Психиатрия. – 2009. – вып.4, №2. – с.59-65 Р.А.Евсегнеев

Психиатрия. – 2009. – вып.4, №2. – с.59-65
Р.А.Евсегнеев
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Генерализованное тревожное расстройство – что нового?
Тревожные расстройства – это тот раздел психиатрии, где за последние 2-3 десятилетия
произошли принципиальные, коренные изменения во всех его составляющих. Так, начиная с
классификаций DSM-III (1980) и DSM-III-R (1987), а затем в МКБ-10 (1992) совершенно
изменилась номенклатура этих нарушений и стали выделяться новые формы патологии,
непривычные для отечественного психиатра. В корне изменились представления о
распространенности этих расстройств в населении и их экономических последствиях, в связи
с чем резко возросла их роль в системе приоритетов современной психиатрии и тем более
общей медицины. В практику вошли новые психотропные средства-анксиолитики
(например, альпразолам, буспирон, прегабалин) и даже новые группы препаратов,
эффективные в лечении тревоги – такие, как селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и
норадреналина (СИОЗСН), были разработаны новые методы психотерапии и
психосоциальных воздействий, психообразовательной работы и т.д. Во многих странах были
предприняты значительные усилия по обучению в области выявления и лечения
патологической тревоги врачей различных лечебных специальностей [2, 4-6]. Все это
существенно расширило возможности лечения тревожных расстройств, однако в корне
ситуацию все же не изменило.
Какие особенности характеризуют сегодня патологическую тревогу в целом и
генерализованное тревожное расстройство (ГТР) в частности среди других форм
психической патологии?
Во-первых, их очень высокая распространенность в населении – самая высокая из всех
других форм психических заболеваний: в сумме до 12-15% всего населения, 15% за 6месячный период; для ГТР – от 2 до 5% населения [2,5], риск заболеть ГТР в течение жизни
– 5,1%, для женщин он примерно в 2 раза выше, чем для мужчин (6,6% против 3,6%) [1].
Косвенно об огромной распространенности патологической тревоги свидетельствует и тот
факт, что в экономически развитых странах объем продаж транквилизаторов в 1991 г.
составил астрономическую сумму в 1,2 триллиона долларов, а 20% населения принимает их
регулярно в течение 1 года и более.
Во-вторых, чрезвычайно тяжелый социально-экономический ущерб от этой патологии.
Так, сегодня в США ущерб лишь от ГТР по потерям рабочего времени примерно равен или
превышает таковой от гипертонической болезни, сахарного диабета, бронхиальной астмы
или артритов. В 2005 г. в странах Евросоюза число больных тревожными расстройствами
составило 41 млн., а экономический ущерб – 41 млрд. евро, то есть почти в 2 раза выше, чем
при столь дорогостоящей для общества патологии, как мозговой инсульт (1 млн. больных и
22 млрд. евро соответственно) [8].
В-третьих, очень высокая распространенность тревожных расстройств в целом и ГТР в
частности в системе первичной медицинской помощи и общем здравоохранении, в связи с
чем эти пациенты существенно затрудняют работу медицинских учреждений и отдельных
врачей. Сегодня совершенно очевидно, что подавляющее большинство больных с
генерализованной тревогой годами безрезультатно ищут помощи в общемедицинской сети,
а до психиатров и психиатрических учреждений доходит лишь их небольшая часть –
например, в США лишь одна треть [1,5]; в отечественной практике эта цифра, без сомнения,
на несколько порядков меньше. Так, например, в Республиканской клинической
психиатрической больнице г.Минска за год пролечивается лишь немногим более 60 больных
ГТР при том, что их число на территории обслуживания больницы исчисляется многими
десятками тысяч. В отечественном здравоохранении, данная патология за пределами
психиатрической службы по существу не выявляется, а пациенты с генерализованной
тревогой годами обследуются и лечатся с диагнозами вегето-сосудистой дистонии,
гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, пояснично-крестцового радикулита,
полиневрита, желудочно-кишечных расстройств и т.д.
Трудности лечения ГТР хорошо известны каждому практическому врачу-психиатру. Его
особенностями являются хронический, многолетний характер болезни со склонностью к
рецидивированию по разным, в том числе незначительным поводам, упорство симптомов,
выраженность соматических проявлений тревоги и фиксированность на них пациента,
низкий комплайенс, а также очень большая частота (до 50-60%) коморбидных расстройств –
депрессии, дистимии, панического расстройства, фобий, лекарственной зависимости,
расстройств личности.
В связи с тем, что лечение патологической тревоги имеет многовековую историю,
интересно проследить поиск противотревожных средств и эволюцию методов лечения от
древности до наших дней. В схематическом виде основные ее достижения можно изобразить
следующим образом.
С античных времен – различные вещества растительного происхождения
↓
Конец 19 в. - бромиды
↓
1903 г. – барбитуровая кислота, барбитураты
↓
1955 г. – мепробамат
↓
1959 г. – хлордазепоксид, бензодиазепины
↓
1963 г. – диазепам
↓
1960-е гг. – нейролептики (меллерил, хлорпротиксен и др.)
↓
1960-е гг. – трициклические антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин и др.)
↓
1982 г. - альпразолам
↓
середина 1980-х гг. – антидепрессанты - СИОЗС
↓
1987 г. – буспирон при ГТР
↓
середина 1990 гг. – СИОЗСН (венлафаксин)
↓
2000-е гг. – прегабалин
Несмотря на очевидный прогресс в поисках новых анксиолитиков в последние 2-3
десятилетия, в этом перечне поражает то, как долго используются для лечения тревоги
препараты, которые были предложены столетие назад и, казалось бы, давно обязанные уйти
в историю. Так, бромиды, несмотря на их токсичность широко использовались вплоть до
1970-1980-х годов. Растительные препараты (валериана, пустырник и другие в различных
лекарственных формах) в нашей стране и странах СНГ продолжают быть широко
востребованными врачами и населением и сегодня. Барбитураты же в виде безрецептурных
препаратов, содержащих фенобарбитал (валокордин, корвалол, барбовал и т.д.), несмотря на
свою очень высокую аддиктивность и множество других отрицательных свойств и сегодня
продолжают находиться в нашей стране и странах СНГ в первой десятке самых продаваемых
лекарственных препаратов в целом [3], являясь основным средством самолечения и
своеобразным «буфером» неудовлетворенного спроса пациентов. Все эти факты
свидетельствуют в пользу того, что ситуация в области распознавания и тем более лечения
патологической тревоги в нашей стране и у наших ближайших соседей сегодня еще очень и
очень далека от идеальной.
В историческом плане интересно, что открытие бензодиазепинов было в известной
степени случайным. В 1955 г. в лаборатории фармацевтической фирмы Hoffman – La Roche
под руководством химика Leo Sternbach было синтезировано несколько сотен миллиграмм
нового химического вещества, которое по небрежности персонала было оставлено в углу, где
и пролежало два года. В 1957 г. его случайно нашли, подвергли испытаниям и обнаружили
выраженный седативный и противотревожный эффект. Вещество это назвали
хлордиазепоксидом и под коммерческим названием «либриум» выпустили на рынок в 1959 г.
Каждая группа лекарственных препаратов для лечения тревоги имеет свои особенности,
свои относительно «сильные» и «слабые» стороны, которые выявлялись по мере накопления
опыта их применения.
Препараты растительного происхождения при всей их доступности и
«естественности» обладают все весьма ограниченными лечебными возможностями – уже
потому, что их противотревожный эффект относительно слаб и неселективен. Используемые
на протяжении многих десятилетий бромиды высоко токсичны и нейротоксичны (для этого
был введен даже специальный термин - «бромизм»). Недостатки барбитуратов вполне
очевидны – высокая аддиктивность, большой риск развития привыкания и зависимости,
явления отмены и нарастающей толерантности при продолжительном приеме, а также
способность существенно нарушать когнитивные и двигательные функции, особенно у
пожилых людей, которые являются их основными потребителями.
Небензодиазепиновые анксиолитики более старшего поколения
- такие, как
мепробамат,
гидроксизин, оксилидин, адаптол несравнимо менее аддиктивны, чем
барбитураты, однако их анксиолитический эффект весьма слаб и неселективен, что сегодня
резко сокращает сферу их применения.
