15» июня 2009 года в 14.00 часов на заседании
реклама
На правах рукописи РАМАЗАНОВ Ганипа Рамазанович КЛИНИЧЕСКИЕ, КОМПЬЮТЕРНО-ТОМОГРАФИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИСХОДОВ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ 14.00.13 – Нервные болезни Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 1 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, профессор Вероника Игоревна Скворцова Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Игорь Дмитриевич Стулин Доктор медицинских наук, профессор Софья Алексеевна Румянцева Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Защита состоится «15» июня 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «12» мая 2009 года. Ученый секретарь диссертационного совета профессор Л.В.Губский 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Широкая распространенность инсульта, постоянное омоложение контингента заболевших, высокий процент инвалидизации и смертности обуславливают высокую медицинскую и социальную значимость проблемы, необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов и поиск новых подходов к лечению этого заболевания (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2003; Касте М., 2003; Ямагучи Т., 2003). Рядом исследований (NINDS, ECASS I, ECASS II) доказана безопасность и высокая эффективность тромболитической терапии (ТЛТ) с помощью рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) при ишемическом инсульте (ИИ) в рамках трех часового терапевтического окна, в 2008 году были опубликованы данные исследования ECASS III, в котором были показаны безопасность и эффективность системного тромболизиса в первые 4,5 часа вышеперечисленных от начала развития исследований, заболевания. при По проведении данным системного тромболизиса частота встречаемости геморрагической трансформации (ГТ) может достигать 27%, симптомная ГТ развивается у 2,4% – 11% пациентов и нередко является причиной неблагоприятных функциональных и клинических исходов заболевания. В настоящее время можно выделить несколько стратегий тромболитической терапии, проводимой при ишемическом инсульте: системная (внутривенная) ТЛТ [NINDS rt-PA Stroke Study Group, 1997], селективная ТЛТ, проводимая под контролем ангиографии, с внутриартериальным введением тромболитика [Gregory J. del Zoppo et al, 1998], механическая тромбоэмболэктомия, к которой относятся методы механической тромбоэкстракции при помощи устройств MERCI Retriever, CATCH, Penumbra и Phenox [Caspar Brekenfeld et al, 2008; Lutsep H. et al, 2002; Bose A., Henkes H. et al, 2008; Henkes H., Reinartz J. et al, 2006], 3 методика внутрисосудистой фотоакустической реканализации [Berlis A. et al, 2004], комбинированная ТЛТ – последовательное сочетание системной и селективной ТЛТ, а также тромбоэмболэктомии [Keris V. et al, 2001; Osama O. Zaidat et al, 2002]. Симптомные внутричерепные кровоизлияния, как осложнение тромболитической терапии при ишемическом инсульте, увеличивают риск летальности и тяжелой инвалидизации. Изучение факторов риска развития ГТ может улучшить исходы при проведении ТЛТ и уменьшить количество неблагоприятных исходов [Maarten G. Lansberg et al, 2007]. Независимыми факторами риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний, связанных с ТЛТ при ишемическом инсульте, являются такие факторы, как гиподенсивные очаги вещества головного мозга на КТ гипергликемия или сахарный диабет в анамнезе [Lancet. 2004]. до ТЛТ, Пожилой возраст, выраженность неврологической симптоматики, оцененная по шкале инсульта NIH, увеличение времени «от двери до иглы», повышенное систолическое артериальное давление, застойная сердечная недостаточность, снижение количества тромбоцитов в крови, низкий уровень ингибитора активатора плазминогена были идентифицированы как факторы риска развития геморрагической трансформации [Maarten G. Lansberg et al, 2007; Timothy John Ingall et al, 2004]. В настоящее время имеются ограниченные данные о предикторах эффективности ТЛТ при ИИ. Не сформулировано представления о прогностическом значении ранних компьютерно-томографических (КТ) признаков при системном тромболизисе, за исключением симптома диффузной гиподенсивности, охватывающей >1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии (СМА) [Dubey N. Et al, 2001]. Ни в одном из исследований ТЛТ при ИИ биохимические предикторы развития ГТ не исследовались в динамике, также не оценивалась динамика восстановления отдельных неврологических функций на фоне данного метода терапии. 