Тианептин - Белорусская медицинская академия

Р.А.Евсегнеев
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г.Минск, Беларусь
Тианептин – полтора десятилетия использования белорусскими психиатрами.
Некоторые итоги
Резюме
В статье обсуждается накопленный в различных странах и в Республике Беларусь опыт
использования антидепрессанта тианептин (коаксил), включая его нейрохимический
профиль, механизм действия, спектр психотропной активности и области применения,
побочные эффекты и осложнения терапии. Обсуждается роль тианептина в историческом
аспекте как препарата, давшего импульс к модификации моноаминовой теории патогенеза
депрессии. Лечебные особенности тианептина сравниваются с теми, которыми должен
обладать «идеальный» антидепрессант.
Ключевые слова: антидепрессанты, моноаминовая гипотеза депрессии, тианептин,
нейропластичность, использование антидепрессантов в соматической медицине.
Введение
Цель настоящей статьи – суммировать накопленный отечественными психиатрами
опыт использования тианептина (коаксила) и на примере этого препарата обсудить как
пути прогресса, так и сегодняшние недостатки и трудности в области фармакотерапии
депрессивных состояний.
Тианептин в качестве предмета рассмотрения подходит для этих целей, на наш взгляд,
сразу по нескольким причинам. Во-первых потому, что к сегодняшнему дню накоплен
огромный опыт его использования у сотен тысяч пациентов – как в мире, так и в нашей
стране, где он непрерывно используется с 1994 г. по сегодняшний день, входит в число
наиболее широко назначаемых антидепрессантов и в 2007 и 2010 гг. включен Минздравом
Республики Беларусь в Перечень основных лекарственных средств. Первая отечественная
публикация об опыте использования тианептина относится еще к 1999 г. [3]. Во-вторых,
его создание явилось отдельным этапом, вехой в поиске новых препаратов для лечения
депрессии: хотя по своей химической структуре он и относится к трициклическим
антидепрессантам (ТЦА), однако по фармакологическим свойствам и механизму действия
стоит особняком от всех других групп известных на сегодня антидепрессивных
препаратов – трицикликов, ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО), селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), норадреналина (СИОЗН),
селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и
других. Наконец, тианептин и сегодня относится к числу антидепрессантов, наиболее
широко используемых в общесоматической практике – поэтому его использование
косвенно отражает то, насколько часто и полно выявляются и лечатся психические
расстройства врачами-интернистами (непсихиатрами) и то, как эта ситуация изменяется
со временем.
Историческая справка. Тианептин и моноаминовая гипотеза депрессии
Тианептин (коаксил), созданный компанией Les Laboratoires Servier, был впервые
зарегистрирован во Франции в июне 1987 г. и начал использоваться с 1988 г. На первых
этапах своего применения он расценивался как модифицированный вариант ТЦА,
стимулирующий (а не блокирующий, как другие антидепрессанты) обратный захват
серотонина пресинаптической мембраной нейронов. В последующем он обнаружил
фармакологические свойства и механизм действия, существенно отличавшие его от
других известных к тому времени антидепрессантов, что в более широком плане
способствовало эволюции моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии в целом, и тем
самым – расширению направлений поиска новых препаратов для лечения депрессии. Тем
самым тианептин стал в известной мере поворотным пунктом на пути прогресса этой
области психиатрии.
Как известно, моноаминовая гипотеза была сформулирована еще в середине 1960-х
гг.[10,13] и занимала доминирующее положение в этой области на протяжении
нескольких десятилетий. Согласно ей, первичным этиопатогенетическим звеном
депрессии является нарушение синаптической нейротрансмиссии, прежде всего
серотонин- и норадренергической, и снижение содержания этих нейромедиаторов в
синапсах. Высокая убедительность и практическая ценность этой теории обуславливалась
в значительной степени тем, что она хорошо объясняла лечебное действие известных к
тому времени антидепрессантов: препараты-ИМАО блокируют разрушение
норадреналина и серотонина в синаптической щели, а ТЦА тормозят их обратный захват
пресинаптической мембраной, устраняя тем самым дефицит нейромедиаторов в синапсах
и улучшая нейротрансмиссию. Это же относится к созданным позднее антидепрессантам –
СИОЗС, СИОЗН и СИОЗСН. Именно моноаминовая гипотеза на протяжении многих лет
определяла направление поиска и создания новых препаратов для лечения депрессии – то
есть почти все усилия были направлены на изучение синапсов и нейромедиаторов [5,7,12].
