АМОЕВ ЗУРАБ ВЛАДИМИРОВИЧ КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОЧЕЧНО–КЛЕТОЧНОГО РАКА

1
На правах рукописи
АМОЕВ ЗУРАБ ВЛАДИМИРОВИЧ
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО
ПОЧЕЧНО–КЛЕТОЧНОГО РАКА
14.01.23 – урология
14.01.12 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Атдуев Вагиф Ахмедович
доктор медицинских наук, профессор Алясова Анна Валерьевна
Официальные оппоненты:
Матвеев Всеволод Борисович – доктор медицинских наук, профессор,
заведующий отделением урологии Федерального государственного учреждения
«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Российской
академии медицинских наук.
Костин Андрей Александрович – доктор медицинских наук, профессор кафедры
урологии с курсом онкоурологии факультета повышения квалификаций
медицинских работников Российского университета дружбы народов, главный
научный сотрудник Московского научно-исследовательского онкологического
института им. П.А. Герцена.
Ведущее учреждение:
Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного
профессионального образования «Российская медицинская академия
последипломного образования». 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1
Защита состоится «11» июня 2013 г. в «14.00» часов на заседании диссертационного
совета Д 208.056.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Научно–исследовательский
институт
урологии»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации. 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом
51.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального
государственного бюджетного учреждения «Научно–исследовательский
институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.
Автореферат разослан
«______»____________________2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Т.С. Перепанова
3
Общая характеристика работы
Актуальность темы: Почечно–клеточный рак (ПКР) – одно из
распространённых онкологических заболеваний, составляет около 2–3% от всех
злокачественных опухолей (Матвеев В.Б., 2011; Ferlay J., 2007; Parkin D.M.,
2005). Заболеваемость ПКР с каждым годом растет. В России с 2003 г. по 2008 г.
прирост абсолютного числа заболевших ПКР составил 16,4% у мужчин и 18,6%
у женщин. В 2008 году в нашей стране зарегистрировано 17 563 вновь
выявленных больных раком почки. Уровень смертности от рака почки в России
составляет 3,4% у мужчин и 2,4% у женщин (Аксель Е.М., 2010; Аполихин О.И.,
2011).
Особенностью ПКР является то, что длительное время он может протекать
бессимптомно и проявляться на поздней стадии. Около 20–30% первично–
диагностированного ПКР выявляются с отдалёнными метастазами. В 30–40%
случаев после радикального лечения локального ПКР в дальнейшем развиваются
метастазы (Lam J.S., 2005; Motzer R.J., 2006). Показатели выживаемости больных
метастатическим ПКР (мПКР) неутешительные: медиана общей выживаемости
не превышают 12 месяцев, 5–летняя выживаемость – менее 10% (Rini B.I., 2009).
Различные цитотоксические и гормональные препараты, также как и их
сочетание, оказались малоэффективными, а общие принципы химиотерапии,
которые
используются
при
лечении
опухолей
других
локализаций,
неприменимы при мПКР (Носов Д.А., 2005).
В
связи
с
низкой
эффективностью
системной
терапии
мПКР
хирургическому методу лечения больных (паллиативная нефрэктомия, удаление
метастатических очагов) придается большое значение (Давыдов М.И., Матвеев
В.Б., 2012; Flanigan R.C., 2004). Предпосылками для выполнения паллиативной
нефрэктомии перед началом системного лечения являются уменьшение объема
опухолевой массы и удаление источника дальнейшего метастазирования,
получение опухолевого материала для гистологического исследования. В ранее
проведенных исследованиях убедительно доказана необходимость выполнения
4
паллиативной нефрэктомии перед началом терапии интерфероном у больных с
хорошим соматическим статусом (ECOG=0–1).
Несмотря на то, что паллиативная нефрэктомия не приводила к
увеличению частоты объективных эффектов на фоне терапии интерфероном–
альфа, медиана выживаемости была достоверно выше в хирургических группах.
Такой подход рассматривается в качестве стандартной процедуры в отношении
больных с хорошим соматическим статусом, не имеющих противопоказаний к
хирургическому вмешательству (Ljungberg B., 2000; Mickisch G.N., 2000; Motzer
R.J.
1999).
Однако
возможности
хирургического
ведения
больных
метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, и
последующей лекарственной терапии данной группы больных остаются
недостаточно изученными.
С 1992 по 2005 гг. стандартом лекарственной терапии мПКР являлась
иммунотерапия с использованием интерферона–альфа и интерлейкина–2 по
отдельности или в сочетании друг с другом. Суммарный ответ на
иммунотерапию составляет 10 – 20% (Алексеев Б.Я., 2007; Herbert T., 2005).
Медиана общей выживаемости для групп пациентов с благоприятным,
промежуточным и неблагоприятным прогнозами, получавших иммунотерапию,
составила 26, 12 и 6 мес., соответственно (Flanigan R.C., 2001). Достижение
положительного эффекта лечения интерферона–альфа имеет значение для
пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком, низкими критериями
риска по Motzer и наличием только легочных метастазов (Novara G., 2007).
Новым перспективным направлением в лечении больных мПКР, является
применение препаратов влияющих на различные внутриклеточные мишени
(таргет) канцерогенеза (Rini B.I., 2005). Однако нерешены вопросы отбора
пациентов для проведения таргетной терапии, индивидуализации назначения в 1
линии того или иного препарата, прогнозирования эффективности его
применения.
5
Цель исследования: улучшить эффективность терапии метастатического
почечно–клеточного рака путем рационального выбора современных методов
хирургического и лекарственного лечения.
Задачи исследования.
1.
Определить
прогностическое
значение
клинико-патоморфологических
факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком
почки.
2.
Оценить эффективность антиангиогенных препаратов, применяемых в
качестве 1 линии терапии метастатического почечно–клеточного рака после
циторедуктивных операций.
3.
Определить
целесообразность
циторедуктивной
нефрэктомии
с
тромбэктомией из нижней полой вены у больных с метастатическим почечно–
клеточным раком с дальнейшей системной терапией.