4 В связи с вышеизложенным, особую актуальность имеет выявление клинических, биохимических, а также КТ предикторов эффективности и исходов тромболитической терапии при ишемическом инсульте. Цель работы Изучение прогностического значения клинических симптомов, ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга, а также лабораторных маркеров для оценки эффективности тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом. Задачи исследования 1. Изучить динамику восстановления нарушенных неврологических функций у больных с ишемическим инсультом на фоне проведения системной тромболитической терапии. 2. Исследовать динамику ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга у больных с инсультом. 3. Определить прогностическое значение ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга при проведении системной тромболитической терапии. 4. Выявить лабораторные предикторы развития геморрагической трансформации очага ишемического поражения головного мозга после системной тромболитической терапии. Научная новизна 1. Впервые в российской практике подтверждена безопасность и высокая эффективность системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта. 2. Впервые при проведении системной тромболитической терапии оценена динамика восстановления отдельных неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом. 3. Впервые показано, что не только низкие концентрации фибриногена (ниже 100 мг/дл), но и его повышение (более 450 мг/дл) являются предикторами 5 высокого риска развития геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим инсультом на фоне системной тромболитической терапии. 4. Впервые выявлено, что исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии. 5. Впервые установлено, что количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа после развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболитической терапии. 6. Впервые выявлена связь между характером ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга и функциональными исходами заболевания. неблагоприятные Установлены КТ прогностически признаки раннего благоприятные ишемического и повреждения головного мозга в отношении клинического и функционального исхода инсульта, развития геморрагической трансформации на фоне проведения тромболитической терапии. Практическая значимость работы 1. Доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции. 2. Определены лабораторные предикторы эффективности системной тромболитической терапии: возможной геморрагической трансформации (уровень фибриногена более 450 мг/дл), возможной реокклюзии (уровень концентрации ингибитора активатора плазминогена 1-го типа выше 11,65 нг/мл), общей летальности (количество сегментоядерных нейтрофилов свыше 78%). 3. Определены ранние компьютерно-томографические предикторы эффективности системной тромболитической терапии. 6 Внедрение в практику Системная тромболитическая терапия внедрена в практику нейрореанимационных отделений ГКБ №20 и ГКБ №31 г. Москвы. Основные положения выносимые на защиту 1. Впервые доказана безопасность и высокая эффективность проведения системной тромболитической терапии в первые 3 часа после развития ишемического инсульта в российской популяции. 2. Динамика восстановления очаговых неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдается преимущественно за счет восстановления двигательных функций (р=0,02). На фоне системной ТЛТ медленнее восстанавливаются речевые расстройства (р=0,03), причем регресс афатических нарушений менее интенсивен, чем регресс дизартрии (р=0,04). 3. Уровень концентрации фибриногена свыше 450 мг/дл в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является фактором высокого риска развития геморрагической трансформации при проведении системной тромболитической терапии (чувствительность – 80,68%, специфичность – 69,44%). 4. Исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии (чувствительность –85,22%, специфичность – 69,13%). 5. Количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови свыше 78% в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболитической терапии (чувствительность – 95,73%, специфичность – 89,65%). 6. Общий балл по шкале ASPECTS≤7 перед проведением тромболитической терапии не является предиктором развития симптомной геморрагической 7 трансформации. У 43,8% пациентов на фоне общего балла по ASPECTS≤7 наблюдаются благоприятные клинические исходы. 7. Наличие изолированного симптома утраты ребристой структуры островка головного мозга является предиктором благоприятного исхода тромболитической терапии (r=0,49; р=0,001), несмотря на увеличение риска развития на его фоне геморрагической трансформации. Распространенность сдавления корковых борозд, не превышающая 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, является предиктором хороших исходов тромболитической терапии (р=0,001; чувствительность r=0,4; 80,0%, специфичность 70,97%) и значительного улучшения на фоне тромболизиса (р=0,007; r=0,41; чувствительность 70,0%, специфичность 67,74%). 