15. Н-хол мим. Н-хол блок
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ «УТВЕРЖДАЮ» проректор по учебной работе ТМА профессор Тешаев О.Р. «_____»____________2013 Предмет: фармакология ЛЕКЦИЯ для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического и медико-профилактического факультетов на тему: «Н-ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Н-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.» Ташкент – 2013 Составители: Чирко М.Ю. - доцент кафедры фармакологии Лекция рассмотрена на: - заседании кафедры, протокол № ____ от «____»______________2013 г. Зав. кафедрой фармакологии, проф. Шаисламов Б.Ш. - заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин ЦМК ТМА, протокол № _____ от «____»______________2013 г. Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин, проф. Юлдашев А.Ю. Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология Тема. Н-холиномиметическин средства. Н-холиноблокирующие средства . Количество студентов: 20-40 Время - 2 часа (90 мин) Форма тематического занятия: лекция – информация План лекции 1.Локализация н-холинореактивных структур 1. Основные эффекты, вызываемые Н-холиномиметиками 2. Показания к применению Н-холиномиметиков 3. Классификация Н-холиноблокаторов 3. Фармакодинамика, фармакокинетика Н-холиноблокаторов. 4. Классификация, применение миорелаксантов 5. Помощь при передозировке миорелаксантов. Цель лекции: сформировать знание о Н-холиномиметиках и Н-холиноблокаторах. Педагогические задачи: Результаты учебной деятельности: - ознакомить с общим представлением о Нстудент должен: холиномиметиках и Н-холиноблокаторах; рассказать общую характеристику Нрассказать классификацию Н- холиномиметиков и Н-холиноблокаторов; холиномиметиков и Н-холиноблокаторов; - перечислить показания к применению Н- рассказать об основных эффектах, холиномиметиков и Н-холиноблокаторов; вызываемых Н-холиномиметиками и Н- - рассказать классификацию Н-холиномиметиков и холиноблокаторами; Н-холиноблокаторов; - объяснить показания к применению Н- - рассказать основные эффекты, вызываемые Нхолиномиметиков и Н-холиноблокаторов; холиномиметиками и Н-холиноблокаторами; рассказать побочные действия - описать фармакодинамику, фармакокинетику Нганглиоблокаторов и миорелаксантов холиномиметиков и Н-холиноблокаторов. - раскрыть особенности фармакодинамики, фармакокинетики Н-холиномиметиков и Нхолиноблокаторов. Методы и Лекция – информация, техника обучения Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы. Средства обучения Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы, информационное обеспечение. Формы обучения Коллективная, фронтальная работа. Условия обучения Аудитория, приспособленная для работы с ТСО. Способы и средства Устные вопросы. обратной связи Этапы время 1 этап Введение (5 минут) 2 этап Актуализация знаний (5 минут) 3 этап Информационный (75 минут) 4 этап Заключительный (5 минут) Технологическая карта лекции Деятельность Преподавателя 1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты лекции, план ее проведения. Студента 1.1.Слушают. 2.1. С целью актуализации знаний студентов задает 2.1. Отвечают на фокусирующие вопросы: вопросы. Каков механизмы действия Нхолиномиметиков? Какие эффекты вызывают ганглиоблокаторы? Когда применяются миорелаксанты? 3.1. Последовательно излагает материал лекции по вопросам плана с выведением на экран слайдов и комментируя их содержание. Акцентирует внимание на ключевых моментах темы, предлагает их записать. 3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему фокусирующих вопросов: - Где расположены Н-холинорецепторы? - Каково токсическое действие никотина? - Когда применяются Н-холиномиметики? - Классификация Н-холиноблокаторов? - Когда применяются ганглиоблокаторы? - Какие препараты применяются для управляемой гипотонии? - Классификация миорелаксантов по механизму действия? - Когда применяются миорелаксанты? - Какие препараты являются антагонистами миорелаксантов? 4.1.Делает итоговое заключение по теме, концентрирует внимание студентов на главном, сообщает о важности проделанной работы для будущей профессиональной деятельности. 4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и отвечает на них. 3.1. Обсуждают содержание слайдов. Записывают необходимую информацию в лекционную тетрадь. 3.2. Отвечают на вопросы. 4.1. Слушают, записывают. 4.2. Уточняют, задают вопросы. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, нервномышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче возбуждения в центральной нервной системе. Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, центральную нервную систему. Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиметиками (никотиномиметиками), а блокирующие — н-холиноблокаторами (никотиноблокаторами). СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ) К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии и цитизин. Они обладают двухфазным действием на н-холинорецепторы (первая стадия — возбуждение — сменяется угнетающим эффектом). Н и к о т и н — алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); химически представляет собой пиридинметилпирролидин. Терапевтической ценности не представляет. Он используется в экспериментальной фармакологии для анализа действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет особое значение. Последнее важно и в токсикологическом отношении. Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет. Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина. В малых дозах никотин возбуждает н-холинореактивные структуры хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу. Значительное влияние никотин оказывает и на центральную нервную систему. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах преобладает фаза возбуждения, а в больших — торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги. Антидиуретическое действие никотина также связывают с его центральным воздействием. По-видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза. Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия. Частота сердечных сокращений сначала замедляется (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника адреналина). При низких дозах никотина артериальное давление повышается (обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием). Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышена. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника. Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание. Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его обезвреживается в организме, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10—15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами. При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина. Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсические вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается. Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов центральной нервной системы. Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидность лиц, злоупотребляющих курением табака. Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств используют лобелии и цитизин, которые применяют как стимуляторы дыхания рефлекторного действия. Л о б е л и и — алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и другие центры продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление (активизируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем повышает (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников). Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина — алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata). Химически относится ко вторичным аминам. По основным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, цитизин аналогичен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н-холинорецепторы. 0,15% раствор цитизина выпускается под названием ц и т и т о н. Применяют оба препарата для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их очень кратковременно. Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в т а б л е т к а х « Т а б е к с » , лобелии — в т а б л е т к а х «Л о б е с и л»). СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ) К препаратам с н-холиноблокирующим действием относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нервно-мышечных синапсов и некоторые центральные холиноблокаторы. а) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы) Ганглиоблокирующие средства блокируют н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами. 1. Бис – че т в е р т и чные а м м о н и е в ы е с о е д и н е н и я Бензогексоний Пентамин Гигроний 2. Третичныеамины Пирилен Пахикарпина гидройодид По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина. К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы. Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижения артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет особенно хорошо выражен. Для клинического применения могут быть использованы ганглиоблокаторы, которые избирательно блокируют вегетативные ганглии, не нарушая функцию других отделов нервной системы. Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначе н ы д л я д л и т е л ь н о г о п р и м е н е н и я . О с н о в н ы е т р е б о в а н и я к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой активностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низкой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало. Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например п и р и л е н (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью дейст вия (8 ч и более). По активности пирилен аналогичен бензогексонию (см. ниже), но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что они в отличие от четвертичных аммониевых солей хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции центральной нервной системы (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.). К третичным аминам относится также ганглиоблокатор п а х и к а р п и н а гидр о й одид. Это соль алкалоида, содержащегося в растении софора толстоплодная (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Пахикарпин обладает также стимулирующим влиянием на миометрий. Хорошо всасывается из тонкого кишечника. Бис-четвертичная аммониевая соль — бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3 —4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно его парентеральное введение, что является существенным недостатком этого препарата. Аналогичными свойствами обладает п е н т а м и н (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия. Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко при гипертонической болезни (в основном при гипертонических кризах). Для практической медицины большой интерес представляют препараты для к р а т к о в р е м е н н о г о применения. В этом случае обычно используются ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10—20 мин). К ним относятся т и г р о н и й и арфонад (триметафана камфорсульфо нат, тиофаний). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также освобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим действием. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5—6 раз менее токсичен, чем арфонад. Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ уровень артериального давления быстро достигает исходного (через 10—15 мин). В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга. Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени предупреждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах. Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при принятии вертикального положения тела (происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют лежать в течение 2 ч после приема препарата. При приеме ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации).Не исключена возможность паралитического илеуса. Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия , дисфагия , задержка мочеиспускания. Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также введении прозерина, являющегося антагонистом указанных ганглиоблокаторов. С целью повышения артериального давления следует использовать а-адреномиметические средства. Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацекльдин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря. При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям). Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда. б) Средства, блокирующие н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия) Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами. Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. По химическому строению средства с курареподобной активностью делят на две группы. 