд гаплотипических ассоциаций по субтипам HLA АВ; В-Cw. Достоверная разница в сравнении с контрольной группой была установлена для гаплотипов: А25-В16 (χ²=28,3; RR=41,5; LD=0,0057; Р<0,001); А25В35 (χ²=22,9; RR=31,3; LD=0,0065; Р<0,001). Наблюдаемые частоты гаплотипов в 1,3 раза превышают теоретически ожидаемые. Эти гаплотипы возможно вносят предрасполагающий эффект к восприимчивости к ВИЧ инфекции у наркоманов с героиновой зависимостью. 14 Гаплотип В12-Cw2 (χ²=16,0; RR=7,4; LD=0,0079; Р<0,001) имел статистическую значимость в сравнении с контролем. Наблюдаемая частота га плотипа в 1,8 раза превышала теоретически ожидаемую. Следует отметить, что при сравнительном анализе внутри исследуемой группы выявлялся также гаплотип В12- Cw2 (χ²=18,1; RR=22,7; LD=0,0560; Р<0,001). Таким образом, изучение характера распределения двухлокусных гаплотипов в различных комбинациях у ВИЧ-инфицированных героиновых наркоманов показало, что с позитивным акцентом выступали гаплотипы А25В16; А25-В35; B12-Cw2. Дополнительная ассоциация установлена для антигена HLA-В16. На основании полученных результатов для каждого наркомана с героиновой зависимостью для количественной оценки предрасположенности нами был рассчитан иммуногенетический коэффициент прогностического критерия (ИКПК) по формуле: ИКПК = (RR - А/А RR - B/B RR - Cw/Cw) n , где RR – подсчитанный относительный риск для выявленных антигенов по каждому локусу (А/А; В/В; Сw/Cw) при данной патологии; n - количество экспрессированных антигенов у каждого индивидуума в отдельности. ИКПК – является интегральным показателем, отражает вклад каждого из обнаруженных антигенов HLA-I класса у конкретного наркомана. Проведенные исследования показали широкий размах индивидуальных значений ИКПК от 0,7 до 19,0. Низкий ИКПК (0,7-5,0) установлен у 43,8% обследованных, что свидетельствует о слабой ассоциации этих антигенов с риском развития опиатной (героиновой) наркомании. Умеренный ИКПК (5,1-10,0) выявлен у 20 обследованных (20,4%), средний (10,1-15,0) - у 23 (23,5%) и высокий (15,1 и выше) - у 12 наркоманов (12,2%). Наибольший вклад в развитие героиновой наркомании у лиц с высоким ИКПК вносили следующие антигены: HLA-А25 (75,0%); В22 (41,7%); В16 (33,3%). Анализ иммунологических показателей у носителей HLA-А25 выявил достоверное повышение ЦИК в среднем до 220±39,5 (Р<0,05 относительно контроля), что свидетельствует об аутоиммунных реакциях у этих лиц. Повышенная частота встречаемости антигена HLA-A25 у коренных узбеков отмечена при ряде аутоиммунных заболеваниях, таких как ИЗСД I типа, аутоиммунный тиреодит, СКВ (системная красная волчанка) и РА (ревматоидный артрит) (Рахимова Д.А. с соавт., 2001; Рахманова С.С. с соавт., 2002; Камалова М.К. с соавт., 2002). Наши данные подтверждают роль антигенов HLA-I класса в развитии аутосенсибилизации к опиатам (героину). 15 Определение HLA-фенотипа даёт возможность выявлять лиц, предрасположенных к опиатной (героиновой) наркомании, путём выделения групп риска к развитию наркозависимости, что позволит своевременно проводить первичную профилактику заболевания. Таким образом, проведённые нами исследования позволили установить структуру полинаркомании и особенности иммунного статуса, выявить полиморфизм антигенов HLA-I класса, установить иммуногенетические маркёры предрасположенности к развитию опиатной (героиновой) зависимости у коренных узбеков-наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧI. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты исследования позволили сформулировать следующие выводы: 1. В структуре полинаркомании героиновая зависимость занимает первое место (71,7%), встречается преимущественно у лиц 26-30 лет (32,4% женщин и 22,9% мужчин) и 31-40 лет (42,2% мужчин и 24,3% женщин), чаще у мужчин (81,3%); 6,5% обследованных наркоманов составляют подростки до 18 лет. Среди наркоманов - мужчин обнаружены антитела к ВИЧ-I у 27,3%, к гепатиту В НBsAg) - у 10,5%, к гепатиту С (HCV) – у 16,7%, ИППП - у 38,5%, среди женщин обнаружены антитела к ВИЧ-I у 24,3%, к гепатиту В (HBsAg) у 18,9%, к гепатиту С (HCV) - у 5,4%, ИППП – у 29,7%. 