автореферат в DOC

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ
На правах рукописи
УДК: 616-097:616.441-008.64-089
АБДУРАХМАНОВ Шухрат Мансурович
ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
БОЛЬНЫХ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ ПРИ РАСШИРЕННОЙ
РЕЗЕКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
С РЕИМПЛАНТАЦИЕЙ
14.00.36 - Аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент – 2007 г.
2
Работа выполнена в Институт иммунологии АН РУз
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Арипова Тамара Уктамовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Уразметова Маиса Дмитриевна
кандидат медицинских наук
Алимжонов Нусратжон Амилжонович
Ведущая организация:
Ташкентский педиатрический медицинский
институт
Защита диссертации состоится «_____»__________2007 г в_______час.
на заседании Специализированного совета К 015.89.01 при Институте
иммунологии АН РУз по адресу: 700060, г. Ташкент, ул. Я. Гулямова, 74.
С диссертацией можно
Иммунологии АН РУз.
ознакомится
в
библиотеке
института
Автореферат разослан «____»____________2007 года.
Ученый секретарь
Специализированного совета,
кандидат медицинских наук
З.С.Камалов
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
проблемы.
Тиреотоксикоз
–
аутоиммунное
заболевание, механизм развития которого является выработка иммунной
системой особых антител, направленных к рецептору ТТГ на клетках
щитовидной железы. При этом железа постоянно находится в состоянии
повышенной активности, что приводит к увеличению концентрации ее
гормонов в крови [Буйдина Т.А. и соавт., 2001; Matalon S.T., Blank M., 2001].
Причина образования этих антител остается неясной. По одной
гипотезе у больных, предрасположенных к развитию заболевания, имеются
определенные рецепторы к ТТГ, которые и выявляются иммунной системой
как «чужеродные» [Латкина Н.В., Кузнецова Н.С., Кеда Ю.М., 2000;
Шулутко А.М. и соавт. 2002; Matalon S.T., Blank M., 2001; Orgiazzi J., Madec
A.M., 2002]. По версии других ученых, причиной заболевания является
дефект в иммунной системе, которая не может сдержать иммунный ответ
против собственных тканей [Бабаев Т. А., Артемова Е. А., 1992; Volpe R.,
2001]. Наиболее частой причиной тиреотоксикоза является диффузный
токсический зоб (ДТЗ).
Оперативное лечение ДТЗ остается актуальной проблемой хирургии.
По сравнению с медикаментозным лечением хирургическое лечение
выигрывает эффективностью и быстротой ликвидации заболевания. [Ветшев
П.С., Мамаева С.К., 2006; Laurberg P. et al., 2000]. Несмотря на успехи
противозобных мероприятий и использование современной консервативной
терапии невозможно достижение стойкой ремиссии тиреотоксикоза; после
отмены тиреостатиков болезнь развивается вновь [Фадеев В.В., 2002;
Нугманова Л.Б., и соавт., 1996; Weetman A.P., 2004]. В связи с этим
хирургическое вмешательство не только не потеряло своей актуальности, но
и стало более значимым [Бондаренко В.О., 2001]. Популярность
хирургического метода лечения связана с его радикальностью и быстрым
достижением эутиреоидного состояния [Фадеев В.В., 2002], но вместе с тем,
частым явлением данного метода является возникновение тяжелых
послеоперационных осложнений [Ветшев П.С., Мамаева С.К., 2006; Trupra
A., Sienel W., 2002; Friedrich T.et.al., 2002; Mishra A., Mishra S., 2002]. По
мнению большинства авторов, причинами развития послеоперационных
осложнений являются менее радикальные операции с сохранением большого
количества паренхимы (тиреотоксические реакции и кризы, а также рецидива
заболевания) [Кузнецов Н.С. и соавт., 2001; Шулутко А.М. и соавт., 2002;
Ветшев П.С.и соавт., 2004; Ветшев П.С., Мамаева С.К.,2006]. Чрезмерное же
иссечение тканей приводит к послеоперационному гипотиреозу, частота
которых нарастает с увеличением сроков послеоперационных наблюдений,
что оправдывает попытку разработки методов предупреждения осложнений
4
[Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., 2002; Латкина Н.В., 2000; Nonchev B.I.
et.al., 2005].
К новым методам хирургической операции и иммунокоррекции ДТЗ
относятся интраоперационная аутотрансплантация нативной ткани
щитовидной железы. Но комплексное исследование иммунологических
аспектов интраоперационной реимплантации резецированной ткани
щитовидной железы до настоящего времени остаются малоизученными, и
эти обстоятельства обуславливают нас в необходимости продолжения
дальнейшего изучения этого вопроса.
Степень изученности проблемы. ДТЗ относится к аутоиммунным
заболеваниям щитовидной железы на основании обнаружения в сыворотке
крови антитиреоидных антител [Мельниченко Г.А., 2003; Matalon S.T. et al.,
2001], многофакторная природа которого была установлена еще в 80-х годах
прошлого века. Эта болезнь щитовидной железы является одним из наиболее
распространенным аутоиммунным заболеванием [Севостьянов К.В.и соавт.,
2004]. В настоящее время антитела в сыворотке крови обнаружены также в
случае базедовификации эутиреоидного зоба [Калинин А.П. и соавт., 2004;
Weetman A.P., 2003]. В связи с этим, важное значение приобретает
определение клеточных, гуморальных звеньев иммунитета и специфических
факторов защиты (Ig), как вероятных носителей аутоантител, по которым
можно судить об иммунологических резервах организма [Фадеев В.В., 2002;
Кузменок О.И. и соавт., 2000]. Кроме того, выраженность клинического
течения заболевания и послеоперационного периода во многом зависит от
состояния факторов естественной резистентности организма [Петрова Н.Д.,
2000; Петунина Н.А., 2004]. Поэтому в настоящее время ведение больных
ДТЗ до и в послеоперационных периодах не может рассматриваться
правильным, без соблюдения иммунологических принципов, следовательно,
без изучения показателей иммунного статуса [Бабаев Т.А. и соавт., 1992;
Vanderpump M., Tunbridge W., 2002].