8. Такие ранние КТ признаки ишемического повреждения головного мозга как сдавление корковых борозд, охватывающее более 1/3 бассейна васкуляризации средней мозговой артерии, утрата контраста между серым и белым веществом в области гиподенсивность в том числе, головки хвостатого ядра, диффузная утрата контраста конвекситальной коры, утрата ребристой структуры островка, при проведении ТЛТ достоверно повышают риск развития ГТ (р<0,03), но не симптомной (p>0,05). Апробация работы Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и НИИ инсульта ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета (протокол № 3 от 30 ноября 2008 года). Основные результаты исследования были доложены на научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ, Всероссийском съезде неврологов в Ярославле в 2006 г, II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» 17 сентября 2007 года. Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в отечественной центральной печати и 1 – в зарубежной. 8 Объем и структура работы Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц, 40 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых результатов исследований и их методов, обсуждения, 2 глав собственных заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит из 211 источников, включая 28 отечественных и 183 зарубежных. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методы исследования Обследованы 155 больных в остром периоде ишемического инсульта. Все пациенты поступили в клинику в течение первых суток от начала развития заболевания. В основную группу включен 41 пациент, госпитализированный в стационар в пределах трехчасового терапевтического окна, которым проводилась системная тромболитическая терапия. Контрольную группу составили 34 пациента, также поступившие в пределах 3 часов от начала развития симптоматики, но не получившие ТЛТ, данная группа пациентов была набрана ретроспективно. В третью группу включены 80 пациентов с ИИ, поступившие в стационар во временном интервале от 3 до 24 часов от начала развития симптоматики ИИ, у которых оценивали динамику ранних КТ-признаков ишемического поражения головного мозга. Основные характеристики пациентов основной и контрольной групп представлены в таблице 1. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали шкалу инсульта NIH; степень функционального восстановления определяли на 21-е – 30-е сутки инсульта с помощью индекса Бартел (ИБ). Клинические исходы заболевания на 21-е – 30-е сутки оценивали по модифицированной шкале Рэнкина (МШР; благоприятные 9 исходы – МШР<2, удовлетворительные исходы – МШР от 2 до 3, неудовлетворительные исходы – МШР>3). Таблица 1. Основные характеристики пациентов Группа ТЛТ (n=41) Муж Жен 1.Пол 2.Возраст 3.Балл по NIHSS при поступлении 4.Инфаркт миокарда в анамнезе 5.Инсульты в анамнезе 6.ТИА в анамнезе 7.ИБС 8.Мерцательная аритмия 9.Сахарный диабет 10.Артериальная гипертензия 11.Гиперлипидемия 27 (65,9%) 14 (34,1%) Группа сравнения (n=34) 19 (55,9%) 15 (41,1%) Различия между группами, р >0,05 >0,05 65,0±11,8 67,1±9,7 >0,05 16,1±5,5 14,8±6,4 >0,05 14,6% 9% >0,05 17,6% 20,6% >0,05 4,8% 34,1% 29,3% 19,3% 94,9% 78,8% 8,2% 42,5% 37,8% 21,8% 97,1% 80,2% >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Компьютерно-томографическое исследование головного мозга проводили при поступлении пациента в стационар, к концу первых суток заболевания, а также на 3-и сутки. Исследования выполняли на компьютерном томографе General Electric High Speed. Для оценки состояния внутричерепных образований производилось 14 срезов параллельных орбито-меатальной линии, которая проходит через наружный угол орбиты и наружный слуховой проход. На всех срезах оценивались прямые и косвенные патологические признаки в соответствии с рекомендациями по описанию компьютерных томограмм головного мозга [Л.В. Губский, 1994]. В случае развития геморрагической трансформации очага поражения мозга, определяли ее тип и локализацию. Для количественной оценки ранних ишемических изменений вещества головного мозга на КТ изображениях использовали шкалу ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale) [Barber, PA; Demchuk, AM; Zhang, J; Buchan, AM., 2000]. 