ВЫБОР ТАКТИКИ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ С КЛОНАЛЬНОЙ ЭВОЛЮЦИЕЙ, ПОЛУЧИВШИХ ТЕРАПИЮ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ 1. И 2 ПОКОЛЕНИЯ А.В. Воронцова ГНЦ РАМН, Москва У больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) более 30 лет выявляли дополнительные хромосомные аномалии (ДХА) в Ph-положительных клетках, которые были ассоциированы с плохим прогнозом и сопутствовали прогрессии заболевания. Появился феномен, который практически не встречался в эру до появления ингибиторов тирозинкиназ: у больных при достижении большого и полного цитогенетического ответа в Ph-негативных клетках стали регистрировать хромосомные аномалии в 2-3% случаев. Очень актуальным в связи с этим является вопрос о тактике терапии больных с хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и Ph-негативных клетках, получающих новые препараты – ингибиторы тирозинкиназ. Целью исследования является определение тактики терапии больных ХМЛ с клональной эволюцией, получивших терапию ингибиторами тирозинкиназ 1 и 2 поколения. Исследовали 435 больных ХМЛ в разных фазах заболевания, медиана длительности заболевания которых составила 97 (5-265) мес. Всем больным выполнялись клинические анализы крови, морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга. При цитогенетическом исследовании клеток костного мозга у 76 больных из 435 помимо обычной Ph-хромосомы обнаружены другие хромосомные аномалии. Больные разделены на 3 группы. В первую группу включено 13 больных (3%) с вариантными транслокациями. Во вторую группу - 50 больных (11%), с различными ДХА в Ph-позитивных клетках. В третью группу - 13 больных (3%) с хромосомными аномалии в Ph-отрицательных клетках. Вариантные транслокации появляются в момент образования Ph-хромосомы и их обнаруживают при первом стандартном цитогенетическом исследовании. Вариантные транслокации выявлены у 13 больных с участием 1,2, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 19 хромосом. В процессе терапии иматинибом ПГО достигнут в 92% (12 больных), ПЦО - в 23% (3 больных). Прогрессировали до ФА/БК 4 больных. Умер 1 больной в БК. В связи с резистентностью к терапии иматинибом 10 больных (ХФ-7, ФА-1, БК-2) переведены на терапию ИТК 2 линии (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб). Во время терапии ИТК 2 линии ПГО имели 7 (70%) больных, ПЦО достигнут в 20% (2 больных). Прогрессировали до ФА/БК 2 больных. Умерло 30% (3 больных) в БК. Таким образом, в группе больных с вариантными транслокациями терапия ингибиторами тирозинкиназ ассоциируется с цитогенетической резистентностью в 77-80%. Наибольшую группу составили 50 больных с ДХА в Ph-положительных клетках (ХФ-30, ФА11, БК-9). Среди обнаруженных аномалий дополнительная Ph-хромосома выявлена у 29 больных (58%), трисомия 8-хромосомы у 16 больных (32%). Другие перестройки встречались реже, это 1 дополнительные транслокации, моносомии и делеции 7 хромосомы, изохромосома 17 и соматическая inv(9). Из 50 больных у 22 выявлены ДХА в ХФ во время терапии иматинибом. У них в 23% (5 больных) достигнут ПЦО. Наихудший результат наблюдался у больных с дополнительной Ph-хромосомой, у которых в 100% случаев определена цитогенетическая резистентность, среди больных с другими аномалиями в 50%. В связи с резистентностью 14 больным была проведена на терапия ИТК 2 линии (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб). ПГО получен в 79% (11 больных), ПЦО – в 36% (5 больных). Умер 1 больной. Прогрессировали до ФА/БК – 21% (3 больных). образом, наличие ДХА, особенно дополнительной Ph-хромосомы, Таким ассоциируется с цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в стандартной и в высоких дозах, назначение же ИТК 2 линии у большинства больных с ДХА позволяет добиться подавления Ph-позитивного клона, получить ПЦО у 36% пациентов, резистентных к терапии иматинибом. Проанализировано 13 (3%) больных, у которых в Ph-отрицательных клетках была выявлена трисомия 8-хромосомы. В результате терапии в 85% (11 больных) достигнут ПЦО. Больным, достигшим стабильного ответа, смены терапии не проводилось. Для исключения признаков миелодисплазии больным проводили морфологическое, цитохимическое и гистологическое исследование костного мозга. У больных с аномалиями Ph-отрицательного кариотипа, получение полного цитогенетического ответа возможно лишь в поздние сроки при применении высоких доз иматиниба или при назначении ингибиторов тирозинкиназ 2 линии. У больных с трисомией 8-хромосомы в Ph-негативных клетках признаков миелодисплазии не выявлено. Заключение. Назначение терапии ИТК 1 и 2 линии у больных ХМЛ требует дифференцированного подхода. При выборе тактики терапии следует обратить внимание на следующие особенности: 1.У больных ХМЛ при выявлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках при лечении иматинибом в стандартных дозах повышение дозы препарата малоэффективно, поэтому рекомендован переход на терапию ИТК 2 линии.. 2.При выявлении трисомии 8-хромосомы в Ph-негативных клетках у больных с большим и полным цитогенетическим ответом целесообразно продолжить прежнюю терапию ингибиторами тирозинкиназ. Больные хроническим миелолейкозом с хромосомными аномалиями в Ph- негативных клетках нуждаются в проведении стандартного цитогенетического исследования (1-2 раза в год) и наблюдении. 3.Выявление вариантной транслокации у больных хроническим миелолейкозом при первом цитогенетическом исследовании свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Необходимо на ранних сроках выявления цитогенетической резистентности (через 3-6 мес.) решить вопрос о переходе на ИТК 2 линии и обсудить целесообразность выполнения трансплантации костного мозга. 2