Аллергология - Учебно-методические комплексы Ташкентской
advertisement
ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА Гистамин (B-имидазолилэтиламин) синтезировали Виндаус и Фогт в 1907 г. Термин «гистамин» отражает его преимущественно тканевую локализацию (гист: относящийся к тканям) и химическую структуру (амин: наличие аминной группы). Участие гистамина в анафилактических реакциях впервые продемонстрировали в 1910 г. Дейл и Лейдлоу, описавшие развитие выраженного бронхоспазма и расширение сосудов при внутривенном введении препарата. В последующем гистамин был охарактеризован как преформированный медиатор, депонированный в цитоплазматических гранулах тканевых тКл и циркулирующих базофилов. Проявление классических аллергических симптомов (бронхоспазм и расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредованными через Н1 – рецепторы. В 1966 г. Эш и Шилд впервые отметили, что реализация различных эффектов гистамина ( в частности, сокращение гладких мышц кишечника морской свинки, угнетение сокращения матки у крыс и подавление желудочной секреции) происходит через различные типы рецепторов. В 1972 г. были получены антигистаминные препараты мепирамин и буримамид, по- разному блокирующие индуцированные гистамином реакции у животных. На основании того, что каждый из этих антагонистов блокировал только определённые эффекты гистамина, было высказано предположение о наличии по крайней мере двух типов рецепторов для гистамина, обозначаемых как Н1 и Н2 . Появились сведения и о третьем типе гистаминовых рецепторов – Н3. Первый антигистаминный препарат был получен в 1937 г., когда у препарата с потенциально адреноблокирующими свойствами обнаружили и антигистаминную активность. В 1942 г. были получены эффективные Н1 – антагонисты, большинство из которых – пириламина малеат, трипеленамин и дифенгидрамин – активно используется клиницистами и по настоящее время. Первые Н2 – антагонисты гистамина были синтезированы в 1969 г. в качестве препаратов, угнетающих желудочную секрецию. Эти вещества имеют значительное структурное сходство с гистамином, а многие просто являются модификациями молекулы гистамина. Несмотря на это, аффиность гистамина к Н1 – рецепторам превышает таковую к Н2- рецепторам в 10 раз. Принято разделять АГЛС на седативные или I поколения (классические) и неседативные или II поколения. Антигистаминные препараты первого поколения Структура Н1 – антагонистов существенно отличается от таковой гистамина. Если молекула гистамина представляет собой простое имидазольное гетероцикличное кольцо, связанное с этиламиновой группой, то Н1 – антагонисты построены из одного либо двух гетероциклических или ароматических колец, соединённых через атом сцепления (азот, кислород или углерод. Атом сцепления важен как компонент структурного различия между группами этих препаратов, тогда как количество алкильных замещений и гетероциклических или ароматических колец определяет их липофильность. У производных этилендиамина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина атомом сцепления является азот, у этаноламинов – кислород, а у алкиламинов – углерод. Фармакокинетика. Применение высокочувствительных методов (масс – спектрометрия, жидкостная хроматография высокого разрешения и жидкостно–газовая хроматография) позволило детально изучить фармакокинетику антигистаминных препаратов первого поколения у детей и взрослых. Как правило, эти препараты быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2-3 ч, фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин после приёма. Для препаратов характерны: большой объём распределения, низкое значение клиренса, метаболическая трансформация происходит в основном гидроксилированием системой цитохрома р450 в гепатоцитах. Большинство Н1 – антагонистов экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой в течение 24 ч после приёма. Период полужизни препаратов в плазме крови у взрослых, как правило, больше, чем у детей. Липофильная природа Н1 – антагонистов первого поколения способствует прохождению плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов Н1 – антагонистов первого поколения. Табл.