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.
Диссертационная работа входит в план НИР БухГосМИ.
Цель исследования. Определение клинико-иммунологического
состояния у больных тиреотоксикозом в зависимости от вида оперативного
лечения.
В соответствии с намеченной целью были поставлены следующие
задачи:
1. Выявить особенности иммунных нарушений у больных с диффузным
токсическим зобом в зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза.
2. Определить влияние антитиреоидных препаратов на состояние иммунной
системы у больных с тиреотоксикозом.
3. Оценить влияние субтотальной резекции щитовидной железы на
состояние иммунной системы у больных с диффузным токсическим зобом
4. Изучить состояние иммунной системы у больных с диффузным
5
токсическим зобом после расширенной резекции щитовидной железы
с реимплантацией.
5. Оценить эффективность использования операции в предотвращении
интраоперационных
и
послеоперационных
осложнений
при
эктопированном зобе, путем временного пережатия наружных сонных артерий.
Объект и предмет исследования. В представленной работе
обследовано 73 больных ДТЗ средней и тяжелой степени, в возрасте от 16
до 67 лет.
Методы исследований. Иммунологические и гормональные.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.У больных ДТЗ наблюдается высокий
уровень клинических
проявлений нарушения тиреоидного статуса и иммунологической
недостаточности. Выраженность и глубина иммунных нарушений зависят от
степени тяжести тиреотоксикоза.
2.Субтотальная резекция щитовидной железы при тиреотоксикозе
приводит к ремиссии болезни. Однако, в ранний послеоперационный период
нормализации большей части изученных показателей не происходит. В
последующие периоды наблюдения происходят изменения, указывающие на
отсутствие постоянства в содержании восстановленных параметров
иммунитета и их зависимость от баланса тиреоидных гормонов
3.Применение интраоперационной реимплантации из собственной
удаленной ткани в ложу щитовидной железы с расширенной ее резекцией
количеством 10% от массы удаленной ткани способствует снижению частоты
послеоперационных
осложнений
(послеоперационный
гипотиреоз,
тиреотоксические реакции, кризы и рецидива заболевания), а также
положительной динамике иммунологических параметров.
Научная новизна. Впервые проведен углубленный иммунологический
анализ (клеточного, гуморального иммунитета и неспецифических факторов
защиты) у больных с ДТЗ в до и послеоперационных периодах. Установлено,
что реимплантация ткани щитовидной железы при расширенной ее резекции
вызывает ранее
и стабильное восстановление основных параметров
иммунитета.
Впервые на основании данных иммунологических показателей,
выявлена возможность приемлемости и эффективного предупреждения
послеоперационных осложнений путем ортотопической реимплантации при
расширенной резекции щитовидной железы.
Впервые разработана операция: - Трансоральное удаление
эктопированного зоба, с реимплантацией ткани железы, на фоне временного
пережатия наружных сонных артерий.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
В результате проведенных исследований рекомендован комплекс
иммунологических показателей, которые могут быть успешно использованы
качестве достаточно информативных тестов в клинической практике.
6
На основании анализа собственного и литературного материала
рекомендована операция; расширенная резекция щитовидной железы
с реимплантацией в более ранних сроках, так как при использовании
современной консервативной терапии не возможно достижение стойкой
ремиссии; после отмены которой, тиреотоксикоз развивается вновь.
Применение при тиреотоксикозах операции - ортотопической
реимплантации количеством 10% от массы удаленной ткани щитовидной
железы с расширенной ее резекцией способствует снижению частоты
послеоперационных осложнений.
Предложена операция - трансорального удаления эктопированного зоба
с реимплантацией ткани железы, на фоне временного пережатия наружных
сонных
артерий. Это
способствует
повышению эффективности
хирургического лечения при эктопированном зобе и снижению возможных
интраоперационных и послеоперационных осложнений (кровотечение во
время операции, развитие гипотиреоза и рецидива заболевания).
Реализация результатов. Результаты исследований и предлагаемые
приемы техники при операциях на щитовидной железе используются
хирургами Бухарского филиала Республиканского научного центра
экстренной медицинской помощи.
Апробация
работы.
Основные
положения
и
фрагменты
диссертационной работы доложены на объединенном заседании научного
семинара Бух ГосМИ, на областном обществе хирургов (Бухара 2007), на VII
Республиканской научно - практической конференция «Актуальные
проблемы организации экстренной медицинской помощи» (Ташкент 2007),
на межлабораторном и межвузовском семинарах Института иммунологии
АН РУз 2007 г.
Опубликованность результатов. По материалам диссертации
опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи, 5 тезисов
и 1 методическая рекомендация.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на
132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав,
обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций
и библиографического указателя, включающего 196 источников литературы
(в том числе 125 на русском и 71 на иностранных языках). Работа
илюстрирована 30 таблицами и 26 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении раскрываются актуальность темы, цель и задачи
исследования, научная новизна и научно – практическая значимость,
формулируются положения выносимые на защиту, дается обоснование
практического внедрение полученных результатов.
В первой главе «Обзор литературы» подробно анализируется
литературные данные по изучению современных подходов диагностике ДТЗ,
7
комплексной предоперационной подготовки больных. Приводятся данные
отечественной и зарубежной литературы медикаментозного и оперативного
лечения и их влияние на параметры иммунной системы.
