Краткосрочные эффекты толваптана у лиц с аутосомно-доминантным

C- 04 : Поликистоз почек
Краткосрочные эффекты толваптана у лиц с аутосомно-доминантным
типом поликистоза почек при различной степени функции почек
Wendy E. Boertien, доктор медицины, доктор философии; Esther Meijer, доктор медицины, доктор
философии; Paul E. de Jong, доктор медицины, доктор философии; Gert J. ter Horst, магистр
наук, доктор медицины, и соавт.
Журнал: Американский журнал болезней почек
Год: 2015 / Месяц: июнь
Том: 65
Страницы: 833–841
DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.11.010
РЕЗЮМЕ
Обоснование
Недавно опубликованное исследование показало, что толваптан, антагонист рецепторов
вазопрессина V2, замедляет рост общего объема почки (ООП) и снижение расчетной скорости
клубочковой фильтрации (СКФ) при аутосомно-доминантном типе поликистоза почек (АДПКП) с
клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин. Целью нашего исследования было определить, зависят ли
почечные гемодинамические эффекты и фармакодинамическая эффективность толваптана от
СКФ.
Дизайн исследования
Клиническое исследование со сравнительным анализом до и после лечения.
Место проведения и участники исследования
Пациенты с АДПКП с широким диапазоном измеренной СКФ (иСКФ; 18-148 мл/мин) в условиях
стационара.
Вмешательство
Участников оценивали исходно и через 3 недели лечения толваптаном в возрастающих
дозировках, при удовлетворительной переносимости (в дозах 60, 90 и 120 мг/сут на неделе 1, 2
и 3, соответственно).
Исходы
Изменение маркеров водного диуреза (клиренса осмотически свободной воды, осмоляльности
мочи и плазмы, суточного объема мочи и копептина) и повреждения почки (ООП и биомаркеров
повреждения почки).
Методы измерений
СКФ измеряли по клиренсу йоталамата, меченного 125I; ООП – с помощью магнитно-резонансной
томографии; экскрецию биомаркеров – с помощью твердофазного иммуноферментного анализа;
а осмоляльность – по понижению температуры замерзания.
Результаты
У 27 участников исследования (52% мужчин; в возрасте 46 ± 10 лет; иСКФ, 69 ± 39 мл/мин; ООП,
2,15 [межквартильный размах, МКР, 1,10-2,77] л) прием толваптана привел к увеличению
объема мочи и клиренса осмотически свободной воды и снижению осмоляльности мочи, ООП и
экскреции маркеров повреждения почки. Изменения объема мочи и осмоляльности при лечении
были менее выражены у участников с более низкой исходной иСКФ (в обоих случаях P < 0,01).
Тем не менее, парциальный клиренс осмотически свободной воды изменился в большей
степени при более низкой исходной иСКФ (P = 0,001), что позволяет предположить, что
пациенты со сниженной СКФ более восприимчивы к толваптану в пересчете на
функционирующие нефроны.
Ограничения
Ограниченный объем выборки, отсутствие контрольной группы.
Выводы
У пациентов с АДПКП со сниженной функцией почек эффективность толваптана ниже в
отношении ООП, объема мочи и осмоляльности, но выше в отношении парциального клиренса
осмотически свободной воды. Последнее дает основание полагать, что длительный прием
толваптана может иметь положительный результат у пациентов с АДПКП со сниженной СКФ, как
это наблюдалось у пациентов с сохраненной СКФ.
Ключевые слова
Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП), толваптан, антагонист рецепторов
вазопрессина V2, эффективность лекарственного средства, прогрессирование заболевания,
функция почек, скорость клубочковой фильтрации (СКФ).
КОММЕНТАРИИ
Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПКП) – наследственное заболевание, которое
приводит к образованию кист, главным образом в почках, увеличению объема почек и
нарушению их функции. 50% лиц, больных АДПКП, нуждаются в заместительной почечной
терапии в возрасте старше 50 лет.
Экспериментальные исследования указывают на то, что аргинин-вазопрессин (АВП) может
играть центральную роль в патофизиологии данного заболевания. Исследования с участием
человека показали, что у пациентов с АДПКП повышенный уровень АВП связан со снижением
функции почек и увеличением общего объема почки (ООП) в динамике. Поэтому блокирование
рецепторов АВП V2 является перспективным терапевтическим подходом к лечению данного
заболевания. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что антагонисты
рецепторов АВП V2 замедляют скорость развития кист и увеличение объема почек на разных
моделях поликистоза почек.
Целью настоящего анализа было установить, зависит ли фармакодинамическая эффективность
толваптана у пациентов с АДПКП от функции почек, что дало бы информацию об
эффективности толваптана у пациентов со сниженной функцией почек.
Функцию почек измеряли методом непрерывной инфузии 125I-йоталамата и 131I-гиппурана.
Все 39 пациентов завершили исследование с применением схемы дробного приема толваптана
в дозах 90/30 мг/сут, за исключением одного пациента, который не мог переносить высшую дозу
и завершил исследование на дозах 60/30 мг. Средняя исходная иСКФ составила 69,1 ± 38,6
(диапазон, 18-148) мл/мин.
Прием толваптана в течение 3 недель привел к увеличению объема мочи, клиренса
осмотически свободной воды и уровня копептина в плазме и снижению осмоляльности мочи.
Более того, толваптан вызвал уменьшение ООП и снижение экскреции биомаркеров, связанных
с повреждением различных сегментов нефрона.
Изменения объема мочи, клиренса осмотически свободной воды, осмоляльности мочи и ООП
были менее выражены у пациентов с более низкой исходной иСКФ. Тем не менее, если говорить
об абсолютном изменении ООП, этот показатель был аналогичным у пациентов со сниженной и
более высокой иСКФ. В то же время, увеличение парциального клиренса осмотически
свободной воды было в большей степени выражено у пациентов со сниженной иСКФ, чем у
пациентов с более высокой СКФ. Последнее дает основание полагать, что толваптан
эффективен также у пациентов со сниженной функцией почек.
В заключение следует отметить, что влияние толваптана на объем мочи, осмоляльность мочи и
ООП менее выражено у пациентов с АДПКП со сниженной функцией почек, если оценивать
относительные изменения. Напротив, влияние толваптана на парциальный клиренс осмотически
свободной воды у пациентов со сниженной функцией почек выражено в большей степени. На
основании последних результатов, авторы предполагают, что меньшая относительная
эффективность в отношении объема мочи, осмоляльности мочи и ООП у пациентов со
сниженной функцией почек связана не с худшей чувствительностью к толваптану, а возможно, с
меньшим объемом функционирующих нефронов или аномалиями строения почек.
Кроме того, авторы выяснили, что абсолютные изменения ООП, уровня копептина в плазме и
экскреции биомаркеров с мочой не зависят от исходной СКФ, что позволяет предположить, что
длительный прием толваптана может иметь положительный результат также и у пациентов с
АДПКП со сниженной СКФ.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии