Современное лечение язвенной болезни,
реклама
Современное лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori П.Я.Григорьев, А.И.Вялков, Э.П.Яковенко, А.В.Яковенко, А.Н.Поляков, П.В.Гуляев (МЗ РФ и РГМУ) По данным регистрации заболеваемости в России каждый десятый взрослый житель пищеварения. страдает В тем некоторых или иным регионах заболеванием заболеваемость органов существенно превосходит средние показатели по стране. Особенно значительное и повсеместное населения распространение имеет хронический язвенная активный среди взрослого болезнь (ЯБ) гастродуоденит. и и Из даже детского сопутствующий числа больных ей ЯБ, находящихся под диспансерным наблюдением, каждый девятый поступает в стационар в кровотечение, жизненным с перфорация показаниям осложнений, больных связи в язвы и с России по поводу подвергается неадекватным ежегодно осложнениями др.), большинство связанных ЯБ, возникающими (язвенное которых операции. медикаментозным умирает около 6000 по От лечением человек в трудоспособном возрасте. Более ста лет назад было установлено, что язвы в слизистой оболочке (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки образуются в результате преобладания агрессивных факторов (в основном соляная кислота и пепсин) над защитными свойствами гастродуоденальной СО (секреция слизи и бикарбонатов, локальный синтез простагландинов, покровный эпителий кровоснабжение связаны с приемом и с др.). воздействием крепких достаточной Ранее регенерацией, считалось, стрессов, что нарушением алкогольных сохранное данные нарушения питания, курением, напитков, отягощенной наследственностью. В действительности же оказалось, что усиление эндогенных факторов агрессии(избыточное кислотообразование) и ослабление резистентности гастродуденальной СО (гастрит, дуоденит) обусловлены заселением СО желудка и двенадцатиперстной кишки спиралевидными бактериями, получившими название Helicobacter pylori (Нр). При определении показаний к антибактериальной терапии и оценке ее эффективности при различных клинических вариантах Нринфекции необходимо наиболее учитывать, распространенных обусловливает развитие что геликобактериоз инфекций гастрита и человека, дуоденита и - одна , из которая является ведущим патогенетическим механизмом ЯБ двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ЯБ желудка (ЯБЖ), лимфомы желудка низкой степени злокачественности и рака желудка. В связи с этим стало ясно, что принцип медикаментозной терапии ЯБЖ и ЯБДПК должен состоять в обязательном использовании препаратов с антикислотной и антибактериальной (антигеликобактерной) активностью. Современные антикислотные препараты обеспечивают: снижение агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на СО оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки; быстрое купирование симптомов заболевания; рубцевание интрагастрального уровня антибактериальных средств. блокаторов протонной язв; рН для В то помпы в создание местного же действия время виде оптимального при большинства использовании монотерапии возможна транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка, что снижает эффект антигеликобактерной терапии. Эрадикация (уничтожение) Нр с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств способствует: регрессии воспалительно- дистрофических изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки; восстановлению защитных свойств СО гастродуоденальной зоны; существенному снижению частоты рецидивов язвенной болезни (с 60 70% до 1 - 3% в течение двух лет наблюдений), а следовательно и ее осложнений; профилактике развития мальтомы и рака желудка. Под эрадикацией подразумевают полное уничтожение вегетативных и кокковидных форм Нр в СО желудка и двенадцатиперстной кишки. Диагностика эрадикации Нр должна осуществляться не ранее 4 недель после окончания антихеликобактерной терапии и также любого другого лечения, способного (препараты подавлять висмута, жизнедеятельность антибактериальные бактерии средства, блокаторы H+K+АТФазы, Н2-блокаторы). Эрадикация Нр устанавливается не менее чем двумя из нижеуказанных методов: уреазный дыхательный тест - выявление в выдыхаемом воздухе изотопов 14С и 13С, которые образуются в желудке при расщеплении выпитой меченной мочевины под действием уреазы Нр; гистологический - обнаружение Нр в биоптатах СО, взятых не менее чем антрального из трех участков отдела), при желудка окраске их (2 - из по Гимзе, тела и 1 - из Вартину-Старри, Генте или толуидиновым синим; уреазный биопсионный тест - определение уреазной активности Нр в биоптатах СО из тех же зон желудка (Clo-тест, Денол-тест и др.); бактериологический - рост Нр из биоптатов СО, взятых из вышеуказанных участков желудка. Из антикислотных препаратов оправдано применение ингибиторов Н+К+ АТФазы (омепразол, пантопразол, лансопразол) и блокаторов Н2рецепторов гистамина (ранитидин представленным в таблице 1. или фамотидин) по схемам, Таблица 1 Схемы назначения основных антикислотных препаратов при язвенной болезни Препарат, дозы, время приема Продолжительность лечения 1.Омепразол (лосек, зероцид 7 - 14 дней на период и др.син.)20 мг в 8 и 20 антибактериальной терапии ч, затем Омепразол 20 мг в 8ч до 8 недель при ЯБЖ и до 6 недель при ЯБДПК 2.Ранитидин (зантак и др.син) 150-300 мг в 8 и 20 ч, затем Ранитидин 300 мг в 20 ч до 12 недель при ЯБЖ и до 8 недель при ЯБДПК 7 - 14 дней на период антибактериальной терапии 3. Фамотидин (гастроседин, квамател, ульфамид и др.син) 20 - 40 мг в 8 и 20 ч, затем Фамотидин 40 мг в 20 ч В основной активностью до 12 недель при ЯБЖ и до 8 недель при ЯБДПК перечень экспертами кларитромицин, 7 - 14 дней на период антибактериальной терапии ВОЗ амоксициллин, препаратов включены с антигеликобактерной метронидазол тетрациклин и (тинидазол), коллоидный субцитрат висмута (КСВ). Метронидазол (трихопол и др. син.) и тинидазол, повреждая ДНК бактерий, ингибируют их репликацию. Являются базисными препаратами трех- и четырехкомпонентных назначается по 0,25 г 4 раза эрадикационных схем. Метронидазол или 0,4 - 0, 5 г 2 раза в день, а тинидазол по 0,5 г 2 раза в день, оба принимаются в конце еды в течение 7 - 14 дней. Имеются данные о развитии резистентности Нр к метронидазолу в тех случаях, монотерапии или низких дозах. если он принимается в виде Кларитромицин бактерий, (клацид) оказывает подавляет синтез бактериостатический белка эффект в в рибосомах отношении Нр. Назначается по 0,25 г или по 0,5 г 2 раза в день в конце приема пищи в течение качестве 7 - 14 монотерапии дней. При иногда к использовании нему у препарата Нр в развивается резистентность. Амоксициллин нарушает (флемоксин, синтез бактериоцидным солутаб, гликопротеидов эффектом в в хиконцил стенке отношении и бактерий Нр, др.син.) и который обладает существенно возрастает в нейтральной среде. Препарат назначается по 0,5 г 4 раза в день или по 1,0 г 2 раза в день в конце приема пищи в течение 7-14 дней в зависимости от комбинации. Резистентность Нр к амоксициллину развивается редко. Тетрациклин оказывает бактериоцидное влияние на Нр благодаря подавлению синтеза белка бактериальной клетки. Препарат активен при низких значениях рН. Резистентности Нр к препарату не возникает. Обычно назначается по 0,5 г 4 раза или по 1,0 г 2 раза в день во время еды, курс 10-14 дней. Соединения висмута, особенно коллоидный субцитрат (де-нол, вентрисол и др.син.) являются бактериоцидными препаратами местного действия. Они препятствуют адгезии Нр к эпителию СО и разрушают целостность стенки бактерии. Назначаются по 120 мг 4 раза или по 108 мг 5 раз в день, или по 240 мг 2 раза в день, принимаются натощак за 30 мин до еды или спустя 2 ч после приема пищи в течение 7-14 дней. Пилорид (ранитидин висмут цитрат) - новое химическое соединение, разработанное специально для эрадикации Нр, обладает антикислотным эффектом ранитидина и антигеликобактерным и цитопротективным действием висмута. Назначается по 400 мг 2 раза в сутки. Пилорид, как и другие препараты висмута, предупреждает появление антибиотикорезистентных штамов Нр в процессе лечения. Программа лечения больных ЯБ, ассоциированной с Нр, включает: обучение больных с целью достижения партнерства в лечении и повышение ответственности за выполнение рекомендаций врача (режим питания и приема лекарств, прекращение курения и т.д.); оценку тяжести эндоскопических течения ЯБ проявлений, с учетом тестов анамнеза, на Нр и клинико- результатов предшествующей терапии; разработку индивидуального плана антигеликобактерной и пролонгированной прерывистой профилактики или курсовой антикислотной обострений и комбинированной терапии, терапии осложнений “по ЯБ, а также требованию” включая для язвенное кровотечение. Современное лечение язвенной болезни предусматривает проведение одно-двухнедельной эрадикационной терапии, по окончании которой продолжается прием антисекреторного препарата в полной суточной дозе: блокаторы Н+К+АТФазы - в утренние часы, Н2-блокаторы - в 19-20 часов, а пилорида по 400 мг 2 раза в день до рубцевания язв, эрозий и купирования активности гастрита и дуоденита. Средняя продолжительность лечения составляет 6-8 недель при ЯБДПК и 8-12 недель при ЯБЖ. При ЯБ, осложненной кровотечением, наряду с эндоскопической остановкой последнего (диатермокоагуляция и др.), необходимо внутривенное инфузионное введение лосека 40 мг или 100 мг зантака или 40 мг кваматела в 100 мл физиологического раствора и сразу же приступить при отсутствии соответствующего противопоказаний антикислотного антигеликобактерной терапией. препарата Если прием к приему в комбинации внутрь внутрь с комбинации препаратов из-за выраженных диспепсических расстройств оказывается невозможным, то необходимо продолжить парентеральное введение одного из антикислотных препаратов (зантак 50 мг или квамател 20 мг или лосек 40 мг ) с интервалами в 8 часов до 3-5-суток и далее проводить вышеуказанную противоязвенную терапию. Отечественный показал, что в и зарубежный практике научный целесообразно и клинический использовать только опыт те медикаментозные комбинации и схемы лечения, которые обеспечивают уничтожение бактерий при продолжительности курса лечения в 7-14 дней как минимум у 80% больных и не вызывают развитие побочных эффектов, требующих отмены терапии. При язвенной болезни, ассоциированной с Нр, высокоэффективными эрадикационными схемами признаны однонедельная трехкомпонентная (“тройная”) терапия, включающая блокатор Н+К+АТФазы в сочетании с двумя антибиотиками, или пилорид с двумя антибиотиками, и четырехкомпонентная терапия (“квадритерапия”), включающая блокатор Н+К+АТФазы или реже блокатор Н2-рецепторов гистамина в сочетании с препаратом висмута и двумя антибиотиками. Дозы и кратность приема антибактериальных средств могут вариироваться, но чаще используются схемы, в которых суточная доза препаратов разделена на 2 приема. Схемы однонедельной трехкомпонентной эрадикационной терапии с использованием блокатора Н+К+АТФазы включают омепразол (20 мг 2 раза в день ) или пантопразол (40 мг 2 раза в день), или лансопразол ( 30 мг 2 раза в день ) в следующих сочетаниях: с метронидазолом 400 мг 2 раза в день и кларитромицином 250-500 мг 2 раза в день, или с метронидазолом в тех же дозах и амоксициллином 500 мг 3 раза или 1,0 г 2 раза в день, или с кларитромицином 500 мг и амоксициллином 1,0 г - оба принимаются 2 раза в день. Однонедельная тройная терапия с пилоридом предусматривает прием его по 400 мг 2 раза в день в комбинации с метронидазолом 400 мг 2 раза в день и кларитромицином 250 мг 2 раза в день или метронидазолом 400 мг 2 раза в день и амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или с тетрациклином 500 мг метронидазолом 2 раза в 400 день. мг 2 раза Эффективной в день и оказалась и двухкомпонентная терапия , включающая пилорид 400 мг 2 раза в день в комбинации с кларитромицином 500 мг 2 раза в день при продолжительности лечения в течение 14 дней. Однонедельная четырехкомпонентная терапия включает блокатор Н+К+АТФазы в стандартной дозировке (например, омепразол 20 мг 2 раза в день или пантопразол 40 мг 2 раза в день, или лансопразол 30 мг 2 раза в день) в сочетании с коллоидным субцитратом висмута (де-нол или вентрисол 120 мг 4 раза в день), тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метронидазолом (250 мг 4 раза в день). Вместо Н+К+АТФазы блокатора можно использовать блокатор Н2-рецепторов гистамина (ранитидин 150-300 мг 2 раза в день или фамотидин 20-40 мг 2 раза в день), а вместо метронидазола применять тинидазол (500 мг 2 раза в день). Кроме того, как вариант четырехкомпонентной терапии можно использовать стандартизированный препарат “гастростат”, который включает таблетки, содержащие калиевую соль двузамещенного цитрата висмута (108 мг), тетрациклина гидрохлорид (250 мг) и метронидазол (200 мг). Одновременно принимается по 1 таблетке вышеуказанных препаратов (3 таблетки) 5 раз в день через равные промежутки двухкратным времени приемом в течение 10 дней Н+К+АТФазы блокатора в или сочетании блокатора с Н2- рецепторов гистамина (например, омепразол 20 мг 2 раза в день или зантак 150 мг 2 раза в день или фамотидин 20 мг 2 раза в день). При выборе конкретной эрадикационной схемы учитываются многие факторы: дисциплинированность больного, т.е. его способность провести данное лечение, наличие аллергии к препаратам, стоимость терапии, а также учет преимуществ и недостатков каждой из них. Преимуществами АТФазы плюс трехкомпонентных два схем, антибиотика, включающих являются: блокатор быстрое Н+К+ купирование симптомов болезни, низкий уровень побочных эффектов, а небольшое количество таблеток и двух разовый их прием делает ее простой в использовании.. Недостатками данных схем являются развитие резистентности Нр к антибактериальным препаратам ( метронидазолу, кларитромицину и реже к амоксициллину) в процессе лечения; транслокация Нр из антрального отдела в тело желудка в случаях нечувствительности микроорганизма к применяемым антибиотикам. Преимуществами висмутсодержащих эрадикационных схем (пилорид с двумя антибиотиками или четырехкомпонентная терапия) являются: эффективность их даже у больных, инфицированных резистентными к антибиотикам штамами нечувствительности свойств СО желудка Нр и Нр; к предупреждение антибиотикам, повышение двенадцатиперстной кишки, развития протективных способность инактивировать пепсин, а при использовании пилоридсодержащих комбинаций - небольшое количество таблеток и двухкратный их прием. Основные недостатки четырехкомпонентной вмсмутсодержащей терапии необходимость приема большого количества таблеток, что делает это лечение трудновыполнимым, и развитие побочных эффектов у 30-50% больных, особенно при двухнедельном курсе лечения. При использовании представленных схем лечения у большинства больных симптомы рубцевания язв заболевания к купируются окончанию к 3-7 четырехнедельного дню. Частота курса терапии составляет 94 -98 % при дуоденальной и 80 - 92 % при желудочной локализации. Эрадикация Нр при использовании тройной терапии, включающей омепразол и два антибиотика, обычно составляет 80-90%, а при использовании четырехкомпонентной висмутсодержащей терапии она достигает наблюдаются 96%. при Аналогичные семидневной результаты терапии по пилоридом эрадикации в сочетании Нр с кларитромицином и метронидазолом. Если вместо омепразола и других блокаторов Н+К+АТФазы (пантопразол, лансопразол) в указанных схемах используется ранитидин (зантак и др.син.) или фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид и др.син.), то частота эрадикации Нр несколько уменьшается, но превышает 80%. Эффективность при наличии эрадикационной резистентности терапии бактерии к существенно препарату, снижается включенному в комбинацию, при несоблюдении больным режима приема лекарственной комбинации, а также при предшествующем лечении омепразолом в виде монотерапии. Если проводимая схема лечения не привела к эрадикации Нр, следует считать, что бактерия устойчива к препаратам, входящим в данную комбинацию. В такой ситуации больным ЯБ назначаются непрерывное поддерживающее лечение антисекреторным препаратом, а для эрадикации Нр используется висмутсодержащая схема антигеликобактерной терапии, но с другим набором антибиотиков. При отсутствии эффективности повторного курса лечения необходимо определить чувствительность штама Нр ко всему спектру используемых антибактериальных препаратов. После рубцевания прекращается. Для язв и успешной предупреждения эрадикации рецидивов ЯБ Нр лечение используются два вида профилактического лечения: 1) непрерывная поддерживаящая терапия антисекреторным препаратами в половинной суточной дозе в течение месяцев и даже лет; 2) терапия “ по требованию”, предусматривающая возобновление приема одного из антисекреторных препаратов в полной суточной дозе в течение 2 - 3 дней, а затем в половинной - 2 недели при появлении симптомов, характерных для обострения ЯБ. При отсутствии эффекта или при рецидивировании симптомов ЯБ после отмены данной терапии рекомендуется Длительная провести эзофагогастродуоденоскопию. непрерывная поддерживающая терапия антисекреторными препаратами в половинной суточной дозе проводится больным при наличии отрицательном эффекте рефлюкс-эзофагита, эрадикационной при терапии, при язвах, при осложненных необходимости приема нестероидных противовоспалительных и других “ ульцерогенных “ препаратов, в возрасте старше 60 лет.Терапия “ по требованию” назначается больным с зарубцованными язвами и с достоверной эрадикацией Нр. Рецидивы первого ЯБ, года образом, после ассоциированной эрадикационной реактивацией с Нр, терапии супрессированной возникшее в течение обусловлены, главным Нр-инфекции. Повторное заражение (реинфекция) Нр наблюдается редко (около 3% случаев), возникает в поздние сроки (более года после успешного антигеликобактерного лечения) и при этом выявляются генетически различные штамы микроорганизма. Таким образом, современная медикаментозная курсовая терапия ЯБДПК и ЯБЖ может обеспечить безрецидивное течение этих заболеваний и избавить больных от возможных тяжелых осложнений. При этом в большинстве амбулаторно-поликлинических только от назначения случаев лечение условиях. врачом Успех может проводиться терапии оптимальной зависит в не медикаментозной комбинации, но и в значительной степени от ее реализации с участием пациента. Естественно, это становится возможным, если все больные ЯБ будут находится под диспансерным наблюдением и если им будет обеспечена после соответствующего обследования адекватная терапия современными медикаментозными комбинациями. Литература: 1.Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М., 1997, 410 с. 2.Диагностика, лечение кислото-зависимых и и профилактика обострений геликобактерзависимых и осложнений заболеваний. МЗ РФ. Методические указания. 1997, 30 с. 3.Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. М., 1997, 240 с. 4.Комаров Ф.И. (ред.) с соавт. Болезни пищевода и желудка. М., 1995, 220 с. 5.Логинов А.С. с соавт.Язвенная болезнь и Нр: новые аспекты патогенетической терапии. М., Медицина, 1995, 230 с. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫХ С HELICOBACTER PYLORI - ИНФЕКЦИЕЙ У ДЕТЕЙ Профессор Е.И.Шабунина, Профессор А.И.Волков, Профессор П.П.Потехин НИИ детской гастроэнтерологии Нижний Новгород Хеликобактериоз - широко распространенная инфекция у детей, причем частота ее выявления увеличивается с возрастом. Возбудителем заболевания является Helicobacter pylori (НР), микроаэрофильная, грамотрицательная, неспорообразующая бактерия Sобразной формы, продуцирующая уреазу и ряд токсинов, ферментов и биологических активных веществ, оказывающих деструктивный эффект на ткани желудка, а также обеспечивающих колонизацию НР слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, Постоянное образование амиака в процессе жизнедеятельности НР сопровождается непрерывным защелачиванием антрального отдела желудка и приводит к гипергастринемии, что в сочетании с подавлением синтеза соматостатина способствует гиперпродукции HСl и увеличению массы обкладочных клеток (трофический эффект гастрина). Повышение агрессивности желудочного содержимого в сочетании со снижением защитных свойств слизистой оболочки в результате персистенции НР приводит к формированию различных клинико-морфологических форм хеликобактериоза, основными из которых являются: .Латентная форма, при которой отсутствуют клинические симптомы заболевания, но при гистологическом исследовании слизистой оболочки желудка может выявляться хронический антральный гастрит. .Острый гастрит в дебюте проявляется болевым синдромом, тошнотой, рвотой, диареей. Частота хронизации достигает 100%, однако, адекватная терапия может обеспечить выздоровление. .Хронический активный гастрит антральный (ранняя стадия) и диффузный (поздняя стадия). В детском возрасте преобладает хронический антральный гастрит. .Хронический активный гастродуоденит, при котором наряду с воспалительными изменениями в антральном отделе желудка выявляется бульбит и проксимальный (до фатерова соска) дуоденит. .Острые и хронические эрозии гастродуоденальной зоны в сочетании с хроническим активным гастродуоденитом. .Язвенная болезнь с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке или в желудке (реже) в сочетании с хроническим активным гастродуоденитом и/или эрозиями желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Кроме того, с длительно действующим хеликобактериозом, который начинается в детском возрасте, связывают развитие лимфомы и рака желудка у взрослых. Частота выявления хеликобактериоза у детей значительно возрасла. Так, при хронических гастритах и гастродуоденитах НР-инфекция выявлялась у 10% больных в 1991 году и у 54% - в 1995 году, при язвенной болезни - у 20% и у 64% - соответственно. Параллельно с ростом частоты инфицированности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны отмечается нарастание выраженности структурных изменений последней и степени активности воспалительного процесса, как при гастродуоденитах, так и при язвенной болезни. Так, при язвенной болезни отмечается увеличение количества больных с диффузными изменениями слизистой антрального отдела желудка с поражением железистого аппарата и с преобладанием активного антрального гастрита. Такая же закономерность отмечается при хронических гастритах и гастродуоденитах. Полученные данные объясняются не только оптимизацией методов выявления НР, но и действительным ростом инфицированности. Широкое распространение НР-инфекции, а также невозможность ее спонтанного разрешения делает данную проблему актуальной. Лечение заболеваний, ассоциированных с пилорическим хеликобактериозом, включает использование антибактериальных препаратов, к которым чувствительна бактерия: амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, рокситромицин, коллоидный субцитрат висмута, фуразолидон. При наличии эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки или гастродуоденита с язвенно-подобной симптоматикой, а также для повышения эффективности антибактериальной терапии в комплексную терапию включаются антисекреторные препараты (блокаторы Н2 -рецепторов гистамина). Цель исследования. Изучить эффективность Зантака (ранитидина) в сочетании с антибактериальными препаратами в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны и в ликвидации НР у детей. Больные и методы. Под наблюдением находилось 62 ребенка, 34 мальчика и 28 девочек, средний возраст составил 10,6 лет (7-16 лет). У 42 больных была выявлена язвенная болезнь с локализацией язв в 12-перстной кишке, и у 20 - эрозивный гасродуоденит. Все больные были Нр-положительными. Всем больным до начала курсового лечения, через 4, а при незарубцевавшейся язве и через 8 недель проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистологические, цитологические и биохимические (уреазный тест) исследования не менее двух биоптатов из желудка на НР и активность воспалительного процесса проводились до начала лечения и через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии. При первичном исследовании и каждые 2 недели в процессе наблюдения больным проводились общий анализ крови, мочи и биохимические пробы печени. Больные вели дневник с ежедневной самооценкой выраженности клинических симптомов. В зависимости от проводимого лечения больные были распределены на 3 группы. Первая группа - 22 больных: (16 - с наличием язвы луковицы 12-перстной кишки и 6 - с эрозивным гастродуоденитом), получали Зантак по 150 мг 2 раза в день в течение 10 дней, затем по 150 мг 1 раз в день через 1 час после ужина до рубцевания язвы в сочетании с амоксициллином по 50 мг/кг 2 раза в день в течение 10 дней. Вторая группа - 22 больных (14 - с язвенной болезнью и 8 - с эрозивным гастродуоденитом) получали Зантак по вышеуказанной схеме в сочетании с амоксициллином по 50 мг/кг 2 раза в день + метронидазол 20 мг/кг 2 раза в день в течение 10 дней. Третья группа - 18 больных (12 - с язвенной болезнью и 6 - с эрозивным гастродуоденитом) назначался Зантак по 150 -300 мг 1 раз в сутки в вечерние часы в течение 4х недель в виде монотерапии. В оценке эффективности проводимой терапии учитывались: сроки купирования симптомов заболевания; средние сроки заживления язв (в днях); частота рубцевания язв к окончанию 4-х недельного курса лечения; частота ликвидации НР - инфекции (количество НР - отрицательных больных через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии); частота разрешения активного гастродуоденита (количество больных, у которых в биоптатах слизистой оболочки желудка не определялась нейтрофильная инфильтрация через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии). Результаты лечения больных представлены в Таблице 1. ГРУППЫ БОЛЬНЫХ СРОКИ КУПИРОВАНИЯ СИМПТОМОВ (В ДНЯХ) ЧАСТОТА РУБЦЕВАНИЯ ЯЗВ И ЭРОЗИЙ АБС.ЧИСЛО % ЧАСТОТА ЛИКВИДАЦИИ НР АБС.ЧИСЛО % ЧАСТОТА ЛИКВИДАЦИИ АКТИВНОСТИ ГАСТРОДУОДЕНИТА АБС.ЧИСЛО % I n - 22 II n - 22 III n - 18 6,2 5,8 6,1 21 95,5 22 100 17 94,4 14 63,6 17 77,3 1 5,6 8 36,4 7 31,8 1 5,6 При изучении динамики субъективных и объективных симптомов заболевания выявлено, что независимо от используемого метода лечения средние сроки купирования болевого синдрома, изжоги, пальпаторной эпигастральной болезненности оказались практически одинаковыми у всех групп. Частота рубцевания дуоденальных язв к окончанию 4-х недельного курса лечения при использовании Зантака как в виде монотерапии, так и в различных сочетаниях с антибактериальными препаратами существенно не различалась и составляла от 94,4% до 100%. Это свидетельствует о том, что включение антибактериальной терапии не ускоряет темпы рубцевания язв и что ведущая роль в их заживлении принадлежит Зантаку, который существенно снижает желудочную кислотную продукцию. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка выявлено, что исчезновение нейтрофильной инфильтрации наблюдалось лишь у одного больного, получающего Зантак в виде монотерапии. Включение в комплексную терапию антибактериальных средств значительно повышало противовоспалительный эффект. Частота ликвидации НР-инфекции также зависила от метода проводимого лечения. Так, монотерапия Зантаком приводила к исчезновению НР лишь у 5,6% больных. Наиболее эффективная ликвидация НР наблюдалась у больных, принимавших Зантак в сочетании с антибиотиками. Из побочных эффектов следует отметить появление головных болей у 1 больного, получавшего Зантак в виде монотерапии, и понос, тошноту и неприятный вкус у 2 больных, получавших Зантак в сочетании с двумя антибиотиками. Все побочные эффекты были слабо выраженными и не требовали прекращения лечения. Методика лечения больных I группа + зантак 150 мг 2 раза в день 10 дней, затем 150 мг через 1 час после ужина до 4 недель амоксициллин 50 мг/кг 2 раза в день 10 дней I группа + + зантак по вышеуказанной схеме амоксициллин по вышеуказанной схеме метронидазол 20 мг/кг 2 раза в день в течение 10 дней III группа зантак 150-300 мг 1 раз в сутки в вечерние часы Выводы 1. Использование Зантака в виде моно-и в комплексной терапии приводит к быстрому купированию основных клинических симптомов язвенной болезни, к рубцеванию дуоденальных язв и эрозий у 94-100% больных к окончанию 4 недельного курса лечения. 2. Монотерапия Зантаком не оказывает существенного влияния на НР-инфекцию и гистологические признаки активности гастродуоденита. Использование Зантака в сочетании с антибактериальными препаратами способствует ликвидации НР-инфекции и разрешению активности гастродуоденита у большинства больных. 3. Основным лимитирующим фактором в проведении комплексной терапии является необходимость приема большого количества таблеток в сутки, что создает определенные сложности для больного. В связи с этим возникает потребность в создании комбинированных препаратов (антисекреторный + антибактериальный), а также препаратов с пролонгированным действием, которые можно было бы принимать 1-2 раза в сутки. 4. Побочные эффекты при использовании Зантака в виде монотерапии практически отсутствуют. Включение в комплексную терапию антибактериальных средств повышает частоту развития побочных эффектов, однако, они, как правило, слабо выражены и не требуют прекращения лечения. Лечение хронических вирусных гепатитов Э.П.Яковенко, профессор, д.м.н. РГМУ Вирусные гепатиты являются одной из наиболее актуальных проблем инфекционной заболеваемости. Число инфицированных вирусом гепатита В достигает 300 млн., а вирусом гепатита С около 500 млн. человек во всем мире. Ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии умирает более 1,5 млн. человек. Актуальность проблемы обостряется тем, что заболевание развивается чаще в молодом трудоспособном возрасте, что приносит огромный экономический ущерб государству. В России в последние 3 года отмечается рост заболеваемости как гепатитом В, так и гепатитом С. Число больных гепатитом С за год выросло более чем на 40%. Увеличение заболеваемости, вероятнее всего, обусловлено ростом наркомании, в том числе с использованием наркотиков, вводимых парентерально. Безусловно, улучшилась диагностика вирусных гепатитов, что позволяет чаще выявлять заболевание на ранних стадиях, однако в некоторых регионах требуется усиление диагностической базы. Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени неспецифичны и включают утомляемость, подкожные кровоизлияния, желтуху, кожный зуд. Как правило, симптоматика появляется при наличии высокой активности процесса. Основные показатели крови, которые используют для диагностики поражения печени включают исследование билирубина, альбумина, гамма-глобулинов, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, протромбинового времени, сывороточного железа. Биопсия печени позволяет гистологически оценить степень активности и тяжесть поражения печени. Развитие цирроза печени характеризуется структурными необратимыми рубцовыми изменениями паренхимы печени. Хронический гепатит В связан с персистенцией ДНК-содержащего вируса (HBV), геном которого может существовать в эписомальной (свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделены две биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняя нерепликативная (интегративная). В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HB sAg, HBeAg, анти-HBc IgM ДНК-HBV и ДНК-HBV-полимераза, которые признаны маркерами фазы репликации HBV. Исключение составляют мутантные вирусы, при репликации которых в кровь не поступает HB eAg. В ткани печени выявляются ДНКHBV и HBcAg. Во время этой фазы возможна элиминация HBV как спонтанная, так и при использовании противовирусной терапии. С репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозы гепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени. На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HB sAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HBeAg в соответствующие антитела (анти-HBe), исчезновение из сыворотки крови ДНК-HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HBsAg с минимальными измененями в ткани печени. Хронический гепатит С (ХГС) связан с персистенцией вируса гепатита С, геном которого представлен одноцепочной РНК. Выделяют несколько штамов вируса, наиболее агрессивным считается штам 1b. При репликации HCV в сыворотке обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК-HCV, при прекращении репликации - в течение длительного времени могут выявляться только анти-HCV IgG. Репликация вируса гепатита С всегда сочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированием заболевания. Хронический гепатит D (HDV-инфекция) обусловлен инфицированием небольшим дефектным РНКсодержащим вирусом, использующим в качестве оболочки HBsAg вируса гепатита В. Маркерами дельтаинфекции являются HDV-РНК и антитела к дельта-антигену класса JgM и JgG. Репликация HDV, как правило, сочетается с высокой активностью воспалительного процеса в печени. Еще до открытия противовирусных агентов известные гепатологи высказывали мнение о необходимости этиотропной терапии хронических гепатитов. Однако возможность непосредственного воздействия на вирус появилась только в 80-е годы с появлением в арсенале терапевтических средств интерферонов -альфа (ИФН-α). Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются: элиминация или прекращения репликации вируса купирование или уменьшение степени активности воспаления предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоцелюлярнуюную карциному. В лечении хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С единственно эффективными на сегодняшний день остаются ИФН-α, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами (например с синтетическими нуклеозидами, урсодезоксихолевой кислотой, антиоксидантами и др.). Механизмы противовирусного действия ИФН-α недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета. По способу производства ИФН-α можно подразделить на нативные и генноинженерные. К нативным относятся человеческий лейкоцитарный и лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Вэллферон). Особенностью нативных препаратов является наличие множества подтипов, часть из которых гликолизирована, что максимально приближает их к эндогенному ИФН-α. К рекомбинантным относят ИФН альфа-2а (Реаферон, Роферон А) ,-альфа 2b (Интрон А, Реальдирон) и -альфа2с (Бероферон и др). Данные препараты содержат один (негликолизированный) подтип и их пространственная структура отличается от эндогенного ИФН-α. На сегодня не существует стандартной схемы лечения хронического гепатита В. Рядом авторов наиболее эффективным считается подкожное или внутримышечное введение ИФН-α в дозе 5 - 6 МЕ ежедневно в течение 6 месяцев или 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Острый гепатит С рекомендуют лечить в дозе 3 - 6 МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. При хроническом гепатите С назначается 3 - 6 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 - 18 месяцев. Ко- или суперинфицирование вирусом гепатита D требует назначения ИФНα в дозе 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Эффективность интерферонотерапии при вышеуказанных схемах примерно одинакова, как при использовании нативных, так и рекомбинантных ИФН-α. Так при ХГВ стойкий эффект наблюдается у 40 - 50% больных. При ХГС эффект зависит от генотипа вируса. Наиболее трудно терапии поддается генотип 1b, в этом случае эффект отмечается примерно у 10% больных при использовании рекомбинантных ИФН-α и у 18% пациентов при использовании лимфобластоидного ИФН-α. Лучше терапии поддаются 2-й и 3-й генотипы. Стойкий эффект в этом случае достигается более, чем в 40% случаев при использовании Вэллферона и лишь в 25 - 30% случаев при использовании рекомбинантных ИФН-α ( Bacon et al. 1995, Bardelli et al. 1995). Побочные эффекты ИФН-α включают лихорадку, ознобы, головную боль, артралгии, депрессию, кожные высыпания, алопецию, диспепсические расстройства, миелосупрессию. Возможно развитие или усиление аутиммуных реакций, в частности поражение щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит). Одной из наиболее значимых проблем является развитие нейтрализующих антител к