опухоли молочных желез: использование антиэстрогенов

АНТИЭСТРОГЕНЫ ПРИРОДНОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ExPress Essentials) В ТЕРАПИИ
МАСТОПАТИИ И РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
К.м.н. Ляшенко А.А.Институт онкологии АМН, Украина;
Козодаева М.П.,Закарпатский областной клинический
онкодиспансер, доцент Ришко М.Ф.,Ужгородский национальный
университет, к.м.н. Конар Р.С., Ужгородская городская
клиническая больница ;
К.м.н. Харюк Т.Г., Черновицкий областной онкодиспансер,
Украина;
Подолян Н.В., Тернопольский областной клинический
онкодиспансер, Украина;
Малимон Ю.В., Волынский областной клинический
онкодиспансер, Прохорук Л.В.,зав.отделением консультативной
гинекологии и андрологии городской больницы, Луцк, Украина;
Бугрей О.В.,Черниговский областной клинический
онкодиспансер.
Фиброзно-кистозная болезнь – мастопатия характеризуется
нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного элементов молочной железы. Причиной этого заболевания
могут быть самые разнообразные факторы, основными из которых
являются наследственность, эндокринопатии ( в основном –
болезни щитовидной железы), неблагоприятные факторы
репродуктивного периода ( поздние роды, раннее и позднее
менархе). Играют роль такие факторы, как возраст – риск растет с
возрастом, рождение детей (количество детей более 2-х или первый
ребенок в возрасте за 30 ), рост (у высоких женщин больший риск),
принадлежность к еврейской нации.
Молочные железы в силу физиологичкских особенностей
находятся в состоянии постоянной смены процессов пролиферации
и инволюции – в зависимости от фаз менструального цикла с
определенным уровнем половых гормонов, отвечающим этим
фазам. На молочные железы оказывают влияние концентрации
эстрогенов и прогестерона, которые вырабатываются в яичниках и
коре надпочечников, а также гонадотропных гормонов передней
доли гипофиза – фолликулостимулирующего гормона и
пролактина. В период беременности большое влияние на
функционирование молочных желез оказывают гормоны,
вырабатываемые плацентой. Поэтому нарушение нормального
функционирования гипоталамо-гипофизарной системы на любом
уровне может быть причиной нарушения гормонального
равновесия. В тканях молочной железы под влиянием этих
факторов происходят изменения с развитием очагов
патологической пролиферации эпителия – мастопатии, а в ряде
случаев – рака молочной железы.
Рак молочной железы является одним из самых
распространенных раков среди женщин. Он – на втором месте
среди причин смертности у женщин после рака легких. Рак
молочной железы встречается в 3-5 раз чаще на фоне
доброкачественных заболеваний молочной железы и в 30-40 раз
чаще при некоторых формах узловой мастопатии. Это понуждает к
настороженному отношению к мастопатии с целью раннего
выявления заболевания и своевременного назначения лечения.
Для профилактики рака молочной железы используют
антиэстрогены, Омега-3 жирные кислоты и селективные блокаторы
эстрогенных рецепторов. Однако в основном вся современная
медикаментозная тактика лечения мастопатии и рака молочной
железы базируется на использовании антиэстрогенных препаратов.
В настоящее время наиболее широко в медицинской практике
для лечения пролиферативных заболеваний молочной железы
используется тамоксифен (8).Основной механизм его действия
заключается в способности связываться с эстрогенными
рецепторами и, таким образом, блокировать один из путей
стимуляции клеточного деления, который реализуется в организме
через эстрадиол и его производные. Однако данный метод оказался
эффективным для ограниченного круга больных и, как показала
практика, был причиной серьезных осложнений. Применение его
ограничено тем, что, во-первых, он эффективен лишь в отношении
эстроген-положительных опухолей. Во-вторых, он обладает
способностью индуцировать рост опухолей эстроген-зависимых
тканей, и результатом применения тамоксифена может быть
развитие рака эндометрия - тамоксифен является антагонистом
эстрадиола на кдетках молочной железы и агонистом в эндометрии
(9,13).