10 В соответствии с классификацией исследовательской группы ECASS выделяли следующие типы геморрагической трансформации [Fiorelly M, Bastianello S, von Kummer R, Del Zoppo G, 1999]: 1. Геморрагический инфаркт 1-го типа. 2. Геморрагический инфаркт 2-го типа. 3. Паренхиматозные гематомы 1-го типа. 4. Паренхиматозные гематомы 2-го типа. 5. Паренхиматозные гематомы на удалении от очага ишемического повреждения 1-го типа. 6. Паренхиматозные гематомы на удалении от очага ишемического повреждения 2-го типа. Лабораторные исследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализационное соотношение, фибриноген, растворимые фибринмономерные комплексы, тромбоциты). Кроме того, у пациентов, получавших тромболитическую терапию, с целью выявления ингибитора биохимических активатора предикторов плазминогена ГТ 1-го определяли типа активность (ИАП-1), уровень концентрации матриксной металлопротеиназы-9 (MMП-9) и активность лейкоцитарной эластазы в плазме крови. Забор крови для определения данных показателей осуществлялся непосредственно перед ТЛТ, через 1 час после окончания тромболизиса, далее через 24, 72 часа и на 7 сутки заболевания. Определение плазменных концентраций ММП-9, ИАП-1 и лейкоцитарной эластазы проводили методом ELISA (R&D Systems). Выбор в качестве предикторов исходов тромболитической терапии данных маркеров был обусловлен тем, что они отражают степень нарушения межклеточного взаимодействия при ишемическом повреждении. Учитывая формирование локальной воспалительной реакции в очаге церебральной ишемии, помимо маркёров нарушения межклеточного взаимодействия (эластаза, 11 металлопротеиназа-9), а также маркёра тромбофилии (ИАП-1), в исследование нами было включено определение концентрации фибриногена и количества лейкоцитов. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО, ТОМОГРАФИЧЕСКОГО И БИОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЙ Значительное восстановление неврологических функций при проведении ТЛТ пациентам с ИИ наблюдалось у 17 (41%) пациентов, что проявлялось уменьшением суммарного балла по шкале инсульта NIH на 4 и более. У 8 (19,5%) пациентов на фоне проведения тромболизиса не наблюдалось динамики в неврологическом статусе. У 16 (39,0%) пациентов отмечалась менее выраженная положительная динамика в неврологическом статусе (уменьшение суммарного балла по шкале NIH менее чем на 4 балла). У 12,1% пациентов после успешной реканализации на фоне ТЛТ отмечалась реокклюзия. Динамика суммарного балла по шкале инсульта NIH в основной и контрольной группах у пациентов с инсультом легкой, средней и тяжелой степени представлена в таблице 2. Таблица 2. Динамика суммарного балла по шкале NIHSS у пациентов основной и контрольной групп NIHSS поступлении NIHSS 1 сутки NIHSS 3 сутки NIHSS 7 сутки NIHSS 14 сутки NIHSS 21 сутки при Тяжесть инсульта Легкий Средний Тяжелый Легкий Средний Тяжелый Легкий Средний Тяжелый Легкий Средний Тяжелый Легкий Средний Тяжелый Легкий Средний Тяжелый Основная группа 6,0±0 9,2 ±1,8 19,2±2,7 4,5±2,1 6,2±3,5 14,5±6,3 4,5±2,1 5,8±3,9 14,6±7,1 3,5±2,1 5,4±3,9 12,2±7,6 3,5±2,1 4,4±3,8 10,7±7,8 2,5±0,7 3,9±3,5 10,1±8,0 Контрольная группа 4,1±1,4 10,8±1,4 18,4±3,6 4,6±4,3 10,0±3,3 18,3±4,2 5,3±5,7 9,6±4,6 19,8±8,5 5,0±5,8 10,2±5,1 14,3±6,3 4,8±5,7 9,8±5,0 12,2±6,4 4,8±5,7 10,3±3,0 10,5±5,8 р 0,1 0,1 0,3 0,9 0,06 *0,01 0,8 0,1 *0,01 0,7 0,06 0,3 0,7 *0,036 0,5 0,6 *0,01 0,8 12 Динамика восстановления очаговых неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдалась преимущественно за счет восстановления двигательных функций (р=0,02). Имелась тенденция к более быстрому восстановлению движений в нижних конечностях, чем в верхних, (р=0,06). Скорость восстановления двигательных функций в конечностях достоверно отличалась координаторных восстанавливались и от скорости речевых речевые восстановления расстройств расстройства чувствительных, (р=0,02). (р=0,03), Медленнее причем регресс афатических нарушений был менее интенсивным, чем регресс дизартрии (р=0,04). Развитие геморрагической трансформации отмечалось у 23 (56,1%) из 41 пациентов, которым проводилась ТЛТ. У 13 (31,7%) пациентов развилась ГТ по типу ГИ 1-го типа, у 6 (14,6%) по типу ГИ 2-го типа, у 4 (9,8%) выявлялись паренхиматозные гематомы 1-го типа, которые в 3 случаях явились симптомными. Асимптомная ГТ развилась у 20 (48,8%) пациентов, симптомная – у 3 (7,3%). По сравнению с зарубежными исследованиями, в нашем исследовании ГТ на фоне ТЛТ встречалась значительно чаще, что можно объяснить преобладанием пациентов с более тяжелым инсультом (в нашем исследовании среднее значение по шкале инсульта NIH составило 16,1±5,5 баллов, в то время как в исследовании NINDS – 11). Несмотря на увеличение частоты ГТ, в большинстве случаев она была асимптомной, более того клинически сопровождалась регрессом неврологических нарушений. Утрата контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра наблюдалась у 18 (43,9%) пациентов основной группы. Достоверно чаще при наличии данного симптома наблюдался инсульт тяжелой степени (р=0,02). У 16 (88,9%) из 18 пациентов с наличием данного симптома наблюдался инсульт тяжелой степени и у 2 (11,1%) – инсульт средней степени тяжести. Также