ИФН-α, что чаще наблюдается при использовании рекомбинантных препаратов (от 7% при использовании ИФН-α2b до 30% при использовании ИФН-α2а). Для нативных ИФН-α частота развития нейтрализующих антител составляет 1,2%. Важно знать, что антитела к ИФН-α наиболее эффективно нейтрализуют тот подтип ИФН-α, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Благодаря множеству подтипов, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным ИФН-α, Вэллферон может быть использован в лечении больных, у которых развилась резистентность к рекомбинантным ИФН-α или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема. Противопоказаниями к назначению ИФН-α являются гиперчувствительность к препаратам, наличие печеночноклеточной недостаточности, беременность, выраженная лейко- и тромбоцитопения. Большую осторожность необходимо соблюдать при наличии у больных ХГ сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы. Таким образом, единственным эффективным методом лечения хронических гепатитов вирусной этиологии остается ИФН-α, позволяющий прекратить репликацию вируса и замедлить прогрессирование заболевания в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Не смотря на высокую стоимость и относительно низкую эффективность курса интерферонотерапии во многих развитых странах признана экономическая польза данной терапии для государства, так как снижается частота развития тяжелых последствий хронических вирусных гепатитов, что позволяет вернуть трудоспособность молодым пациентам, сократить расходы на лечение цирроза и снизить количество такой дорогостоящей операции, как трансплантация печени. Рядом авторов отмечено преимущество использования нативных препаратов, так как они несколько лучше переносятся больными и несколько чаще отмечается стойкая ремиссия при использовании их в стандартном режиме. Наиболее безопасным в плане возможной контаминации является препарат Вэллферон, так как степень его очистки практически равна степени очистки зарубежных рекомбинантных ИФН-α. Russian Gastroenterology Association Russian Group - Helicobacter pylori investigation Recommendations to conduct diagnosis and treatment of infection Helicobacter pylori in adults sufferred with gastric and peptic ulcer disease. Accepted at the scientific conference "Gastric ulcer and carcinoma of the stomach. New sights on Helocobacter pylori", Moscow 21st April 1997. Discussed at the round table Attendees academician FI Komarov, academician VV Serov, academician VT Ivashkin, academician AV Kalinin, corresponding member IA Morozov, professor LI Aruin, professor PY Grigoriev, professor AR Zlatkina, professor SI Rapoport, professor GV Tsodikov, professor ON Minushkin, professor LP Miagkova, professor AA Sheptulin, professor VI Pogromov, MD VA Isakov, MD TL Lapina The development of the given recommendations were necessitated by the following circumstances: 1.The Helicobacter pylori infecrion is one of the most spreadwide human infections nowadays. 2.The Helicobacter pylori bacterium is a cause for developing chronic gastritis associated by helicobacter the main factor for gastric and peptic ulcer pathogenesis the main factor for developing stomach limphoma of low degree malignancy (maltoma) carcinoma of the stomach. 3.Extermination (eradication) of Helicobacter pylori in stomach mucousa in infected patients will lead to: vanishing inflammatory infiltrate in stomach mucousa; considerable reducing frequency of gastric and peptic ulcer recurrences; histologic remissing maltoma of the stomach; probably, considerably reducing risk for developing of carcinoma of the stomach. 4.The Helicobacter pylori eradication in mucous membrane of the stomach in infected patients - the most difficult problem in the clinical gastroenterology associated with handling comlicated organisational tasks. 5.Nonadequate and/or incorrect treatment of the Helicobacter pylori infection brings to appearing amongst population a large number of bacterium strains resistant to effect of well-known antibiotics. The Helicobacter pylori infection diagnosis Primary diagnosis The Helicobacter pylori infection diagnosis should be conducted by methods revealing directly the bacterium or the products of its activity in the patient's organism. The following methods satisfy above requirements: 1.Bacteriologic: inoculation of biopsy specimen of stomach mucousa to the differential-diagnostic test medium. 2.Morphologic: "gold standard" in Helicobacter pylori diagnosis: bacterium straining in the gistologic specimen of stomach musousa by Gimsa, toluidine blue, Vartin-Starri, Genta: citologic - bacterium straining in smears of biopsy specimen of stomach mucouse by Gimsa, Gram. 3.Respiratory: identification of isotopes 14C or 13C in the air breathed out by the patient; isotopes are identified as a result of marked urea segregation in the patient's stomach under the influence of the Helicobacter pylori bacterium urease. 4.Urease: identification of urease activity in biopsy spesimen of stomach mucousa by means of placing it in liqiud or gel medium consisting substrat, buffer and indicator. While keeping to all requirements to conducting methods and due sterilisation of endoscopic equipment, the Helicobacter pylori infection primary diagnosis is sufficient to start anti-Helicobacter therapy after discovering the bacterium by one of described above method. Eradication diagnosis Eradication means total extermination of the bacterium Helicobacter pylori (both vegetative and coccus forms) in the stomach and duodenum. 1.Eradication diagnosis should be conducted in 4-5 weeks after quitting anti-Helicobacter therapy course, or after quitting treatment of concomitant disease by any antibiotics or antisecretory medicines. 2.Eradication diagnosis is carried out by at least two methods describes above. Using method of direct identification of the bacterium in biopsy specimen of the stomach mucousa (bacteriologic, morphologic, urease) it is important to investigate 2 biopsy specimen taken from the body of the stomach and 1 biopsy specimen taken from antral section. 3.Citologic method should not be used for eradicating. Screening and other methods allowing to reduce the cost of the Helicobacter pylori infection diagnosis For screening they usually use methods based on identificationof specific anti-Helicobacter antibodies class A and G in plasma serum or in capillary blood of investigated patients. 1.Immunoenzyme analysis 2.Express-tests based on immunoprecipitation or immunocitochemie using patients' capillary blood as a test and colour potentiating reaction products. Express-tests could be used for making cheaper the process of primary diagnosis of the Helicobacter infection, as positive test result allows toexclude expensive equipmentand using methods of direct diagnosis. Express-tests can't be used for identifying eradication after treatment. The Helicobacter pylori infection therapy Indications to the Helicobacter pylori infection therapy As Russian and foreign scientific and clinical experience showed, gastric and peptic ulcer diseases associated by Helicobacter pylori is an indication to anti-Helicobacter therapy both in the period of acute condition and in the period of remission. Therapy principles The basic pronciple of therapy is using combined (3-component) therapy: enable to eradicate the Helicobacter pylori bacterium min in 80% cases during the investigations conducted under control; which has no noticable side effects thtat cause to stop using the medicines in more than 5% of cases; effective if the course duration is 7-14 weeks. Schemes of treatment One-week 3-component therapy using H+-K+-AT Phase blockers standard dose2 times daily (foe example, omeprasol 20 mg 2 times daily, or pantaprasol 40 mg 2 times daily, or lansoprasol 30 mg 2 times daily) along with: metronodasol 400 mg 3 times daily (or tinidasol 500 mg 2 times daily) + claritromicin 250 mg 2 times daily OR amoxicillin 1000 mg 2 times daily + claritromicin 500 mg 2 times daily OR amoxicillin 500 mg 3 times daily + metronidasol 400 mg 3 times daily One-week 3-component therapy with bismuth: bismush (colloid substrate bismuth, or gallat bismuth or subsalicilate bismuth) 120 mg 4 times daily along with tetraciclin 500 mg 4 times daily + metronodasol 250 mg 4 times daily or tinidasol 500 mg 2 times daily One-week "quadro"-therapy which makes enable to eradicate Helicobacter pylori strains resistant to the action of well-known antibiotics. H+-K+-AT Phase blockers standard dose 2 times daily (for example, omeprasol 20 mg 2 times daily, or pantoprasol 40 mg 2 times daily, or lansoprasol 30 mg 2 times daily) along with bismuth (colloid substrate bismuth, or gallat bismuth or subsalicilate bismuth) 120 mg 4 times daily along with Веллферон (натуральный лимфобластоидный a-интерферон) в лечении хронических вирусных гепатитов Профессор, д.м.н. Э.П.Яковенко, РГМУ Федеральный гастроэнтерологический центр, Москва Гепатит - это диффузный воспалительный процесс печени. Он может быть вызван следующими причинами: вирусы гепатита А (HAV), гепатита В (HBV), гепатита С (HCV), гепатита D (HDV), гепатита Е (HEV), гепатита G (HGV) яды, токсические вещества и лекарства (например, грибы-поганки, передозировка парацетамола, алкоголь) в ряде случаев установить причину не удается, например при аутоиммунном гепатите. Многие вирусы вызывают системное заболевание, включающее в себя гепатит. Специфические вирусы гепатита (А, В, С, D, E, G) вызывают повреждение главного органа-мишени, т.е. печени, однако могут поражаться и другие органы и ткани. В Таблице 1 приведена классификация вирусов гепатита, а в Таблице 2 - пути их передачи. Таблица 1. Классификация вирусов гепатита Вирус HAV HBV HCV Тип нуклеиновой кислоты Хронизация Нет Да Наличие вакцины Да HDV РНК Да Да HEV ДНК Да Нет РНК Нет РНК РНК Эффективна HBV вакцина Нет Таблица 2. Пути передача вирусов гепатита Путь передачи Вирус HAV HBV HCV HDV HEV Через кишечник (пища/питьевая вода) Да Нет Нет Нет Да Через шприцы и иглы Нет Да Да Да (если уже имеется HBV) Нет Гетеросексуалы Нет Да ? редко ? редко Нет Гомосексуалисты (мужчина-мужчина) Да Да ? редко ? редко Нет От матери к ребенку Да Да ? редко ? редко ? Острые гепатиты в большинстве случаев протекают легко. При печеночно-клеточной недостаточности появляется склонность к образованию кровоизлияний и кровотечениям, а также сонливость, прогрессирует желтуха. В стационаре проводят поддерживающую терапию (внутривенное введение жидкости), контролируют показатели крови и коррегируют биохимические изменения (например, очень низкие уровни глюкозы). Большинство больных выздоравливают, однако иногда наблюдаются случаи смерти от тяжелой или фульминантной печеночно-клеточной недостаточности. Причинами смерти при остром гепатите являются печеночно-клеточная недостаточность, кровотечения, развитие тяжелой бактериальной инфекции или почечная недостаточность. Таблица 3. Общие признаки острого вирусного гепатита Вирус HAV HBV HCV HDV HEV Инкубационный период 2-6 недель 8-24 недели 6-12 недель Варьирует: коинфекция против суперинфекции 2-6 недель Наиболее информативный метод диагностики Анти-HAV (IgM) Анти-HBc (IgM) HCV РНК* Анти-HDV (IgM) Существуют только экспериментальные методы Частота хронизации острых вирусных гепатитов представлена в таблице 4. Таблица 4. Частота хронизации острых вирусных гепатитов Острый вирусный гепатит, тип Частота хронизации А 0% В 5-10% С 50-80% Д коинфекция с В суперинфекция с В 2-5% до 90% Е 0% Хронические вирусные гепатиты. Если воспалительный процесс в печени сохраняется в течение 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронического гепатита. У многих больных хронические гепатиты протекают бессимптомно. Диагноз может быть установлен только в случае развития тяжелых осложнений заболеваний печени или в следующих ситуациях: если больной инфицирует своего полового партнера, у которого развивается острый гепатит; путем скрининга в центрах переливания крови; при выявлении повышенных уровней печеночных ферментов в крови. Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени, включают в себя: утомляемость; подкожные кровоизлияния; желтуха кожи и глазных яблок; кожный зуд. Однако, заболевание проявляется клинически только в случае выраженного поражения паренхимы печени. Частота выявления клинических признаков хронического гепатита представлена в таблице 5. Таблица 5. Клинические синдромы и симптомы хронических вирусных гепатитов ПРИЗНАКИ ЧАСТОТА ХАГ В ХАГ С Астеновегетативный синдром Боли и тяжесть в эпигастрии Диспепсические расстройства Эпизоды желтухи 21% Геморрагический синдром Гепатомегалия 98% Спленомегалия <1% 58% 50% 46% 42% 15% 98% <1% ВЫЯВЛЕНИЯ ХПГ В и С 63% 59,5% 52% 14% 2% - 46% 30% 11% 100% 98% 28% ХАГ Д 100% 96% 92% 100% Для подтверждения диагноза используют современные методы визуализации органов брюшной полости. Ультразвуковое исследование используют для определения размера печени и селезенки. Можно также подтвердить наличие асцита и блокады системы желчеотделения. С помощью этого метода можно выявить также камни в желчном пузыре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ) используется в случаях, когда подозревают нарушение проходимости желчевыводящей системы. Компьютерная томография (КТГ) особенно полезна при диагностике опухолей. В печени часто обнаруживают метастазы, хотя встречаются и первичные опухоли печени. Злокачественные первичные опухоли печени (гепатоклеточные карциномы или гепатомы) являются известными исходами хронических вирусных инфекций. Таблица 6. Основные показатели крови, которые используют для диагностики поражения печени и оценки ее тяжести Лабораторные исследования Клиническое значение Билирубин (продукт распада гемоглобина) блокаду билиарной системы ­ указывает на гемолиз эритроцитов или нарушение его преобразования или Альбумин (белок) Ї является следствием повреждения синтетической функции печени, т.е. нарушения синтеза белков Трансаминазы (ферменты) аспартатаминотрансфераза (АСТ) аланинаминотрансфераза (АЛТ) ­ вследствие повреждения печеночных клеток (гепатоцитов) Щелочная фосфатаза (фермент) ­ вследствие блокады билиарной системы Протромбиновое время ­ при нарушении синтеза в печени Альфа-фетопротеин маркер опухоли; очень высокие уровни позволяют заподозрить рак (гепатоклеточную карциному) Гамма-глобулины - - мезенхимально-воспалительный синдром Биопсия печени позволяет гистологически оценить тяжесть хронического заболевания печени. При изучении биоптатов выявляют различные гистологические изменения - от минимальных неспецифических изменений и хронического персистирующего гепатита (ХГП) до более тяжелого хронического активного гепатита (ХАГ). Гистологически обнаруживают воспаление портальной стромы и паренхимы различной степени выраженности в сочетании с некрозом и фиброзом последней. Цирроз, характеризующийся необратимыми рубцовыми изменениями также может быть диагностирован при биопсии. Цирроз может развиться в результате хронического вирусного гепатита или злоупотребления алкоголем. У больных циррозом печени повышен риск развития гепатоклеточной карциномы. Различные типы воспалительных изменений при хроническом вирусном гепатите схематически изображены на рисунке 1. Рисунок 1. Различные гистологические стадии хронического вирусного гепатита Хронический персистирующий гепатит Хронический лобулярный гепатит ПЗ Центральная вена Печеночные клетки или гепатоциты Хороший прогноз Хронический активный гепатит (легкий) ЛН Хороший прогноз Хронический активный гепатит (тяжелый) ИН Центральная вена Розетки ПН ПН Примечание: только незначительные эрозии Характерное разделение клеток на розетки мостовидные некрозы ПН ПЗ - портальная зона (портальная вена и желчный проток) ЛН - лобулярный некроз МН - мостовидный некроз Однако, несмотря на схожесть клинико-морфологических проявлений хронических вирусных гепатитов, каждый из них в зависимости от этиологии имеет свои отличительные особенности. Хроническая инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (HBV - инфекция). Возбудитель гепатита В - ДНК-содержащий вирус, выявляется в ткани печени и сыворотке крови в виде сферических структур диаметром 42 мм - частица Дейна. Вирус обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный антиген вируса гепатита В (HB sAg), с сердцевинной частью частицы Дейна - сердцевинный антиген (HBcAg) и HBeAg, являющийся его субъединицей. ДНК генома HBV представлена двойной циркулярной спиралью, одна из которых неполная и может быть завершена соответствующими нуклеотидами, доставленными посредством ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Геном HBV может существовать в эписомальной (свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделены две биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняя интегративная. В раннюю фазу HBV-инфекции занесенные в кровь частицы Дейна проникают через мембрану гепатоцита, ДНК HBV транспортируется к ядру гепатоцита, где с участием вирусной ДНК-полимеразы идет интенсивная наработка ДНК HBV, а также кодируются и синтезируются все вирусные субкомпоненты (HBcAg, HBeAg, HBsAg) с последующей сборкой полного вириона. В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM и ДНК HBVполимераза, которые признаны сывороточными маркерами фазы репликации HBV. В тканях печени выявляются ДНК HBV и HBcAg. Во время этой фазы возможна элиминация HBV как спонтанная, так и при использовании химиотерапевтических противовирусных средств и интерферона. Репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозы гепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени. Продолжительность этой фазы при хронических гепатитах составляет от 6 месяцев до 10 и более лет. У 10% больных ежегодно отмечается спонтанное прекращение репликации HBV. Последнее наблюдается также при формировании ЦП и суперинфекции вирусами гепатита Д и С. На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HBsAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. Рядом исследователей показано, что вирусная ДНК может быть интегрирована не только в клетки печени, но и в клетки поджелудочной и слюнных желез, кожи, почек. ДНК HBV была выявлена в лейкоцитах периферической крови, в сперматозоидах, мононуклеарных клетках, в слюне, моче больных хроническими заболеваниями печени как с наличием маркеров репликации HBV, так и с их отсутствием. В эту, так называемую интегративную, фазу полная репликация вируса прекращается. У таких больных становится невозможной ликвидация HBsAg-носительства. О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HBeAg в HBeAb, исчезновение из сыворотки крови ДНК HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HBsAg с минимальными измененями ткани печени. Состав сывороточных и тканевых маркеров HBV представлены в таблице 7. Таблица 7. Маркеры вируса гепатита В в репликативную и интегративную фазу развития НВV-инфекции Маркеры HBV Фаза развития HBV-инфекции репликации интеграции I. Сывороточные HBsAg HBeAg ДНК HBV HBcAb IgM HBcAb IgG HBsAb HBeAb II. Тканевые HBcAg HBsAg ДНК HBV ++++--- +++ +---+-+ -+Клинические варианты хронической HBV-инфекции включают: хронический активный гепатит (ХАГ В), хронический персистирующий гепатит (ХПГ В), хронический лобулярный гепатит (ХЛГ В), асимптоматическое ("здоровое") носительство HBsAg, цирроз печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), узелковый периартериит (Рисунок 2). Рисунок 2. Клинические варианты HBsAg-носительства HBsAg - носитель ХАГ ХПГ ХЛГ ? АСИМПТОМАТИЧЕСКОЕ НОСИТЕЛЬСТВО ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ ? ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ СМЕРТЬ Состав сывороточных маркеров HBV при различных клинико-морфологических формах хронической HBVинфекции представлены в таблице 8. Таблица 8. Соотношение профилей сывороточных маркеров HBV с активностью патологического процесса в печени Профили сывороточных маркеров HBV Фаза развития HBV-инфекции диагноз 1 2 3 ПРП 4 ЦП, ПРП 5 ЦП 6 7 Активность HBsAg+, HBeAg+, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ХЛГ, ЦП HBsAg+, HBeAg-, анти-HBe-, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ЦП HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV+ репликация, или интеграция, или их сосуществование HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV- интеграция HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV+ преобладание интеграции HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBVанти-HBs+, анти-HBe+, анти-НВс+ ? ? Примечание: отсутствует Предположительный имеется ХАГ, ЦП, асимптоматическое носительство HBsAg, незначительная или отсутствует ХПГ, (ХАГ), отсутствует нормальная печень, неактивный ЦП отсутствует или незначительная нормальная печень, ЦП, ХПГ ЦП - цирроз печени ГЦП - гепатоцеллюлярная карцинома Мутанты вируса гепатита В. Мутантный HBV был идентифицирован у больных, негативных по HBeAg и позитивных по анти- HВe, у которых тем не менее сохранялась виремия и часто наблюдалось развитие более тяжелого и быстропрогрессирующего заболевания печени. У таких больных с продолжающейся репликацией вируса и тяжелым поражением печени нарушается секреция HBeAg. Мутировавший вирус может вызвать как острое , так и хроническое заболевание печени. Мутация происходит в преядерном участке генома HBV. При заражении мутантным вирусом, а также при суперинфицировании HDV и HCV выявляется атипичный профиль сывороточных маркеров репликативной фазы развития HBV (таблица 9). Таблица 9. Атипичный профиль сывороточных маркеров при ХАГ В (причины) ХАГ: HBsAg, анти-HBe и ДНК-HBV-положительный ГЕПАТИТ Д МУТАНТНЫЙ HBV СУПЕРИНФЕКЦИЯ HCV анти-HDV+ МУТАЦИЯ pre-core ГЕНОМА ВИРУСА РНК-HCV+ Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV-инфекция). Вирус гепатита С - флавовирус, геном которого представлен одноцепочной РНК. Геном HCV неоднороден. Выделяют несколько штамов вируса, классификация которых представлена в таблице 10. Таблица 10. Генотипирование вируса гепатита С (классификация) Типы HCV Simmonds (автор) 1a I 1б II 2а III 2б IV 3а V 3б VI 4 5 - Okamoto (автор) Примечание: Штамм HCV - 1б - является наиболее агрессивным штамом. При репликации HCV в сыворотке крови обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК- HCV, при прекращении репликации - в течение длительного времени могут выявляться только анти-HCV IgG. Репликация вируса гепатита С всегда сочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированием заболевания. Хроническая HCV-инфекция. Хроническую HCV-инфекцию диагностируют при наличии постоянно повышенных уровней АЛТ в сыворотке и наличии анти-HCV и РНК-HCV в течение более 6 месяцев. Однако колебания уровней трансаминаз с периодами их полной нормализации могут затруднить установление диагноза. Кроме того, уровни анти-HCV не всегда остаются повышенными, поэтому для подтверждения диагноза необходимо определение РНК-HCV. Для уточнения характера повреждения печени может быть использована биопсия печени. Клинические варианты хронической HCV-инфекции включают ХАГ С, ХПГ С, цирроз печени, первичный рак печени. У большинства больных хронический гепатит С протекает бессимптомно, однако у части из них прогноз серьезен и может развиться тяжелое прогрессирующее течение заболевания. На протяжении однойдвух декад примерно в 80% случаев развивается цирроз печени и повышен риск развития ПРП. Плохим диагностическим признаком у данных больных является желтуха. Диагноз. Во многих случаях диагноз устанавливают при скрининге донорской крови, появлении признаков декомпенсированного цирроза. Определение активности АЛТ в сыворотке и анти-HCV - наиболее важные исследования при HCV-инфекции. Усовершенствованный метод ELISA, разработанный к настоящему времени, является чувствительным и специфичным методом диагностики HCV-инфекции. С помощью этого метода удается выявить маркеры инфекции, которые появляются на более ранних стадиях болезни, что может быть полезно для дифференциальной диагностики острой и хронической инфекции у некоторых больных. Методов прямого определения антигена HCV пока не существует, поэтому HCV-РНК остается на сегодняшний день наиболее информативным маркером виремии и возможности передачи инфекции. Для подтверждения наличия HCV-РНК в сыворотке используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). С помощью этой реакции выявляют вирусную РНК в крови и других тканях у больных даже с очень низким уровнем репликации вируса. Типичный профиль сывороточных маркеров HCV у больных с ХАГ С и ХПГ С представлены в таблице 11. Таблица 11. Типичный профиль сывороточных маркеров хронического вирусного гепатита С ТИП ГЕПАТИТА СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРЫ HCV ХАГ С анти-HCV JgM, PHK-HCV ХПГ С анти-HCV Инфекция, обусловленная вирусом гепатита D (HDV-инфекция). Вирус гепатита D - небольшой (35-37 нм) дефектный РНК-вирус, использующий в качестве оболочки HBsAg вируса гепатита В, локааклизуется в ядрах гепатоцитов. Его репликация возможна только при наличии HBsAg, даже если последний присутствует в чрезвычайно низкой концентрации. Серологическими маркерами дельта-инфекции являются антитела к дельтаантигену класса JgM и JgG, при этом последние при хронизации процесса длительно определяются в высокой концентрации. Выделяют два основных типа инфекции: коинфекция и суперинфекция. Коинфекцией называют одновременное инфицирование HBV и HDV, например, у наркоманов, пользующихся одной иглой. При этом может развиться тяжелый острый гепатит, однако хроническое носительство наблюдается в таких случаях редко. Суперинфекцией называют инфицирование вирусом гепатита D хронического носителя HBV. В этом случае может развиться острый гепатит с высоким риском его хронизации и развития быстропрогрессирующего ХАГ с переходом в цирроз. Учитывая необходимость наличия HBV для репликации HDV, HBV-вакцина защищает и от HDV-инфекции. Клинические формы хронической HDV-инфекции включают ХАГ Д, цирроз печени и редко ХПГ Д и ПРП. У больных хроническими вирусными заболеваниями печени очень важно проводить дифференциальную диагностику с аутоиммунным гепатитом, характерные отличительные признаки которого представлены в таблице 12. Таблица 12. Характеристика аутоиммунного гепатита HBsAg - и анти HCV- отрицательный Превалируют молодые женщины Высокая активность, быстропрогрессирующее течение Выраженные печеночные и внепеченочные симптомы Гипергаммаглобулинемия Наличие аутоантител (антинуклеарных, к печеночнопочечным микросомам, антигладкомышечным и др.) Хороший эффект от иммуносупрессивной терапии HLA A1, 8 - положительный Принципы лечения хронических гепатитов Хронический вирусный гепатит В, С, Д: Альфа-интерферон Аутоиммунный гепатит: Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, цитостатики) Токсические и алкогольные гепатиты: Исключение токсических агентов Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются: элиминация или прекращения репликации вируса купирование или уменьшение степени активности воспаления предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоклеточную карциному. Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С используются: человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон) и рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон А) и альфа 2б (Интрон А). Веллферон, реаферон и др. - препарат природного a-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 9 подтипов альфа-интерферона. Интрон-А, роферон А и реаферон - препараты генноинженерного способа производства получены путем клонирования одного из 16 генов альфа-интерферонов в бактериальной клетке. Механизмы противовирусного действия альфа-интерферона недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета. Противопоказаниями к назначению альфа-интерферонов (таблица 13) являются гиперчувствительность к препаратам, наличие печеночно-клеточной недостаточности, в частности развитие цирроза печени, беременность, лейко- и тромбоцитопении. Большую осторожность при лечении альфа-интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных ХГ соптствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы. Таблица 13. Основные противопоказания для назначения a-интерферона Острый вирусный гепатит В Аутоиммунный гепатит Другие аутоиммунные заболевания Декомпенсированный цирроз печени Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания Лейкопения, тромбоцитопения ВИЧ - инфекция Беременность Дети (<6 лет) Депрессии Все наблюдаемые побочные эффекты альфа-интерферонотерапии и частота их выявления представлены в таблице 14. Таблица 14. Побочные реакции, наблюдающиеся при лечении альфа-интерфероном Системы органов Побочные эффекты Комментарии Общие реакции Лихорадка Ознобы Головная боль Недомогание Слабость/утомляемость Сонливость Часто Часто Часто Часто Только при продолжении терапии Редко Мышцы/опорно-двигательный аппарат Миалгии Артралгии (боли в суставах) Часто Только при продолжении терапии Система кроветворения Повышенный риск кровотечения Гемолитическая анемия Быстрое снижение риска после прекращения терапии Только в отдельных случаях Центральная нервная система Выраженная депрессия Спутанность сознания Апатия/кома Судороги Двигательные нарушения, включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения Иногда, могут быть спровоцированы лихорадкой у детей Кожа Алопеция Кожные высыпания Развивается при длительном лечении, встречается иногда Сердечно-сосудистая система Инфаркт миокарда Нарушение мозгового кровообращения Ишемия периферических тканей Гипотония, гипертония или аритмии Только у определенных лиц Желудочно-кишечный тракт Тошнота Рвота Понос Анорексия/похудание Иногда Иногда Иногда Только при использовании высоких доз (усиливается при тошноте) Печень Повышение аминотрансфераз Некроз гепатоцитов Только в очень редких случаях (при HBV-инфекции) Почки Почечная недостаточность и/или нефротический синдром Редко Обмен веществ Гиперкальциемия (повышение уровня Са++) Гиперкалиемия (повышение уровня К+) При повторном внутривенном введении очень больших доз При повторном внутривенном введении очень больших доз Иммунная система Образование антител к интерферону Различные аутоиммунные нарушения Повышенный риск инфекций Веллферон обладает слабыми иммуногенными свойствами по сравнению с рекомбинантными интерферонами Только в отдельных случаях Причины неэффективности альфа-интерферонотерапии при вирусных поражениях печени остаются недостаточно ясными. Одним из факторов предполагается недостаточная концентрация препарата в сыворотке крови. Определенная роль отводится нарушению кровотока в печени, в частности капилляризации синусоидов при развитии цирроза печени. Последнее объясняет причину неэффективности альфа-интерферона при циррозах печени. Из других причин придается значение дефектам рецепторного аппарата клетки, а также предшествующему назначению индометацина. В настоящее время большое значение придается появлению в крови антител к альфа-интерферону. Уровень антител может быть измерен in vitro по их способности связываться с интерфероном (т.е. классическая реакция антиген - антитело) - связывающие антитела; и нейтрализовать биологическую активность интерферона нейтрализующие антитела. В настоящее время считается, что сам факт обнаружения связывающих антител в сыворотке не имеет явного значения для клинической эффективности альфа-интерферонов. Однако при длительном лечении титр антител повышается и появляются нейтрализующие антитела, которые ответственны за резистентность к лечению данными препаратами. Выявлена явная связь между наличием нейтрализующих антител и отсутствием клинического эффекта альфа-интерферонотерапии. Клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получающих длительное лечение, однако они могут возникнуть и при терапии альфа-интерфероном в течение всего 3-6 месяцев. Частота образования нейтрализующих антител значительно различается в зависимости от применяемых препаратов альфа-интерферона. Так, при лечении Веллфероном они выявляются нечасто, поэтому иммуногенные свойства этого препарата считаются низкими. При использовании рекомбинантных альфаинтерферонов альфа-2а и альфа-2b (Роферон-А и Интрон А соответственно) - частота образования антител выше. Роферон-А по иммуногенной активности значительно превосходит Веллферон (таблица 15). Таблица 15. Частота обнаружения нейтрализующих и связывающих антител у больных, получавших интерферон альфа-2a (Роферон-а), интерферон альфа-2b (Интрон А) и веллферон Лечение Кумулятивная доза Частота выявления антител (МЕ/м2, границы) нейтрализующие связывающие Интерферон альфа - 2а 117-469 15/74 (20,2%) 33/74 (44,6%) Интерферон альфа 2b 234-469 10/144 (6,9%) 21/144 (14,6%) Веллферон 390-780 1/78 (1,2%) 7/74 (9,4%) / число обследованных Важно знать, что антитела к интерферону наиболее эффективно нейтрализуют тот тип альфа-интерферона, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Низкая иммуногенность Веллферона возможно объясняется тем, что он содержит 9 подтипов интерферона альфа, а некоторые подтипы, входящие в состав препарата, гликозилированы, что приближает Веллферон к эндогенному человеческому альфа-интерферону. В связи с тем, что Веллферон содержит различные подтипы альфа-интерферона, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным альфа-интерферонам, он может быть использован в лечении больных, не ответивших на последние, или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема. Веллферон является препаратом выбора также для длительного лечения. Заменять рекомбинантный альфа-интерферон на Веллферон следует как можно раньше, так как при продолжении терапии рекомбинантным интерфероном после появления нейтрализующих антител их спектр действия расширяется, что может привести к нейтрализации многих или всех подтипов альфа-интерферона. В результате может наблюдаться перекрестная иммунореактивность с различными подтипами интерферона, входящими в состав Веллферона, и снижение эффективности терапии при переходе на Веллферон. Веллферон - высокоочищенный препарат, содержащий смесь из 9 подтипов альфа-интерферона, которые образуют по крайней мере 14 молекулярных видов. Генерическое наименование Веллферона - интерферон альфа-n (lns): l - лимфобластоидный (тип международных клеток); n - Namalwa - главная линия клеток лимфобластов, продуцирующих альфа-интерферон; s - Сендай - тип индуцирующего вируса, используемого в процессе производства. Веллферон - прозрачный бесцветный раствор, готовый к применению, в каждом пузырьке которого содержится 3 или 10 MU очищенного человеческого лимфобластоидного интерферона альфа в изотоническом физиологическом растворе с добавлением 1 мл буфера Трис-глицида и раствора альбумина в конечной концентрации 1,5 мг/мл в качестве стабилизатора. Одна Мега единица (MU) равна 1 х 106 международных единиц (МЕ) лимфобластоидного интерферона (стандартный препарат ВОЗ Ga 23-901-532). Фармакокинетика Веллферона. После внутримышечного введения сывороточная концентрация интерферона достигает максимума в течение 4-8 часов. Затем интерферон начинает быстро распределяться по организму, защищая различные органы, такие как головной мозг, легкие, печень и др. Период полувыведения Веллферона варьируется в широких пределах и составляет от 4 до 12 часов. Терапия альфа-интерфероном хронической HВV-инфекции. При хронической HВV-инфекции эффективность альфа-интерферона обусловлена в первую очередь иммуномодулирующим действием. Препарат усиливает экспрессию антигена 1 класса главного комплекса гистосовместимости, способствующую распознанию инфицированных гепатоцитов, активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. Определенное значение имеет прямой противовирусный эффект, опосредованный угнетением синтеза белков HВV. Кандидатами для лечения альфа-интерфероном являются больные с хроническим (более чем 6 месяцев) течением заболевания, с наличием сывороточных маркеров фазы репликации (HBeAg и ДНК HBVположительные), с повышением уровня сывороточных аминотрансфераз не менее чем в 