Индол-3-карбинол из овощей семейства крестоцветных (препарат
ЕхРress Essentials) также относится к антиэстрогенам, однако
оказывает влияние на обмен эстрогенов оригинальным образом: он
не снижает уровень эстрогенов, а изменяет их метаболизм (1, 2. 3,
4, 6, 7). В желудке под влиянием соляной кислоты индол 3карбинол конвергируется в дииндолметан (ДИМ). Последний
обладает несколькими механизмами действия:
1.является индуктором цитохрома P-450 (10);
2.уменьшает образование 16-альфагидроксиэстрона
(высокоэстрогенной формы) – «плохих эстрогенов
и увеличивает 2-гидроксилирование эстрогенов с
выработкой «хороших эстрогенов», не влияющих
на пролиферацию клеток (11,16);
3.вызывает ингибицию эстрогенных рецепторов
16);
4.уменьшает пролиферацию раковых клеток молочной железы (14, 15);
5.уменьшает токсичность тамоксифена (5).
Индол 3-карбинол не вызывает изменений в эндометрии в
отличие от тамоксифена и стимулирует апоптоз у больных не
только эстроген-рецептор-положительных, но и у эстрогенрецептор-отрицательных также! (12).
Мы располагаем наблюдениями более чем за 15000 пациенток, у
которых диагностировали различные формы м а с т о п а т и и (
преимущественно – диффузные формы). В большинстве своем это
были пациентки, которые прошли несколько курсов терапии
традиционными препаратами (мастодинон, прожестожель) без
признаков улучшения.
Американский препарат ExPress Essentials
корпорации
Santegra, изготовленный с использованием высокотехнологической
методики лиофильной экстракции, назначали по 1 капсуле в день
(35 мг диетических индолов – доза в 10 раз меньшая от
рекомендуемой
суточной
дозы
индолов
отечественного
производства!). Курсовая доза – 30 приемов (1 упаковка) с
последующим клиническим и инструментальным контролем
эффективности препарата. Клинический контроль – это
пальпаторное исследование молочных желез до и после
применения препарата, инструментальный – выполнение
маммографии или УЗД молочных желез.
Препарат назначали также больным с морфологически
верифицированным р а к о м м о л о ч н о й ж е л е з ы, у которых
имели место побочные реакции вследствие приема тамоксифена
(аллергические реакции, тромбофлебит, маточные кровотечения,
желудочно-кишечные расстройства, приливы) – 350 человек. 185
пациентов принимали препарат параллельно с тамоксифеном.
ExPress Essentials назначали в качестве адъювантной терапии
после радикальной мастэктомии, лучевой и химиотерапии. Схема
приема – 2 капсулы в день, в течение 2-х месяцев, с 2-месячными
перерывами.
Время наблюдения – от 3-х месяцев до 7 лет.
Результаты оценивали на основании данных физикального
осмотра, рентгенографии, ОГК, УЗД органов брюшной полости и
малого таза, сканирования костей, определения СА 15.3.
Результаты лечения
Мастопатия
Наиболее выраженный эффект от лечения наблюдался у больных
с диффузными формами мастопатии: у всех больных исчезали или
уменьшались в интенсивности симптомы масталгии. Отмечалось
улучшение рентгенологической картины после курса лечения
препаратом
у
всех
пациенток
с
аденозной
формой
дисгормональной гиперплазии
и у большинства больных с
фиброзно-аденоматозной формой мастопатии. В случаях узловых
форм мастопатии положительная динамика лечения была менее
очевидной и выражалась, главным образом, в улучшении состояния
пациенток
по
субъективным
критериям
(уменьшение
интенсивности болевых ощущений). Несмотря на назначение
повторных курсов препарата, уменьшения размеров узлового
компонента не имело места.
Рак молочной железы
Прогрессирования рака молочной железы за время наблюдения не
зарегистрировано ни в одном случае. Побочных эффектов при
использовании препарата не наблюдалось. У тех, кто принимал
ExPress Essentials в комбинации с тамоксифеном, проявления
негативной симптоматики от приема последнего значительно
смягчались.