Во второй главе «Материалы и методы исследований» изложены
материалы научного анализа клинико-иммунологического исследований
клеточного и гуморального иммунитета у 73 больных в возрасте от 16 до 67
лет ДТЗ средней и тяжелой степени тяжести тиреотоксикоза. Все пациенты
были обследованы и оперированы в Бухарском филиале РНЦЭМП за период
2000-2003 гг. включительно. Все пациенты были распределены на две
группы (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных по степени тяжести тиреотоксикоза
и метода оперативного вмешательства
Группы
I. Предоперационная подготовка +
субтотальная
субкапсулярная,
резекция щитовидной железы
II. Предоперационная подготовка +
расширенная резекция щитовидной
железы с реимплантацией
Всего
Тиреотоксикоз
I группа
II группа
ср. степень тяж. степень
тяжести
тяжести
Всего
20
12
32
20
21
41
40
33
73
В I группу вошли -40 больных ДТЗ (2 из них с эктопированным зобом)
и во II группу - 33 больных ДТЗ. В послеоперационном периоде больные
также были распределены на 2 группы: I группа -32 больных, где
проводилась обычная комплексная предоперационная подготовка и
производилась субтотальная резекция щитовидной железы, с оставлением
ткани железы в зависимости от степени тяжести тиреотоксикоза в пределах
от 6 до 10 граммов.
II группа больных - 41 пациентов. В этой группе, так же проводилась
обычная комплексная предоперационная подготовка, но метод оперативного
вмешательства отличался тем, что резекция щитовидной железы
выполнялась расширенно с оставлением в пределах 3 - 4 грамм ткани
В конце операции из неизмененных участков ткани щитовидной
железы выкраивались тонкие пластинки размером 2,0 х 1,5 х 0,2 см
и производилась реимплантация ткани количеством 10% от массы удаленной
ткани в ложе правой и левой доли железы. Из них 2 м больным
производилась трансоральная резекция лингвального зоба с временным
8
пережатием наружной сонной артерии. Реимплантация произведена по
передней поверхности кивательной мышцы.
В соответствии с поставленными задачами в процессе клинического
обследования пациентов в дооперационном периоде и после него, проведен
ряд таких общеклинических методов, как определение морфологического
состава периферической крови, свертываемая система крови, кроме этого
были проведены специальные методы исследования:
При определении концетрации тиреотропного гормона (ТТГ)
в сыворотке крови использовался тест наборы "Byk - Mallickrodt".
Забор крови на исследование показателей иммунитета проводился на
10-12 сутки, 1месяц, 6 месяцев, 1 -3 года после операции. Содержание
популяционного состава лимфоцитов в периферической крови определяли
при помощи моноклональных антител ЛТ3, ЛТ20, ЛТ4, ЛТ8, ЛТ16
(ЗАО“Сорбент-сервис”, Москва) к маркерам CD3 (Т-лимфоциты), CD4
(Т-хелперы/индукторы), CD8 (Т-супрессоры/ цитотоксические), CD16
(натуральные киллеры), CD20 (В-лимфоциты), по методу Гариба Ф.Ю.
с соавт. (1995). Содержание иммуноглобулинов определяли больным
методом радиальной иммунодиффузии по Manchini с применением
моноспецифических сывороток. При определении уровня Циркулирующих
Иммунных Комплексов (ЦИК) в сыворотке крови использовали метод
нефелометрии с использованием среды ПЭГ-6000. Фагоцитарную активность
лейкоцитов определяли по методу Кудрявцевой Н.Г. (1983) с использованием
латексных частиц.
Полученные данные подвергали статистической обработке на
персональном компьютере Pentium-IV по прграммам, разработанным
в пакете EXCEL с использованием библиотеки статистических функций
с вычислением среднеарифметической (М), среднего квадратичного
отклонения (σ), стандартной ошибки (m), относительных величин (частота,
%), критерия Стьюдента с вычислением вероятности ошибки (Р). Различия
средних величин считали достоверными при уровне значимости Р<0,05.
Результаты исследований и их обсуждение.
В третьей главе анализируются данные клинико-иммуноморфологической характеристики больных ДТЗ при поступлении и после предоперационной подготовки.
Особенности клинических проявлений заболевания, нарушений
иммунного статуса в полной мере укладываются в концепцию
иммунологической недостаточности при ДТЗ, свидетельством которой
являются глубокие количественные нарушения лимфоидных популяций
и субпопуляций, изменения иммуннорегуляции. Отмечена прямая
зависимость между снижением уровня Т-супрессоров/цитотоксических
лимфоцитов
и повышением В–лимфоцитов, натуральных киллеров и
сывороточных иммуноглобулинов класса G и A, отражающих функцио-
9
нальное состояние В–системы иммунитета.
Т-хелперы относятся к регуляторным клеткам. Без них невозможна
трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки, образующие
антитела. Они также способны усиливать клеточные реакции иммунной
системы.
Так, если в крови здоровых доноров циркулирует от 20 до 40 %
Т- хелперов/индукторов, то в крови больных I группе содержится от 9 до
21%, что достоверно ниже показателей контрольной группы (P<0,05), а во
II группе относительное содержание CD4+ - клеток в 1,2 раза ниже значений
контрольной группы. Однако, при изучение абсолютных значений у больных
I группы не было выявлено достоверных отличий в содержании CD4+клеток,
а абсолютное количество CD4+ -клеток в группе больных с тяжелой степенью
тиреотоксикоза было достоверно ниже значений контрольной группы
(P<0,05).
Другая группа регуляторных Т-лимфоцитов - Т- супрессоры / цитотоксические лимфоциты способны тормозить слишком сильные и слишком
затянувшиеся иммунологические реакции. Установлено, что в крови людей
составивших, контрольную группу циркулирует от 6 до 17% CD8+-клеток.
Относительное количество Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов у больных I группы было сниженным в 1,4 раза по сравнению
с показателями контрольной группы. Относительное количество CD8 +клеток в периферической крови больных II группы на 0,6% ниже
контрольных значений (P<0,05). Абсолютное значение было достоверно
снижено во II группе обследованных (Р<0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Параметры Т-звена иммунитета при поступлении у больных ДТЗ
Иммунологические
показатели
CD3+,%
CD3+, абс.
CD4+, %
CD4+, абс.
CD8+ , %
CD8+, абс.
Контрольная
группа,
(n=30)
53,0  1,6
1114  90
32,3  1.1
691  60
17,7 ± 0,8
377,7 ± 35,9
Больные ДТЗ
I группа, (n=40)
II группа, (n=33)
43,6  1,2*
977  70
26,8  0,8*
625  51
13,0 ± 0,7*
288,2 ± 24
39,9 ± 1,4*
817 ± 49*
22,1 ± 0,9*
469 ±35*
12,4 ± 0,9*
256 ±20*
Примечание:* Значения достоверны по сравнению с контрольной группой ( P<0,05-0,001)
Комплексы антиген-антитело есть результат динамического процесса,
постоянно протекающего в организме. Все экзогенные и эндогенные
антигены, индуцирующие синтез антител, фактически служат индукторами
образования ЦИК, являющихся компонентом нормального иммунного ответа
организма. К факторам, способным удлинить время пребывания ЦИК
10
в кровяном русле и создать тем самым предпосылки для развития тех или
иных вариантов патологии, относят нарушение функциональной активности
систем, обеспечивающих выведение ЦИК из организма, и особенности ЦИК,
связанные со свойствами антигена и генетически детерминированными
свойствами иммунного ответа.
Спонтанное повышение продукции IgG может быть связано с
гиперактивацией В-клеток в ткани щитовидной железы. Как В-клеточная
гиперактивность, так и дисфункция Т-супрессорных клеток может
индуцировать повышенную продукцию аутоантител в щитовидной железе
больных ДТЗ. Нарушение иммунной толерантности к собственным
антигенам приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Выраженное
увеличение ЦИК является отражением напряженности аутоиммунных
процессов у больных ДТЗ.
В крови больных ДТЗ количество натуральных киллерных клеток
достоверно выше нормальных значений. Содержание NK-клеток в кровотоке
больных со средней степенью тяжести было повышенным в 1,7 раза и
составило в среднем 18,5% с индивидуальными значениями от 10 до
27%.(P<0,001). Абсолютные значения этого показателя в данной группе были
повышенными в 1,8 раза и составили в среднем 428 в 1 мкл (P<0,01). Группа
с тяжелой степенью тяжести характеризовалась повышенным содержанием
CD16+-клеток по сравнению с показателями контрольной группы, что в 2,2
раза выше. Абсолютные значения было в 2,1 раза выше контрольных
значений – 498 в 1 мкл. (P<0,001).
Натуральные киллеры, во многом определяющие неспецифическую
резистентность организма, осуществляют первую линию обороны против
развития опухолей, вирусных и других инфекций, Они оказывают
цитотоксическое и цитостатическое действие на широкий спектр клеток
организма. Наряду с этими свойствами, они обладают способностью
секретировать ряд цитокинов, благодаря чему участвуют в регуляции
реакции гуморального и клеточного иммунитета, а также гемопоэза,
контролируют рост и дифференцировку стволовых кроветворных клеток.
Следовательно, полученные нами результаты у больных с ДТЗ
свидетельствуют о нарушении метаболических процессов в щитовидной
железе и выраженных иммунологических сдвигах.
Иммунологические
исследование
показали,
что
после
медикаментозного
лечения,
проведенного,
с
использованием
тиреостатических препаратов больных ДТЗ приводило к ремиссии болезни.
Однако, нормализация большей части изученных показателей не
происходило. Отмечалась тенденция к увеличению Т-лимфоцитов, Тхелперов/индукторов. Несмотря на снижение, сохранялось достоверно
повышенное содержание натуральных киллеров и ЦИК (P<0,01-0,001).
Не было обнаружено заметных изменений в состояние IgG и IgA по
средним данным оказалось достоверно сниженным, уровень которых, тем не
11
менее, остается выше контрольной (табл.3).
Таблица 3
Иммунологические показатели неспецифической резистентности у больных
ДТЗ при поступлении
Иммунологические
показатели
CD16+,%
CD16+, абс.
Фагоцитоз, %
ЦИК
Контрольная
группа,
(n=30)
10,8  0,7
232  25
53,4  1,3
35,6  2,8
Больные ДТЗ
I группа, (n=40)
II группа, (n=33)
18,5  0,6*
428  35*
45,4  1,0*
45,2  2,6*
23,7 ± 0,9*
498 ± 37*
39,6 ± 1,1*
58,7 ± 2,7*
Примечание:* Значения достоверны по сравнению с контрольной группой ( P<0,05-0,001)
Следовательно, тиреостатической терапией достигалось эутиреоидное
состояние у больных ДТЗ, что, однако не сопровождалось нормализацией
изученных иммунологических показателей.
Результаты иммунологических исследований после предоперационной
подготовки у больных ДТЗ показали, что у больных ДТЗ под влиянием
базисного лечения показатели иммунной системы изменились незначительно.
Как видно из таблицы 4. большинство показателей иммунного статуса,
либо практически не изменились (Т-супрессоры/ цитотоксические лимфоциты),
либо изменились, но разница до и после лечения статистически была
недостоверной (Т-лимфоциты, Т-хелперы/индукторы).
Таблица 4
Динамка показателей Т- системы иммунитета больных ДТЗ под влиянием
антитиреоидных препаратов
Иммунологические
показатели
CD3+,%
CD3+, абс.
CD4+, %
CD4+, абс.
CD8+ , %
CD8+, абс.