2 раза. Следует учесть, что у многих больных наблюдается волнообразное многолетнее течение болезни с периодами высокой и низкой репликации вируса и активности болезни. Высокие уровни АЛТ свидетельствуют об иммунной агрессии в отношении инфицированных клеток печени; следовательно, в этот период целесообразно назначить альфаинтерферон. Например, если у больного уровень АЛТ низкий, то шанс получения ответной реакции также ниже, поэтому может быть целесообразным отложить лечение до тех пор, пока уровень АЛТ не повысится. Тем не менее, такая задержка терапии чревата отрицательными последствиями. В случае развития цирроза шанс для возможного лечения может быть утрачен. Относительным показанием для лечения является HBV-инфекция с заражением мутантным вирусом, при которой отмечается низкий терапевтический эффект альфаинтерферонотерапии. В этой ситуации лечение Веллфероном оказывается более эффективным, чем рекомбинантными интерферонами (таблица 16). Таблица 16. Показания для назначения альфа-интерферона при HBV-инфекции Хроническое течение Наличие в сыворотке крови маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) Повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ (заражение мутантным HBV) Наличие в сыворотке крови анти-HBe и HBV-ДНК Факторы, влияющие на эффективность интерферонотерапии при HBV-инфекции, представлены в таблице 17. АБСОЛЮТНЫЕ Таблица 17. Факторы, позволяющие прогнозировать ответ на лечение альфа-интерфероном при HBVинфекции Высокая вероятность эффекта ответа Острый гепатит с желтухой в анамнезе Женский пол Заболевание, приобретенное в зрелом возрасте Высокие уровни АЛТ (в 5 и более раз выше нормы) Высокая морфологическая активность воспаления Отсутствие цирроза Низкий уровень HBV-ДНК в плазме (<200 пкг/л) Отсутствие анти-ВИЧ и анти-HDV Гетеросексуальность Белая раса Низкая вероятность эффекта ответа Отсутствие в анамнезе "желтухи" Мужской пол Заболевание, приобретенное в перинатальном периоде Низкие (менее 2 нормы) или нормальные уровни АЛТ Минимальная активность воспаления при морфрлогическом исследовании Наличие цирроза Высокий уровень HBV-ДНК в плазме Наличие ВИЧ и HDV-инфицированности Гомосексуальность Азиатское происхождение При HBV-инфекции альфа-интерферон в большинстве случаев назначается по 5 млн 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Однако дозы и продолжительность лечения могут различаться в зависимости от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, морфологических изменений в печени (таблица 18). Таблица 18. Дифференцированный подход к проведению альфа-интерферонотерапии при HBV-инфекции (HBsAg-положительные больные) Клинический вариант HBV-инфекции HBsAg (+) больной ХАГ HBeAg+ с ДНК-HBV+ АЛТ > 2 норм Схема интерферонотерапии 5 млн ЕД 3 раза в неделю 6 месяцев или 10 млн ЕД 3 раза в неделю 3 месяца ХАГ HBeAg+ с ДНК HBV++ АЛТ < 2 норм Предшествующий 4х-недельный курс преднизолонотерапии, затем 5 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев Компенсированный цирроз печени ДНК HBV+ 1 млн ЕД 3 раза в неделю 4-6 месяцев ХАГ анти-HBe+ ДНК HBV+ (инфицирование мутантным HBV) 5 -10-15 млн ЕД 3 раза в неделю до 6 месяцев ХПГ, ХАГ+ВИЧ инфекция, декомпенсированный цирроз печени Терапия интерфероном не показана ПРИМЕЧАНИЕ: ДНК-HBV+ ДНК-HBV++ -низкий уровень -высокий уровень С целью повышения эффективности альфа-интерферона предпринимались попытки проводить комбинированную терапию, в частности использовали Веллферон с синтетическими противовирусными препаратами, которые ингибируют синтез нуклеиновых кислот, в частности, аденинарабинозидом монофосфатом - мощным ингибитором репликации HBV. Однако этот препарат вызывает серьезные токсические реакции, что ограничивает его возможное применение в комбинации с альфа-интерфероном. При низкой исходной активности ХАГ В, при отсутствии эффекта от предшествующего курса монотерапии рекомендуется проводить предварительное лечение преднизолоном в течение 4-х недель в суточной дозе: 0,6 мг/кг (40 мг) в первую и вторую неделю, 0,45 мг/кг (30 мг) в третью неделю и 0,25 мг/кг (15 мг) в четвертую неделю. Затем следует двухнедельный перерыв в лечении, после чего назначается Веллферон по 10 млн 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 5 млн 3 раза в неделю до 6 месяцев. Проведение предшествующей пульстерапии преднизолоном увеличивает частоту сероконверсии HBeAg на анти-НВе на 17% по сравнению с традиционным лечением Веллфероном. Под влиянием альфа-интерферонотерапии происходит уничтожение инфицированных HBV гепатоцитов, что приводит к повышению уровня сывороточных аминотрансфераз. После прекращения лечения отмечается снижение активности печеночных ферментов, что свидетельствует о прекращении некрозов гепатоцитов. Эффективность альфа-интерферонотерапии при хронической HBV-инфекции оценивается на основании следующих критериев: Излечение Стойкое угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы). Необратимая сероконверсия HBeAg и HBsAg на анти-HBe и анти-HBs соответственно, при этом HBsAg исчезает позднее HBeAg. Полный эффект Угнетение репликации HBV (исчезновение HBV-ДНК и HBV-ДНКп), сохраняющееся после прекращения лечения. Сероконверсия с HBeAg на анти-HBe. Частичный эффект Исчезновение маркеров HBV (HBV-ДНК и HBV-ДНКп) во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии. Отсутствие эффекта Сохранение маркеров фазы репликации HBV (HBeAg, HBV-ДНК и HBV-ДНК полимеразы). При лечении альфа-интерфероном излечение хронической HBV-инфекции наблюдается редко, не более чем у 10%, полный эффект имеет место у 30-40% больных, у которых сохраняется длительная ремиссия заболевания. У половины больных отмечается или частичный эффект с рецидивами болезни после прекращения лечения, или его отсутствие. Терапия альфа-интерфероном HDV-инфекции. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона при HDV-инфекции являются: подозрение на хронизацию острого вирусного гепатита Д; хронический гепатит Д с высокой активностью. Препарат назначается по 5 млн ЕД 3 раза в неделю 2-3 месяца, при отсутствии эффекта доза у 10 млн ЕД 3 раза в неделю до 12 месяцев. Эффективность лечения при HDV-инфекции оценивается по тем же критериям, как и при HВV-инфекции. Полный эффект считается при угнетении репликации HDV (стойкое исчезновение РНКHDV), частичный эффект - исчезновение маркеров репликации во время лечения и появление их вновь после прекращения терапии, и отсутствие эффекта - сохранение РНК- HDV во время всего периода лечения. Результаты лечения HDV-инфекции оказались неудовлетворительными: только у 3% больных сохраняется длительная ремиссия после отмены алфа-интерферона. Лечение вирусного гепатита С альфа-интерфероном. Эффективность альфа-интерферона при НСV-инфекции обусловлена, в первую очередь, прямым противовирусным эффектом препарата. Основными показаниями к назначению альфа-интерферона являются: наличие клинических симптомов и прогрессирующее течение заболевания, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более двух раз выше нормы, наличие сывороточных маркеров репликации НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV), возраст моложе 50 лет. В последние годы альфа-интерферон используется в лечении больных острым вирусным гепатитом С в связи с высокой частотой его хронизации. Альфа-интерферон при вирусных гепатитах С назначается по 3 млн ЕД 3 раза в неделю на 2 месяца, после чего проводится оценка эффективности препарата по результатам исследования уровня аминотрансфераз. При нормализации активности АЛТ и АСТ лечение продолжается в той же дозе до 6 месяцев, при снижении (но не нормализации) уровня аминотрансфераз дозу препарата рекомендуется увеличить до 6 млн 3 раза в неделю и проводить терапию до 6 месяцев. При отсутствии эффекта введение альфа-интерферона прекращается, однако лечение может быть возобновлено через 6-12 месяцев, в том числе и после предшествующей преднизолонотерапии. Учитывая, что клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получавших длительную альфа-интерферонотерапию, препаратом выбора при НСV-инфекции является Веллферон, у которого риск антителообразования значительно ниже, чем у рекомбинантных препаратов. Эффективность альфа-интерферонотерапии (тип ответа) при вирусном гепатите С оценивается по следующим критериям: Полный ответ: нормализация уровня аминотрансфераз к концу лечения. Частичный ответ: значительное снижение (> 50%) уровня аминотрансфераз к концу лечения. Периодически активность ферментов может достигать нормы во время лечения. Отсутствие ответа: сохранение повышенного уровня аминотрансфераз в течение 2-х месячного лечения. У больных, ответивших на лечение, можно выявить также улучшение гистологической картины при биопсии печени после завершения терапии. Мониторирование уровня HCV-РНК (таблица 19) дает возможность более точной оценки противовирусной активности, однако этот метод исследования является технически сложным и дорогим. Таблица 19. Оценка эффективности альфа-интерферонотерапии при ХАГ С Тип ответа Содержание в сыворотке РНК-HCV через 4 недели от начала лечения к окончанию лечения Полный Частичный Отрицательный - - + -++ Результаты альфа-интерфероноиерапии у данных больных следующие: полный ответ с длительной ремиссией наблюдается у 25%; частичный ответ - у 50% и отсутствие эффекта - у 25% больных. Заключение. 1.Основным средством, используемым в лечении вирусных гепатитов, является альфа-интерферон. 2.При хронической HBV-инфекции оптимальным считают 3-6 месячный курс лечения интерфероном в более высоких дозах (5-10 млн ЕД), в то время как для лечения хронической HCV-инфекции в настоящее время его рекомендуют применять в течение более длительного времени (6 месяцев и более) и в более низких дозах (3 млн ЕД 3 раза в неделю). 3.Длительная терапия рекомбинантными альфа-интерферонами повышает вероятность образования антител к интерферону, что у некоторых больных может быть причиной утраты эффективности лечения. Следовательно, для длительной терапии препаратом выбора является Веллферон, обладающий низкой иммуногенностью, и который реже всех не дает терапевтического эффекта. 4.При отсутствии эффекта при лечении рекомбинантными интерферонами в результате образования нейтрализующих антител больных целесообразно как можно раньше переводить на терапию Веллфероном, пока не развилась перекрестная реактивность с различными подтипами альфа-интерферона, входящего в его состав. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАНИТИДИНА (ЗАНТАКА) В ЛЕЧЕНИИ РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТА И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Э.П.Яковенко, Д.М.Н.,профессор кафедры гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей. Российский Государственный медицинский университет В связи с созданием высокоэффективных медикаментозных препаратов, обладающих антикислотным действием, и уточнением этиологии и патогенеза кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта появились возможности успешного лечения и профилактики обострений и осложнений рефлюкс-эзофагита (РЭ), хронического активного гастрита (гастродуоденита) и язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ассоциированных с пилорическим хеликобактериозом. В течение 10 лет для лечения кислотозависимых заболеваний используется блокатор Н2 рецепторов гистамина париетальной клетки - зантак (ранитидин). Проведенные в нашей клинике исследования показали, что зантак обладает выраженным антикислотным эффектом. Так, по результатам 24-часового мониторинга интрапищеводного и интрагастрального уровня рН (Дигитраппер Mark III, Швеция), прием 150 мг препарата 2 раза в день купировал патологические желудочно-пищеводные рефлюксы, обеспечивал поддержание интрапищеводного уровня РН>4 на протяжении 98,3%, а интрагастрального - на 76% суточного времени, что практически исключает воздействие агрессивных факторов на слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта. Эффективность зантака нами изучена у 96 больных РЭ и у 350 больных ЯБ, ассоциированной с пилорическим хеликобактериозом. В данной работе основное внимание уделялось разработке оптимальных схем лечения, обеспечивающих быстрое купирование клинических симптомов болезни, рубцевание язв и эрозий, разрешение воспалительных процессов в слизистой оболочке пищевода и желудка, а также ликвидацию хеликобактерной инфекции. РЭ (желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь) характеризуется воспалительнодегенеративными изменениями пищевода, обусловленными забросом и длительной экспозицией в нем желудочного содержимого. В развитии РЭ важная роль принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), нарушению пищеводной перистальтики и механизмов очищения пищевода от соляной кислоты (пищеводного клиренса), снижению резистентности слизистой оболочки (СО) пищевода к ацидопептическому повреждению. Определенное значение имеют увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции и замедленного опорожнения, а также повышение внутрибрюшного давления (1,2). Однако несмотря на полиэтиологические и полипатогенетические механизмы, лежащие в основе желудочно-пищеводного рефлюкса (ЖПР), ведущая роль в развитии РЭ принадлежит агрессивному воздействию соляной кислоты (HСl) на СО пищевода, и поэтому ключевым направлением в лечении является снижение желудочного кислотообразования (10). Клинические симптомы РЭ: изжога, жжение и боли за грудиной и их усиление после еды, в положении лежа, при наклоне туловища, физической нагрузке, при переедании; отрыжки, заброс кислого и горького содержимого в рот, избыточная саливация во время сна. Реже встречаются жжение в горле с неприятным вкусом и избыточным слизеобразованием в гортани, чувство "комка" в горле, боли в ухе и челюсти, кашель, охриплость голоса, неприятный запах изо рта (6,10). Диагностические исследования. При проведении внутрипищеводной рН-метрии о наличии ЖПР свидетельствует падение интрапищеводного уровня рН ниже 4. Патологическим считается рефлюкс, если его продолжительность превышает 5 мин. Интенсивность рефлюкса оценивается по наименьшему внутрипищеводному значению рН, а его высота - по уровню рН в различных отделах пищевода (2,10). Эндоскопическое исследование пищевода является ведущим в диагностике выраженности воспалительного процесса. При отсутствии РЭ СО дистальной части пищевода гладкая, блестящая, бледно-розовая, четко определяется желудочно-пищеводное соединение (ЖПС). Для РЭ I-й степени характерны: слабо выраженная гиперемия и рыхлость СО на уровне ЖПС, легкая сглаженность последнего, исчезновение блеска слизистой дистальных отделов пищевода. При II-й степени РЭ наряду с выраженной гиперемией и отеком на верхушках складок выявляюся единичные эрозии. О III-й степени РЭ свидетельствуют сливающиеся эрозии, покрытые экссудатом или отторгающимися некротическими массами, которые не распространяются циркулярно, и объем поражения СО дистального отдела пищевода составляет менее 50% площади пятисантиметровой зоны выше ЖПС. Для РЭ IV-й степени характерны циркулярно расположенные сливающиеся эрозии или экссудативнонекротические повреждения (изъязвления), занимающие всю пятисантиметровую зону и другие дистальные отделы СО пищевода выше ЖПС. При РЭ V-й степени обнаруживаются глубокие изъязвления и эрозии в дистальных отделах пищевода, стриктуры и фиброз его стенок, короткий пищевод (12). Лечение РЭ. Анализ литературных данных (11), а также результаты собственных исследований позволили разработать схемы лечения РЭ, включающие наряду с общими мероприятиями Зантак в виде монотерапии или в комплексе с буферными антацидами, прокинетиками и цитопротекторами, использование которых приводило к быстрому купированию симптомов болезни и достижению эндоскопической ремиссии у большинства больных. Так, к окончанию 6-8 недельного курса лечения по разработанным нами схемам у всех больных РЭ I-II степени и у 72% больных РЭ III-й степени достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия, и лишь у 5,2% больных РЭ IV-й степени существенной положительной динамики не наблюдалось. Общие лечебные мероприятия включали ряд рекомендаций по изменению стиля жизни больного: спать с поднятым головным концом кровати не менее, чем на 15 см; снизить вес, если имеется ожирение; не есть перед сном, не лежать после еды (принимать пищу более, чем за 3 часа до сна); избегать приема горячих блюд и алкоголя перед сном; уменьшить в рационе питания содержание жиров, не употреблять соки цитрусовых, томаты, кофе, чай, шоколад, мяту и др. аналогичные продукты; не переедать - необходим регулярный прием пищи малыми порциями; прекратить курение; избегать тесной одежды, тугих поясов; не использовать лекарств, оказывающих отрицательный эффект на моторику пищевода (нитраты, м-холиноблокаторы, антидепрессанты, антагонисты кальция, простагландины, седативные, эуфиллин и др.). или повреждающих СО пищевода (нестероидные противовоспалительные препараты и др.). Тактика медикаментозного лечения определялась степенью выраженности РЭ. При РЭ I и II степени, наряду с изменением стиля жизни, на 4-6 недель назначался зантак по 150 мг 2 раза в день. Для купирования любого симптома рекомендовалось дополнительно принимать 1-2 дозы антацидного препарата до 3 раз в сутки (маалокс, фосфалюгель, ремагель и др.). При достижении клинико-эндоскопической ремиссии больному рекомендовалось прекратить прием зантака, но придерживаться предписанного стиля жизни и при появлении симптомов РЭ использовать антациды, а при их низкой эффективности - зантак по 150 мг в сутки до купирования симптомов болезни, обычно срок 5-7 дней (терапия "по требованию"). Если к исходу 6-недельного курса лечения не наступила ремисия РЭ, то к проводимой терапии зантаком по 150 мг 2 раза в сутки дополнительно назначался прокинетик домперидон (мотилиум) или цизаприд (координакс) по 10 мг 3 раза в день и сукральфат (вентер и др. син.) по 0,5 - 1,0 г 4 раза в сутки. Лечение продлевалось до 8 нед. При сохраняющихся признаках РЭ к окончанию 8-недельного курса лечения дальнейший