А.В. Воронцова

реклама
ВЫБОР ТАКТИКИ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ С
КЛОНАЛЬНОЙ
ЭВОЛЮЦИЕЙ,
ПОЛУЧИВШИХ
ТЕРАПИЮ
ИНГИБИТОРАМИ
ТИРОЗИНКИНАЗ 1. И 2 ПОКОЛЕНИЯ
А.В. Воронцова
ГНЦ РАМН, Москва
У больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ)
более 30 лет выявляли дополнительные
хромосомные аномалии (ДХА) в Ph-положительных клетках, которые были ассоциированы с плохим
прогнозом и сопутствовали прогрессии заболевания. Появился феномен, который практически не
встречался в эру до появления ингибиторов тирозинкиназ: у больных при достижении большого и
полного цитогенетического ответа в Ph-негативных клетках стали регистрировать хромосомные
аномалии в 2-3% случаев. Очень актуальным в связи с этим является вопрос о тактике терапии
больных с хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и Ph-негативных клетках, получающих
новые препараты – ингибиторы тирозинкиназ.
Целью исследования является определение тактики терапии больных ХМЛ с клональной
эволюцией,
получивших
терапию
ингибиторами
тирозинкиназ
1
и
2
поколения.
Исследовали 435 больных ХМЛ в разных фазах заболевания, медиана длительности заболевания
которых составила 97 (5-265) мес. Всем больным выполнялись клинические анализы крови,
морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга. При цитогенетическом
исследовании клеток костного мозга у 76 больных из 435 помимо
обычной
Ph-хромосомы
обнаружены другие хромосомные аномалии. Больные разделены на 3 группы. В первую группу
включено 13 больных (3%) с вариантными транслокациями. Во вторую группу - 50 больных (11%),
с различными ДХА в Ph-позитивных клетках. В третью группу - 13 больных (3%) с хромосомными
аномалии в Ph-отрицательных клетках.
Вариантные транслокации появляются в момент образования Ph-хромосомы и их
обнаруживают при первом стандартном цитогенетическом исследовании. Вариантные транслокации
выявлены у 13 больных с участием 1,2, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 19 хромосом. В процессе терапии
иматинибом ПГО достигнут в 92% (12 больных), ПЦО - в 23% (3 больных). Прогрессировали до
ФА/БК 4 больных. Умер 1 больной в БК. В связи с резистентностью к терапии иматинибом 10
больных (ХФ-7, ФА-1, БК-2)
переведены на терапию ИТК 2 линии (дазатиниб, нилотиниб,
бозутиниб). Во время терапии ИТК 2 линии ПГО имели 7 (70%) больных, ПЦО достигнут в 20% (2
больных). Прогрессировали до ФА/БК 2 больных. Умерло 30% (3 больных) в БК. Таким образом, в
группе больных с вариантными транслокациями терапия ингибиторами тирозинкиназ
ассоциируется с цитогенетической резистентностью в 77-80%.
Наибольшую группу составили 50 больных с ДХА в Ph-положительных клетках (ХФ-30, ФА11, БК-9). Среди обнаруженных аномалий дополнительная Ph-хромосома выявлена у 29 больных
(58%), трисомия 8-хромосомы у 16 больных (32%). Другие перестройки встречались реже, это 1
дополнительные транслокации, моносомии и делеции 7 хромосомы, изохромосома
17 и
соматическая inv(9). Из 50 больных у 22 выявлены ДХА в ХФ во время терапии иматинибом. У них
в 23% (5 больных) достигнут ПЦО. Наихудший результат наблюдался у больных с дополнительной
Ph-хромосомой, у которых в 100% случаев определена цитогенетическая резистентность, среди
больных с другими аномалиями в 50%. В связи с резистентностью 14 больным была проведена на
терапия ИТК 2 линии (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб). ПГО получен в 79% (11 больных), ПЦО –
в 36% (5 больных). Умер 1 больной. Прогрессировали до ФА/БК – 21% (3 больных).
образом,
наличие
ДХА,
особенно
дополнительной
Ph-хромосомы,
Таким
ассоциируется
с
цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в стандартной и в высоких дозах,
назначение же ИТК 2 линии у большинства больных с ДХА позволяет добиться подавления
Ph-позитивного клона, получить ПЦО у 36% пациентов, резистентных к терапии иматинибом.
Проанализировано 13 (3%) больных, у которых в Ph-отрицательных клетках была выявлена
трисомия 8-хромосомы. В результате терапии в 85% (11 больных) достигнут ПЦО.
Больным,
достигшим стабильного ответа, смены терапии не проводилось. Для исключения признаков
миелодисплазии больным проводили морфологическое, цитохимическое и гистологическое
исследование костного мозга. У больных с аномалиями Ph-отрицательного кариотипа,
получение
полного цитогенетического ответа возможно лишь в поздние сроки при
применении высоких доз иматиниба или при назначении ингибиторов тирозинкиназ 2 линии.
У больных с трисомией 8-хромосомы в Ph-негативных клетках признаков миелодисплазии не
выявлено.
Заключение. Назначение терапии ИТК 1 и 2 линии
у больных ХМЛ требует
дифференцированного подхода. При выборе тактики терапии следует обратить внимание на
следующие особенности:
1.У больных ХМЛ при выявлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных
клетках при лечении иматинибом в стандартных дозах повышение дозы препарата малоэффективно,
поэтому рекомендован переход на терапию ИТК 2 линии..
2.При выявлении трисомии 8-хромосомы в Ph-негативных клетках у больных с большим и
полным цитогенетическим ответом целесообразно продолжить прежнюю терапию ингибиторами
тирозинкиназ. Больные хроническим миелолейкозом с хромосомными
аномалиями
в
Ph-
негативных клетках нуждаются в проведении стандартного цитогенетического исследования (1-2
раза в год) и наблюдении.
3.Выявление вариантной транслокации у больных хроническим миелолейкозом при первом
цитогенетическом исследовании свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.
Необходимо на ранних сроках выявления цитогенетической резистентности (через 3-6 мес.) решить
вопрос о переходе на ИТК 2 линии и обсудить целесообразность выполнения трансплантации
костного мозга.
2
Скачать