4.
Оценить профиль безопасности иммунотерапии и таргетной терапии
почечно–клеточного рака и определить возможные пути коррекции побочных
эффектов.
Научная новизна.
1.
Доказана целесообразность комбинированного подхода к лечению
больных
с
метастатическим
почечно–клеточным
раком,
осложненным
опухолевым тромбозом нижней полой вены.
2.
Доказано, что выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных
метастатическим раком почки, осложненным протяженным тромбозом нижней
полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью (2,6%) и
небольшим числом тяжелой категории (III – IV по Клавиен) послеоперационных
осложнений (5,2%).
3.
Определены прогностические факторы, влияющие на выживаемость
больных метастатическим почечно–клеточным раком.
4.
Доказано, что большинство побочных эффектов иммунотерапии и
антиангиогенной терапии относятся к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются
6
коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены проводимого
лечения.
Практическая значимость.
1.
Разработаны хирургические подходы к ведению больных метастатическим
раком почки, осложненным протяженными тромбами нижней полой вены, и к
назначению этим больным лекарственной терапии в послеоперационном
периоде.
2.
Проанализирована прогностическая значимость факторов, оказывающих
влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.
3.
Проведен
сравнительный
анализ
эффективности
ряда
таргетных
препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического
почечно–клеточного рака.
4.
Проанализированы токсические побочные эффекты лекарственного
лечения почечно–клеточного рака.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.
Выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим
раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, сопровождается
низкой операционной летальностью и небольшим числом послеоперационных
осложнений.
2.
Послеоперационная таргетная терапия обеспечивает увеличение общей и
беспрогрессивной 3–х–летней выживаемости у больных метастатическим раком
почки.
3.
Наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на
выживаемость больных метастатическим почечно–клеточным раком, являются
Т стадия опухоли, наличие лимфогенных метастазов, локализация отдаленных
метастазов и их количество, а также группа риска по МSКСС.
4.
Побочные эффекты таргетных препаратов относятся, преимущественно,
к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требует
прерывания или отмены проводимой терапии и не приводит к летальным
исходам вследствие токсичности проводимого лечения.
7
Внедрение результатов диссертации в практику.
Основные положения, сформулированные в диссертации, используются в
практической работе урологической клиники Федерального бюджетного
учреждения здравоохранения «Приволжский Окружной Медицинский Центр»
Федерального медико-биологического агентства России и Государственного
бюджетного учреждения Нижегородской области «Нижегородский областной
онкологический диспансер».
Апробация работы. Основные положения диссертации были изложены на
Всероссийской конференции «Молодые ученые – медицине» Аспирантские
чтения. Самара, 26.10. 2011; на VI конгрессе Российского общества
онкоурологов.
Москва,
5–7
октября
2011;
Межрегиональная
научно–
практическая конференция «Актуальные вопросы онкоурологии». Нижний
Новгород, 26.04.2012; на VII конгрессе Российского общества онкоурологов.
Москва, 3–5 октября 2012; Актуальные вопросы современной онкологии. Киров,
12.10.2012; на расширенном заседании кафедры хирургических болезней
совместно с членами проблемной комиссии «Хирургия» Нижегородской
государственной медицинской академии (Н.Новгород, 2013).
На научно-координационном совете при федеральном государственном
бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии»
Министерства здравоохранения Российской Федерации (09 апреля 2013г.
Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ в
центральной печати, из них 5 работ в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском
языке, изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из
введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 13 таблицами. Список
литературы включает 172 источника, из которых 51 отечественных и 121
иностранных.
8
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Настоящее
исследование
основано
на
анализе
результатов
комбинированного лечения 105 больных с мПКР. Среди больных было 68
(64,7%) мужчин и 37 (35,3%) женщин. Возраст пациентов варьировался от 31 до
76 лет (средний возраст составил 56,9 + 8,8, медиана – 58 лет).
Все больные до начала системной терапии перенесли различные по объему
и характеру оперативные вмешательства по поводу рака почки. Операции в
объеме
нефрэктомии
выполнены
46
больным,
расширенной
и
(или)
комбинированной нефрэктомии – 49 больным, удаления местной рецидивной
опухоли после нефрэктомии – 4 больным и резекция единственной почки – 6
больным. Хирургические вмешательства были произведены в интервале 5,7±1,73
мес. (1–48 мес.) от момента постановки диагноза до начала лекарственного
лечения.
Показанием для назначения системной терапии после хирургического
лечения явились отдаленные метастазы в различные органы. Ограниченное
количество (1–2 очага) было в 49 (46,6%) случаях, 3 и более – в 56 (53,4%)
(таблица 1). Наиболее часто отдаленные метастазы обнаруживались в легких.
Таблица 1
Локализация и количество отдаленных метастазов
Легкие
73 (69,5%)
Нерегионарные лимфоузлы
40 (38,1%)
Надпочечник
18 (17,1%)
Печень
17 (16,1%)
Кости
22 (20,9%)
Головной мозг
4 (3,9%)
Количество метастатических очагов
1–2
49 (46,6%)
3 и более
56 (53,4%)
Светлоклеточный
вариант
ПКР
выявлен
в
96
(91,4%)
случаях,
папиллярный вариант – в 5 (4,8%), хромофобный – в 2 (1,9%), зернисто–
9
клеточный – в 2 (1,9%) случаях. Высокая степень дифференцировки опухоли
(G1) была в 8 (7,6%) случаях, умеренная степень дифференцировки (G2) – в 44
(42%) и низкая степень (G3) – в 53 (50,4%) случаях. Таким образом, в
подавляющем большинстве случаев были опухоли светлоклеточного варианта
умеренной и низкой дифференцировки. Большинство больных (85,7%) имели
T3а–Т3с стадии. Метастазы в регионарных лимфоузлах были у 40 (38,1%)
пациентов (рисунок 1).