Преимущества и недостатки бензодиазепинов хорошо известны: к первым относится
большая анксиолитическая «сила» и скорость наступления эффекта, способность
воздействовать на различные проявления патологической тревоги, как психические
(приступы паники, тревогу ожидания, генерализованную тревогу, избегающее поведение,
нарушения сна и др.), так и телесные, ко вторым – способность в значительном проценте
случаев вести к злоупотреблению, привыканию и зависимости, а также к развитию
толерантности. К числу их слабых мест относятся также способность ухудшать когнитивные
и двигательные функции, особенно при длительном приеме. К сожалению, именно при тех
формах патологии, где их использование, исходя из спектра их психотропной активности
было бы наиболее эффективно – в частности, при ГТР, требуется длительный,
многомесячный прием, что резко повышает риск развития толерантности, зависимости и
когнитивных нарушений. Именно поэтому в стандартах по лечению генерализованной
тревоги экономически развитых стран в последние 5-10 лет в качестве препаратов 1-й линии
бензодиазепины все более вытесняются антидепрессантами-СИОЗС и венлафаксином.
Трициклические антидепрессанты относительно более селективны (например, они
эффективны при приступах паники, генерализованной тревоге, обсессивно-компульсивном
расстройстве, фобиях, вторичной депрессии), не вызывают привыкания, пристрастия и
зависимости, однако обладают холинолитическим побочным действием, а их эффект
возникает лишь через 2-4 недели приема полной дозы.
Антидепрессанты-СИОЗС и СИОЗСН обладают отчетливыми преимуществами: более
высокой селективностью (сегодня они являются препаратами первого выбора в лечении
панического расстройства и агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства),
отсутствием аддиктивности и холинолитических побочных эффектов, что делает возможным
их длительный прием. Еще одно положительное качество – воздействие на симптомы
коморбидной депрессии и дистимии. Их недостатки – серотониновые побочные эффекты,
необходимость ждать 2-4 недели до достижения результата, а также способность в начале
лечения в части случаев обострять тревогу, что требует начинать лечение с малых доз. Их
роль в лечении ГТР более ограничена (явно эффективен только пароксетин).
К преимуществам небензодиазепинового анксиолитика буспирона, агониста 5НТ1Арецепторов, пришедшего в практику в середине 1980-х гг. относятся наличие выраженного
противотревожного действия при отсутствии седативно-снотворного и миорелаксирующего
эффекта, гораздо более низкая, чем у бензодиазепинов, степень аддиктивности. Его
способность не вызывать злоупотребления при длительном использовании повышает его
ценность в лечении ГТР, особенно у лиц, склонных к злоупотреблению бензодиазепинами.
Важно и то, что он не вызывает перекрестной толерантности к бензодиазепинам. Все это
позволяет считать буспирон одним из лучших средств для лечения генерализованной
тревоги. К сожалению, в нашей стране этот препарат до сих пор не зарегистрирован и не
используется.
Если можно было бы представить себе идеальный анксиолитик, либо идеальный препарат
для лечения генерализованной тревоги, то он должен был бы обладать следующими
качествами:
- не вызывать привыкания, пристрастия и зависимости, так как наверняка потребуется
длительный, многомесячный прием такого препарата;
- не давать выраженных вегетативных побочных эффектов;
- быть достаточно селективным и воздействовать как на психические, так и на
многочисленные соматические проявления патологической тревоги;
- не обострять тревогу в начале лечения.
Поиски новых препаратов давали толчок изучению нейрохимических механизмов
патологической тревоги и механизмов лечебного действия новых препаратов. Как известно,
гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибитором нейромедиаторов в
головном мозге. Анксиолитический эффект бензодиазепинов связан их связыванием с
ГАМК-бензодиазепиновыми рецепторами мозга. Связывание ГАМК с данным рецепторным
комплексом открывает так называемые хлорные каналы, что ведет к снижению
возбудимости нейронов и тем самым к уменьшению тревоги. Было обнаружено, что ГАМКрецепторы представлены в мозге двумя их подтипами – омега-1 и омега-2, при этом первые
ответственные за седативный, а вторые – за анксиолитический эффект; с воздействием на
омега-2-рецепторы связаны также побочные эффекты бензодиазепинов в виде ухудшение
памяти и двигательной координации. Большинство бензодиазепинов стимулируют оба типа
рецепторов, поэтому их противотревожный эффект связан, увы, с отрицательным
воздействием на память и двигательную сферу [1].
Следующим шагом на пути создания анксиолитиков стало создание и внедрение в
практику препарата с новым механизмом действия – прегабалина (торговое название
препарата – лирика, Lyrica). Анксиолитический и противосудорожный эффекты препарата на
доклиническом уровне были обнаружены в конце 1990-х гг., а его клинические испытания
при лечении ГТР в сравнении с плацебо, альпразоламом и венлафаксином проведены к 20022003 г. [7,9]. С этого времени прегабалин используется в странах Европы и Северной
Америки, в программе его клинических испытаний к 2007 г. участвовали уже более 9 тыс.