2. У потребителей инъекционных наркотиков (героина), неинфицированных ВИЧ-I, выявлено снижение CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD95 лимфоцитов на фоне повышения общего числа В-лимфоцитов, CD25+лимфоцитов, роста концентрации IgG и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). 3. Наиболее выраженные сдвиги в иммунном статусе выявлены у ВИЧ-I инфицированных потребителей инъекционных наркотиков (бессимптомная стадия заболевания), угнетение экспрессии CD3+, CD4+, CD25+, HLA-DR+ рецепторов лимфоцитов, рост показателей эффекторных звеньев иммунитета – CD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов, ЕКК, повышение уровня маркёров апоптоза на фоне роста содержания В- лимфоцитов, иммуноглобулинов (IgM, IgG) и ЦИК. 4. Предрасположенность к развитию опиатной (героиновой) наркозависимости среди коренных узбеков значительно возрастает при наличии антигенов HLA- I класса: А24, А25, А29; В22; Cw8. 5. Структура гаплотипических ассоциаций у коренных узбеков с героиновой зависимостью, в общем, характеризуется достоверно повышенной встречаемостью HLA- гаплотипов А25-В35, В12-Сw2, а гаплотип А9-В13 оказывает протективное действие на развитие наркозависимости. 6. Предрасположенность лиц узбекской национальности к развитию героиновой наркомании характеризуется ассоциациями с антигенами HLA-I 16 класса, общими для наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. Дополнительные ассоциации для ВИЧ-инфицированных наркоманов установлены для антигена HLA- В16 и для гаплотипа А25-В16. 7. Использование иммуногенетического коэффициента прогностического критерия (ИКПК) позволяет дать количественную оценку предрасположенности и унифицировать подход к подбору групп риска развития героиновой наркотической зависимости среди коренных узбеков. 17 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Журнальные статьи: 1. Аскарова Л.И., Гуральская В.М., Мирахмедова Н.Н., Макшаева Э.Т., Ахмеджанова З.И., Шерматов Ш.Э., Матчанов А.О., Залялиева М.В. Состояние клеточного иммунитета при героиновой наркомании. // Журн. теор. и клин. медицины.- Ташкент, 2004.-№4.-С. 38-41. 2. Мирахмедова Н.Н., Сахибова М.А., Черницкая В.В., Макшаева Э.Т., Залялиева М.В. HLA-генетические маркёры среди ВИЧ-инфицированных наркоманов узбеков г. Ташкента. // Журн. теор. и клин. медицины.- Ташкент, 2006.- №1.-С. 91-94. 3. Залялиева М.В., Гиясова Г.М., Прохорова Р.С., Аскарова Л.И., Макшаева и др. Иммунологические и генетические особенности ВИЧ-1 инфекции в Узбекистане. // Журн. «Инфекция, иммунитет и фармакология».- Ташкент, 2006.- №4.-С. 33-35. 4. Мирахмедова Н.Н., Сахибова М.А., Черницкая В.В., Макшаева Э.Т., Залялиева М.В. Иммуногенетические особенности у ВИЧ-инфицированных наркоманов в узбекской популяции. // Журн. «Медицинская иммунология»: Материалы X всероссийского форума Дни иммунологии в СанктПетербурге.-СПб., 2006.- №2-3.Том 8.-С. 372-373. 5. Макшаева Э.Т., Залялиева М.В. Иммуногенетический профиль HLA-I класса у потребителей инъекционных наркотиков (героина). // Журн. теор. и клин. медицины.- Ташкент, 2009.-№3. -С. 48-53. 6. Макшаева Э.Т., Залялиева М.В. Полиморфизм генов HLA I класса у потребителей с героиновой зависимостью. // Журн.”Физиология и патология иммунной системы.” Москва, 2009.-№9.Том 13.- С. 9-12. Тезисы: 7. R.M. Ruzibakiev, S. Weels, N.Yu. Yuldasheva, M.N. Boldareva, D.A. Rakhimova, E.T. Makshaeva. Diversity of HLA-A*02 and DRB1, DQA1, DQB1 genes in Uzbeks// Jornal European Federation for immunogenetics:13 th European Histocompatibility Conference 13-17 April 1999.-Greece., 1999.-p27 8. Мирахмедова Н.Н., Ахмеджанова З.И., Макшаева Э.