До назначения системной терапии оценивали соматический статус
больных по шкале Карновского: > 90% определен у 87 (83%) больных, 80% – у
17 (16,1%), 70% – у 1 (0,9%). Кроме того, больных распределяли на
прогностические группы согласно критериям Memorial Sloan–Kettering Cancer
Center – MSKCC. 40 (38,1%) больных имели благоприятный прогноз, 56 (53,4%)
– промежуточный и 9 (8,5%) – неблагоприятный.
Перед назначением системной терапии всем больным выполняли общий и
биохимический анализы крови, коагулограмму и общий анализ мочи. Всем
пациентам
выполнялась
электрокардиография
(ЭКГ),
эхокардиоскопия
(ЭХОКС), определяли функцию внешнего дыхания. Кроме того, обследование
включало в себя мульти спиральную компьютерную томографию грудной
клетки, брюшной полости, малого таза.
Согласно протоколу анализ эффективности лечения проводили один раз в
два месяца. Оценивали динамику размеров метастатических очагов–мишеней.
Полный ответ означал исчезновение всех таргетных поражений (рисунок 1),
любой патологический лимфатический узел (будь то таргетный или не
таргетный) должен сократиться на <10 мм в короткой оси. Частичный ответ –
уменьшение суммы диаметров целевых поражений на 30%, взяв в качестве
основного диаметр базового очага. Прогрессирование заболевания – по крайней
мере, увеличение на 20% в сумме диаметров целевых поражений, взяв в качестве
базового наименьшую сумму фиксированного на исследовании, кроме того,
сумма также должна продемонстрировать абсолютный прирост не менее 5 мм,
появление одного или нескольких новых очагов, также считается прогрессией.
10
Стабилизация заболевания – не достаточно изменений очага, чтобы утверждать
о частичной регрессии или прогрессии, взяв в качестве основы наименьшую
сумму диаметров.
а).
б).
Рисунок 1. КТ легких больного Г, 1949 г.р. 13.10.2009г. выполнена лапаротомия,
нефрадреналэктомия справа с тромбэктомией из НПВ, холецистэктомия по поводу рака
правой почки рT3bN2M+ (легкие). Гистологическое исследование №71213/20:
светлоклеточный ПКР с ростом в лоханку и капсулу, в лимфоузлах метастазы ПКР,
опухолевый тромб строения ПКР. В процессе таргетной терапии (бевацизумаб)
отмечается полная регрессия легочных метастазов. а) КТ легких 21.01.2010 г., перед
началом таргетной терапии, имеются множественные метастазы в легких. б). КТ легких
28.04.2011. метастатических очагов в легких не определяется.
Больные были разделены на две группы (таблица 2).
Таблица 2
11
Сравнительная характеристика пациентов в группах с
иммунотерапией и таргетной терапией мПКР
Возраст, лет
Пол, м/ж
Гистология, n (%):
 светлоклеточный ПКР
 прочие
Степень дифференцировки
 высокая (G1)
 умеренная (G2)
 низкая (G3)
Количество метастазов, n (%):
 1–2
 3 и более
Локализация метастазов n (%):
 легкие
 нерегионарные
лимфоузлы
 надпочечник
 печень
 кости
 головной мозг
Стадия ПКР, n (%):
T1bN0M1
T2N0M1
T2N1M1
T2N2M1
T3aN0M1
T3aN1M1
T3aN2M1
T3bN0M1
T3bN1M1
T3bN2M1
T3сN0M1
T3сN1M1
T3сN2M1
T4aN2M1
Статус по шкале Карновского
 > 90 %
 80%
 70%
Прогноз (MSKCC), n (%):
 благоприятный
 промежуточный
 плохой
1 группа (n= 54)
56,9 (35–76) медиана
58
35/19
2 группа (n=51)
57,2 (31–73) медиана
58
33/18
р
52 (49,5%)
2 (1,9%)
44 (41,9%)
7 (6,6%)
0,087
0,672
8 (7,6%)
26 (24,7%)
20 (19,0%)
0
18 (17,1%)
33 (31,4%)
0,006
0,235
0,006
32 (30,4%)
22 (20,9%)
17 (16,1%)
34 (32,3%)
0,011
0,011
35 (33,3%)
19 (18%)
7 (6,6%)
7 (6,6%)
8 (7,6%)
0
38 (36,1%)
21 (20%)
11 (10,4%)
10 (9,5%)
14 (13,3%)
3 (2,8%)
1 (0,9%)
3 (2,8%)
1 (0,9%)
2 (1,9%)
15(14,3%)
3 (2,8%)
3(2,8%)
14(13,4%)
4(3,8%)
4(3,8%)
2(1,9%)
1 (0,9%)
0
1 (0,9%)
5 (4,7%)
1 (0,9%)
0
0
18(17,2%)
3 (2,8%)
9(8,5%)
4(3,9%)
0
5(4,7%)
2(1,9%)
0
3(2,8%)
1 (0,9%)
0,106
0,618
0,988
0,496
0,422
0,989
0,068
0,024
0,118
0,737
0,989
0,990
0,111
0,990
48 (45,7%)
5 (4,7%)
1 (0,9%)
39 (37,1%)
12 (11,4%)
0
0,121
0,064
0,990
27 (25,7%)
25 (23,8%)
2 (1,9%)
13 (12,3%)
31 (29,5%)
7 (6,6%)
0,015
0,172
0,087
0,298
0,553
0,304
0,431
0,151
0,236
В качестве первой линии системной терапии 54 (51,5%) больным первой
группы была назначена иммунотерапия интерфероном альфа–2. Иммунотерапия
12
проводилась препаратом роферон или реаферон в дозе 6 – 9 млн. МЕ подкожно
3 раза в неделю до прогрессии заболевания.
Во второй группе 51 (48,5%) пациенту проводили первую линию таргетной
терапии. У 25 из них была назначена схема – бевацизумаб (авастин) 10 мг/кг
каждые 2 недели в комбинации с интерфероном альфа–2а (роферон) в дозе от 3
до 6 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю. Сунитиниб (сутент) 50 мг по 1 таблетке
1 раз в день в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели получали
8 больных, сорафениб (нексавар) 200мг по 2 таблетки 2 раза в день, суточная доза
800 мг – 18 больным. Лечение проводилось до прогрессии заболевания. Больные
с
костными
метастазами
дополнительно
получали
бисфосфонаты
и
симптоматическую терапию.