При поступлении
(n=73)
I группа
(n-40)
43,6 1,2*
977  70
26,81,1*
625  51
13,0 ± 0,7*
287 ± 24
II группа
(n-33)
39,9± 1,4
817 ± 49*
22,1± 0,9*
469 ±35*
12,4± 0,7*
256 ± 20*
После предоперационной
подготовки (n=73)
I группа
II группа
(n-40)
(n-33)
46,2 ± 1,8*
43,3 ± 1,3*
1021 ± 65
892 ± 50
28,4 ±0,6*
24,3 ± 0,9*
644 ± 44
512 ± 35*
13,8 ± 0,6*
13,4 ± 0,7*
306 ± 23
277 ± 21
Примечание:* Значения достоверны по сравнению с контрольной группой ( P<0,05-0,001)
Результаты убедительно свидетельствуют о том, что комплексная
медикаментозная терапия в предоперационной подготовке больных ДТЗ
12
способствуют более раннему снятию явлений тиреотоксикоза, и достижению
клинического эутиреоидного состояния, что позволяет выполнить операции в
оптимальных условиях для больного, уменьшая риск специфических
послеоперационных осложнений.
Таким
образом,
медикаментозное
лечение,
проведенное
с использованием тиреостатических препаратов, больных ДТЗ приводило к
ремиссии болезни. Однако нормализации большей части изученных
показателей не происходило. Отмечалась тенденция к увеличению
Т-лимфоцитов, Т-хелперов/индукторов. Следовательно, тиреостатической
терапией достигалось эутиреоидное состояние у больных ДТЗ, что, однако, не
сопровождалось нормализацией изученных иммунологических показателей.
Учитывая иммуногенез ДТЗ, можно полагать, что при прекращении
лечения традиционными методами терапии, признаки тиреотоксикоза вновь
возобновляются, что свидетельствует сохраняющийся дефицит Т-системы
иммунитета, которое впоследствии требует более радикального лечения, то есть
оперативного вмешательства.
В четвертой главе изучается и анализируется влияния оперативного
вмешательства на иммунный статус больных ДТЗ.
B I первой группе больным проводилась операция субтотальная
субкапсулярная резекция щитовидной железы с оставлением около 8-10
граммов паренхимы. Во II группе больным производилась расширенная
резекция щитовидной железы с оставлением около 3 – 4 граммов паренхимы
ткани.
Оперативное
вмешательство
заканчивалось
произведением
реимплантации резецированной ткани щитовидной железы 10% от массы
удаленной ткани.
Отсутствие выраженных положительных сдвигов в Т-системе
иммунитета, а в некоторых случаях и дальнейшее снижение служат основанием
для использования радикальных методов лечения. Однако, необходимо
отметить, что практически любая хирургическая операция оказывает
неблагоприятный эффект на иммунную систему и вызывает развитие в разной
степени иммунодефицита. Проведенная субтотальная резекция щитовидной
железы к 1 месяцу послеоперационного периода вызвала понижение всех
основных компонентов иммунной системы: фагоцитоза; клеточного
иммунитета; гуморального иммунитета.
При рассмотрении иммунных показателей оперированных больных через
10-12 дней после операции было отмечено углубление имеющегося дефицита
Т-лимфоцитов до 25,3% (P<0,001). Затем появлялась тенденция
к незначительному восстановлению уровня CD3+-лимфоцитов, которая
наблюдалась до шестого месяца с последующим возникновением глубокого
стойкого дефицита, сохраняющегося до третьего года.
Сниженное до операции число Т-хелперов/индукторов продолжало
снижаться до 10-12 дня после проведенной операции. Затем была тенденция к
некоторому повышению, которая сохранялось на таком уровне до трех лет,
13
продолжая отличаться от контрольных значений (P<0,001)
Содержание CD8+-лимфоцитов через 10-12 дней после операции
возросло до 26% достоверно превышая как исходные данные. Однако,
к первому месяцу вновь резко снизилось с последующим сохранением этого
значения в течении года. Через 3 года Т-супрессоры/цитотоксические
лимфоциты больных средней степенью ДТЗ не отличались достоверно от
показателя группы контроля (Рис.1).
43,6
44
CD3
44,6
45
40,5
CD4
40,5
39,6
CD8
37,8
40
35
30
26,8
27
23,5
26
25
25,4
24,8
25,1
25
20
15
14
13,5
13
12,6
14
11,5
10
5
0
при
поступлении
после
лечения
10-12 сутки
1 месяц
6 месяц
12 месяц.
3 года
Рис.1 Динамика показателей Т-звена иммунитета после субтотальной
резекции щитовидной железы у больных ДТЗ средней степени тяжести
тиреотоксикоза (%)
Мониторинг проведенный, в течение 3 лет после операции в двух
группах больных ДТЗ выявил различие в показателях иммунитета. У
больных I-группы ДТЗ отмечалась тенденция к нормализации уровня Тхелперов и Т-супрессоров. Содержание CD16+-клеток более чем в 2 раза
превышающее контрольное значение до операции, значительно снизилось в
первые дни после операции. Показатели CD16-лимфоцитов к
3-му месяцу
исследований нормализовались, однако к концу 3 года наблюдалось их
повышение (Рис. 2).
Следовательно, при ДТЗ обнаруживаются выраженные нарушения
системы иммунитета, плохо поддающиеся коррекции традиционным
хирургическим способом, сохраняющиеся в послеоперационном периоде и
играющие определенную роль в развитии послеоперационных осложнений,
как послеоперационный гипотиреоз, тиреотоксическая реакция, кризы и
рецидивы заболевания.
Анализ
послеоперационного
периода
показывает,
что
послеоперационный период протекал гладко и стабильно у больных
II группы, где производилась расширенная субтотальная субкапсулярная
резекция щитовидной железы с реимплантацией ткани железы.