была выявлена корреляционная связь между изолированным симптомом утраты контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра и динамикой в неврологическом 13 статусе на фоне ТЛТ (r=0,3; p=0,049). Из 18 пациентов с наличием данного симптома у 12 пациентов наблюдалась положительная динамика на фоне ТЛТ. В отличие от пациентов основной группы, у больных группы сравнения данный симптом ассоциировался с развитием ГТ (r=0,4; p=0,007). Чувствительность и специфичность данного симптома у пациентов группы сравнения в отношении развития ГТ составили 86,67% и 57,89%, соответственно. Это противоречие объяснялось тем фактом, что у пациентов контрольной группы с наличием данного симптома по сравнению с пациентами основной группы, у которых данный признак также выявлялся, балл по шкале ASPECTS был достоверно ниже (4,1±2,7 против 6,1±2,3; р=0,032). Как показали исследования, при снижении балла по ASPECTS увеличивается риск развития геморрагической трансформации [Barber, PA; Demchuk, AM; Zhang, J; Buchan, AM., 2000]. Утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра наблюдалась у 9 (22,0%) пациентов основной группы. Была выявлена прямая корреляционная связь между наличием данного симптома и ГТ у пациентов, получивших ТЛТ (r=0,35; p=0,025). Подобной связи у пациентов контрольной группы не выявлялось. Достоверно чаще при наличии данного симптома наблюдалось формирование ГТ после проведения ТЛТ (р=0,027; чувствительность 88,89%, специфичность 53,13%). Таким образом, наличие данного признака ассоциировано с риском развития на фоне ТЛТ ГТ, но не симптомной. Также выявлялась прямая корреляционная связь между данным симптомом и тяжестью неврологической симптоматики (r=0,34; p=0,031). В 100% случаев при наличии вышеописанного признака наблюдался инсульт тяжелой степени (NIHSS>14 баллов). Корреляционный анализ показал наличие связи между данным симптомом и клиническими исходами к 21-м суткам (r=0,33; p=0,03). Достоверно чаще при наличии подобных изменений на КТ головного мозга к 21-м суткам наблюдались неблагоприятные исходы заболевания по МШР и ИБ (р=0,029). 14 Влияние ранних КТ-признаков на развитие ГТ, клинические исходы, тяжесть инсульта отражено в таблице 3. Таблица 3. Связь ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга с исходами заболевания на фоне тромболизиса ГТ Утрата контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра Утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра Утрата контраста конвекситальной коры Утрата ребристой структуры островка Сдавление корковых борозд <1/3 бассейна СМА Сдавление корковых борозд >1/3 бассейна СМА Симптом точки Симптом гиперденсивности ствола СМА Диффузная гиподенсивность <1/3 CMA p>0,05 *p=0,027 r=0,3; Ч 88,89% С 53,13% *p=0,02 r=0,36; Ч 72,3% С 63,16% *p=0,029 r=0,34; Ч 76,47% С 58,33% p>0,05 *Error! Not a valid link. p>0,05 p>0,05 *p=0,03 r=0,33; Ч 100% С 50,00% Тяжесть инсульта по NIHSS Клиническ. исходы по МШР Значительное улучшен p>0,05 p>0,05 *p=0,03; r=0,33; *p=0,029; r=0,33; p>0,05 *p=0,03; r=0,33; *p=0,018; r=0,38; p>0,05 p>0,05 p>0,05 *p=0,005; r=0,43; *p=0,001; r=0,49; p>0,05 p>0,05 p>0,05 *p=0,001; r=0,4 p>0,05 *p=0,007; r=0,41 p>0,05 *p=0,007; r=0,41 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 *p=0,02; r=0,3 *p=0,04; r=0,34; p>0,05 p>0,05 p>0,05 Наличие динамики в неврол статусе *p=0,04; r=0,3 Примечание: Ч – чувствительность, С - специфичность Симптом утраты контраста конвекситальной коры выявлялся у 22 (53,7%) пациентов основной группы. При наличии данного симптома достоверно чаще наблюдалось развитие ГТ (р=0,023; чувствительность – 72,3%, специфичность – 63,16%). Достоверно чаще при наличии симптома утраты контраста конвекситальной коры наблюдался инсульт тяжелой степени, чем инсульт средней и легкой степени (р=0,018, чувствительность – 86,36%, специфичность – 47,37%). В отличие от пациентов основной группы, у больных группы сравнения достоверно чаще на фоне данного симптома наблюдались неблагоприятные клинические исходы заболевания к 21-м суткам (22,9% против 87,0%; р=0,03). На фоне проведения тромболитической 15 терапии неблагоприятное влияние данного симптома на клинический исход заболевания нивелировалось. Симптом утраты ребристой структуры островка наблюдался у 17 (41,5%) пациентов основной группы. При наличии симптома утраты ребристой структуры островка достоверно чаще наблюдалось формирование ГТ, чем ее отсутствие (p=0,029, чувствительность – 76,47%, специфичность – 58,33%,). В основной группе выявлялась связь между наличием данного симптома и клиническими исходами заболевания к 21-м суткам (r=0,49; p=0,001), у пациентов контрольной группы подобной связи не выявлялось. Достоверно чаще на фоне ТЛТ при наличии