Однако терапевтическая эффективность тианептина не могла быть объяснена в рамках
доминирующей тогда моноаминовой гипотезы, поскольку новый препарат никак не
усиливал моноаминовую нейротрансмиссию. Проведенные затем на биологических
моделях и подтвержденные путем компьютерной томографии иисследования показали,
что лечебная эффективность тианептина обусловлена другим механизмом – а именно его
способностью предотвращать или уменьшать вызванные стрессом структурные изменения
в головном мозге. Было обнаружено, что тианептин усиливает нейрогенез – то есть
развитие новых нейронов в гиппокампе и других отделах лимбической системы,
предотвращает вызванную стрессом атрофию дендритов, уменьшает апоптоз,
нормализует уровни метаболитов и объем гиппокампа [9,14].
В последующем на биологических моделях было показано, что не только тианептин, но
и другие антидепрессанты при длительном приеме увеличивают развитие новых нейронов
в гиппокампе и других отделах лимбической системы головного мозга [11].
Возникшее в результате этих исследований представление о депрессии и механизмах
действия антидепрессантов можно сформулировать следующим образом. Стрессовые
жизненные события, воздействуя через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН)
систему путем повышения уровня глюкокортикоидов вызывают нарушения
нейропластичности и структурные изменения в областях головного мозга, регулирующих
эмоции – гиппокампе, миндалевидном теле, префронтальной коре в виде снижения их
объема, размера и плотности нейронов, ослабления нейрогенеза и обменных процессов.
Механизм же действия тианептина (и некоторых других антидепрессантов) состоит в
блокаде вызванной стрессом активации ГГН системы и предотвращении тем самым
атрофии нейронов и других структурных изменений в мозге – то есть в улучшении
нейропластичности. Воздействие на ГГН и иммунную системы стало, в свою очередь,
новым направлением в поиске антидепрессантов, принципиально отличающихся по
механизму действия от доступных в настоящее препаратов [7,14].
Результаты клинического использования
В отличие от значительного большинства подобных публикаций, где приводятся
результаты использования того или иного психотропного препарата, полученные за
рубежом, мы хотели бы обсудить именно отечественный опыт. Очевидный недостаток
при этом - отсутствие результатов проведенных на отечественном материале строгих
формализованных исследований, которые бы соответствовали сегодняшним
методическим стандартам - двойных слепых, рандомизированных, плацебоконтролируемых. Тем не менее, опыт применения тианептина (коаксила) отечественными
психиатрами насчитывает уже более 17 лет и включает многие тысячи наблюдений, и
даже личный опыт автора приближается к сотне пациентов, что позволяет, на наш взгляд,
участвовать в таком обсуждении.
. Сравним лечебные особенности тианептина, (а попутно и других современных
тимоаналептиков) со свойствами, которыми должен бы был обладать идеальный
антидепрессант, если бы таковой когда-нибудь стал реальностью [12].
1. Эффективность, антидепрессивная «сила». Как известно, антидепрессанты в
целом – как традиционные, так и более новые – дают эффект не у 100%, а примерно у 70%
больных депрессией, при этом они отличаются по своей относительной «мощности» - то
есть по способности воздействовать на депрессию не только легкой и средней, но и
значительной тяжести (по МКБ-10 – тяжелые депрессивные эпизоды). Это их качество
особенно важное значение имеет для условий психиатрического стационара, где
собираются такие пациенты. И мировой, и отечественный опыт позволяет однозначно
утверждать, что более новые антидепрессанты, включая и тианептин, по своей
тимоаналептической «мощности» никак не превышают, а часто и уступают классическим
трицикликам – кломипрамину, имипрамину и амитриптилину; достигнутые же за
последние 30 лет успехи в области создания антидепрессантов касаются их безопасности,
но не эффективности [7],. Поэтому, в частности, согласно отечественному
«Клиническому протоколу оказания медицинской помощи пациентам с психическими и
поведенческими расстройствами» [4], показаниями для использования тианептина
являются депрессивные эпизоды легкой и умеренной тяжести. Самым же действенным
методом лечения тяжелой депрессии в целом как была 40 лет назад, так и сегодня остается
электросудорожная терапия [7].