№1 Классификация наиболее распространённых Н1 – антагонистов первого поколения Структурный класс Этаноламины Алкиламины Международное название Дифенгидрамин, дименгидринат, клемастин Хлорфенирамин, бромфенирамин, Дексхлорфенирамина малеат, Дексбромфенирамина малеат, трипролидин, Хлорфенирамина таннат/ пириламина таннат, фенирамина малеат/ пириламина малеат Пиперазины Гидроксизин, меклозин Фенотиазины Прометазин Этилендиамины Трипенленамин, пириламина малеат, антазолин, хлоропирамин Пиперидины Цитрогептадин, азатадин Фармакодинамика. Н1- антагонисты первого поколения конкурируют с гистамином за связывание с гистаминовыми рецепторами. Это конкурентное ингибирование обратимо и в значительной степени зависит от концентрации свободного препарата в плазме. В связи с тем, что препараты метаболизируются до неактивных метаболитов и экскретируются с мочой, способность рецепторов к связыванию с гистамином восстанавливается. Следовательно, особое значение приобретает необходимость инструктировать пациентов о важности регулярного применения этих препаратов для достижения максимального терапевтического эффекта. Интересно, что низкие концентрации Н1- антагонистов in vitro угнетают активацию тКл, тогда как высокие концентрации препаратов приводят к их активации и высвобождению гистамина. Дозирование. В табл.№2 представлены лекарственные формы и режим приёма 3 наиболее часто применяемых Н1 – антагонистов первого поколения у детей и взрослых. Дозы и лекарственные формы наиболее распространённых Н1 – антагонистов гистамина Антигистаминный Лекарственные формы Рекомендуемые дозы препарат Таблица 2. Первого поколения Хлорфенирамин Гидроксизин Дифенгидрамин Хлоропирамин Второго поколения Терфенадин**** Таблетки: 4 мг,8 мг, 12 мг Сироп: 2,5 мг/5 мл Раствор для инъекций: 10 мг/мл Капсулы: 10 мг, 25мг, 50мг Сироп: 10 мг/5 мл Капсулы: 25 мг, 50 мг Эликсир: 12,5 мг/5 мл Сироп: 6,25 мг/5 мл Раствор для инъекций: 50 мг/мл Таблетки 25 мг Раствор для инъекций 20 мг/мл Таблетки: 60 мг, 120 мг Суспензия: 30 мг в 5 мл Фексофенадин Таблетки: 60 мг Астемизол**** Таблетки: 10 мг Суспензия: 10 мг в 5 мл Таблетки: 10 мг Сироп: 1 мг в 1 мл Лоратадин Цетиризин Акривастин Кетотифен Таблетки: 5 мг, 10 мг Таблетки: 8 мг Таблетки:1 мг, 2 мг Ацеластин 0,1% назальный спрей, 0,137 мг в 1 дозе спрея Микросуспензия: 0,5 мг/мл Левокабастин ****- применение в США не одобрено. Взрослым 12 мг 2 раза в день*** Детям 0,35 мг/кг/сут Взрослым 25 – 50 мг 2 раза в день (или однократно на ночь) Детям 2 мг/кг/сут Взрослым 25- 50 мг 3 раза в день Детям 5 мг/кг/сут Взрослым 25 мг 3-4 раза в день Детям 1- 12 мес 6 мг 2-3 раза в день, 1-6 лет 8 мг 2-3 раза в день, 6-14 лет 12,5 мг 2-3 раза в день Взрослым 60 мг 2 раза в день или 120 мг 1 раз в день Детям 3-6 15 мг 2 раза день, 7 – 12 лет 30 мг 2 раза в день Взрослым и детям старше 12 лет 60 мг 2 раза в день Взрослым 10 мг 1 раз в день Детям 0,2 мг/кг/сут Взрослым 10 мг 1 раз в день Детям 2-12 лет 5 мг в день, Старше 12 лет и с массой тела более 30 кг 10 мг в день Взрослым 10 мг 1 раз в день Взрослым 8 мг 3 раза в день Взрослым при крапивнице 4 мг в день Детям старше 3 лет 1 мг 2 раза в день или 2 мг в день Местно по 2 спрея в каждую ноздрю в день или 2 раза в день Местно по 2 спрея (по 50 мкг) в каждую ноздрю или по 1 капле (50мкг) в каждый глаз в день Н1 – антагонисты второго поколения Структура. В связи с тем что новый класс неседативные антигистаминных препаратов не вписывается в какую – либо из классификаций по химической структуре препаратов первого поколения, он был выделен в отдельную группу, названную Н1 – антагонистами второго поколения. Их структурные и фармакокинетические характеристики способствуют снижению вероятности побочных эффектов и как следствие лучшей переносимости больными. Из препаратов второго поколения в Узбекистане зарегистрированы терфенадин, фексофенадин, астемизол, лоратадин, эбастин, акривастин и цетиризин. Последний относят к препаратам со слабым седативным эффектом, тогда как остальные – к группе неседативных средств. Терфенадин уже снят с фармацевтического рынка ряда стран и заменён фексофенадином, фексофенадин имеет более выраженный профиль безопастности. Таблица 3. Химические производные антигистаминных препаратов второго поколения и препаратов двойного действия Антигистаминный препарат Химическая природа Терфенадин Бутирофенон (родственный галоперидолу) Фексофенадин Кислый метаболит терфенадина Астемизол Аминопиперидинил – бензимидазол Лоратадин Пиперидиновый дериват азатадина Цетиризин Циклизиновый дериват гидроксизина Акривастин Производное трипролидина Меквитазин Производное фенотиазина Темеластин Производное пириламина Левокабастин Стереоизомер циклогексилпиперидина Ацеластин Производное фталазинона Кетотифен Бензоциклогептатиофен Оксатамид Родственный циннаризину