утраты ребристой структуры островка наблюдались хорошие клинические исходы к 21-м суткам заболевания, чем неудовлетворительные (р=0,001). Из 17 пациентов основной группы с наличием вышеописанного симптома у 12 (70,6%) наблюдался хороший функциональный исход заболевания, у 3 (17,6%) удовлетворительный исход и у 2 (11,8%) наблюдался неблагоприятный клинический исход. Чувствительность и специфичность данного признака в отношении благоприятных клинических исходов к 21-м суткам заболевания составили 70,59% и 79,17%, соответственно. Наличие симптома утраты ребристой структуры островка коррелировало с тяжестью инсульта (r=0,43; p=0,005). Достоверно чаще при наличии симптома утраты ребристой структуры островка наблюдался инсульт тяжелой степени, чем легкой или средней степени тяжести (р=0,005). Чувствительность и специфичность данного признака в отношении тяжелого инсульта составили 94,12% и 45,83% соответственно. Симптом сдавления корковых борозд, охватывающий менее 1/3 бассейна васкуляризации СМА, наблюдался у 10 (24,4%) пациентов основной группы. Достоверно чаще при наличии данной степени распространенности симптома наблюдались хорошие функциональные исходы, чем удовлетворительные и неудовлетворительные (р=0,001; r=0,4; pr=0,008). Связи между клиническими исходами заболевания и наличием 16 вышеописанного признака у пациентов контрольной группы не выявлялось. У 8 (80%) пациентов основной группы с симптомом сдавления корковых борозд <1/3 бассейна васкуляризации СМА выявлялись хорошие функциональные исходы к 21-м суткам, у 1 (10%) пациента наблюдалось удовлетворительное восстановление неврологических функций, неудовлетворительный исход был у 1 (10%) больного. Чувствительность и специфичность данного симптома в отношении хороших исходов заболевания на фоне ТЛТ составили 80,0% и 70,97%, соответственно. Была выявлена корреляционная связь между данным признаком и значительным улучшением в неврологическом статусе на фоне ТЛТ (r=0,41; p=0,008). Достоверно чаще при наличии симптома сдавления корковых борозд <1/3 бассейна васкуляризации СМА наблюдалось значительное улучшение в неврологическом статусе на фоне ТЛТ (р=0,007), чувствительность и специфичность данного симптома в отношении драматического улучшения на фоне ТЛТ составили 70,0% и 67,74%, соответственно. Таким образом, наличие данного симптома перед проведением ТЛТ может служить предиктором успешного тромболизиса. Симптом сдавления корковых борозд, охватывающий более 1/3 бассейна васкуляризации СМА, наблюдался у 12 (29,3%) пациентов основной группы. Была выявлена достоверная прямая корреляционная связь между наличием данного признака и развитием ГТ (r=0,46; p=0,002). Достоверно чаще при обширном сдавлении корковых борозд (>1/3 бассейна васкуляризации СМА) наблюдалось формирование ГТ (р=0,002), чувствительность и специфичность данного признака в отношении ГТ составили 91,67% и 58,62%, соответственно. Достоверно чаще при наличии вышеописанного признака наблюдались неблагоприятные клинические исходы, чем хорошие и удовлетворительные (р=0,04), чувствительность и специфичность данного симптома в отношении развития неблагоприятных клинических исходов составили 66,67% и 65,52%, соответственно. Достоверно чаще при наличии 17 симптома сдавления корковых борозд >1/3 бассейна васкуляризации СМА наблюдался инсульт тяжелой степени (р=0,04). Диффузная гиподенсивность, охватывающая менее 1/3 бассейна васкуляризации СМА, выявлялась у 5 (12,2%) пациентов основной группы, при этом у всех этих больных на фоне ТЛТ наблюдалось формирование асимптомной ГТ (r=0,33; p=0,035): 2 случая ГИ 1-го типа и 3 случая ГИ 2-го типа. Чувствительность и специфичность данного симптома в отношении развития ГТ составили 100% и 50,0% соответственно. У пациентов контрольной группы связи между наличием вышеописанного признака и развитием ГТ не выявлялось. Таким образом, наличие данного симптома перед проведением ТЛТ повышает риск развития ГТ, но не симптомной. В нашем исследовании была выявлена достоверная связь между исходным баллом по ASPECTS и развитием ГТ как у пациентов основной группы (r = 0,4; р=0,009; чувствительность 81,25%, специфичность 60,0%), так и у больных, включенных в контрольную группу (r=0,7; p=0,02). Несмотря на тесную достоверную связь между развитием ГТ и баллом по ASPECTS, последний никакого влияния на развитие симптомной ГТ не оказывал (р=1,000). В то же время была выявлена достоверная связь между баллом по шкале ASPECTS и клиническими исходами заболевания к 21 дню (r=0,46; р=0,003). В контрольной группе больных также выявлялась прямая связь балла по ASPECTS с клиническими исходами заболевания (r=0,4; p=0,009). У пациентов основной группы с общим баллом по ASPECTS ≤7 [у 11 (26,8%) из 