2. Способность воздействовать на коморбидные депрессии расстройства. В этой
области с приходом новых антидепрессантов достигнут очевидный прогресс, особенно в
плане воздействия на различные проявления патологической тревоги – панические
приступы и агорафобию, генерализованную тревогу, обсессии и компульсии, часто
сопутствующие депрессии. Это в полной мере относится как к СИОЗС, так и к
тианептину, обладающего выраженным анксиолитическим эффектом уже в первые недели
приема [9,14]. Поэтому в отечественной практике этот препарат широко используется не
только в лечении состояний тревожной депрессии в рамках депрессивных эпизодов, но и
при генерализованной тревоге, смешанном тревожно-депрессивном расстройстве,
нарушениях адаптации и даже соматоформных расстройствах и инсомнии неорганической
природы. Положительной стороной препарата является и то, что его противотревожное
действие (в отличие, например, от амитриптилина) не сопровождается излишней седацией
и заторможенностью, а поэтому не нарушает способности пациента к выполнению
повседневных дел, что особенно важно на этапе долечивания и противорецидивного
лечения рекуррентной депрессии.
3. Переносимость, побочные эффекты, комплайенс. Это та область, в которой
прогресс новых препаратов наиболее очевиден. Тианептин в стандартной дозе (37,5 мг в
сутки) у значительного большинства (по наблюдениям автора – почти в 90%) пациентов
по существу не вызывает побочных эффектов. Переносимость этого препарата вероятно
даже несколько выше, чем при использовании антидепрессантов-СИОЗС в стандартных
дозах – флувоксамина, сертралина и пароксетина. Еще одним несомненным
преимуществом тианептина перед старыми трицикликами является его способность не
только не нарушать, но даже улучшать состояние когнитивной сферы пациента в ходе
лечения. Необходимо отметить также более низкую (даже в сравнении с СИОЗС) частоту
возникающих в ходе лечения сексуальных нарушений, которые при амбулаторном
лечении являются одной из самых частых причин отказа от приема препарата [9,14].
Все это обеспечивает сохранение качества жизни и куда более высокую готовность
пациента следовать плану лечения. В нашем личном опыте (около 100 пациентов на
протяжении более 15 лет) нам встретилось лишь два случая прекращения лечения
тианептином вследствие его непереносимости и побочных эффектов.
4. Скорость наступления терапевтического ответа. Задержка наступления эффекта
при лечении депрессии опасна ввиду двух основных причин – опасности суицида и
возрастания вероятности нон-комплайенса. К сожалению, более новые антидепрессанты,
включая тианептин и СИОЗС, в этом отношении вряд ли превзошли старые трициклики, и
для достижения эффекта по-прежнему требуется ожидать до 4-6 недель от начала приема.
В отношении тианептина более ранний терапевтический эффект если и отмечается, то
может проявиться в ослаблении тревоги и улучшении сна.
5. Использование в соматической медицине и общемедицинской сети. В этой
области тианептин обладает целым рядом несомненных преимуществ перед
антидепрессантами первого поколения, что обусловлено следующими обстоятельствами:
- хорошая его переносимость – в частности, отсутствие кардиотоксичности,
холинолитических и сердечно-сосудистых побочных эффектов; возможность
использования при сопутствующих соматических заболеваниях и в пожилом
возрасте;
- минимальное в сравнении с другими антидепрессантами число лекарственных
взаимодействий;
- наличие противотревожного эффекта, адресованность тианептина к легким и
умеренным непсихотическим тревожно-депрессивным расстройствам – то есть
именно тем формам патологии, которые чаще всего встречаются в соматических
стационарах, общемедицинской сети и первичном здравоохранении.
По этим причинам в ряде стран, включая РФ, было исследовано использование
тианептина в лечении депрессии у больных ишемической болезнью сердца и инфарктом
миокарда, показавших несомненную целесообразность такого лечения – в том числе и для
улучшения прогноза соматического заболевания [1,2]. Поскольку тианептин относится к
числу антидепрессантов, наиболее показанных для применения в общемедицинской
практике, частота его применения там может косвенно служить одним из индикаторов
степени проникновения психиатрии в общую медицину. В Республике Беларусь
использование тианептина (как и антидепрессантов в целом) в общемедицинской сети в
последние годы хотя и расширяется, однако довольно медленными темпами, а каких-либо
стандартизированных исследований по применению антидепрессантов у больных с
соматической патологией не проводилось. К сожалению, антидепрессантом, чаще других
используемых за пределами психиатрии в нашей стране по-прежнему остается
амитриптилин, совсем для этого не подходящий.