Внимание к метаболизму терфенадина было привлечено в 1990 г. Комиссией по ЛС и пищевым продуктам (Food and Drug Administration, FDA) США в связи с появлением сообщений, в которых развитие злокачественных сердечных аритмий, таких как torsade de pointe, связывалось с приёмом терфенадина. К июлю 1992 г. было описано уже 44 случая побочных кардиотоксических эффектов, 9 из которых привели к летальному исходу, в том числе 3 явились результатом передозировки препарата. При углублённом изучении проблемы оказалось, что терфенадин приводит к увелечению времени нормальной реполяризации, что проявляется на ЭКГ в виде увеличения интервала Q – Т. Впоследствии выяснилось, что астемизол и его активный метаболит также угнетают Ik (отсроченный выпрямляющий ток) и вызывают увеличение интервала Q- Т. Ретроспективный анализ вызванных терфенадином осложнений со стороны сердца позволил выделить факторы риска, способствующие проявлению кардиотоксического эффекта препарата. К ним были отнесены передозировка (большинство смертельных исходов наблюдалось при превышении дозы препарата в 6-60 раз), одновременный приём препаратов, угнетающих систему цитохрома CYP3А4 (антибиотикимакролиды, исключая азитромицин, и пероральные противогрибковые препараты), нарушение функции печени, употребление алкоголя, электролитные нарушения (гипокалиемия и гипомагниемия), а также наличие сопуствующих тяжёлых сердечно- сосудистых заболеваний. Известные антигистаминные действия терфенадина и астемизола послужили основанием для отказа в перерегистрации в ряде стран (США, Япония, Россия) и изъятии их из аптечной сети. У лоратадина (ломилан) кардиотоксический эффект отсутствует, что, вероятно, связано с тем, что его метаболизм происходит с участием двух изоферментов (CYP2D6 и CYP3A4). Лоратадин и цетиризин безопасны при одновременном приёме как с антибиотиками – макролидами (например, эритромицином), так и с противогрибковыми препаратами (в частности, кетоконазолом). Фексофенадин, метаболит терфенадина, выпускаемый как самостоятельный антигистаминный препарат, также не оказывает влияния на величину интервала Q-Т. Фармакодинамика. В отличие от препаратов первого поколения, антигистаминные препараты второго поколения не являются простыми конкурентными антагонистами гистаминовых рецепторов: их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препараты из связанного с рецептором состояния. Н1 – антагонисты второго поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отёк и гиперемию. Благодаря липофобным свойствам Н1 – антагонисты второго поколения практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем их действие ограничивается влиянием на Н1 – рецепторы периферической, но не центральной нервной системы. Препараты второго поколения не связываются с другими типами гистаминовых рецепторов. Антигистаминные препараты третьего поколения Первым антигистаминным препаратом третьего поколения стал Фексофенадин (Телфаст), который широко применяется в клинической практике с 1996 г. Фексофенадин (Телфаст) – является новым высокоизбирательным блокатором Н1 – рецепторов 3 – го поколения и представляет собою фармокологически активный метаболит терфенадина, а потому лишен нежелательного кардиотоксического действия последнего. Фексофенадин обладает всеми преимуществами Н1 – антагонистов 2- го поколения (не имеет седативного действия, обладает достаточно продолжительным противогистаминным эффектом, не блокирует рецепторы других медиаторов, терапевтическое действие его не снижается при продолжительном использовании и пр.) и отличается высоким профилем безопасности. При аллергическом рините взрослым и детям старше 12 лет фексофенадин назначают в таблетках в дозе 120 мг один раз в сутки. При хронической рецидивирующей крапивнице взрослым и детям старше 12 лет Телфаст назначается в таблетках в дозе 180 мг один раз в сутки. Антигистаминные препараты местного действия Преимуществом топических (местных) антигистаминных средств является исключение побочных эффектов, которые могут возникать при их системном применении, легкое достижение высоких местных концентраций препарата на слизистых и скорость развития терапевтического эффекта. К локальным антигистаминным препаратам относятся Гистимет, Аллергодил. Применение аллергодила может быть рекомендовано при легких формах заболевания, ограниченных только одним органом (при аллергическом рините, конъюктивита) на фоне лечения другими препаратами. Действие этих лекарственных средств только