Место нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены в
комбинированном лечении больных с метастатическим почечно–
клеточным раком.
Нами проанализированы результаты комбинированного лечения 39
больных с протяженными тромбами нижней полой вены (НПВ). Всем им была
выполнена нефрэктомия с тромбэктомией из нижней полой вены (НПВ). В
исследование были включены пациенты только с протяженными, более 3 см –II
– IV уровня тромбами НПВ (Т3b и Т3с) согласно новой редакции TNM
классификации 2009 г. Среди них мужчин было 25 (64 %), женщин – 14 (36%).
Возраст больных составил от 35 до 76 (59,2±10,1) лет.
Больных с благоприятным прогнозом по критериям MSKCC было 15
(38,5%), промежуточным – 17 (43,6%) и неблагоприятным – 7 (17,9%). Статус по
шкале Карновского > 90% определен у 28 (71,8%) больных, 80% – у 10 (25,6%),
70% – у 1 (2,5%).
В 28 случаях тромб исходил из опухоли правой почки, в 11 – из опухоли
левой почки. Стадия Т3b была диагностирована у 31 (79,5 %) больных:
протяженность тромба в среднем составила 5,2+1,75 см. Диагноз Т3с установлен
у 8 (20,5 %) пациентов: протяженность тромба была в среднем 14,9+0,98 см
(рисунок 2).
13
В регионарных лимфоузлах метастазы выявлены у 17 (43,6%) пациентов.
Отдалённые метастазы (в одном или в нескольких органах) диагностированы у
27 (69,2%) пациентов: в легких – у 20 (51,3%), в костях – у 6 (15,4%), в печени у
5 (12,8%), в надпочечнике у 3 (7,7%) и в головном мозге – у 1 (2,6%) больного.
Рисунок 2. Макропрепараты. Рак почек с опухолевыми тромбами НПВ Т3в и Т3с.
Послеоперационные
осложнения
анализировали
в
соответствие
с
классификацией хирургических осложнений по Клавиен–Диндо.
Методичное и деликатное выполнение всех этапов операции позволило
избежать интраоперационных осложнений и неконтролируемых кровотечений.
Интраоперационная кровопотеря составила в среднем 825,6 мл (min – 200 мл,
max – 4000 мл). При корреляционном анализе установлен низкий коэффициент
(r=0,3) зависимости объёма кровопотери от протяженности тромба НПВ.
Основной объем кровопотери возникал на этапе удаления пораженной опухолью
почки из резко расширенных коллатеральных вен забрюшинного пространства.
У 21 (53,8%) больных не было осложнений. У 2 (5,1%) больных
установлено осложнение первой степени (анемия, корригируемая препаратами
железа). Вторая степень осложнений зафиксирована у 12 (30,8%) пациентов, им
после операции проводилась гемотрансфузия. Третья «А» степень осложнений
установлена у одного (2,6%) больного.
Третья «В» степень осложнений
(ишемический некроз и перфорация нисходящей ободочной кишки) была
установлена также у одного (2,6%) больного. Осложнений четвёртой степени не
было. В раннем послеоперационном периоде умер один (2,6 %) больной (пятая
степень), причиной смерти являлась тромбоэмболия лёгочной артерии.
14
При корреляционном анализе установлена высокая (r=0,75) зависимость
развития послеоперационных осложнений от размеров тромба и от объёма
кровопотери (r=0,6) и низкая – от размеров опухоли (r=0,4). В тоже время, нами
не выявлено зависимости развития осложнений от возраста больных (r=0,1),
статуса по шкале Карновского (r=0,0), статуса по MSKCC (r=0,1).
Все выписанные из стационара 38 больных после операции прожили более
6 месяцев. После нефрэктомии с тромбэктомией из НПВ 25 (65,8 %) больным
была назначена иммунотерапия интерфероном альфа–2. В 13 (34,2 %) случаях
назначена таргетная терапия: бевацизумаб – 9, сорафениб – 4.
Средний показатель общей выживаемости оказался 22,1±2,8 месяцев
(медиана – 17 мес.). Вероятность выживания до пятилетнего рубежа составила
36%, а до трёхлетнего – 38%. Наличие лимфогенных метастазов негативно
сказывался на выживаемости больных. Трехлетняя выживаемость оказалась
достоверно выше при N0 – 69%, чем при N1–2 – 25% (р=0,014).
Выявлена статистически достоверная разница выживаемости больных в
зависимости от критериев MSKCC: при благоприятном прогнозе – 45%,
промежуточном – 34% и неблагоприятном – 16% (р=0,0004).
Вероятность выживания до трехлетнего рубежа у пациентов, получавших
иммунотерапию не превышала 37,1%, а в группе таргетной терапии составила 50
% (р=0,04). При сравнении выживаемости больных с наддиафрагмальными и
поддиафрагмальными тромбами различий не было выявлено (р=0,14).
Таким образом, в нашем исследовании получено, что нефрэктомия с
тромбэктомией из НПВ отличается небольшим числом тяжелой категории
осложнений по Клавиен (5,2%) и летальностью (2,6%). Частота и тяжесть
осложнений зависит от размеров тромба (r=0,75) и объема кровопотери (r=0,6).
Таргетная терапия по сравнению с иммунотерапией улучшает отдалённые
результаты лечения этих больных. Факторами, влияющими на выживаемость,
являются наличие лимфогенных метастазов, критерии MSKCC.
Факторы, влияющие на выживаемость больных с метастатическим
почечно–клеточным раком.
15
У 105 больных с мПКР проведен анализ общей выживаемости (ОВ) и
выживаемости без прогрессии (БПВ) в зависимости от различных исходных
факторов, характеризующих общее состояние больного, клиническую картину
заболевания, патоморфологические характеристики опухоли (таблица 3).