пациентов.
В 2007 г. препарат был зарегистрирован и начал использоваться и в нашей стране, к
настоящему времени психиатрами и неврологами накоплен первый опыт его применения.
Хотя по своей химической структуре прегабалин представляет собой аналог гаммааминомасляной кислоты,
однако обладает принципиально иным, чем все его
предшественники-анксиолитики механизмом действия – в отличие от бензодиазепинов не
воздействует на систему ГАМК и ГАМК-рецепторы и не является ГАМК-агонистом и в
отличие от антидепрессантов-СИОЗС и СИОЗСН не блокирует обратный захват серотонина.
Показаниями для использования прегабалина являются наряду с ГТР также
нейропатическая боль и эпилепсия у взрослых с парциальными судорожными приступами.
Эти расстройства имеют общую патофизиологическую основу – перевозбужденные
нейроны. Как известно, электрические сигналы между нейронами передаются с помощью
специальных пор, называемых ионными каналами. В норме в синапсе нормальный
электрический потенциал запускает равномерный приток ионов кальция через так
называемые потенциал-зависимые кальциевые каналы (англ . - voltage-gated calcium channels
– VGCCs). При перевозбуждении нейронов эти каналы постоянно открыты, что ведет к
массивному поступлению ионов кальция. Эти ионы далее связываются с везикулами, в
которых содержатся нейромедиатор, что ведет к повышенному выделению последнего и
продолжению перевозбуждения.
Механизм действия прегабалина заключается в том, что он связывается с субъединицей
(альфа-2-дельта протеином) кальциевых каналов, что ведет к снижению поступления ионов
кальция и уменьшению выброса нейромедиаторов, тем самым нормализуя работу
нейрональных систем в ЦНС. Это и обеспечивает анксиолитический, аналгетический и
противосудорожный эффект препарата [7,9].
Прегабалин воздействует как на психические, так и соматические проявления тревоги, не
вызывая при этом привыкания и зависимости. Его начальная суточная доза препарата
составляет 150 мг (2 капсулы) в сутки в 2 приема. Важно отметить, что противотревожный
эффект прегабалина возникает уже на 1-й неделе приема – примерно с той же скоростью и
силой, что дает прием 1,5 мг альпразолама.
Эти положительные стороны препарата дают основания считать его создание и внедрение
еще одним важным шагом в поиске средств для лечения патологической тревоги. Поиск этот
без сомнения будет продолжен.
Литература
1. Джекобсон Дж. Л., Джекобсон Алан М. Секреты психиатрии. – Пер. с англ. – М.:
МЕДпресс-информ, 2005 . – 576 с.
2. Диагностика и лечение тревожных расстройств: Руководство для врачей. Под общ.
Ред. Т.Дж.МакГлина, Г.Л.Меткалфа. – Пер. с англ. – American Psychiatric Press. Inc.,
1989. – 119 c.
3. Евсегнеев Р.А. Валокордин для лечения тревоги: стоит ли доверяться классике? –
Медицинские новости. – 2008.- №1. – с.14-16.
4. Евсегнеев Р.А. Распознавание и лечение тревожных расстройств в общемедицинской
практике. – Мн.: МЗ Республики Беларусь, 1998. – 27 с.
5. Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж. Клиническая психиатрия. Из синопсиса по психиатрии. В 2х томах. – Пер. с англ. М.: Медицина, 1994. – Т.1, с.417-423.
6. МКБ-10. Глава V. Версия для врачей первичной медицинской помощи. Психические
расстройства в общей медицинской практике. Диагностика и лечебнопрофилактические мероприятия. – М.: Феникс, 1997. – 54 с.
7. Kavoussi
R.
Pregabaline:
from
molecule
to
medicine.
–
European
Neuropsychopharmacology. – 2006. – vol.16. - p.128-133.
8. Olesen J., Baker M.G., Freund T. e.a. Consensus document of European brain research. –
J.Neurol.Neurosurg. Psychiatry. – 2006. – Vol.77. – Suppl.1. – p.i1 – i49.
9. Pande A.C., Crockatt J.G., Feltner D.E. e.a. Pregabaline in generalized anxiety disorders: a
placebo-controlled trial. – Am.J.Psychiatry. – 2003. – vol.160. – p.533-540.