местное. При аллергическом рините аллергодил снимает зуд, чиханье, ринорею, а при аллергическом конъюктивита – зуд, слезотечение, покраснение глаза. (O.A.Nazarov, U.Petzold, H.Haase, 2003 г.) При регулярном использовании дважды в день они могут предотвратить развитие симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Эффективность и безопасность антигистаминных препаратов Эффективность антигистаминных препаратов как 1-го, так и 2-го поколения весьма высокая. К настоящему времени накоплен почти 50- летний опыт применения АГ – препаратов 1го поколения, за последние десятилетия широкое применение нашли АГ – препараты 2-го поколения. По мере накопления клинического опыта по эффективности данных препаратов накапливались и данные о нежелательных эффектах препаратов этой группы. Поэтому поиск новых препаратов (АГ 2-го поколения) и их усовершенствование шли, в основном, в направлении снижения побочных (нежелательных) эффектов при сохранении клинической эффективности. Практически все Н1- антагонисты 1-го поколения, помимо антагонистического действия по отношению к Н1- рецепторам, блокируют и другие рецепторы, в частности холинергические мускариновые рецепторы. Побочным проявлением такого действия является сухость слизистых оболочек полости рта, носа, горла. У особо чувствительных лиц могут возникать расстройства мочеиспускания и ухудшение зрения. Наиболее хорошо известным побочным действием противогистаминных препаратов 1-го поколения является седативный эффект, связанный с проникновением этих препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1рецепторов в ЦНС. Седативное действие может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Наиболее выраженное седативное действие у этаноламинов, фенотиазинов, пиперазинов. В меньшей степени у этилендиаминов и алкалминов. У последних может проявляться стимулирующее действие на ЦНС. У хинуклидиновых производных седативный эффект встречается крайне редко. Другими проявлениями действия Н1- антагонистов на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности координировать внимание. К редким побочным эффектам антигистаминных препаратов 1-го поколения можно отнести повышение аппетита (у пиперидинов), расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита), что чаще проявляется у некоторых представителей этилендиаминов. Тахифилаксия (снижение терапевтической эффективности препарата) является характерной, в той или иной степени, для всех АГ 1-го поколения. Ограничения в применении АГ 1-го поколения связаны с их фармакокинетическими особенностями и побочными эффектами. Особенности свойств Н1- антагонистов 1-го поколения и их побочные эффекты - Неполное связывание Н1- рецепторов в терапевтических дозах - Кратковременность действия - Относительно высокие терапевтические дозы и многократность приёма в сутки - Связывание М- холинорецепторов, 5НТ – рецепторов, а – адренорецепторов, Дрецепторов - Кокаиноподобное (местно – анестезирующее) действие - Хинидиноподобное действие - Седативное действие и другие эффекты на ц.н.с., усиливаемые алкоголем - Стимуляция аппетита, прибавка массы тела - Дисфункция желудочно – кишечного тракта - Нарушение зрения - Нарушение мочеиспускания - Тахифилаксия Несмотря на хорошо известные нежелательные эффекты АГ- препаратов 1-го поколения, они занимают прочные позиции в аллергологической практике. Многолетний опыт эффективного применения данных препаратов, с одной стороны, нежелательные эффекты в некоторых клинических ситуациях – желательные (например, седативный эффект при интенсивном зуде, местноанестезирующий эффект), с другой стороны, дают возможность широко применять эти препараты в практике. Наличие инъекционных лекарственных форм АГ 1-го поколения делает их незаменимыми в острых и неотложных ситуациях. Необходимо также отметить, что стоимость АГ 1-го поколения значительно ниже стоимости препаратов последующего поколения. Противопоказания к применению АГЛС I поколения, кроме гиперчувствительности к препарату, относительные: беременность; кормление грудью; работа, требующая высокой психической и двигательной активности, концентрации внимания; задержка мочеиспускания. Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы не следует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предстательной железы. Осторожность требуется при назначении АГЛС I поколения при астенодепрессивных состояниях и сердечно – сосудистых заболеваниях. Препараты У терфенадина и астемизола установлено наличие аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интервала появлением Q-Т, двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасистолии («синдром пируэта» - torsade de pointes), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучков Гиса. Эксперты Европейской сформулировали академии следующие аллергологии рекомендации и по клинической иммунологии безопасному применению антигистаминных средств. Нельзя превышать предписанную инструкцией дозу Н1 – антагонистов. Следует избегать назначения препаратов, которые конкурируют с АГ ЛС за печеночный метаболизм при применении АГЛС, вовлекающих в метаболизм цитохром Р450 (Терфенадин, Астемизол, Эбастин, Цетиризин). Н1 – антагонисты необходимо с большей осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушениями сердечного ритма (удлинение интервала ОТ, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады). Взаимодействия Система CYP3А 4 принимает участие в метаболизме антигистаминных препаратов и ряда других лекарственных средств, конкурирующих с ними за биотрансформацию в печени, некоторые вещества являются ее ингибиторами. Одновременное назначение этих средств с Н1 – блокатарами (терфенадином, астемизолом) приводит к накоплению в крови исходных веществ и развитию кардиотоксического эффекта. Концентрацию препаратов в крови повышают: антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин); противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол); алкоголь. Риск удлинения интервала Q-Т повышается при одновременном приеме астемизола, терфенадина, эбастина с: противоаритмическими препаратами (хинидин, соталол, дизопирамид); психотропными средствами (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты); антибактериальными средствами (эритромицин, пентамидин, триметоприм, сульфаметоксазол); КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ Идеальный Н1- антагонист должен обеспечивать полное и быстрое исчезновение аллергических симптомов, сохранять эффект в течение продолжительного времени и не вызывать побочных эффектов. К сожалению, ни один из имеющихся препаратов не соответствует этим требованиям. Как правило, антигистаминные препараты и первого, и второго поколения обладают примерно сходной антигистаминной активностью в отношении аллергических симптомов и для всех них характерна невысокая противоотёчная активность. Н1антагонисты – обязательный компонент в комплексной терапии аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, атопического дерматита, крапивницы, бронхиальной астмы и анафилактических реакций детали их применения подробно обсуждаются в соответствующих разделах. Сравнительные исследования антигистаминной активности препаратов первого и второго поколения при аллергического ринита показали, что обе группы препаратов значительно эффективнее, чем плацебо. При сопоставлении эффективности различных антигистаминных препаратов второго поколения существенных различий не выявлено. Аллергический конъюнктивит. Более эффективно применение глазных капель левокабастина. Кожные аллергические заболевания. Предпочтение отдают дифенгидрамину и гидроксизину, что связано с их выраженным противозудным и седативным эффектами. Исключение – холодовая крапивница, при которой эффективнее назначение ципрогептадина. При хронической идиопатической крапивнице используют практически все препараты второго поколения, отдавая предпочтение астемизолу и цетиризину. Бронхиальная астма. Позиция Американской академии аллергии и иммунологии в отношении использования антигистаминных препаратов при лечения бронхиальной астмы следующая: не являясь препаратами первой линии, препараты, тем не менее, не противопоказаны больным с бронхиальной астмы с сопутствующими аллергическими заболеваниями (например, аллергического ринита). Первоначально считалось, что их антихолинергические свойства (в частности, подсушивающий эффект) могут ухудшить состояния больных бронхиальной астмы, затрудняя отделение мокроты. В последние годы стало известно, что многие антигистаминные препараты, в том числе оказывающие двойное действие, при применении у больных бронхиальной астмы дают положительный эффект в связи с их бронхолитическими свойствами. Анафилактический шок. Антигистаминные препараты занимают важное место при лечении АнШ, но ни в коем случае не в качестве первого средства неотложной помощи, каковым является аналергин. Беременность. В связи с риском тератогенного эффекта только строго по показаниям антигистаминные препараты могут применяться при беременности. При необходимости применения предпочтение отдают трипеленамину, хлорфенирамину и дифенгидрамину. Другая патология .