6. Синдром отмены, злоупотребление, зависимость. Согласно МКБ-10 и DSM-IV
понятие зависимости включает сильную потребность в приеме того или иного вещества,
нарушение способности контролировать его количество, изменение толерантности,
синдром отмены и компульсивное поведение, связанное с приемом вещества или
препарата. Традиционно эти аспекты фармакотерапии обсуждаются применительно к
транквилизаторам-бензодиазепинам и несравнимо реже – к антидепрессантам. Однако в
принципе нет ничего необычного в том, что длительно принимаемые психотропные
препараты могут давать некоторые симптомы отмены при прекращении их приема,
особенно если он происходит резко. Поскольку их длительный прием антидепрессанта
вызывает адаптацию рецепторов, его прекращение может вызвать определенный
дисбаланс в работе нейромедиаторов, что будет проявляться в ощущаемых пациентом
неприятных симптомах. Вероятность этого тем больше, чем длительнее прием и выше
дозы. Так, описаны симптомы отмены у лиц, прекративших прием антидепрессантовСИОЗС, которые принимали препарат более 5 недель. Отмечен синдром отмены у
новорожденных, чьи матери лечились СИОЗС вплоть до родов [7].
В то же время привыкание и зависимость от антидепрессантов встречаются все же
крайне редко. Так, за период с 1963 по 1999 гг. в литературе на английском языке было
обнаружено лишь 21 сообщение о привыкании и злоупотреблении антидепрессантами, 16
из которых касались аминептина [8].
Сведения о возможности злоупотребления тианептином впервые были опубликованы в
1999 г. (цит. по [6]). При этом речь шла о пациентах, уже страдавших наркотической или
алкогольной зависимостью, которые самостоятельно увеличивали дозу тианептина во
много раз в сравнении с терапевтической, достигая тем самым эйфоризирующего
эффекта.
В дальнейшем появились сообщения о случаях злоупотребления и зависимости от
препарата и в ряде стран бывшего СССР - Российской Федерации, Украине, Армении,
Грузии, включая и Беларусь, что касалось, как правило, лиц с ранее сформировавшейся
зависимостью от опиоидов. Поэтому с такими пациентами сталкивались не психиатры,
лечившие больных депрессией, а наркологи, занимавшиеся лечением зависимости от
героина и других опиоидов.
Наиболее обширный материал на эту тему содержит описание и анализ 40 случаев
злоупотребления тианептином (коаксилом) [6]. Контингент этот разительно отличался от
«обычных», «стандартных» больных депрессией - это были мужчины молодого возраста,
38 из которых до начала приема уже страдали зависимостью от опиоидов. В подавляющем
большинстве случаев пациенты начинали употреблять тианептин как «замену» героину,
когда отсутствовал доступ к привычному наркотику. Значительное большинство
пациентов (31 из 40) с самого начала употребляли термически обработанный раствор
коаксила внутривенно (что никак не предусматривается компанией-производителем),
растворяя 15-30 таблеток в 3-5 мл. кипяченой воды на одну инъекцию. При приеме внутрь
доза колебалась от 6 до 30 таблеток на прием, а при последующем росте толерантности
могла достигать в сутки 100 таблеток и более.
Вывод из вышеизложенного для повседневной практики вполне очевиден: не следует
использовать тианептин в лечении лиц, имеющих в анамнезе злоупотребление и тем более
зависимость от опиоидов, алкоголя или иных психоактивных веществ, а также склонных к
«экспериментированию» с этими веществами в поисках острых ощущений. Если
необходимость в использовании тианептина все же возникает, надо строго следить за
соблюдением нормальной терапевтической дозы, избегая ее повышения.
В Республике Беларусь соответствующие дополнения, включающие информацию о
потенциальном риске злоупотребления и зависимости, особенно у лиц, имеющих в
анамнезе злоупотребление алкоголем, были в 2011 г. внесены в Инструкцию по
применению и сводные характеристики препарата.