Таблица 3
Зависимость выживаемости пациентов от отдельных исходных факторов
Трехлетняя
выживаемость
Факторы прогноза
Пол
T3a vs T3b–c
N0 vs N1+N2
Гистология
G=1,2,3
Локализация метастазов: легкие vs
другие органы
Наличие отдаленных метастазов:
в 1 органе vs 2–х и более органах
Шкала МSКСС:
Статус по шкале Карновского
Уровень ЛДГ
Уровень кальция
Уровень гемоглобина
Время с момента постановки диагноза
до начала лекарственного лечения:
до 1 года vs более 1 года
Трехлетняя БПВ
P
Gamma
P
Gamma
0,043
0,002
0,003
0,538
0,083
Rбис=–0,2
Rбис=–0,24
Rбис=–0,063
Rбис=0,063
Rбис=–0,179
0,046
0,023
0,020
0,362
0,290
Rбис=–0,21
Rбис=–0,22
Rбис=0,018
Rбис=0,094
Rбис=–0,109
0,005
Rбис=0,154
0,012
Rбис=0,200
0,005
Rбис=–0,212
0,012
Rбис=–0,260
0,001
р=0,195
0,023
0,033
0,031
Rбис=–0,023
Rбис=–0,134
Rбис=–0,323
Rбис=–0,217
Rбис=–0,263
0,002
р= 0,288
0,007
0,016
0,014
Rбис=–0,246
Rбис=–0,109
Rбис=–0,247
Rбис=–0,360
Rбис=–0,234
0,001
Rбис=–0,233
0,00123
Rбис=–0,226
Трехлетняя выживаемость больных составила 40%, медиана общей
выживаемости – 21 месяц. Трехлетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ)
оказалась 35%, медиана БПВ – 17 месяцев. Нами не установлено зависимости
выживаемости больных с мПКР от возраста. В тоже время, отмечаются
статистически
достоверные лучшие показатели выживаемости у мужчин по
сравнению с женщинами: трехлетняя выживаемость у мужчин – 36% (медиана
21месяца), у женщин 23% (медиана 15 месяцев), трехлетняя БПВ у мужчин –
26% (медиана 12 месяцев), у женщин – 13 %, (медиана 8 месяцев).
Зависимость выживаемости больных от Т стадии оценили только при
наиболее часто встречающихся (86% от общего количества больных) категориях
16
Т3а и при Т3в–с стадиях (рисунок 3). Трехлетняя выживаемость больных при Т3а
составила 34%, медиана 25месяцев, при Т3в–с – 23%, медиана 22 месяца
(р=0,002). Трехлетняя БПВ при Т3а составила 28%, медиана 14 месяцев, при Т3в–
с – 15%, медиана 9 месяцев (р=0,02). Эти данные подтверждают неблагоприятное
Вероятность выживания
прогностическое значение наличия тромба в НПВ (Т3в–с).
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
Время наблюдения, месяцы
40
50
Рисунок 3. Зависимость БПВ от Т стадии: Т3а – красный, Т3в–с – синий.
Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах по данным многих
авторов является неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости
больных с мПКР. Нами также установлены худшие показатели выживаемости
больных при наличии лимфогенных метастазов N1–2. Трехлетняя выживаемость
при N0 оказалась 34% (медиана – 26 месяцев), при N1–2 – 28% (медиана – 23
месяца). Трехлетняя БПВ при N0 – 23% (медиана – 13 месяцев), при N1–2 – 13%
(медиана – 11 месяцев). Относительно высокие показатели выживаемости наших
больных при N1–2 М1 объясняются тем, что мы выполняли расширенную
лимфаденэктомию. Подтверждением этому являются данные литературы,
показывающие лучшую выживаемость у пациентов N1М1, которым выполняли
лимфаденэктомию,
по
сравнению
с
теми,
кому
не
производилась
лимфодиссекция (медиана ОВ при лимфодиссекции – 18,3 месяца, без
лимфодиссекции – 9,8 месяцев).
17
Учитывая, что 91,4% больных имели светлоклеточный вариант ПКР,
получить достоверные данные о влиянии гистологического типа опухоли на
выживаемость сомнительно. Но все же трехлетняя выживаемость при
светлоклеточном варианте оказалась 31 % (медиана – 26,5 месяцев), а при других
гистологических типах опухоли – 27% (медиана – 22,5 месяца) – (р=0,538).
Также не получены достоверные данные о влиянии степени дифференцировки
опухоли (G) на ОВ (р=0,08) и БПВ (р=0,3). Трехлетняя выживаемость при G1
составила 41% (медиана – 27 месяцев), при G2 – 36 % (медиана – 27 месяцев),
при G3 – 31% (медиана – 22,5 месяцев). БПВ при всех G оказалась одинаковой.
В нашем исследовании подтверждается факт лучшей выживаемости
больных с ПКР, имеющих только легочные метастазы, по сравнению с наличием
метастазов в других органах. Так, трехлетняя выживаемость в группе больных с
локализацией метастазов в легких оказалась 49% (медиана – 22 месяца), а в
случаях локализации метастазов в других органах – 26% (медиана – 16 месяцев),
р=0,005. Трехлетняя БПВ в группе больных с локализацией метастазов в легких
составила 36% (медиана – 19 месяцев), при локализации метастазов в других
органах – 13% (медиана – 8 месяцев), р=0,01. Также показана достоверная
зависимость выживаемости (ОВ и БПВ) от количества пораженных метастазами
органов: трехлетняя выживаемость в группе с наличием метастазов в одном
органе – 36% (медиана – 21 месяц), в 2–х и более органах – 24% (медиана – 11
месяцев), р=0,005; трехлетняя БПВ в группе с наличием метастазов в одном
органе – 28% (медиана – 12 месяцев), в 2–х и более органах – 12 % (медиана –
7 месяцев), р=0,01.