Наряду с аллергическими заболеваниями антигистаминные препараты применяют в качестве противорвотного средства, при морской болезни, головокружении, экстрапирамидных симптомах, беспокойстве и бессоннице. При исследовании эффективности антигистаминных препаратов в лечении острого среднего отита и инфекций верхних ВП у детей существенного улучшения не выявлено. Вместе с тем дети с рецидивирующим средним отитом и семейной аллергической предрасположенностью должны обязательно пройти обследование у аллерголога для выявления потенциальных аллергенов и назначения дополнительного лечения антигистаминными препаратами, противоотчётными средствами, а также местной терапии назальными формами ГК или кромоглициновой кислоты для уменьшения воспаления и количества выпота, предрасполагающих к развитию рецидивирующих инфекций. Преимущества препаратов второго поколения перед классическими антигистаминными препаратами до настоящего времени являются предметом дискуссий. С одной стороны, если препараты первого поколения принимать перед сном, последствия седативного эффекта сводятся к минимуму. Кроме того, препараты первого поколения существенно дешевле. С другой стороны, значительная часть пациентов не может принимать препараты с седативным эффектом, нарушающие способность к восприятию информации и психомоторные функции, замедляющие время реакции, затрудняющие вождение автомобиля, нарушающие память, восприятие и переработку информации и влияющие на способность к обучению. Нарушение этих функций повышает непрямые расходы, связанные с лечением АллР, включающие в себя как оплату больничных листов, так и потери в результате уменьшения работоспособности. Место Ломилана в терапии аллергических заболеваний. Появление в 2002 году на фармацевтическом рынке качественных генерических препаратов лоратадина (в частности, препарата ЛОМИЛАН, Lek) сделано доступной рекомендуемую долговременную противоаллергическую терапию существенно большему числу больных. Ниже обсуждаются механизмы действия и результаты исследований лоратадина который не только селективно блокирует Н1- гистаминовые рецепторы, но и обладает выраженной противоаллергической и противовоспалительной активностью за счет подавления раннего и позднего аллергического ответа. Клиническая эффективность Сезонный аллергический ринит Одним из главных показаний к применению блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов является аллергический ринит. Эффективность ломилана в дозе 10 мг один раз в сутки у больных сезонным аллергическим ринитом изучалась. В эти исследования включали больных в возрасте старше 12 лет, у которых имелись средне тяжелый или тяжелый ринит, по крайней мере, 2-ух летний анамнез поллиноза, положительная кожная проба на сезонный аллерген в течение предыдущего года и отсутствовали анатомические изменения носа. В течение 3-4 дневного вводного периода и во время лечения больные оценивали выраженность различных симптомов ринита по 4-балльной шкале (0-нет, 3–выраженный). До приёма утренней дозы пациенты давали непосредственную оценку симптомам, которая отражает эффект препарата в конце интервала дозирования (действия некоторых лекарственных средств может оказаться неполным в течение этого интервала). Кроме того, утром и вечером больные оценивали выраженность симптома за предыдущие 12 ч. Затем определяли среднее значение индексов. Критерием эффективности была динамика индексов отдельных симптомов и суммарного индекса симптомов. Во всех исследованиях лоратадин по эффективности достоверно превосходил плацебо и уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т.д.). Особый интерес представляют результаты изучения деконгестивного действия ломилана у больных аллергическим ринитом. Блокаторы Н1 – гистаминовых рецепторов, как правило, оказывают слабое влияние на заложенность носа. Тем не менее, лечение ломиланом привело к значительному уменьшению индексов заложенности носа в течение нескольких часов после приема первой дозы, а деконгестивный эффект сохранялся на протяжении всего исследования. Таким образом, ломилан оказался единственным блокатором Н1- гистаминовых рецепторов, который в контролируемых исследованиях давал постоянный деконгестивный эффект. Этот эффект проявлялся в течение нескольких минут или часов после приема первой дозы и сохранялся до 4 недель. Сезонный аллергический ринит/ астма Сезонный аллергический ринит и астма тесно связаны друг с другом. Так у, 60 – 80% больных астмой наблюдаются симптомы аллергического ринита. С другой стороны, доля больных аллергическим ринитом, страдающих сопутствующей астмой (38%), значительно превосходит частоту встречаемости астмы в общей популяции. По данным Международного исследования астмы и аллергии (ISAAC), в котором обследовали 463801 ребенка 13- 14 лет в 56 странах, при наличии аллергического ринита вероятность последующего развития астмы была повышена в 1,7 раза. В Республиканском Аллергологическом Центре изучалась эффективность ломилана у больных сезонным аллергическим ринитом, сочетавшимся с бронхиальной астмой. Критериями включения в исследования были наличие ринита и астмы в течение по крайней мере 2 лет, применение только агонистов В2- адренорецепторов по потребности, объем форсированного выхода за 1 с (ОФВ1) 70% от должного и положительная кожная проба на сезонный аллерген в течение года до начала исследования. Из исследований исключали больных, получавших кортикостероиды, антигистаминные средства или деконгестанты, сальбутамол более 12 раз в сутки. Все 4- недельные исследования предполагали 3-4 дневный вводный период, во время которого больные оценивали исходную выраженность симптомов по 4- балльной шкале (0- нет, 3-выраженный). Симптомы оценивали в конце интервала дозирования перед приемом утренней дозы (т.е. в конце действия препарата). Кроме того, утром и вечером оценивали выраженность симптомов за предыдущие 12 ч и определяли среднее значение двух индексов. Исследования проводили во время сезона аллергии. В исследовании у 30 больных сезонным аллергическим ринитом/ астмой терапия лоратадином один раз в сутки привела к значительному уменьшению симптомов ринита. В группе ломилана суммарный индекс симптомов ринита за предыдущие 12 ч снизился по сравнению с исходным на 31- 35%. Уже на 1-й день (в течение 12 ч после приема первой дозы) лоратадин снижал суммарный индекс симптомов на 20,6% по сравнению с исходными. В перечисленных клинических исследованиях продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость ломилана. Головная боль была единственным нежелательным явлением, частота которого превышала 5%. Клинически значимых изменений электрокардиографических (например, интервала Q-Тс) или лабораторных параметров не выявили. Таким образом, результаты клинических исследований демонстрируют эффективность лоратадина у больных астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, что позволяет включать препарат в схему лечения таких пациентов. Эти данные еще раз подтверждают тот факт, что эффекты ломилана не ограничиваются блокадой Н1- гистаминовых рецепторов. Следует отметить, что эффективность ломилана у больных астмой без аллергического ринита еще предстоит изучить в клинических исследованиях. Хроническая идиопатическая крапивница Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)- это распространенное заболевание кожи, поражающее около 0,1- 3% населения США и Европы и проявляющееся зудом и кожными высыпаниями. У больных ХИК наблюдается ухудшение качества жизни, главным образом в результате зуда кожи, плохого сна и обезображивающих высыпаний. Влияние этого заболевания на качество жизни можно сравнить с таковым хронической болезни сердца. Основой лечения ХИК являются антигистаминные средства, хотя они не всегда дают адекватный эффект, что заставляет продолжать поиск новых препаратов, обладающих более высокой фармакологической активностью и длительностью действия. Нами изучалось динамика ломилана среднее–тяжелой и тяжелой ХИК. При обострении заболевания пациентам назначили лоратадин 5 мг/сут или плацебо. Длительность лечения достигает 6 недель. Первичным критерием эффективности была средняя динамика индекса зуда в течение первых 7 дней лечения по сравнению с исходными показателем. В процессе индекс зуда уменьшился на 56%. При лечении лоратадином было отмечено также сходное улучшение вторичных показателей эффективности, в частности числа высыпаний (-48,4 и – 15,8%) , размера самых крупных волдырей (-49,7 и -17,0%), суммарного индекса симптомов (-51,6 и -19,3%). Терапия лоратадином по сравнению с плацебо привела также к значительному улучшению сна и повседневной активности. Одной из главных целей ХИК являются быстрое купирование симптомов. Таким образом, ломилан по сравнению с плацебо давал быстрый, выраженный и стойкий эффект у больных ХИК и вызывал уменьшение нарушений сна и повседневной активности, что могло способствовать улучшению качества жизни обследованных пациентов. Заключение Лоратадин (Ломилан) – мощный и селективный блокатор Н1 – гистаминовых рецепторов, по фармакологической активности превосходящий другие препараты этой группы. Ломилан не только дает антигистаминный эффект, но и блокирует многие другие медиаторы, участвующие в развитии системного аллергического воспаления, т.е. оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. Важным достоинством препарата является удобная схема применения (один раз в сутки). В отличие от других антигистаминных препаратов второго поколения, у больных сезонным аллергическим ринитом ломилан уменьшал не только чихание, ринорею и зуд, но и заложенность носа. Продемонстрирована также эффективность лоратадина у больных с сочетанием аллергического ринита и атопического астмы. Лоратадин (ломилан) хорошо переносится, не вызывает сонливость и удлинение интервала ОТ на ЭКГ. Безопасность лоратадина подтверждает многолетний опыт применения лоратадина (Кларитина), активным метаболитом которого он является. Предисловие Антигистаминные препараты - группа лекарственных средств, действие которых опосредуется их взаимодействием с рецепторами гистамина на клетках и различных тканях. Важная роль гистамина в патогенезе большинстве обусловливает аллергических заболеваний широко использование антогонистов Н1 – рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств. Еще в 1937 г. Bouvet Staub описал тормозящие действия некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванные гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из–за их высокой токсичности. Первым антигистаминным препаратом, применяемым в клинике, был хлорфенирамин (супрастин), предложенный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени. Появление неседативных Н1 – антогонистов второго поколения (в большинстве своём производные классических антигистаминных препаратов) внесло существенные применения в фармакотерапевтические подходы к лечению аллергических заболеваний. Активно развивающаяся в последние годы фармакоэпидемиология своим происхождением также обязана посмаркетинговому изучению новых Н 1 – антогонистов. Исследования побочных эффектов Терфенадина (антигистаминный препарат второго поколения) послужили прототипом для разработки стратегии и тактики последующих исследований по мониторингу профиля безопасность препаратов в различных клинических ситуациях. Настоящая брошюра содержит сведения о стратегии фармакотерапии аллергических заболеваний с антигистаминными препаратами различных групп и надеемся, что эта работа станет настольным руководством для врачей общей практики, аллергологов, врачам педиатрам и другим специалистам, работающим в практической здравоохранении. д.м.н. профессор, член Европейской Академии аллергологов и клинических иммунологов О.А.Назаров Литература 1) Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармокологических контроле М.Фармарус принт; 1998; 246 2) Мошкевич В.С, А.А.Назаров Респираторные аллергозы. Т., Медицина, 1989; 236. 3) ARIA: Аллергический ринит и его влияние на бронхиальной астму. Аллергология №3, 2001; 47 – 56 4) Назаров А.А, Ф.Й. Юлдошева «Аллергология» Т.Фан, 2001; 220 5) Клиническая аллергология. (под ред. Проф. Р.М. Хаитова) М. 2002. 600 6) О.А.Nazarov, U.Petzold, H. Haase. «Azelastine eye drops reduce ocnlar symptoms in patients with perennial allergic coujuactivitis or rhinoconyiactivitis Clinical and Exp. Alleryg. 2003; 27; 182 – 191 МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН «УТВЕРЖДАЮ» Председатель Ученого Медицинского Совета МЗ РУз Академик АН РУз. М.С.Абдуллаходжаева ________________________ «____» _________________ 2006 г. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Методическое руководство) Ташкент – 2006 Основное учреждение: Ташкентская Медицинская Академия, Республиканский научно-специалезированный аллергологический центр. Составители документа: Ж.А.Назаров – врач аллерголог, соискатель кафедры ВОП с клинической аллергологией ТМА, И.Ш. Каримова врач - ординатор, В.Ш. Алиева аспирант кафедры ВОП -1 с клинической аллергологией ТМА. Рецензенты: 1. Ш.Я. Зокирходжаев – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры пропедевтики внутренних болезней. 2. Ф.Х. Ирсалиева – кандидат медицинских наук, врач –аллерголог. Данное методическое руководство предназначено для врачей общей практики, аллергологов, педиатров и другим специалистам медицинской профессии.