Заключение
Таким образом, тианептин – это препарат, расширивший представления о
биологических механизмах депрессии и путях поиска новых антидепресснтов. Более чем
15-летний опыт использования в тианептина отечественными психиатрами показал ряд
его «сильных» сторон – хорошую переносимость, минимальное частоту и выраженность
побочных эффектов, способность воздействовать на сопутствующую депрессии
тревожную симптоматику, высокий комплайенс в ходе лечения, минимум лекарственных
взаимодействий. Приход этого препарата расширил возможности лечения депрессии при
соматической патологии, прежде всего заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Из
числа «слабых» сторон препарата обнаружилась его способность вызывать
злоупотребление и зависимость, но лишь у лиц, уже зависимых или злоупотребляющих
психоактивными веществами – прежде всего опиоидами, что препятствует его
использованию у такого контингента.
Расширение использования тианептина, как и современных антидепрессантов в целом в
соматической медицине и первичном звене медицинской помощи является сегодня
насущной необходимостью и может служить косвенным индикатором того, насколько
психиатрические знания и навыки проникли в общее здравоохранение.
Resume
R.A.Evsegneev
Byelorussian Medical Academy of The Postgraduate Education, Minsk, Belarus
Tianeptine – fifteen years of use by the Byelorussian psychiatrists. Some results
The experience of the clinical use of tianeptine accumulated in different countries including
Belarus discussed in the article. The items of its neurochemical profile, mechanism of action,
spectrum of efficacy and indications for clinical use, as well as tolerability, adverse effects and
complications including misuse and dependence are discussed. In historical aspects the role of
tianetine as a new antidepressive agent which gave occasion and impetus for revision of the
monoamine hypothesis of depression is stressed. The treatment features of tianeptine with
“ideal” antidepressant are compared.
Key words: tianeptine, antidepressants, monoamine hypothesis of depression,
neuroplasticity, antidepressant use in general practice.
Литература
1. Васюк Ю.А., Лебедев А.В., Довженко Т.В, Семиглазова М.В. Аффективные
расстройства и инфаркт миокарда: клинико-функциональные взаимосвязи и
возможности антидепрессивной терапии тианептином. – Кардиология. – 2009. №1. – с. 293-296.
2. Дробижев М.Ю. Лечение тианептином (коаксилом) тревожных депрессий у
больных ишемической болезнью сердца. – Журн.неврол. и психиатр. – 2000. - №4.
– с.44-47.
3. Евсегнеев Р.А., Ласый Е.В., Голубович В.В. Коаксил (тианептин) в терапии
депрессий – результаты клинического испытания. – Вестник Белорусской
психиатрической ассоциации. – 1999. – №5. – с.10-13.
4. Клинический протокол оказания медицинской помощи пациентам с психическими
и поведенческими расстройствами.- Приложение к приказу Министерства
здравоохранения Республики Беларусь 31 декабря 2010 г. № 1387. – Минск, 2011. –
374 с.
5. Мосолов С.Н.Клиническое применение современных антидепренссантов. – СПб:
Медицинское информационное агентство. – 1995. – 568 с.
6. Мохначев С.О., Рохлина М.Л., Богинская Д.Д. Анализ 40 случаев злоупотребления
тианептином (коаксилом). – Вопросы наркологии. – 2008. - №5. – с.105-108.
7. Antidepressant medication and other treatments of depressive disorders: a CINP Task
Force report based on a review of evidence. – International Journal of
Neuropsychopharmacology. – 2007. – Vol.10, suppl.1. – 207 p.
8. Haddad P. Do antidepressants have any potential to cause addiction? –
J.Psychopharmacol. - 1999. – Vol.13. – p.300-307.
9. Kasper S., McEwen B.S. Neurobiological and clinical effects of the antidepressant
tianeptine. – CNS Drugs. 2008. – Vol.22 (1). – p.15-26.
10. Lapin I.P., Oxenkrug G.F. Intensification of the serotoninergic processes as a possible
determination of the thymoleptic effects. – Lancet, 1969. – vol. 1, № 7587. – p.132-136.
11. Malberg J., Eisch A., Nestler E., Duman R. Chronic antidepressant treatment increase
neurogenesis in adult rat hippocampus. – J.Neurosci. – 2000. – Vol.20. – p.9104-9110.
12. Montgomery S. Why do we need new and better antidepressants? – Medicographia. –
2005. – Vol.27, No.3. – p.213-216.
13. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of
supporting evidence. – Amer.J.Psychiat. – 1965. – vol.122. – p.509-522.
14. Wagstaff A., Ormond D., Spencer C. Tianeptine. A review of its use in depressive
disorders. – CNS Drugs. – 2001. – vol.15 (3). – p.231-259.