Нами
доказана
прогностическая
значимость
исходного
уровня
гемоглобина, ЛДГ и кальция в крови. У пациентов с нормальными значениями
этих показателей отмечаются статистически достоверно высокие показатели
выживаемости (таблица 4).
Таблица 4
Зависимость выживаемости больных от исходных лабораторных показателей
18
Лабораторные показатели
Гемоглобин
Уровень ЛДГ
Скоррегированный
уровень кальция
норма
< 120 г/л
3–летняя
выживаемость,
медиана
38%, 17 мес
28%, 12 мес
норма
34%, 17 мес
> 1,5раза
МЕ/л
норма
26%, 11 мес
> 10 мг/дл
24%, 11 мес
р
0,03
3–летняя
БПВ, медиана
26%, 13 мес
24%, 11 мес
р
0,014
28%, 13 мес
0,023
28%, 13 мес
21%, 9 мес
0,007
20%, 11 мес
0,033
17%, 7 мес
0,016
Важным критерием, влияющим на прогноз лечения больных мПКР,
является промежуток времени от постановки диагноза наличия метастазов до
начала лекарственной терапии: до 1 года и свыше 1 года. Трехлетняя
выживаемость больных, у которых лечение мПКР было начато в течение 1 года,
составила 42 % (медиана – 21 месяц), более года – 28 % (медиана – 13 месяцев),
р=0,001, трехлетняя БПВ в группе до года – 28% (медиана – 13 месяцев), более
года – 13 % (медиана – 7 месяцев), р=0,001.
Выявить достоверное влияние статуса пациента по шкале Карновски (>80 vs
<80) на выживаемость не удалось. Это связано с тем, что более чем у 95% больных
соматический статус был выше 80.
Рисунок 4. Зависимость общей выживаемости от группы риска по МSКСС: благоприятный
– красный, промежуточный – синий, неблагоприятный – зеленый.
19
Рисунок 5. Зависимость беспрогрессивной выживаемости от группы риска по МSКСС:
благоприятный – красный, промежуточный – синий, неблагоприятный – зеленый.
Нами установлено наличие статистически достоверной зависимости
выживаемости больных от группы риска (рисунок 4,5). Трехлетняя общая
выживаемость в группе благоприятного прогноза составила 40% (медиана – 21
месяц), в группе умеренного прогноза – 28 % (медиана – 17 месяцев), в группе
плохого прогноза – 16 % (медиана – 9 месяцев), р=0,001. Трехлетняя БПВ в
группе благоприятного прогноза составила 25%, медиана 14 месяцев, в группе
умеренного прогноза – 19 % (медиана – 9 месяцев), в группе плохого прогноза –
12 % (медиана – 6 месяцев), р=0,002.
Таким образом, наиболее значимыми прогностическими факторами,
влияющими на выживаемость больных мПКР являются: Т стадия (T3a vs T3b–c;
р=0,002), и N статус (N0 vs N1–2; р=0,003), локализация метастазов (легкие vs
другие органы; р=0,005) и их количество (1 vs 2 и более, р=0,005), а также группа
риска по МSКСС (благоприятный > промежуточный > неблагоприятный прогноз,
р=0,001).
Сравнительный анализ эффективности различных препаратов,
применяемых в качестве 1 линии терапии мПКР.
В группе 54 наших пациентов, получавших лечение рофероном, трехлетняя
выживаемость составила 33%, медиана общей выживаемости – 14 месяца (95% ДИ
11,0 – 18,0). Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания в
данной группе больных соответствовала 10 месяцев, трехлетняя БПВ – 21%.
20
Применение таргетных препаратов приводило к статистически достоверному
увеличению
продолжительности
общей
выживаемости
по
сравнению
с
иммунотерапией (р=0,003, Rбис=0,23). Трехлетняя выживаемость составила 47%,
(медиана 21 месяца). Продолжительность жизни без прогрессирования при
применении таргетных препаратов также оказалась выше, чем при иммунотерапии
(р=0,001, Rбис=0,35). Трехлетняя БПВ составила 35%, медиана ВБП 14 месяцев
(рисунок 6,7).
Вероятность выживания
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
Время наблюдения, месяцы
Рисунок 6. Зависимость общей выживаемости больных мПКР от вида лекарственной терапии:
таргетное лечение – красная линия, иммунотерапия – синяя линия.
Вероятность выживания
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
Время наблюдения, месяцы
Рисунок 7. Зависимость беспрогрессивной выживаемости больных мПКР от вида
лекарственной терапии: таргетное лечение – красная линия, иммунотерапия – синяя линия.
21
Наряду с показателями выживаемости пациентов в обеих терапевтических
группах оценивалась частота достижения лечебных эффектов со стороны
опухолевого процесса. Проведенные исследования показали, что при таргетной
терапии частота объективных эффектов была статистически достоверно выше, чем
при терапии ИФН–а (таблица 5). Значимые различия были зарегистрированы по
количеству полных и частичных ремиссий, достигнутых в группе пациентов,
получавших таргетные препараты в 13,7% случаев (7 человек) против 0% в группе,
принимавших ИФН–а.
Таблица 5
Результаты лечения больных, получавших таргетную и иммунотерапию
Уровень ответа (согласно критериям RECIST, версия 1.0)
Объективный ответ
Полный ответ
Частичный ответ
Стабилизация
 6 и более месяцев
 до 6 месяцев
Объективный ответ
Прогрессирование
Вид лечения
Роферон (n=54)
Таргетная терапия (n=51)
0
1 (1,9%)*
0
6 (11,8%)*
15(27,7%)
16(31,3%)
13 (24)
13 (25,4%)
2 (3,7%)
3 (5,8%)
30 (55,6%)
39 (76%)*
24 (44,4%)
12 (23,5%)*
*– различия между группами статистически достоверны (р=0,05)
Частота стабилизации заболевания и ее длительность в обеих группах оказались
сопоставимы. Количество случаев прогрессирования заболевания на фоне
проводимого лечения оказалось статистически достоверно меньше у больных,
получавших таргетные препараты.