16] достоверно чаще (р=0,04) наблюдались плохие исходы к 21 суткам, чем у пациентов с общим баллом >7 по данной шкале [у 7 (17,1%) из 25]. Чувствительность и специфичность балла по ASPECTS ≤7 в отношении неудовлетворительных исходов составили 68,75% и 72,0%, соответственно. При сравнении пациентов с тяжелым инсультом (NIHSS≥14) основной и контрольной групп по функциональным и клиническим исходам были выявлены высокодостоверные различия (р=0,0001). Ни у одного пациента с тяжелым инсультом из группы сравнения не наблюдалось хорошего исхода 18 заболевания к 21-м суткам, в то время как в основной группе у 14 (48,27%) из 29 пациентов с исходно тяжелым инсультом наблюдалось полное функциональное восстановление к 21-м суткам. Была выявлена достоверная связь между исходным баллом по ASPECTS и развитием ГТ у пациентов основной группы (r=0,4; р=0,01). Подобная связь выявлялась и у пациентов контрольной группы, не получивших тромболитическую терапию (r=0,7; p=0,02). Таким образом, балл по ASPECT ≤7 являлся независимым предиктором развития ГТ. Несмотря на статистически достоверную связь между развитием ГТ и баллом по ASPECTS , последний достоверного влияния на развитие симптомной ГТ не оказывал. Была выявлена достоверная связь между баллом по шкале ASPECTS и клиническими исходами заболевания к 21-м суткам (r=0,81; р=0,004). Как показал анализ, у пациентов с баллом по ASPECTS>7 достоверно чаще наблюдались хорошие клинические и функциональные исходы к 21-м суткам, чем у пациентов с баллом по данной шкале ≤7 (р<0,05). У пациентов с общим баллом по ASPECTS≤7 достоверно чаще определялись к 21-м суткам заболевания неблагоприятные клинические и функциональные исходы (р<0,05). Выявлена прямая связь между количеством сегментоядерных (СЯ) нейтрофилов и симптомом сдавления корковых борозд, включающим более 1/3 бассейна васкуляризации СМА (r=0,84; p=0,036). У пациентов с наличием данного признака определялось достоверно более высокое количество СЯ нейтрофилов по сравнению с теми больными, у которых данный признак отсутствовал (80,5±12,02% против 64,5±1,7%; р=0,04). Как указывалось выше, подобные изменения на КТ головного мозга ассоциировались с тяжестью инсульта, развитием ГТ и неблагоприятными клиническими исходами заболевания к 21-м суткам. Количество СЯ нейтрофилов более 78%, как показал анализ, достоверно повышает риск развития летального исхода после проведения ТЛТ (р=0,02; чувствительность – 95,73%, 19 специфичность – 89,65%). Уровень нейтрофилёза предположительно отражает степень дезинтеграции-дисфункции эндотелия на ранних этапах ИИ и позволяет прогнозировать дезинтегративные процессы летальный приводят к исход, так увеличению как любые проницаемости сосудистой стенки и нарушению тонуса сосудов. Подбор критических прогнозирования ГТ был точек концентрации осуществлён с фибриногена помощью для функции пропорциональных рисков Кокса (рисунок 1). Рисунок 1. Функции риска развития ГТ по исходной концентрации фибриногена Полученные точки для удобства пользования были округлены в связи с 5% аналитической вариацией теста: 384,5 – 380 мг/дл, 451,0 – 450 мг/дл, 545,0 – 550 мг/мл (зона низкого риска до уровня концентрации 380 мг/дл; зона среднего риска от 380 мг/дл до 450 мг/дл; зона высокого риска развития осложнений – уровень концентрации фибриногена свыше 450 мг/дл). Таким образом, при концентрации фибриногена свыше 450 мг/дл увеличивается риск развития ГТ в целом, что предположительно связано с тем, что уровень фибриногена, являющегося чувствительным маркером воспаления и некроза тканей, отражает степень распространенности ишемического повреждения 20 головного мозга, как и такой ранний КТ признак, как диффузная гиподенсивность церебральной ткани. При анализе кривых пропорционального риска по исходной концентрации ИАП-1 были получены критические точки высокого риска реокклюзии. До 5,94 нг/мл – находилась зона отсутствия или слабого риска, от 5,94 нг/мл до 11,65 нг/мл – зона умеренного риска, больше 11,65 нг/мл – зона высокого риска. Точка усреднённого риска равнялась 6,37 нг/мл. Связь концентрации PAI-1 с феноменом реокклюзии исходно пораженной артерии головного мозга возможно обусловлена тем, что уровень PAI-1 отражает выраженность нарушений межклеточного взаимодействия эндотелиальных клеток и степень «защитного» ингибирования активаторов плазминогена, отмечающегося в нативных условиях. ВЫВОДЫ 1.Системная тромболитическая терапия в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является безопасным и высокоэффективным методом лечения и достоверно увеличивает количество пациентов с хорошими функциональными исходами (по сравнению с пациентами, которым тромболизис не проводился; p=0,0001). 