14
ФАН
CD 16
90
79,3
80
80,3
79,5
75,8
74,6
ЦИК
70
60
50
45,4
45,4
45,2
45,7
45,2
47,3
45,1
40,9
42,8
40
30
18,5
17,2
20
16,2
14,9
12,4
15,6
17,9
10
0
при поступлении
после лечения
10-12 сутки
1 месяц
6 месяц.
12 месяц.
3 года
Рис.2 Динамика показателей неспецифической резистентности после
субтотальной резекции у больных ДТЗ средней степени тяжести
тиреотоксикоза (%)
Результаты исследования показателей иммунитета данной группы
больных отражены в табл. 5 из которой следует, что в сравнении с данными
до операционного периода через 10-12 дней после операции число CD3+лимфоцитов достоверно снижены до 41%. Однако, спустя месяц после
операции наблюдалось повышение количества Т-лимфоцитов, которое к
концу 12 месяцев завершилось нормализацией.
На 10-12 сутки после операции наблюдалось повышение уровня
Т-хелперов/индукторов, который сохранялся до года. Через 3 года
наблюдалась тенденция к снижение уровня CD4+- клеток. Содержание CD8+
уже с 10-12 дней после операции повысилось в 1,7 раз, но, затем снизилось, и
к третьему году наблюдения достигло нормативных значений- 16% (Рис. 3).
Повышенное содержание CD16+-клеток, сократилось в 1.7 раза после
операции и не отличалось достоверно от контрольных значений в течение
трех лет. Фагоцитарная активность через 10-12 дней после операции
несколько снизилась. Но, через месяц после операции наблюдалось
повышение, которое к концу 3 года достигло 50  0,9%.
Оперативное вмешательство способствовало снижению уровня ЦИК
начиная через месяц после операции и достигло нормативных значений - 53 
2,1 у.е. к третьему году (Рис. 4).
Следовательно, использованный нами метод реимплантации ткани
щитовидной железы помимо клинико-гормонального эффекта вызывает
восстановление основных параметров клеточного иммунитета, снижение
уровня натуральных киллеров и циркулирующий иммунных комплексов
в сравнительно ранние сроки после операции (3месяца).
15
CD3
60
50
46,2
43,6
CD8
51,1
48,4
46,5
CD4
47,2
41,3
40
28,3
30
28,4
26,8
31,7
30,2
28,7
29,5
25,8
21
18,4
20
17,3
16,3
13,8
14
10
0
при поступлении
после лечения
10-12 сутки
1 месяц
6 месяц
12 месяц.
3 года
Рис.3 Динамика показателей Т-звена иммунитета после расширенной
резекции щитовидной железы реимплантации у больных ДТЗ средней
степени тяжести тиреотоксикоза (%)
Иммунокоррегирующий эффект сохраняется довольно длительный
период (3 года наблюдения). В результате расширенной резекции
щитовидной железы при тиреотоксикозах трансплантат в виде небольших по
размеру ее кусочков, нормализуя функцию гипофизарной тиреоидной
системы, доводит до минимума клинические проявления после
операционных осложнений.
ФАН
CD 16
79
80
ЦИК
73
70
65
62,7
58,7
60
50
45,4
45,4 45,2
46,8
48,3
50,3
52,6
40,7
39,6
40
30
23,7
18,5
20
14,2
15,5
16,5
15,7
15,8
10
0
при посту плении
после лечения
10-12 су тки
1 месяц
6 месяц.
12 месяц.
3 года
Рис.4. Динамика неспецифической резистентности после расширенной
резекции щитовидной железы с реимплантации у больных ДТЗ средней
степени тяжести тиреотоксикоза (%)
Анализируя результаты обследования больных в после операционном
периоде: а именно гемодинамические показатели, определение концентрации
16
тиреотропного гормонов в сыворотке крови
и иммунологические
показатели, выявлены некоторые особенности течения после операционного
периода.
Вероятность частоты развития послеоперационных осложнений
у больных I группы, где выполнялась операция субтотальная субкапсулярная
резекция щитовидной железы, была высокой. Известно что, функциональная
активность оставленной ткани железы в раннем послеоперационном периоде
увеличивается в несколько раз, и является одной из причин
тиреотоксической реакции, тиреотоксического криза в раннем после
операционном периоде, гипотиреоз и рецидив заболевания - в отдаленные
сроки. Частота этих осложнений в I группе больных была сравнительна
высокой по отношению к II группе пациентов. После операционных
осложнений в I группе средней степени тяжести тиреотоксикоза не
наблюдалось, в тяжелой степени тиреотоксическая реакция отмечалась у 2
(6,25%) больных, тиреотоксический криз у 1 (3,12%), и у 2 (6,25%) больного
рецидив заболевания. После операционный гипотиреоз диагностирован
у 1 (3,12%) пациентов. Всего после операционных осложнений у больных I
группы наблюдалось у 6 больных, что составило 18,75%
Во II группе у обследованных больных, где удаление щитовидной
железы заканчивалась реимплантацией из резецированной собственной
ткани, средней степени тяжести тиреотоксикоза осложнения не наблюдалось.
Тиреотоксическая реакция отмечена при тяжелой степени тиреотоксикоза у 1
(2,44 %) пациента, тиреотоксический криз, рецидив заболевания и после
операционный гипотериоз в этой группе не отмечался (табл. 5).
Таблица 5
Послеоперационные осложнения
Группы
I гр.
II гр.
Тиреоток- Тиреоток- Послеопе- Рецидив
Всего
сическая сический рационный заболевареакция
криз
гипотериоз
ния
ср. 20
тяж. 12 2 (6,25 %) 1 (3,12 %) 1 (3,12 %) 2 (6,25 %) 6 (18,75 %)
ср. 20
1 (2,44 %)
тяж. 21 1 (2,44 %)
-
Таким образом, аутоимплантант из собственной резецированной ткани
щитовидной железы, с последующим стабильным функционированием,
явился эффективным в профилактике послеоперационных осложнений, в
благоприятном течении послеоперационного периода, и ранней
нормализации функций основных систем организма.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы
17
1.
У больных ДТЗ наблюдается высокий уровень клинических
проявлений нарушения тиреоидного статуса и иммунологической
недостаточности. Иммунный статус больных ДТЗ средней тяжести
характеризуется снижением числа CD3+-, CD4+, CD8+-лимфоцитов,
повышением количества CD16+- и CD20+-клеток и увеличением содержания
IgA и IgG. Отмечается снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и
повышение уровня ЦИК. При тяжелой степени тяжести у больных ДТЗ
измененные параметры иммунной системы носят более выраженный
характер.
2.
Медикаментозное лечение с использованием тиреостатических
препаратов приводит к клинической компенсации болезни, однако
нормализации параметров как клеточного, так и гуморального звеньев
иммунной системы не происходит.
3.
Оперативное вмешательство в виде субтотальной резекции щитовидной
железы у больныъх ДТЗ приводит к клинической компенсации болезни в ранние
сроки после операции (1-6 месяцев), но не способствует восстановлению целого
ряда иммунных нарушений в отдаленные сроки после операции (1 -3 года). .
4.
Операция - расширенная резекция щитовидной железы с ортотопической
реимплантацией ткани из собственной тиреоидной паренхимы - помимо
клинического эффекта вызывает раннее и стабильное восстановление основных
параметров клеточного и гуморального иммунитета, а также, значительно
снижает процент послеоперационных осложнений до 2,44 %.
5.
Операция
трансоральное
удаление
эктопированного
зоба
с реимплантацией ткани железы путем временного пережатия наружных сонных
артерий, является одним из безопасных и малотравматических методов
операционного вмешательства при дистопии щитовидной железы в корень
языка.
Практические рекомендации
1. Для диагностики, адекватного лечения и оценки его эффективности
наряду с изучением клинических проявлений ДТЗ и тиреоидного статуса
больных рекомендуется определять в периферической крови:
а) количественное содержание CD3-, CD4-, CD16-, CD20-,
лимфоцитов:
б) содержание сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM,
а также ЦИК и фагоцитарную активность нейтрофилов.
2. Для профилактики таких послеоперационных осложнений, как
тиреотоксические реакции и кризы, послеоперационный гипотиреоз, а также
рецидива заболевания, при диффузном токсическом зобе средней и тяжелой
степени
тяжести
тиреотоксикоза
рекомендуется
выполнять
Интраоперационную ортотопическую реимплантацию щитовидной железы
при расширенной ее резекции, количеством 10% от массы удаленной ткани.
18
3. С целью профилактики интраоперационных (кровотечения)
и послеоперационных осложнений (послеоперационный гипотиреоз
и рецидива зоба) при дистопии щитовидной железы в корень языка,
рекомендуется выполнять операцию - Трансорального удаление
эктопированного зоба с реимплантацией ткани железы, на фоне временного
пережатия наружных сонных артерий.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Журнальные статьи:
1. Абдурахманов Ш.М., Мусахаджаева Д.А., Омиров Р.Ю. Динамика
иммунологических параметров у больных с тиреотоксикозом до и после
реимплантации ткани щитовидной железы. //Журнал теоретической и
клинической медицины – Ташкент, 2002. №1. С.14-17.
2. Влияние хирургической коррекции на неспецифические факторы защиты
у больных диффузным токсическим зобом. //Арипова Т.У., Абдурахманов
Ш.М., Мусоходжаева Д.А., Омиров Р.Ю./Журнал теоретической и
клинической медицины – Ташкент, 2006. №1. С.60-63.
3.
4.
5.
6.
7.
Тезисы и методические рекомендации:
Абдурахманов Ш.М., Мусахаджаева Д.А., Абдурахманов М.М.
Иммунный статус у больных после реимплантации ткани щитовидной
железы. // Республиканская научная конференция «Актуальные вопросы
аллергологии и иммунологии» Журнал теоретической и клинической
медицины: Тез. докл. – Ташкент, 2003. №3. -С.12.
Омиров Р.Ю., Абдурахманов М.М., Абдурахманов Ш.М. К методике
опероативного лечения эктопированного зоба. // Республиканская научная
конференция «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии»
Журнал теоретической и клинической медицины: Тез. докл. – Ташкент,
2003. №3. -С.43-44.
Омиров Р.Ю., Абдурахманов М.М., Абдурахманов Ш.М. Профилактика
послеоперационных осложнений у больных тиреотоксическим зобом. // V
Республиканская научно - практическая конференция «Актуальные
проблемы организации экстренной медицинской помощи»: Тез. докл. –
Бухара, 2005. -С.328-329.
Абдурахманов Ш.М. Динамика клеточного иммунитета у больных
диффузным токсическим зобом до и после расширенной резекции
щитовидной железы с реимплантацией. // VI Республиканская научно практическая конференция «Актуальные проблемы организации
экстренной медицинской помощи»: Тез. докл. – Ургенч, 2006. -С.665-666.
Ураков Ш.Т., Абидов У.У., Абдурахманов Ш.М. Диффузный токсический
зоб. // Методические рекомендации для студентов VI-VII курсов
19
лечебного факультета. Бухара , 2006. 41 с.
8. Абдурахманов Ш.М. Аутореимплантация нативной ткани щитовидной
железы при диффузном токсическом зобе в профилактики
послеоперационных осложнений.// VII Республиканская научно практическая конференция «Актуальные проблемы организации
экстренной медицинской помощи»: Тез. докл. – Ташкент, 2007. -С.765766.