Т., Матчанов О.А., Прохорова., Залялиева М.В. Поверхностный иммунофенотип у наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно. // Журн. теор. и клин. медицины.- Ташкент, 2003.-№3.-С. 36. 9. Аскарова Л.И., Гуральская В.М., Шелепов Б.С., Залялиева М.В., Мирахмедова Н.Н., Макшаева Э.Т. Клеточный иммунитет и состояние здоровья у больных наркоманией // Журн. «Медицинская иммунология»: Материалы VIII всероссийского форума с международным участием.- СПб., 2004.-Том 6.-№3-5.-С. 409. 10. ЗалялиеваМ.В., Ахмеджанова З.И., Гуральская В.М., Матчанов О.А., Аскарова Л.И., Мирахмедова Н.Н., Макшаева Э.Т. Наркомания как риск раз18 вития патологических состояний. // Научно-практ. межд. журн. «Ибн Сино Авиценна”. – Ташкент, 2005.-№3. С. 90-91. Методические рекомендации: 11. Залялиева М.В., Ахмеджанова З.И., Агзамова Л.С., Макшаева Э.Т., Прохорова Р.С., Аскарова Л.И., Абдуллаева М.А. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета на разных стадиях ВИЧ/СПИД .- Методические рекомендации. - Ташкент. -2009.-19 с. 19 Биология фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Э.Т.Макшаеванинг 14.00.36 - Аллергология ва иммунология ихтисослиги бўйича «ОИВ-I юқтирган ва юқтирмаган инъекцияли гиёҳвандларда иммун тизим ва HLA I синфи хусусиятлари» мавзусидаги диссертациясининг РЕЗЮМЕСИ Таянч сўзлар: кўпгиёҳвандлик, гиёҳвандлик, героин, ОИВ-инфекцияси, HLA-тизими, ҳужаёравий ва гуморал иммунитет. Тадқиқот объектлари: 198 нафар кўпгиёҳвандлар, шулардан 98 нафари героинга боғлиқлик билан туб ўзбеклар (улардан 53 нафари ОИВ-I юқтирганлар). Ишнинг мақсади: героинга боғлиқликни тарқалиши, ОИВ-I юқтирган ва юқтирмаган героин инъекцияли гиёҳвандларнинг иштимои-демографияси, иммунологик ва иммуногенетик кўрсаткичларини ўрганиш,. Тадқиқот методлари: стандарт сўровнома асосида анкеталаштириш, иммунологик ва иммуногенетик методлар ва статистика тахлили. Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: героинга боғлиқ гиёҳвандлик 1 ўринда (71,7%) бўлиб, вирусли инфекциялар (В ва С гепатити, ОИВ) ва ЖАЮИ (жинсий алоқада юқадиган инфекциялар) юқори бўлган 2640 ёшдаги эркакларда кўпроқ учраши аниқланди. Героин истеъмол қилувчиларда иммунитетнинг Т-бўғини танқислиги намоён бўлади. Туб ўзбекларда опийли (героинли) гиёҳвандликка мойилликни ривожланиши HLA I синфи А24, А25, А29, В22, Cw8 антигенлари ва А25-В35, В12-Сw2 гаплотиплари билан ассоцирланади. ОИВ-юқтирган героин инъекцияли гиёҳвандларда қўшимча HLA-В16 антигени ва А25-В16 гаплотипи учун ассоциация аниқланди. Туб ўзбеклар орасида наркотикларга боғлиқлик ривожланиши хавфи бор гуруҳни ажратиш имконини берадиган башоратлаш мезонининг иммуногенетик коэффициенти (БМИК) ишлаб чиқилди. Амалий аҳамияти: героинли гиёҳвандликка мойиллик ривожланиши иммуногенетик макёрларини аниқлаш хавф гуруҳини аниқлаш ва профилактика тадбирларини ўтказиш имконини яратади. Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги: тадқиқот натижалари ТошВМОИ тиббий иммунолгия ва иммунофармакология кафедраси ўқув жараёнига, ЎзР ССВ ЭМЮК ИТИ паразитлар иммунологияси лабораторияси фаолиятига тадбиқ қилинган Қўлланиш соҳаси: биология, тиббиёт, генетика. 20 РЕЗЮМЕ диссертации Э.Т. Макшаевой на тему: «Особенности иммунного статуса и HLA I класса у инъекционных наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I» на соискание учёной степени кандидата биологических наук по специальности 14.00.36 – Аллергология и иммунология Ключевые слова: полинаркомания, наркомания, героин, ВИЧинфекция, HLA-система, клеточный и гуморальный иммунитет. Объект исследования: 198 лиц с полинаркоманией, в том числе 98 коренных узбеков с героиновой зависимостью (53 из них с ВИЧ-I инфекцией). Цель работы: изучить распространённость героиновой зависимости, социально – демографические, иммунологические и иммуногенетические параметры у инъекционных героиновых наркоманов, инфицированных