2. Динамика восстановления неврологических функций на фоне системного тромболизиса наблюдается преимущественно за счет восстановления двигательных функций. Медленнее происходит восстановление речевой функции, при этом регресс афатических нарушений менее интенсивен, чем регресс дизартрии. 3.Уровень концентрации фибриногена выше 450 мг/дл в первые 3 часа после развития ишемического инсульта является фактором высокого риска развития геморрагической трансформации при проведении системной тромболитической терапии (чувствительность – 80,68%, специфичность – 69,44%). 21 4.Исходная (в первые 3 часа после развития ишемического инсульта) концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, превышающая 11,65 нг/мл, является предиктором риска развития реокклюзии после проведения системной тромболитической терапии (чувствительность – 85,22%, специфичность – 69,13%). 5.Количество сегментоядерных нейтрофилов, превышающее 78% в первые 3 часа с момента развития ишемического инсульта, увеличивает риск развития летального исхода, независимо от проведения тромболизиса (чувствительность – 95,73%, специфичность – 89,65%). 6.Общий балл по шкале ASPECTS≤7 перед проведением тромболитической терапии не является предиктором развития симптомной геморрагической трансформации. У 43,8% пациентов на фоне общего балла по ASPECTS≤7 наблюдаются благоприятные клинические исходы. 7.Наличие изолированного симптома утраты ребристой структуры островка является предиктором благоприятного исхода тромболитической терапии (r=0,49; р=0,001), несмотря на увеличение риска развития на его фоне геморрагической трансформации. Симптом сдавления корковых борозд, охватывающий менее 1/3 бассейна васкуляризации СМА, является предиктором хороших исходов тромболитической терапии (р=0,001; r=0,4; чувствительность – 80,0%, специфичность – 70,9%) и значительного улучшения на фоне тромболизиса (р=0,007; r=0,41; чувствительность – 70,0%, специфичность – 67,74%). 8.Такие ранние КТ признаки ишемического повреждения головного мозга как сдавление корковых борозд, охватывающее более 1/3 бассейна васкуляризации СМА, утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра, диффузная гиподенсивность, утрата контраста конвекситальной коры, утрата ребристой структуры островка при проведении ТЛТ достоверно повышают риск развития ГТ, но не ее симптомной формы. 22 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Рекомендуется перед проведением системной тромболитической терапии определение биохимических маркеров геморрагической трансформации и реокклюзии, таких как концентрация фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, количество сегментоядерных нейтрофилов, для прогнозирования эффективности системной тромболитической терапии. 2.Целесообразно учитывать у пациентов ранние КТ предикторы возможного развития геморрагической трансформации при планировании системной тромболитической терапии. СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р. «Организация медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна». Сибирский Консилиум, №4 (51), 2006. 2. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Киреев А.С., Рамазанов Г.Р. «Динамика показателей системы гемостаза при проведении тромболитической терапии больным с ишемическим инсультом». Сибирский Консилиум, №4 (51), 2006. 3. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В., Киреев А.С. «Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006, 106:12, стр. 24-31. 4. Скворцова В.И., Волынский Ю.Д., Кириллов М.Г., Губский Л.В., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В., Киреев А.С. «Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у больных с окклюзией артерий крупного калибра». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006, 106:12, стр. 32-40. 23 5. Скворцова В.И., Волынский Ю.Д., Кириллов М.Г., Губский Л.В., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В., Киреев А.С. «Первый опыт применения селективного внутриартериального тромболизиса при лечении инсульта». Диагностическая и интервенционная радиология, 2007, 1,01, стр.47-60. 6. Губский Л.В., Шамалов Н.А., Куриленко М.А., Рамазанов Г.Р. «Ранние признаки ишемического инсульта на КТ изображениях мозга». Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29.052.06.2006. 7. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Сидоров А.М., Рамазанов Г.Р. «Особенности организации медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна». Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29.052.06.2006. 8. Skvortsova V.I., Shamalov N.A., Kireev A.S., Ramazanov G.R. «Dynamics of markers of fibrinolysis and endothelial function in patients with ischemic stroke treated with intravenous rt-pa». Cerebrovascular Dis 2007:23 (suppl 2) 111. 24