Выводы
1. ExPress Essentials американской компании Santegra (35 мг
диетических индолов в 1 капсуле) является эффективным
средством для снятия симптомов масталгии у больных с
различными формами дисгормональных гиперплазий молочных
желез.
2. Препарат является эффективным средством для лечения
диффузных форм мастопатии.
3. ExPress Essentials может служить альтернативой тамоксифену,
особенно в случаях непереносимости последнего.
4.Указанная доза препарата вполне достаточна для получения
ощутимого клинического эффекта и доступна для пациентов в
финансовом аспекте.
Литература
1.Стрельцова Г.П. Оптимизация применения оздоровительного
комплекса
Enrich
при
эстрогензависимых
заболеваниях.//Фундамент здоровья.- Новосибирск.- 1998.- 48 с.
2.Bradlow H.L. Long –responses of women to indole-3-carbinol
//Cancer epidemiol. Biomarkers Prev.-1994.- №7.- P.591-595.
3.Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Telang N.T.et al. Indole -3-carbinol.A
novel approach to breast cancer prevention // Ann. NY Acad.Sci..1995.-V.768.- P.180-200.
4.Brignall M.S. Prevention and treatment of cancer with indole-3carbinol // Altern.Med.Rev.-2001-V6.-P.580-589.
5.Cover C.M.,Hsieh S.I.,Cram E.L et al.Indole-3-carbinol and tamoxifen
cooperate arrest the cell cycle of MCF-7 human breast cancer cells //
Cancer Res.- 1999.- V.59.№6.-P.1244-1245.
6.Howells L.M.,Gallacher-Horley B.,Houghton C.E. et al.Indole-3carbinol inhibits protein kinase B/Akt and induses apoptosis in the
human breast tumor cell line MDA MB468 but not in the
nontumorogenic HBL 100 Line // Med. Cancer Ther.- 2002.- V.1.№13.-P.1161-1172.
7.Key T.J.,Schatzkin A., Willett W.C.et al. Diet, nutrition and the
prevention of cancer // Public Health Nutr.- 2004.- №7.-P.187-200.
8.Legha S.S. Tamoxifen in the treatment of breast cancer // Ann.
Intern.Med.- 1988.- v.109.- P.219-228.
9.Martin-LoeshesM.,Rius J.,Orti R.M. Uterine sarcoma associated with
tamoxifen use: case report // Eur.J.Gynecol.Oncol. – 2003. – V.24.№2.- 202-203.
10.Michnoviez J.J. and Bradlow H.L. Induction of estradiol
methabolism by dietary indole -3-carbinol in humans // J.Natl.Cancer
Inst.- 1990.- V.82.- P.947-949.
11.McFady M.C.,et al. Quantitative analisis of the Ah
receptor/cytohrome P450 CYP1B1/CYP1A1 signalling pathway
//Biochem.Pharmacol.- 2003.- V.65.- №10.-P.1663-1674.
12.Meng Q.,Yun F.,Goldberg et al.Indole-3-carbinol is a negative
regulator of estrogen receptor-signalling in human tumor cells // J.of
Nutrition.- 2001.- v.75. – P.4283-4296.
13.Peters-Angl C.,Frank W.,Denmayr E. et al. Association between
endometrial cancer and tamoxifen treatment of breast cancer // Breast
Cancer Res. Treat. – 1999.- V.54.- №3.-P.255-260.
14.Rahman K.M.,Aranha O.Glazyrin A et al. Translocation of Bax to
mitochondria induces apoptotic cell death in indole 3-carbinol (I3C)
treated breast cancer cells // Oncogene.- 2000.- V.19.- № 50.-P.-57645767.
15.Rahman K.M.,AranhaO.,Sarkar F.H. Indole- 3-carbinol (I3C) induces
apoptosis in tumorogenic breast epithelial cells // Nutr.Cancer.-2003.V.45.- P.101-112.
16.Swaneck G.E.,Fishman J. Covalent binding of the endogenous
estrogen 16-alphahydroxyestrone to estradiol receptor in human breast
cancer cells: characterization and intranuclear localiuzation // Proc.
Natl.Acad.Sci. U S A.- 1988.- V.- 85.- P.7831-7835.