1) Ч е т в е р т и ч н ы е а м м о н и е в ы е с о е д и н е н и я Тубокурарина хлорид Анатруксоний Панкурония бромид Дитилин Пипекурония бромид Диоксоний 2) Т р е т и ч н ы е а м и н ы Мелликтин У четвертичных аммониевых соединений имеются два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами нхолинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между холинорецепторами и их анионными центрами. Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами. 1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид Анатруксоний Панкурония бромид Пипекурония бромид Мелликтин 2) Деполяризующие средства Дитилин 3) Вещества смешанного типа действия Диоксоний Антидеполяризующие п р е п а р а т ы блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, т у б о к у р а р и н о м ) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит из холинорецепторов тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также анат р у к с о н и й , п а н к у р о н и й (павулон), п и п е к у р о н и й (ардуан) и мелликтин. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, пр е с т о н а л). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопенталнатрия. Деполяризующие с р е д с т в а (например, дитилин) возбуж дают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями — фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект. Отдельные курареподобные средства обладают смешанным т и п о м д е й с т в и я (например, может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится д и о к с о н и й (деполяризационно-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком. Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > анатруксоний > тубокурарин > дитилин > > мелликтин. Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство препаратов в первую очередь блокируют нервномышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В послед нюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Имеются препараты как с малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), так и с относительно большой (циклобутоний). По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: к о р о т к о г о д е й с т в и я (5—10 мин) — дитилин, с р е д н е й п р о д о л ж и т е л ь н о с т и (20—50 мин) — тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, анатруксоний и д л и т е л ь н о г о д е й с т в и я (60 мин и более) —анатруксоний, панкуроний, пипекуроний в больших дозах. Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию свободного ацетилхолина. Как уже отмечалось, это приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться п и м а д и н о м (4-аминопиридин), который способствует освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов. Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующего эффекта деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин. Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии. Тубокурарин и некоторые другие препараты могут освобождать гистамин, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов. Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца. При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов. Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление. Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов. На центральную нервную систему большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений оказывают мало выражен-ггое влияние (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер). Курареподобные препараты из группы четвертичных аммониевых соединений плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно. Третичные амины абсорбируются в кишечнике хорошо. Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками. Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии. Третичные амины, эффективные при введении внутрь (например, препарат алкалоида растения живокости мелликтин), иногда назначают при заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся повышенным тонусом скелетных мышц, хотя в этих случаях обычно отдают предпочтение миорелаксантам центрального действия. В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия. При операциях, требующих выключения дыхания (например, на органах грудной полости), выбирают курареподобные средства с малой миопаралитической широтой, быстро вызывающие апноэ (тубокурарин). Если в выключении дыхания нет необходимости (например, при операциях на нижней половине брюшной полости, органах малого таза, конечностях), более целесообразно использование веществ с большой широтой миопаралитического действия, в меньшей степени угнетающих дыхание (анатруксоний). При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2—4 раза, так как в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия (анатруксоний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин). Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте. Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания. Заключение по итогам лекции При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств. Таким образом, врачу общей практики при назначении Нхолиномиметиков и Н-холиноблокаторов необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них. Литература Основная: 1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982. 3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии. Учебное пособие. М.: Медицина, 1988. 4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006. Дополнительная: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011. 3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995. 4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1997. 5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998. 6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005. 7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984. 8. Общая врачебная практика. Клинические рекомендации и фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г. Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/ 52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm; 10.http://max.1gb.ru/farm/; 11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology; 12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696; 13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921; 14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.