Достоверно судить об эффективности отдельных таргетных препаратов в
терапии мПКР по нашему материалу оказалось затруднительным. Это связано с не
большим числом больных, получавших каждый из препаратов и разнородностью
выборки (отсутствием рандомизации).
Таким образом, использование таргетной терапии в качестве первой
линии
терапии
обеспечивает
более
высокие
показатели
общей
и
безрецидивной выживаемости, а также частоты противоопухолевого ответа по
22
сравнению с терапией интерфероном альфа. В свою очередь увеличение
показателей выживаемости больных указывает на улучшение прогноза при
почечно–клеточном раке в эпоху таргетной терапии. Однако независимо от
вида проводимого лечения биология опухолевого процесса остается важным
фактором, определяющим выживаемость больных.
Побочные эффекты лекарственного лечения мПКР
При
применении
выраженности
ИФН–а
проявлялась
токсичность
преимущественно
лечения
в
виде
любой
степени
утомляемости,
гриппоподобного синдрома, депрессии и астении. Побочные эффекты III сте–
пени (NCICTC, версия 3.0) были представлены чаще всего астенией (27,7%), и
одышкой (7,4%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей III
степени были анемия (22,2%) и лимфопения (25,9%), реже встречались
нейтропения (9,2%), гипергликемия (1,8%), гиперлипидемия (1,8%),
повышение уровня креатинина в сыворотке (1,8%). Частота появления
побочных эффектов напрямую зависела от вводимой дозы препарата и
достоверно возрастала у больных, принимавших ИФН–а в дозе 9 млн. МЕ.
Так, частота утомляемости в группе, получавшей интерферон по 9 млн. МЕ
составила 29,6% (16 человек), а в группе, получавшей интерферон по 6 млн. МЕ
– 20,4% (11 человек).
В группе, получавшей бевацизумаб в сочетании с интерфероном,
достоверно в 2,1 раза увеличивалась по сравнению с группой, получавшей
ИФН–а, число случаев артериальной гипертензии и в 3 раза число случаев
протеинурии. Выраженность прочих побочных эффектов достоверно не
отличалась и значимо снижалась в случаях уменьшения дозы или отмены ИФН–
а.
У пациентов, принимавших сунитиниб, в большинстве случаев отмечалась
слабость (50,0%), диарея (50,0%), тошнота (50,0%), мукозиты (37,5%)
(NCICTC, версия 3.0). Наиболее частыми побочными эффектами III степени
были слабость (12,5%), ладонно–подошвенный синдром (12,5 %) и стоматит
23
(12,5 %). Ни одно из этих нежелательных явлений не достигло IV степени выраженности. Не зафиксировано случаев лихорадки или сепсиса. Снижение
фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) имело место у 2 больных, но не
достигало III степени тяжести, ни у одного из них не возникло застойной
сердечной недостаточности. По мнению некоторых исследователей, подобные
нежелательные явления не свидетельствуют о кумулятивном эффекте,
связанном
с
длительным
применением
препарата.
Наиболее
частыми
отклонениями лабораторных показателей III – IV степени были повышение
активности липазы (12,5%), лимфопения (12,5 %), нейтропения (12,5%).
Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени у больных,
получавших сорафениб, были сыпь или шелушение (44,4%), диарея (38,9%),
слабость (33,3%), ладонно–подошвенный синдром (27,5%) (NCICTC, версия 3.0).
Самые частые побочные эффекты III – IV степени включали ладонно–подошвенный
синдром (5,5%), слабость (5,5%), артериальную гипертензию (5,5%). Анемия III –
IV степени отмечена у 5,5 % больных, лимфопения III – IV степени – у 16,5 %. Нейтропении не наблюдалось.
Поскольку пациенты, получавшие таргетные препараты, подвергались
лечению более длительное время по сравнению с больными, принимавшими
роферон, частота побочных эффектов после использования сунитиниба или
сорафениба была выше (таблица 13).
Однако большинство токсических реакций относились к 1 – 2 степени
тяжести, были обратимы, хорошо поддавались коррекции. Не отмечено летальных исходов, непосредственно связанных с токсичностью таргетной
терапии.
Прерывание лечения вследствие его непереносимой токсичности имело
место у 3 пациентов (5,9%) в
гипертензией.
связи с неконтролируемой артериальной
24
Таблица 13
Наиболее частые побочные эффекты лекарственной терапии
Побочные эффекты
(любая степень)
Сорафениб,
n=18
6 (33,3%)
3 (16,7%)*
2 (11,1%)
7 (38,9%)*
4 (22,2%)
3 (16,7%)
8 (44,4%)*
5 (27,5%)*
Препараты
Сунитиниб, n=8
Интерферон,
n=54
27 (50%)
2 (3,7%)
4 (7,4%)
8 (14,8%)
18 (33,3%)
15 (27,7%)
4 (7,4%)
2 (3,7%)
Слабость/астения
4 (50,0%)
Артериальная гипертензия
2 (25,0%)
Одышка
1 (12,5%)
Диарея
4 (50,0%)*
Тошнота
4 (50,0%)
Снижение аппетита
2 (25,0%)
Сыпь
2 (25,0%)
Ладонно–подошвен–
2 (25,0%)
ный синдром
Мукозит/стоматит
3 (16,7%)*
3 (37,5%)*
2 (3,7%)
Нейтропения
3 (16,7%)*
6 (75,0%)**
27 (50%)
Повышение активности
7 (38,9%)
4 (50,0%)
25 (46,2%)
липазы
Лимфопения
4 (22,2%)*
5 (62,5%)
37 (68,5%)
Анемия
8 (44,4%)*
6 (75,0%)
39 (72,2%)
Тромбоцитопения
2 (11,1%)
5 (62,5%)**
14 (25,9%)
* – различия достоверны, по сравнению с группой, получавшей интерферон (р<0,05),
** – различия достоверны, между группой, получавшей сорафениб и группой,
получавшей сунитиниб (р<0,05).