20
Тиббиёт
фанлари
номзоди
илмий
даражасига
талабгор
Ш.М.Абдурахмановнинг 14.00.36 - аллергология ва иммунология
ихтисослиги бўйича "Тиреотоксикоз билан касалланган беморларда
қалқонсимон безнинг кенгайтирилган резекцияси реимплантация билан
ўтказилганда иммунологик кўрсаткичлар динамикаси" мавзусидаги
диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар: диффуз токсик буқоқ (ДТБ), тиреотоксикоз,
реимплантация, ҳужайравий ва гуморал иммунитет.
Тадқиқот объектлари: ДТБнинг ўрта ва оғир даражалари билан оғриган
16 ёшдан 67 ёшгача бўлган 73 нафар бемор текширилди.
Ишнинг мақсади: тиреотоксикоз билан оғриган беморларда жарроҳлик
даволаш муолажалари турига кўра клиник-иммунологик холатни аниқлаш.
Тадқиқот усули: иммунологик ва гормонал.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Қалқонсимон безнинг
кенгайтирилган резекциясида қалқонсимон без тўқимасини реимплантация
қилиш иммунитет асосий кўрсаткичларини эрта ва стабил тикланишига олиб
келиши аниқланди. Иммунологик кўрсаткичлар маълумотлари асосида
операциядан кейинги асоратларини самарали олдини олиш имкониятлари
аниқланди. Ташқи уйқу артерияларини вақтинчалик қисиб туриш фонида
қалқонсимон без эктопиясини трансорал олиб, без тўқимасини реимплантация
қилишда операция вақтидаги ва ундан кейинги асоратлар фоизи камайиши
аниқланди.
Амалий аҳамияти: Қалқонсимон безнинг кенгайтирилган резекциясида
реимплантация қилиш усулини татбиқ қилиш операциядан кейинги
асоратларнинг сонини сезиларли даражада пасайишига ва иммунитетнинг
ҳужайравий ва гуморал кўрсаткичларини тикланишига олиб келди, бу эса уни
клиник амалиётда кенг қўллашга тавсия этиш имконини беради.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги: Диссертация
натижалари ДШТЁИМ Бухоро филиалининг хирургия бўлими даволаш
жараёнига татбиқ этилган.
Қўлланиш соҳаси: тиббиёт.
21
РЕЗЮМЕ
диссертации Абдурахманова Ш.М. «Динамика иммунологических
параметров больных тиреотоксикозом при расширенной резекции
щитовидной железы с реимплантацией», на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук по специальности 14.00.36. – Аллергология и
иммунология.
Ключевые слова: диффузный токсический зоб (ДТЗ), тиреотоксикоз,
реимплантация, клеточный и гуморальный иммунитет.
Объекты исследования: Обследованы 73 больных ДТЗ средней и
тяжелой степени, в возрасте от 16 до 67 лет.
Цель работы: Определение клинико-иммунологического состояния
у больных тиреотоксикозом в зависимости от вида оперативного лечения.
Методы исследования: иммунологические и гормональные.
Полученные результаты: Установлено, что реимплантация ткани
щитовидной железы при расширенной ее резекции вызывает ранее и
стабильное восстановление основных параметров иммунитета. На основании
данных
иммунологических
показателей,
определена
возможность
эффективного предупреждения послеоперационных осложнений. Выявлено
что, при трансоральном удаление эктопированного зоба, с реимплантацией
ткани железы, на фоне временного пережатия наружных сонных артерий
снижается процент интраоперационных и послеоперационных осложнений
Практическая значимость: Расширенная резекция щитовидной железы
с реимплантацией приводит к значительному уменьшению частоты
послеоперационных осложнений и стабильное восстановление основных
параметров клеточного и гуморального иммунитета, что позволяет
рекомендовать ее для широкого применения в клинической практике.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Результаты
диссертации внедрены в лечебный процесс отделение хирургии Бухарского
филиала РНЦЭМП.
Область применения: медицина.
22
RESUME
Thesis of Abdurakhmanov Sh.M. on the scientific degree competition of the
philosophy doctor of medical sciences in 14.00.36 speciality - allergology and
immunology subject: “Change of immunological parameters in patients with
thyrotoxicosis in extensive resection of thyroid gland with reimplantation”
Key words: Diffusive toxic goiter, thyrotoxicosis, reimplantation, cellular
and humoral immunity.
Subjects of the inquiry: This study included 73 patients with diffusive toxic
goiter of moderate and severe degree aged from 16 to 67 years.
Aim of the inquiry: To assess clinical-immunological state in the patients
with thyrotoxicosis in relation to type of operative intervention.
Methods of inquiry: Immunological and hormonal.
The results achieved and their novelty: There was found that
reimplantation of thyroid gland tissue in extensive its resection resulted in earlier
and stable restoration of the main parameters of immunity. On the basis of these
immunological parameters there was determined possibility of effective prevention
of postoperative complications. It was revealed that via oral removal of ectopic
goiter with reimplantation of thyroid gland tissue with temporal ligation of external
carotid arteries the percentage of intraoperative and postoperative complications
reduced.
Practical value: The extensive resection of the thyroid gland with
reimplantation has resulted in significant decrease in rate of postoperative
complications and stable recovery of the main parameters of cellular and humoral
immunity, that allows recommendation it for more wide use in the clinical practice.
Degree of embed and economic effectivity: The results obtained have been
applied in the learning process at the Department of Surgery of Bukhara branch of
the Republican Research center of Emergency Medical Care.
Sphere of usage: medicine.
Соискатель ___________________________
Отпечатано в минитипографии “Top Image Media”. Сдано в печать 25.10.2007 г.
Формат 60x84 1/16, Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Лицензия № 10-1121
100060, Узбекистан, г.Ташкент, ул. Я. Гуломова, 74.