прием зантака прекращался и назначался омепразол (лосек) по 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель. При РЭ III степени зантак назначался в сочетании с прокинетиками (мотилиум или координакс) и сукральфатом в вышеуказанных дозах на 6 недель. Если в течение данного срока наступала ремиссия, то в дальнейшем больной переводится на непрерывную поддерживающую терапию зантаком (150 мг/сутки), принимаемым через 1 час после ужина (в 19-20 час) в течение 12 месяцев. При отсутствии ремиссии РЭ к окончанию 6-недельного курса лечения вместо зантака назначался омепразол по 20 мг 2 раза в день, и лечение продолжалось 4-6 недель. Продолжительность приема прокинетиков составляла не более 6 недель, а сукральфата - 8 недель. Отсутствие или незначительный эффект от данной терапии давали основание для обсуждения возможности хирургического лечения. При РЭ IV степени лечение начиналось с назначения омепразола по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с прокинетиком и сукральфатом в вышеуказанных дозах в течение 6-8 недель. По достижении ремиссии больные продолжали непрерывную терапию зантаком (150 мг/сут), при появлении симптомов заболевания разрешался дополнительный прием антацидов. При отсутствии эффекта после 8-недельного курса лечения возникала необходимость обсуждения возможности хирургического лечения. При РЭ V-й степени консервативная терапия проводилась в качестве вспомогательной, предшествующей оперативному лечению. Ее принципы аналогичны терапии РЭ IV-й степени. Язвенная болезнь (ЯБ) - хроническое, рецидивирующее и прогрессирующее заболевание, склонное к развитию осложнений. ЯБ возникает и рецидивирует на фоне хронического активного гастрита (ХГ) и дуоденита, ассоциированных с Helicobacter pylori (Hp) (3,5). Для уточнения диагноза наряду с клиническими исследованиями необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии с биопсией (не менее 2 кусочков из различных отделов желудка) для выявления Нр (4). Отсутствие в биоптате СО антрального отдела Нр является основанием предположить другие, более редкие причины гастродуоденальных изъязвлений: язвы, вызванные приемом лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота и др.); язвы, возникшие в результате резко выраженной желудочной гиперсекреции HCl (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреоидизм, системный мастоцитоз); изъязвленный рак или лимфома; стрессовые язвы и др. (3). Однако, согласно нашим данным, гастродуоденальные изъязвления гораздо чаще являются проявлением ЯБ и хронического активного гастродуоденита, ассоциированных с Нр. При эндоскопическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки помимо язв выявляется Нр - ассоциированный ХГ, характеризующийся прежде всего выраженной воспалительной и сосудистой реакцией в виде яркой диффузной или очаговой (пятнистой) гиперемии и отеком нередко с множественными плоскими, иногда приподнятыми ("полными") эрозиями в антральном отделе. Главной морфологической особенностью хеликобактерного гастрита является наличие в СО Нр, которые выявляются не только в бацилярной (вегетативной) форме, но и в виде кокков. Активность хронического гастродуоденита определяется по нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки и (или) эпителия, а его выраженность - по наличию в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов (3). Диагностика Нр - инфекции основывается на результатах скрининговых обязательных тестов - цитологического и уреазного. Для цитологического исследования используются мазки отпечатки (1-2 и более) из биоптатов СО антрального отдела желудка, в которых после соответствующей обработки выявляются Нр. По скорости выявления Нр в СО цитологическому не уступает биохимический экспресс-метод, основанный на уреазной активности Нр, получивший название кампи-теста. При необходимости можно использовать дополнительные методы диагностики Нр: микробиологические, позволяющие высевать Нр из биоптатов СО, и гистологические, при которых Нр обнаруживаются при микроскопии после соответствующих окрасок микропрепаратов. Менее точным в оценке персистенции Нр оказался иммунологический метод, основанный на определении антител к Нр (4,5). К настоящему времени предложено множество схем комбинированной терапии больных ЯБ, ассоциированной с Нр-инфекцией, включающих антисекреторный препарат ранитидин или фамотидин, или омепразол с одним или двумя, или даже тремя антибактериальными препаратами, преимущественно де-нолом, амоксициллином, тетрациклином, метронидазолом, кларитромицином в различных сочетаниях (5, 7, 8, 9). Нами изучена эффективность зантака 300 мг/сутки как в монотерапии, так и в сочетании с одним или с двумя антибактериальными препаратами (амоксициллин, коллоидный субцитрат висмута и кларитромицин в различныз сочетаниях) у 350 больных ЯБ Нр +. Антибактериальные препараты амоксициллин 0,5 г 4 раза в день и кларитромицин 0,25 г 2 раза в сутки назначались во время еды в виде суспензии в течение 7-10 дней, а коллоидный субцитрат висмута (пилоцид или де-нол) принимался за 30-40 мин до еды в течение 3-4 недель. Во время приема антибиотиков зантак назначался по 150 мг 2 раза в день, с последующим переходом на прием 300 мг препарата через 1 час после ужина. Средние сроки купирования болевого синдрома у больных, получавших зантак в виде монотерапии (I группа), зантак + амоксициллин (II группа) и зантак + кларитромицин (клацид) + пилоцид или де-нол (III группа) существенно не различались и составили 3,5 дня. Частота рубцевания язв к окончанию 4-недельного курса лечения достигла 82%, 80% и 90,9% в I-й, II-й и III-й группах соответственно (различия несущественные). Ликвидация Нр (отсутствие микроорганизма в биоптатах СО через 1 месяц после прекращения антибактериальной терапии) наблюдалась у 12,1%, 64,2% и 90,9% больных I-й, II-й и III-й групп соответственно. Больные, получавшие зантак как в виде монотерапии, так и в комплексе с антибактериальными средствами, практически не имели побочных эффектов. Заключение: Зантак эффективно подавляет желудочное кислотообразование, обеспечивая снижение агрессивных факторов, участвующих в формировании РЭ и ЯБ, а так же создает оптимальный рН для действия антибактериальных средств. Препарат может широко использоваться для лечения кислотозависимых заболеваний, в том числе РЭ в индивидуально подобранных дозах и язвенной болезни по 300 мг/сутки в сочетании с двумя антибактериальными препаратaми. Зантак является безопасным препаратом, не оказывающим существенных побочных эффектов. Литература. .Геллер Л.И., Бессонова Г.А., Петренко В.Ф. Эрозивный рефлюкс-эзофагит и его лечение// Тер. архив, 1991, N1, c.81-84. .Григорьев П.Я., Колодкин А.М. Желудочно-пищеводный рефлюкс и эзофагит// Врач, 1993, N10, с.8-11. .Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. - М.: Медицина, 1996. - 508 с. .ИльченкоА.А., Смотрова И.А., Жуховицкий В.Г., Аруин Л.И. Выявление пилорических кампилобактеров// Сов. мед. - 1990, N4, с. 19-23. .Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. - М., 1993 - 230 с. .Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И. Рефлюксная болезнь: понятие, клинические проявления, диагностика, лечение// Тер.архив, 1994, N2, с.80-82. .Chiba N., Rao B.V., Radaemaker J.W., Hunt R.H. Meta-analisis of the efficacy of antibiotic therapy in eradication of Helicobacter pylori// Am. J. Gastroenterol., 1992, vol.87, pp.17161726. .Graham D.Y., Klein P.D., Evans D.G. et al. Simple noninvasive method to test efficacy of drugs in the eradication of Helicobacter pylori infection: the example of combined bismuth subsalicylate and nitroturation// Am. J. Gastroenterol., 1991, vol.89, pp.1158-1162. .Hentschel E., Brandstatter G., Dragosics B. et al. Effect ranitidine and amoxycillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulser// N. Engl. J. Med., 1993, vol.328, pp.308-312. .Hogan W.J., Dodds W.J. Gastroesophageal reflux disease (reflux esophagitis). Gastrointestinal disease: Pathophysiology, diagnosis, management, 4th ed (Sleisenger M.N., Fordtran J.S. eds) W.B.Saunders, Philadelphia, 1989, pp.594-619. .Pace F., Bianchi Porro G.: Medical treatment of reflux oesophagitis: Review of traditional therapies and omeprasole// Ital. J. Gastroenterol. 1988, 20 (Suppl), pp.23-29. .Tytgat G.N.J. Endoscopy of the oesophagus. In Annual of Gastrointestinal Endoscory. P.B.Cotton, London, Current Science, 1989, pp.9-22. ЗАНТАК В ТЕРАПИИ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Профессор, д.м.н. Э.П.Яковенко РГМУ, Федеральный гастроэнтерологический центр, Москва Соляная кислота ( HCl ) секретируется париетальными клетками, располагающимися в главных железах тела желудка. Основными функциями HCl являются: а) активация пепсиногена с превращением его в пепсин, котрый участвует в переваривании белков и соединительной ткани; б) стерилизация пищи; в) участие в абсорбции железа и витамина В12; г) стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы и сократительной функции желчного пузыря. С избыточной секрецией соляной кислоты связывают развитие ряда заболеваний, основными из которых являются язвенная болезнь с локализацией язв в желудке и 12-перстной кишке, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь (рефлюкс-эзофагит), эрозивный гастродуоденит, синдром Золингера-Элисона (функциональная неязвенная диспепсия). Кроме того, HСl играет определенную роль в патогенезе острых и хронических панкреатитов: стимулируя внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, она тем самым отягощает их течение. Агрессивное воздействие HСl лежит в основе развития гастродуоденальных изъязвлений, возникающих при стрессовых состояниях и при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Все эти кислотозависимые заболевания требуют коррекции кислотообразующей функции желудка. Уточнение механизмов секреции HСl и путей ее регуляции, а также создание препаратов, ингибирующих кислотообразование, позволило значительно повысить эффективность лечения данных заболеваний. Известно, что конечный этап секреции HСl в париетальной клетке происходит с участием транспортного энзима Н+К+ - АТФазы ("кислотная помпа", "протонная помпа"). Этот фермент осуществляет гидролиз АТФ и за счет ее энергии происходит транспорт Н+ в секреторные канальцы, а К+ - в цитоплазму клетки. В состоянии покоя Н+К+АТФаза локализуется в мембранах цитоплазматических тубувезикул, в которых отсутствуют каналы переноса К+ и Сl. В функционирующей клетке происходит транслокация Н+К+АТФазы в микроворсинки секреторных канальцев, в результате чего осуществляется секреция HСl. Перемещение протонной помпы связано с повышением цитоплазматической концентрации Са++, уровня ЦАМФ и ряда других вторичных передатчиков, обусловленной возбуждением рецепторного аппарата клетки. Н+К+АТФаза состоит из 2-х составных субъединиц: в состав альфа-субъединицы входит 1030 аминокислот и бетасубъединицы - 300 аминокислот. Период полураспада белков протонной помпы составляет 30-48 часов, полное обновление белков - 72-96 часов. Блокирование помпы полностью выключает секреторный процесс в париетальной клетке. С 70-х годов нашего столетия началось интенсивное изучение рецепторного аппарата париетальной клетки, и было показано, что в регуляции работы протонной помпы, а, следовательно, в кислотообразовании участвуют 3 вида рецепторов: ацетилхолиновые, гастриновые и гистаминовые. В настоящее время выделяют 5 типов мускариновых рецепторов, два из которых несомненно участвуют в секреции HСl: М1-холинорецепторы, локализованные в нервных сплетениях желудка, и М3 - на наружной мембране париетальной клетки. Возбуждение данных рецепторов (связь с ацетилхолином) приводит к повышению концентрации Са++ в цитозоле клетки, что через еще не изученные передатчики активизирует Н+К+АТФазу, а, следовательно, стимулирует кислотообразование. Изучены три типа гистаминовых рецепторов, два из которых участвуют в регуляции кислотообразования: Н2рецепторы локализуются на мембране париетальных клеток. Их возбуждение (связь с гистамином) приводит к активации аденилатциклазной системы париетальной клетки с последующим образованием циклического аденозина монофосфата (ЦАМФ). Последний выступает в качестве вторичного передатчика, активизирующего Н+К+АТФазу. Кроме того, в цитозоле клетки повышается концентрация Са++, который также активизирует протонную помпу. Н3-рецепторы локализуются на энтерохромоффиноподобных (ECl) клетках, секретирующих гистамин. Гистамин, связываясь с данными рецепторами по системе обратной связи, ингибирует продукцию гистамина. Роль гастриновых рецепторов париетальных клеток в кислотообразовании недостаточно ясна. В последнее время было показано, что они идентичны с рецепторами холецистокинина подтипа В. Возбуждение гастриновых рецепторов оказывает слабое влияние на секрецию HСl. Введение гастрина увеличивает концентрацию Са++ в цитозоле париетальной клетки, не влияя на уровень ЦАМФ. Связь гастрина с соответствующими рецепторами оказывает трофическое влияние на париетальные клетки, увеличивая их массу и скорость созревания. В регуляции желудочного кислотообразования участвуют центральные и периферические механизмы. Центральная стимуляция желудочного кислотообразования опосредована активацией гипоталамических ядер вагуса. Далее по волокнам вагуса нервный импульс передается нервным сплетениям в желудке и через него париетальным, пепсинообразующим, эндокринным (G и D), энтерохромоффиноподобным клеткам слизистой оболочки желудка. Медиатором вагусной стимуляции является ацетилхолин, который связываясь с М1 и М3холинорецепторами, активизирует протонную помпу. Вагусные влияния индуцируют также выделения гистамина ECl-клетками, что в свою очередь стимулирует секрецию HСl. Таким образом, в центральной регуляции желудочной секреции участвуют 2 медиатора ацетилхолин и гистамин и 3 типа рецепторов М1 и М3 -холинергические и Н2-гистаминовые. Местные механизмы стимуляции желудочной секреции функционируют по следующей схеме: в ответ на поступление пищи в антральный отдел желудка или при повышении рН в желудке, т.е. при снижении кислотности G-клетками антрального отдела желудка вырабатывается гастрин, который поступает в кровь и в конечном итоге стимулирет желудочную секрецию. Существует множество гипотез, объясняющих влияние гастрина на желудочное кислотообразование, но наиболее убедительной кажется та, которая предполагает, что гастрин усиливает продукцию гистамина в результате связывания с рецепторами EСl-клеток. Это - так называемая гастринзависимая секреция гистамина. Таким образом, на поверхностной мембране париетальной клетки существуют три основных рецептора: М3холинорецепторы, Н2-гистаминовые рецепторы и гастриновые рецепторы, которые участвуют в регуляции кислотообразования. Поскольку и центральные и периферические механизмы стимуляции кислотообразования обусловлены увеличением образования гистамина, становится ясным, что Н2-рецепторы гистамина являются ключевыми в регуляции продукции HСl. Определенная роль в регуляции кислотообразования принадлежит Helicobacter pylori (HP). Персистенция данного микроорганизма в слизистой антрального отдела желудка сопровождается развитием хронического активного гастродуоденита, снижающего защитные свойства слизистой оболочки, а также оказывает влияние на кислотообразующую функцию желудка. Предполагается, что постоянное образование аммиака в процессе жизнедеятельности НР вызывает непрерывное защелачивание антрального отдела желудка, нарушает ингибиторный механизм секреции гастрина, приводит к гиперпродукции последнего и гипергастринемии. Длительная гипергастринемия оказывает трофический эффект на париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Следовательно, сохранение высокой желудочной секреции после ликвидации НР-инфекции обусловлено, вероятно, увеличением массы париетальных клеток, которые являются морфологическим субстратом гиперсекреции HСl. Значительный рост числа данных клеток при гастриновой стимуляции длительный процесс, и возникает, по данным литературы, через 3-9 лет от появления первых симптомов болезни. Следовательно, на ранних этапах развития язвенной болезни ликвидация НР приводит к стойкой ремиссии и даже к выздоровлению. Длительная персистенция НР приводит в конечном итоге к увеличению массы париетальных клеток, и ликвидация инфекции не оказывает существенного влияния на кислотность, хотя резко возрастает защитный потенциал слизистой, и частота рецидивов болезни уменьшается. Внутрижелудочная кислотность - это конечный результат взаимодействия многих факторов: секреция HCl, бикарбонатов, количества и характера пищи, выпитой жидкости, скорости опорожнения желудка, дуоденальных рефлюксов и др. Исследование внутрижелудочной кислотности позволяет расшифровать особенности патогенетических механизмов язвообразования у конкретного больного, подобрать адекватные лекарственные препараты, их дозы и ритм приема. В последние годы для ее изучения предпочтение отдается суточному мониторированию интрагастральной кислотности с использованием надежных рН электродов с записью показателей на магнитную пленку и компьютерной обработкой полученных данных по специальным программам (Дигитраппер Mark III / Швеция, Гастроскан-24 / Фрязино). При исследовании здоровых лиц в условиях 24 часового голодания выявлен суточный циркадный ритм интрагастральной кислотности: максимальный подъем ее наблюдается с 21 часа до 2 часов ночи, после чего отмечается снижение с минимальным уровнем в 8 часов утра, далее кислотность медленно возрастает до max значений к 21 часу. Соотношение min:max - 1:9,5. При приеме пищи у здоровых лиц циркадный ритм секреции HСl сохраняется, но max ее смещает к 23 - до 4 часов, а min к 7-8 утра. Прием пищи оказывает ощелачивающий эффект в течении 60 минут с последующим возвращением рН к исходному уровню и через 2 часа от момента приема пищи. У больных язвенной болезнью с локализацией язвы в 12-перстной кишке также выявлен циркадианный ритм желудочной секреции, аналогичный здоровым