и неинфицированных ВИЧ-I. Методы исследования: анкетирование, проводимое путём опроса по стандартному вопроснику, иммунологические, иммуногенетические методы исследования и статистический анализ. Полученные результаты и их новизна. Установлено, что героиновая наркозависимость занимает 1 место (71,7%), встречается чаще в возрасте 2640 лет, преимущественно у мужчин, с высокой частотой вирусных инфекций (гепатиты В и С, ВИЧ) и ИППП. У потребителей героина выявлено угнетение Т-клеточного звена иммунитета. Предрасположенность к развитию опиатной (героиновой) наркозависимости среди коренных узбеков ассоциирована с антигенами HLA I класса - А24, А25, А29, В22, Cw8 и гаплотипами А25-В35, В12-Сw2. Для ВИЧ-инфицированных героиновых наркоманов установлены дополнительные ассоциации для антигена HLA-В16 и для гаплотипа А25В16. Разработан иммуногенетический коэффициент прогностического критерия (ИКПК), позволяющий унифицировать подбор групп риска по развитию наркотической зависимости среди коренных узбеков. Практическая значимость: иммуногенетические маркёры предрасположенности к риску развития героиновой наркомании могут быть использованы для выявления групп риска и проведения профилактических мероприятий. Степень внедрения и экономическая эффективность: результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры медицинской иммунологии и иммунофармакологии ТашИУВ, в работу лаборатории иммунологии паразитозов НИИЭМИЗ МЗ РУз. Область применения: биология, медицина, генетика. 21 RESUME Thesis of E.T. Makshaeva on the scientific degree competition of the сandidate of biological sciences, in speciality 14.00.36 – Allergology and immunology subject: «Characteristics of the immune status and the HLA I class in injecting drug users, infected and uninfected with HIV-I» Key words: polydrug addiction, drug addiction, heroin, HIV infection, HLA-system, cellular and humoral immunity. Subjects of the inquiry: 198 individuals with polydrug abuse, including 98 indigenous Uzbeks with heroin addiction (53 of them with HIV-1 infection). Aim of the inquiry: To investigate the prevalence of heroin addiction, socio-demographic, immunological and immunogenetic parameters of the injecting heroin addicts infected and uninfected with HIV-1. Method of inquiry: survey, conducted by polling on a standard questionnaire, immunological, immunogenetic research methods and statistical analysis. The results achieved and their novelty: It was found that heroin addiction took the 1st place (71, 7%), occurs more frequently in the age of 26 - 40 years, mostly in men, with a high incidence of viral infections (hepatitis type B and type C, HIV) and sexually transmitted infections. Inhibition of T-cellular immunity was found in heroin users. Susceptibility to the development of opiate (heroin) addiction among indigenous Uzbeks associated with the following HLA- I class antigens - A24, A25, A29, B22, Sw8 and haplotypes A25-B35, B12-Sw2. Additional associations for the HLA-B16 antigen and A25-B16 haplotype were determined for HIV-infected heroin addicts. An immunogenetic coefficient of predictive criterion was determined to give a uniform selection of risk groups for the development of drug dependence among indigenous Uzbeks. Practical value: immunogenetic markers of susceptibility to the risk of heroin addiction can be used to identify the groups at risk and prevention activities. Degree of embed and economic effictivity: results of a study were implemented in the educational process of the medical immunology and immunopharmacology department of Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education, and in the work of the immunology parasitoids laboratory of Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Infectious Diseases. Sphere of usage: biology, medicine, genetics. Соискатель:_____________ 22 23