лицам. Однако, желудочная кислотность у них оказалась более высокой, реакция на пищу была кратковременной. Подъем уровня рН наблюдался в среднем на 20 мин после обеда и незначительные колебания кислотности имели место после завтрака и ужина. Максимальная кислотность была выявлена с 23 часов - до 4 утра. Вышеуказанный ритм кислотообразования выявляется у больных как в фазе обострения, так и в фазе ремиссии язвенной болезни. На уровень интрагастральной кислотности не оказывают влияние пол, возраст больных, продолжительность заболевания, курение, наличие или отсутствие рН. Основной успех в лечении кислотозависимых заболеваний был достигнут благодаря открытию лауреатом Нобелевской премии Блэком возможности блокады Н2-рецепторов париетальной клетки и синтезу блокаторов Н2-рецепторов. И вот уже свыше 15 лет для лечения кислотозависимых заболеваний используется блокатор Н2 - рецепторов гистамина париетальной клетки - зантак (ранитидин). К 1995 году более 200 миллионов пациентов принимали зантак. Во всем мире выписано более 300 миллионов рецептов. Зантак зарегистрирован и применяется в 120 странах. Опубликованные клинические исследования зантака включают данные 27000 пациентов. Проведенные исследования показали, что зантак обладает выраженным антикислотным эффектом. Так, по результатам 24-часового мониторинга интрапищеводного и интрагастрального уровня рН (Дигитраппер Mark III, Швеция), прием 150 мг препарата 2 раза в день купировал патологические желудочно-пищеводные рефлюксы, обеспечивал поддержание интрапищеводного уровня рН>4 на протяжении 98,3%, а интрагастрального - на 76% суточного времени, что практически исключает воздействие агрессивных факторов на слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта. Аналогичные данные получены при парэнтеральном введении 50 мг препарата 4 раза в сутки. Основными показаниями для назначения зантака являются: рефлюкс-эзофагит; язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки: курсовое лечение - при обострении, поддерживающая терапия - профилактика обострения, терапия "по требованию"; симптоматическая язва: синдром Золингера-Элисона, гиперпаратиреодизм, системный мастоцитоз; язвенное кровотечение; геморрагический гастрит; с целью профилактики и лечения стрессовых и медикаментозных гастродуоденальных изъязвлений; для профилактики послеоперационных осложнений при недостаточности кардии и гастродуоденальном рефлюксе; хронический активный гастрит и дуоденит с язвенноподобной и рефлюксоподобной диспепсией; острый и хронический панкреатит. Рефлюкс-эзофагит РЭ (желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь) характеризуется воспалительнодегенеративными изменениями пищевода, обусловленными забросом и длительной экспозицией в нем желудочного содержимого. В развитии РЭ важная роль принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), нарушению пищеводной перистальтики и механизмов очищения пищевода от соляной кислоты (пищеводного клиренса), снижению резистентности слизистой оболочки (СО) пищевода к ацидопептическому повреждению. Определенное значение имеют увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции и замедленного опорожнения, а также повышение внутрибрюшного давления. Однако несмотря на полиэтиологические и полипатогенетические механизмы, лежащие в основе желудочнопищеводного рефлюкса (ЖПР), ведущая роль в развитии РЭ принадлежит агрессивному воздействию соляной кислоты на СО пищевода, и поэтому ключевым направлением в лечении является снижение желудочного кислотообразования . Клинические симптомы РЭ: изжога, жжение и боли за грудиной и их усиление после еды, в положении лежа, при наклоне туловища, физической нагрузке, при переедании; отрыжки, заброс кислого и горького содержимого в рот, избыточная саливация во время сна. Реже встречаются жжение в горле с неприятным вкусом и избыточным слизеобразованием в гортани, чувство "комка" в горле, боли в ухе и челюсти, кашель, охриплость голоса, неприятный запах изо рта. Диагностические исследования. При проведении внутрипищеводной рН-метрии о наличии ЖПР свидетельствует падение интрапищеводного уровня рН ниже 4. Патологическим считается рефлюкс, если его продолжительность превышает 5 мин. Интенсивность рефлюкса оценивается по наименьшему внутрипищеводному значению рН, а его высота - по уровню рН в различных отделах пищевода. Эндоскопическое исследование пищевода является ведущим в диагностике выраженности воспалительного процесса. При отсутствии РЭ СО дистальной части пищевода гладкая, блестящая, бледно-розовая, четко определяется желудочно-пищеводное соединение (ЖПС). Для РЭ I-й степени характерны: слабо выраженная гиперемия и рыхлость СО на уровне ЖПС, легкая сглаженность последнего, исчезновение блеска слизистой дистальных отделов пищевода. При II-й степени РЭ наряду с выраженной гиперемией и отеком на верхушках складок выявляюся единичные эрозии. О III-й степени РЭ свидетельствуют сливающиеся эрозии, покрытые экссудатом или отторгающимися некротическими массами, которые не распространяются циркулярно, и объем поражения СО дистального отдела пищевода составляет менее 50% площади пятисантиметровой зоны выше ЖПС. Для РЭ IV-й степени характерны циркулярно расположенные сливающиеся эрозии или экссудативнонекротические повреждения (изъязвления), занимающие всю пятисантиметровую зону и другие дистальные отделы СО пищевода выше ЖПС. При РЭ V-й степени обнаруживаются глубокие изъязвления и эрозии в дистальных отделах пищевода, стриктуры и фиброз его стенок, короткий пищевод. Лечение РЭ. Основными направлениями, используемыми в лечении, были: 1.Уменьшение агрессивности рефлюксата 2.Повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера 3.Уменьшение времени контакта слизистой пищевода с кислотой. Всем больным даются рекомендации по изменению стиля жизни. РЕКОМЕНДАЦИИ БОЛЬНЫМ РЭ ПО ИЗМЕНЕНИЮ СТИЛЯ ЖИЗНИ Рекомендации Примечания 1. Спать с поднятым головным концом кровати не менее, чем на 15 см Уменьшает продолжительность закисления пищевода 2. Диетические ограничения: -снизить содержание жира Жиры снижают давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) -повысить содержание белка Белки повышают давление НПС -снизить объем пищи Уменьшается объем желудочного содержимого и рефлюксы -избегать раздражающих продуктов (соки цитрусовых, томаты, кофе, чай, шоколад, алкоголь, мята и др.) Прямой повреждающий эффект. Кофе, чай, шоколад, алкоголь, мята также снижают давление НП. 3. Снизить вес при ожирении Избыточный вес - предполагаемая причина рефлюкса 4. Не есть перед сном, не лежать после еды Уменьшает объем желудочного содержимого в горизонтальном положении 5. Прекратить курение Курение значительно уменьшает давление НПС 6. Избегать тесной одежды, тугих поясов Повышают внутрибрюшное давление, усиливает рефлюкс 7. Избегать приема ряда лекарств: антихолинергетиков, седативных, транквилизаторов, теофиллина, антагонистов кальция, простагландинов Снижают давление НПС или замедляют перистальтику пищевода Тактика медикаментозного лечения определяется степенью выраженности РЭ. При РЭ I и II степени, наряду с изменением стиля жизни, на 4-6 недель назначается зантак по 150 мг 2 раза в день. Для купирования любого симптома рекомендуется дополнительно принимать 1-2 дозы антацидного препарата до 3 раз в сутки (маалокс, фосфалюгель, ремагель и др.). При достижении клинико-эндоскопической ремиссии больному рекомендуется прекратить прием зантака, но придерживаться предписанного стиля жизни и при появлении симптомов РЭ использовать антациды, а при их низкой эффективности - зантак по 150 мг в сутки до купирования симптомов болезни, обычно в течение 5-7 дней (терапия "по требованию"). Если к исходу 6-недельного курса лечения не наступила ремисия РЭ, то к проводимой терапии зантаком дополнительно назначается прокинетик - домперидон (мотилиум) или цизаприд (координакс) по 10 мг 3 раза в день и сукральфат (вентер и др. син.) по 0,5 - 1,0 г 4 раза в сутки. Лечение продлевается до 8 нед. При сохраняющихся признаках РЭ к окончанию 8-недельного курса лечения дальнейший прием зантака прекращается и назначается омепразол (лосек) по 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель. При РЭ III степени зантак назначается в сочетании с прокинетиками (мотилиум или координакс) и сукральфатом в вышеуказанных дозах на 6 недель. Если в течение данного срока наступает ремиссия, то в дальнейшем больной переводится на непрерывную поддерживающую терапию зантаком (150 мг/сутки), принимаемым через 1 час после ужина (в 19-20 час) в течение 12 месяцев и более. При отсутствии ремиссии РЭ к окончанию 6-недельного курса лечения вместо зантака назначается омепразол по 20 мг 2 раза в день, и лечение продолжалось 4-6 недель. Продолжительность приема прокинетиков составляет не более 6 недель, а сукральфата - 8 недель. Отсутствие или незначительный эффект от данной терапии дают основание для обсуждения возможности хирургического лечения. При РЭ IV степени лечение должно начинаться с назначения омепразола по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с прокинетиком и сукральфатом в вышеуказанных дозах в течение 6-8 недель. По достижении ремиссии больные продолжают непрерывную терапию зантаком (150 мг/сут), при появлении симптомов заболевания разрешается дополнительный прием антацидов. При отсутствии эффекта после 8-недельного курса лечения возникает необходимость обсуждения возможности хирургического лечения. При РЭ V-й степени консервативная терапия проводится в качестве вспомогательной, предшествующей оперативному лечению. Ее принципы аналогичны терапии РЭ IV-й степени. Использование зантака как виде монотерапии, так и в комплексном лечении приводит к быстрому купированию ведущих симптомов рефлюкс-эзофагита. К окончанию 6-недельного курса лечения клиникоэндоскопическая ремиссия наблюдается при рефлюкс-эзофагите I-II степени у 74-76% больных и почти у половины больных с III степенью активности. Язвенная болезнь (ЯБ) - хроническое, рецидивирующее и прогрессирующее заболевание, склонное к развитию осложнений. ЯБ возникает и рецидивирует на фоне хронического активного гастрита (ХГ) и дуоденита, ассоциированных с Helicobacter pylori (HР). Для уточнения диагноза наряду с клиническими исследованиями необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии с биопсией (не менее 2 кусочков из различных отделов желудка) для выявления НР в слизистой оболочке (СО) желудка. Отсутствие в биоптате СО антрального отдела НР является основанием предположить другие, более редкие причины гастродуоденальных изъязвлений: язвы, вызванные приемом лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота и др.); язвы, возникшие в результате резко выраженной желудочной гиперсекреции HCl (синдром Золингера-Элисона, гиперпаратиреоидизм, системный мастоцитоз); изъязвленный рак или лимфома; стрессовые язвы и др. Однако, согласно нашим данным, гастродуоденальные изъязвления гораздо чаще являются проявлением ЯБ, ассоциированной хроническим активным хеликобактерным гастродуоденитом. При эндоскопическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки помимо язв выявляется НР - ассоциированный ХГ, характеризующийся прежде всего выраженной воспалительной и сосудистой реакцией в виде яркой диффузной или очаговой (пятнистой) гиперемии и отеком нередко с множественными плоскими, иногда приподнятыми ("полными") эрозиями в антральном отделе. Главной морфологической особенностью хеликобактерного гастрита является наличие в СО НР, которые выявляются не только в бацилярной (вегетативной) форме, но и в виде кокков. Активность хронического гастродуоденита определяется по нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки и (или) эпителия, а его выраженность - по наличию в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. Диагностика НР - инфекции основывается на результатах скрининговых обязательных тестов цитологического и уреазного. Для цитологического исследования используются мазки отпечатки (1-2 и более) из биоптатов СО антрального отдела желудка, в которых после соответствующей обработки выявляются НР. По скорости выявления НР в СО цитологическому не уступает биохимический экспресс-метод, основанный на уреазной активности НР, получивший название кампи-теста. При необходимости можно использовать дополнительные методы диагностики НР: микробиологические, позволяющие высевать НР из биоптатов СО, и гистологические, при которых НР обнаруживаются при микроскопии после соответствующих окрасок микропрепаратов. Менее точным в оценке персистенции НР оказался иммунологический метод, основанный на определении антител к НР. К настоящему времени предложено множество схем комбинированной терапии больных ЯБ, ассоциированной с НР-инфекцией, включающих антисекреторный препарат ранитидин или фамотидин, или омепразол с одним или двумя, или даже тремя антибактериальными препаратами, преимущественно де-нолом, амоксициллином, тетрациклином, метронидазолом, кларитромицином в различных сочетаниях. Нами изучена эффективность зантака 300 мг/сутки как в монотерапии, так и в различных комбинациях с антибактериальными препаратами, признанными эффективными для ликвидации НР. У 256 больных язвы локализовались в луковице 12-перстной кишки и у 102 - в теле и выходном отделе желудка. В исследование включались мужчины (241 больной) и женщины (117 больных) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 42 года) с эндоскопически подтвержденной язвой без признаков рубцевания, диаметр которой превышал 5 мм, с клиническими симптомами обострения заболевания (боли. изжога и др.) и с наличием в анамнезе не менее 2-х обострений болезни. Методы лечения. В зависимости от проводимого лечения больные были распределены на 5 рондамизированных групп: Первая группа (З) - 124 больных, из них 83 - с ЯБДК и 41 - с ЯБЖ получали Зантак (3) по 300 мг в сутки в 19-20 часов (через 1 час после ужина) в виде монотерапии в течение 4 недель, при отсутствии полного заживления язв лечение продолжалось еще 2-4 недели. Если в течение 8 недель язва не рубцевалась, прием Зантака прекращали и назначалось другое лечение. Вторая группа (З + КСВ) - 25 больных, из них 15 - с ЯБДК и 10 - ЯБЖ, принимали Зантак по вышеуказанной схеме, а в дневное время им назначался коллоидальный субцитрат висмута (КСВ) по 120 мг 4 раза в день за 30 мин до еды в течение 4 недель. Третья группа (З + АМО) - 105 больных, из них 90 - с ЯБДК и 15 - ЯБЖ, получали Зантак 150 мг 2 раза в сутки в 8 и 20 часов в течение 14 дней, затем по 300 мг в вечерние часы по схеме для больных первой группы. Одновременно с Зантаком в течение первых 14 дней принимался амоксициллин (АМО) по 500 мг 4 раза в день в виде суспензии с едой. Больные четвертой группы (З + КСВ + АМО + МТЗ) - 87 больных, из них 57 - с ЯБДК и 30 - с ЯБЖ, получали Зантак также, как больные первой группы в сочетании с классической "тройной" терапией, включающей прием коллоидального субцитрата висмута по 120 мг 4 раза в день 4 недели с одновременным приемом амоксициллина по 500 мг 4 раза в день и метранидазола (МТЗ) по 250 мг 4 раза в день, оба в течение 14 дней во время еды. Пятую группу (З + КСВ + КРМ) составили 17 больных, 11 - ЯБДК и 6 - ЯБЖ, получавших Зантак по 300 мг в вечернее время по такой же схеме, как и больные первой группы в сочетании с коллоидальным субцитратом висмута по 120 мг 4 раза в день 4 недели и с кларитромицином (КРМ) по 250 мг 2 раза в сутки в виде суспензии в течение 7 дней. При наличии болевого синдрома, изжоги и эпигастрального дискомфорта всем больным дополнительно разрешалось принимать 1-2 дозы любого буферного антацида (маалокс, фосфалюгель, актал и др.) в период появления симптомов. Всем больным до начала курсового лечения, через 2, 4, 6, а при незарубцевавшейся язве и через 8 недель проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Гистологические, цитологические и биохимические (уреазный тест) исследования не менее двух биоптатов из желудка на НР и активность воспалительного процесса проводились до начала лечения и через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии. Суточное мониторирование интрагастральной кислотности изучалось выборочно на фоне назначения зантака в виде моно- и комбинированной терапии. При первичном исследовании и каждые 2 недели в процессе наблюдения больным проводились общий анализ крови, мочи и биохимические пробы печени. Больные вели дневник с ежедневной самооценкой выраженности клинических симптомов и отметкой количества используемых антацидных препаратов. В оценке эффективности проводимой терапии учитывались: сроки купирования симптомов заболевания; средние сроки заживления язв (в днях); частота рубцевания язв к окончанию 4-х недельного курса лечения; частота ликвидации НР - инфекции (количество НР - отрицательных больных через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии); частота разрешения активного гастродуоденита (количество больных, у которых в биоптатах слизистой оболочки желудка не определялась нейтрофильная инфильтрация через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии). При изучении динамики субъективных и объективных симптомов заболевания выявлено, что независимо от используемого метода лечения средние сроки купирования болевого синдрома, изжоги, пальпаторной эпигастральной болезненности оказались практически одинаковыми у всех групп. Несколько длительнее эти симптомы сохранялись у больных с желудочной локализацией язв, однако эти различия оказались статистически недостоверными. Средние сроки купирования симптомов язвенной болезни при дуоденальной и желудочной локализации язв в процессе лечения Зантаком Симптомы Средние сроки у больных исчезновения симптома (в днях) с дуоденальными язвами с желудочными язвами Эпигастральные боли 2.9 3,8 Изжога 3,1 2,6 Пальпаторная эпигастральная болезненность 7,1 8,4 Использование антацидных препаратов 2,1 1,9 Полученные данные свидетельствуют о ведущей роли Зантака в купировании клинических симптомов обострения заболевания и в улучшении качества жизни больных в короткие сроки от начала лечения. Результаты курсового лечения ЯБЖ, ЯБДК, ассоциированной с НР, зантаком в виде монотерапии и в комбинации с антибактериальными препаратами Группы больных Частота рубцевания язв за 4 нед., % Частота подавления активности гастродуоденита, % НР, % ЯБДК I n - 83 (З) 81,9 22,3 19,8 12,1 II n - 15 (З + КСВ) 86,6 21,5 69,2 60,5 III n - 90 (З + АМО) 80,0 21,2 67,9 64,2 IV n - 57 (З+КСВ+АМО+МТЗ) 82,4 21,1 79,2 V n - 11 (З+КСВ+КРМ) 100,0 20,4 90,9 90,9 ЯБЖ I n -41 (З) 70,7 27,9 22,5 14,2 II n - 10 (З + КСВ) 80,0 24,7 65,4 60,7 III n - 15 (З + АМО) 73,3 25,2 66,6 60,0 IV n - 30 (З+КСВ+АМО+МТЗ) 80,0 24,3 76,6 V n - 6 (З+КСВ+КРМ) 83,3 24,1 83,3 83,3 Средние сроки рубцевания язв, в днях Частота исчезновения из СО антрума 82,1 73,3 Частота рубцевания дуоденальных язв к окончанию 4-х недельного курса лечения при использовании зантака как в виде монотерапии, так и в различных сочетаниях с антибактериальными препаратами существенно не различалась и составляла от 80% до 100%, то же касается и желудочных язв, которые оказались зарубцованными у 70,7% - 83,3% больных. Средние сроки рубцевания язв оказались практически одинаковыми при использовании различных лечебных комплексов и составляли от 20 до 22 дней для дуоденальной и от 24 до 27 дней для желудочной локализации язв. Это свидетельствует о том, что включение антибактериальной терапии не ускоряет темпы рубцевания язв и что ведущая роль в их заживлении принадлежит зантаку, который существенно снижает желудочную кислотную продукцию. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка выявлено, что исчезновение нейтрофильной инфильтрации наблюдалось лишь у незначительной части больных, получавших Зантак в виде монотерапии. Включение в комплексную терапию коллоидального субцитрата висмута и антибактериальных средств значительно повышало противовоспалительный эффект. Наиболее выраженным противовоспалительным действием обладал медикаментозный комплекс, включающий зантак, коллоидальный субцитрат висмута и кларитромицин, назначение которого приводило к подавлению активности гастродуоденита у 90,9% больных с дуоденальными и у 83,3% - с желудочными язвами. Частота ликвидации НР - инфекции также зависила от метода проводимого лечения. Так, монотерапия зантаком приводила к исчезновению НР лишь у 12,1% больных с дуоденальными и у 14,2% - с желудочными язвами. Наиболее эффективная ликвидация НР наблюдалась у больных, принимавших зантак в сочетании с коллоидальным субцитратом висмута и с кларитромицином. Высокая частота исчезновения НР отмечалась также при использовании зантака с коллоидальным субцитратом висмута, амоксициллином и метронидазолом. Однако, проведение данного лечения лимитировалось высокой стоимостью терапии, неудобствами ее проведения, связанными с необходимостью приема большого количества таблеток. Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют, что зантак является высокоэффективным препаратом для лечения рецидивов язвенной болезни с локализацией язв в желудке и 12-перстной кишке, а в сочетании с антибактериальными препаратами - для ликвидации НР-инфекции. Больные, получавшие зантак в виде монотерапии практически не имели побочных эффектов, что свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости данного препарата. Частота выявления побочных эффектов в процессе лекарственной терапии у наблюдаемых больных. Побочный эффект Частота побочных эффектов I n -124 (З) II n - 25 (З+КСВ) III n - 105 (З+АМО) n- 17 (З+КСВ+КРМ) Головная боль 0,8 1,1 Головокружение 0,9 Тошнота и рвота 0,8 4 3,4 Поносы 1,9 Запоры 0,9 Жжение в полости рта 2,3 Металлический вкус 4 2,3 1 Дисбактериоз кишечника 1,9 1,1 Аллергические реакции 1,9 1,1 Нарушение гематологических и биохимических показателей Всего 1,6 8 7,6 12,6 5,8 в группах (%) IV n- 87 (З+АМО+КСВ+МТЗ) V 1,1 Наибольшее число побочных эффектов наблюдалось у больных, получавших зантак с "тройной" терапией, включающей амоксициллин, коллоидальный субцитрат висмута и метронидазол. Все побочные эффекты лекарственной терапии возникали в конце курсового лечения, были слабо выраженными и не требовали его прекращения. ЯБ характеризуется рецидивирующим течением на протяжении многих лет. Отказ от курения, соблюдение режима и ритма питания, ограничение приема лекарственных средств, повреждающих слизистую оболочку желудка - все это содействует уменьшению числа обострений ЯБ. Частота рецидивов заболевания резко снижается после успешной ликвидации НР-инфекции. Для профилактики обострений ЯБ используется зантак по 2-м методикам: прерывистая терапия "по требованию" и непрерывная поддерживающая терапия. Профилактическое лечение "по требованию" назначается при ЯБ с неосложненным течением, коротким анамнезом (не более 4-х лет), с числом рецидивов в анамнезе не более 2-х в году, с наличием при последнем обострении типичных болей и язвенного дефекта без грубых деформаций стенки пораженного органа, а также быстром наступлении ремиссии под влиянием курсового лечения и при согласии больного активно выполнять предписания врача. Его сущность состоит в том, что при появлении первых субъективных проявлений обострения заболевания (боли или даже неприятные ощущения в эпигастральной облати, возникающие натощак, в ночное время и др.) больной сразу же самостоятельно возобновляет прием зантака по 300 мг в сутки. Если субъективная симптоматика купируется полностью в течение 4-6 дней, то больной после этого самостоятельно переходит на поддерживающую дозу (150 мг) препарата и через 2-3 недели прекращает лечение, а при отсутствии эффекта в первые дни больному рекомендуется обратиться к врачу. Лечение "по требованию" может предписываться на срок до 2-3 лет. Эндоскопический контроль рекомендуется проводить только при затяжном симптомном обострении, особенно если оно возникло в первые 3 месяца после окончания курсового противоязвенного лечения. Показаниями к непрерывной поддерживающей терапии зантаком являются: 1) безуспешное использование прерывистого курсового лечения, когда после его окончания возникали частые рецидивы (3 и более раз в году); 2) осложненное течение язвенной болезни (в анамнезе кровотечение или перфорация); 3) сопутствующий ЯБ эрозивный рефлюкс-эзофагит; 4) больные старше 50 лет; 5) наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянного применения нестероидных противовоспалительных и других лекарственных препаратов, повреждающих гастродуоденальную слизистую оболочку; 6) наличие грубых рубцовых изменений в стенках пораженного органа с явлениями перивисцерита. Методика данной терапии состоит в назначении зантака по 150 мг в 19-20 часов (через 1 час после ужина) ежедневно до 12 и более месяцев. Непрерыная поддерживающая терапия зантаком способствует сохранению ремиссии более чем у 90% больных ЯБ в течение 3-х лет как при желудочной , так и при дуоденальной локализации язв. Независимо от вида профилактического лечения, если у больного сохраняется хронический активный гастродуоденит, ассоциированный с НР, оправдано проведение повторных 10-14 дневных курсов антибактериальной терапии, например, гастростатом (де-нол+тетрациклин+метронидазол) в течение 10 дней , или другими комбинациями антибактериальных средств. Помимо язвенной болезни, можно использовать зантак при любой клинико-морфологической форме НРинфекции (латентная, острый гастрит, хронический активный гастродуоденит, эрозии желудка и 12-перстной кишки) по следующей схеме: зантак 150 мг 2 раза в день в сочетании с двумя (метронидазол+амоксициллин или метронидазол+тетрациклин), а лучше с тремя антибактериальными препаратами (гастростат), назначаемыми в течение 10-14 дней. Важную роль играет зантак в профилактике стрессовых язв. Так, при печеночной недостаточности, тяжелых ожогах, выраженной дыхательной недостаточности, множественных травмах, травмах головы, сепсисе последние возникают у 80-100% больных, и несколько реже они выявляются после тяжелых операций, при почечной недостаточности, остром панкреатите, инфаркте миокарда и других тяжелых состояниях. Обязательное лечение зантаком показано больным, имеющим два и более вышеуказанных фактора риска. Препарат назначается внутривенно по 50 мг каждые 6 часов до стабилизации состояния больного. Одной из важных проблем гастроэнтерологии является предупреждение развития и лечение гастро- и энтеропатий, возникающих при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наиболее грозным проявлением последних являются острые гастродуоденальные язвы и эрозии, часто осложняющиеся кровотечением. Согласно литературным данным, частота развития желудочных язв составляет 36%, дуоденальных - 29%. Риск развития гастропатий и их осложнений возрастает при наличии отягощающих факторов: возраст старше 65 лет, язвенная болезнь в анамнезе, развитие язв на фоне проводимого ранее лечения НПВП, использование любых НПВП кроме ибупрофена, одновременный прием глюкокортикоидов и антикоагулянтов, курение, употребление алкоголя. Частота побочных эффектов увеличивается пропорционально продолжительности приема и дозам НПВП, а также при их внутримышечном введении. Для лечения язв и эрозий гастродуоденальной зоны используется зантак по 150 мг 2 раза в день. Как правило, зантак назначается одновременно с НПВП, так как последние у большинства больных с ревматическими заболеваниями отменить не удается. Эффективность зантака значительно выше при дуоденальной локализации язв и эрозий. Частота рубцевания желудочных язв и дуоденальных язв у больных, продолжающих прием НПВП, составляет соответственно через 4 недели от начала лечения 54% и 57%.; через 8 недель - 63% и 84% и через 12 недель - 79% и 92%. В последнее время при желудочных язвах рекомендуется начинать лечение с омепразола по 20 мг 2 раза в день. В ряде случаев можно использовать мизопростол по 200 мкг 4 раза в день, но часто возникающие побочные эффекты лимитируют его прием. Длительное профилактическое лечение показано больным, принимающим НПВП, при наличии трех, а у ослабленных тяжелых больных - двух из вышеперечисленных факторов риска развития гастропатий. а также после рубцевания язв и эрозий в виде поддерживающей терапии. Зантак назначается по 150 мг 1 раз в день в утренние часы на весь период приема НПВП. При этом следует отметить, что если степень повреждения слизистой оболочки желудка превалирует над дуоденальной, препаратами выбора являются омепразол (лосек), который назначается по 20 мг в сутки или мизопростол 200 мкг 2 раза в сутки. КРОВОТЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ Профессор А.М.Запруднов Зав. кафедрой педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей Российского государственного университета Главный педиатр Департамента здравоохранения г.Москвы Наряду с ростом заболеваний органов пищеварения в детском возрасте, наметилась тенденция к увеличению числа осложнений. В последние годы имеет место рост язвенной болезни, у некоторых детей с развитием таких осложнений как перивисцериты, пенетрация, перфорация. Одним из тяжелых осложнений, представляющих реальную угрозу для жизни больного ребенка, являются желудочно-кишечные кровотечения. У детей как и у взрослых насчитывается несколько десятков причин возникновения столь грозного осложнения. Согласно современным воззрениям, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) подразделяют на: .Язвенные .Неязвенные .Ложные и .Неустановленной этиологии. До недавнего времени считалось, что практически все ЖКК из верхних отделов пищеварительного тракта у детей связаны с язвенной болезнью. Тем не менее, очевиден рост неязвенных по механизму возникновения кровотечений. Соотношение язвенных и неязвенных ЖКК по нашим данным составляет 2 : 1. Основными причинами язвенных ЖКК являются: .Острая язва или изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки .Хроническая язва (язвы) двенадцатиперстной кишки и желудка .Пептическая язва (язвы) желудочно-кишечного анастомоза. Неязвенные ЖКК более разнообразны, требуют значительного объема диагностических исследований и лечебных мероприятий. У детей, по нашим данным, причинами неязвенных ЖКК являются портальная гипертензия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, эрозивный геморрагический гастрит (дуоденит), полипоз желудка, дуоденальный стаз, так называемые редкие заболевания желудочно-кишечного тракта - синдром Маллори - Вейсса, болезнь Рандю - Вебера - Ослера, синдром Пейтца - Егерса, сосудистые эктазии кишечника и др. Первостепенное значение приобретает дифференциация язвенных и неязвенных ЖКК, поскольку последние имеют различные патогенетические особенности, трудны в диагностическом плане, отсутствуют единые терапевтические, а также хирургические подходы. На основании собственных данных установлен ряд диагностических различий язвенных и неязвенных ЖКК. Основная цель настоящего сообщения - определить структуру, особенности клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики язвенных ЖКК в детском возрасте. Среди больных преобладали дети с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, значительно реже встречалась язвенная болезнь желудка. Однако на втором месте в структуре кровотечений были острые гастродуоденальные язвы. Особый интерес представляет язвенная болезнь (прежде всего двенадцатиперстной кишки), так как начинаясь в детском возрасте, заболевание приобретает проградиентное течение, может осложняться кровотечением и приводить к ранней инвалидизации. Несмотря на то, что гастроэнтерологические заболевания чаще встречаются у лиц женского пола, кровотечения возникают преимущественно у мальчиков. Клинические проявления остро возникшего кровотечения у детей с язвенной болезнью характеризовались классической триадой симптомов: кровавой рвотой (48%) чаще по типу "кофейной гущи", меленой (77%), сосудистым коллапсом (65%) различной степени выраженности. Частота внешних или явных признаков была различной. Кровавая рвота как единственный симптом кровотечения встречалась относительно редко ( у 10%). Мелена, напротив, наблюдалась в 4 раза чаще, чем рвота. Одновременное наличие мелены и рвоты было у 38% больных детей. Имелись особенности кровотечений. Чаще дети поступали в клинику в связи с впервые возникшем ЖКК: однократное кровотечение было у 63% детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, многократное или рецидивное (от 2 до 5 и более раз) - у 37%. Почти у каждого пятого ребенка кровотечение явилось дебютом заболевания, о котором ранее не подозревали больные и их родители. Небезынтересно, что ни один ребенок с однократным кровотечением не получал блокаторы Н2 -рецепторов гистамина (циметидин, зантак и др.). Скрытое кровотечение, установленное эндоскопически, было у каждого 7-8 ребенка с ЯДПК. У некоторых больных кровотечение протекало столь значительно и стремительно, что это приводило к обморочному состоянию и потере сознания. Считается, что последнее свидетельствует о тяжести ЖКК, независимо от уровня ОЦК. У каждого 4-го больного отмечался симптом Бергмана, когда на высоте кровотечения либо сразу после него становился доступным пальпации живот. Механизм этого признака не ясен. Предполагается резкое ощелачивание желудочной среды излившейся в полость кровью. Допускается роль регуляторных пептидов, в частности эндогенных опиатов (энкефалинов). Следует отметить выраженные нейро-вегетативные и психо-эмоциональные изменения именно у детей с язвенной болезнью. Обращало внимание наличие явного или скрытого геморрагического диатеза (21%): тромбоцитопатин, болезни Виллебранда, гемофилии. У одного ребенка с язвенной болезнью, протекавшей относительно нетяжело, имелись повторные ЖКК. Способствовало этому наличие синдрома Элерса-Данлоса. Наиболее тяжелым кровотечение было у мальчика 11 лет с синдромом Золлингера-Эллисона. По витальным показаниям была выполнена операция. У детей с однократным ЖКК рвота и мелена отмечалась реже, чем при рецидивном характере кровотечения. Потеря сознания, напротив, была реже у больных с повторными ЖКК. Надо полагать, это обусловлено развитием компенсаторных механизмов, а также психологической настроенностью детей, уже перенесших однажды стресс. Патогенез ЖКК сложный и до сих пор окончательно не установлен. Не вызывает сомнения роль кислотно-пептического фактора, едва ли не самого агрессивного из всех доказанных факторов ульцерогенеза. Обращает внимание высокий уровень базальной желудочной секреции (ВАО), достигавший у некоторых больных 10-12 и даже 15-17 ммоль/л. Показатели ВАО были наиболее высокими в случае локализации источника кровотечения по задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки. На основании клинико-лабораторных и эндоскопических исследований определены неблагоприятные в прогностическом отношении признаки ЖКК: ."видимый" (аррозированный) сосуд; .размеры язвы более: 5 мм при дуоденальной локализации, 15 мм - при желудочной локализации; .локализация язвы: по задней стенке луковицы и по малой кривизне желудка; .базальная желудочная секреция (ВАО) более 5 ммоль/л; .геморрагический диатез. Любое остро возникшее кровотечение требует безотлагательных мероприятий. Это холод, голод и покой. Транспортировка больного только на носилках. Далее в стационаре осуществляется полный лечебно-диагностический комплекс. При непрекращающемся кровотечении врач-эндоскопист проводит гемостаз эндоскопический, по возможности гемостаз эндоваскулярный, в последние годы получающий все большее распространение в клинической практике. Большое значение имеет гемостаз терапевтический, в частности внутривенное введение факторов свертывания крови, сандостатина (соматостатина), а также блокаторов Н2 -рецепторов гистамина ранитидина (Зантак) и др. Для остановки кровотечения используются общеизвестные терапевтические и хирургические методы лечения. Все дети, перенесшие кровотечение, подлежат этапному лечению и наблюдению. Наряду с диетотерапией, решающее значение принадлежит медикаментозному лечению и прежде всего адекватному выбору антисекреторных лекарственных средств. Это блокаторы Н2 рецепторов гистамина, включая ранитидин (Зантак).