Таким образом, бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб – эффективные
препараты для лечения мПКР, но они не лишены токсичности. Однако на
основании представленных данных можно сделать заключение о приемлемом
уровне побочных эффектов для больных исследованных таргетных препаратов и
возможности их применения в амбулаторных условиях.
25
Выводы
1. Наиболее
прогностически
значимыми
факторами, влияющими на
выживаемость больных с метастатическим почечно–клеточным раком,
оказались: Т стадия (T3a vs T3b–c; р=0,002) и N статус (N0 vs N1–2; р=0,003),
локализация метастазов (легкие vs другие органы; р=0,005) и их количество (1
vs 2 и более, р=0,005), а также
группа риска по МSКСС (благоприятный >
промежуточный > неблагоприятный прогноз, р=0,001).
2. Послеоперационная таргетная терапия, по сравнению с иммунотерапией,
способствует улучшению общей и беспрогрессивной выживаемости
больных с метастатическим раком почки, осложненным опухолевым
тромбом нижней полой вены (р=0,04). Факторами, влияющими на
выживаемость, являются наличие лимфогенных метастазов (р=0,014),
критерии MSKCC (р=0,0004).
3. Больным с метастатическим почечно–клеточным раком, осложненным
протяженным опухолевым тромбозом нижней полой вены, показано
выполнение циторедуктивной нефрэктомии с тромбэктомией. Данная
операция сопровождается развитием небольшого числа тяжелой категории
осложнений (5,2%) и низкой летальностью (2,6%).
4. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического почечно–
клеточного рака приводит к статистически достоверному увеличению
продолжительности общей выживаемости и продолжительности жизни без
прогрессирования по сравнению с иммунотерапией (р=0,003, Rбис=0,23;
р=0,001, Rбис=0,35 соответственно).
5. Таргетная терапия метастатического почечного рака по сравнению с
иммунотерапией позволяет повысить количество полных и частичных
ремиссий (13,7% против 0%, р=0,05).
26
6. Большинство
побочных
эффектов
применения
антиангиогенных
препаратов относятся к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются
коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены (5,9%)
проводимой терапии и не приводят к летальным исходам вследствие
токсичности проводимого лечения.
Практические рекомендации
1. При прогнозировании выживаемости больных с метастатическим
почечно–клеточным раком рекомендуется учитывать Т стадию опухоли, N
статус, локализация метастазов и их количество, а также группу риска по
МSКСС.
2. Больным
с
метастатическим
раком
почки
благоприятного
и
промежуточного групп риска по МSКСС, имеющих протяженные тромбы
нижней полой вены, рекомендуется применять мультимодальный подход
лечения: циторедуктивную нефрэктомию с тромбэктомией с последующей
таргетной терапией.
3. Иммунотерапию интерфероном альфа–2 в монорежиме рекомендуется
назначать больным с метастатическим почечно–клеточным раком
благоприятного прогноза, а остальным пациентам – антиангиогенную
таргетную терапию.
4. В случаях развития побочных эффектов таргетной терапии рекомендуется
сделать перерыв в лечении, провести коррекцию возникших осложнений с
последующим продолжением терапии по прежней схеме. У некоторых
больных допускается снижение дозы препарата.
27
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.Амоев,
З.В.
Интерферон–альфа
диссеминированным
2
почечно–клеточным
в
раком
лечении
/
З.В.
больных
Амоев
//
Аспирантские чтения – 2011. Материалы докладов Всероссийской
конференции с международным участием «Молодые ученые – медицине».
– Самара, 26 октября 2011. – С. 123–125.
2.Амоев, З.В. Терапия метастатического почечно–клеточного рака
интерфероном альфа–2 / З.В. Амоев, А.В. Алясова, В.А. Атдуев, В.Н.
Дубровин и др. // Онкоурология. Материалы VI конгресса Российского
общества онкоурологов. – Москва, 5–7 октября 2011. – С. 209–210.
3.Амоев, З.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных
почечно–клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом нижней
полой вены / З.В. Амоев, В.А. Атдуев, А.В. Алясова, Д.В. Абрамов и др. //
Онкоурология.
Материалы
VI
конгресса
Российского
общества
онкоурологов. – Москва, 5–7 октября 2011. – С. 210–211.
4. Амоев, З.В. Нефрэктомия с тромбэктомией из нижней полой вены при
почечно–клеточном раке / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, Г.А. Березкина, М.Б.
Дырдик и др. // Онкоурология. Материалы VI конгресса Российского
общества онкоурологов. – Москва, 5–7 октября 2011. – С. 211–212.
5. Амоев, З.В. Применение интерферона альфа–2 в лечении больных
диссеминированным почечно–клеточным раком после паллиативной
нефрэктомии / З.В. Амоев, В.А. Атдуев, А.В. Алясова, В.Н. Дубровин и
др. // Современные технологии в медицине. – 2011. – № 4. – С. 45–50.
6.Амоев,
З.В.
Анализ
постоперационных
осложнений
после
тромбэктомии из нижней полой вены при раке почки / В.А. Атдуев,
З.В. Амоев, В.А. Бельский, Д.В. Абрамов и др. // Современные
технологии в медицине. – 2012. – № 2. – С. 51–56.
7. Амоев, З.В. Опыт лапароскопических нефрэктомии и резекции при
лечении опухолей почек / А.А. Данилов, М.Б. Дырдик, К.В. Березин,
28
З.В. Амоев и др. // Современные технологии в медицине. – 2012. – № 4.
– С. 99–102.
8.Амоев, З.В. Результаты лапароскопических вмешательств у
больных с опухолями почки / А.А. Данилов, М.Б. Дырдик, К.В.
Березин, З.В. Амоев и др. // Медицинский альманах. – 2012. – № 4. – С.
49–51
9.Амоев,
З.В.
Непосредственные
и
отдаленные
результаты
нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены при почечно–
клеточном раке / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, А.В. Алясова, П.И. Рыхтик
и др. // Урология. – 2012. – № 4. – С. 55–58.
10.Амоев, З.В. Сравнительные результаты применения бевацизумаба с
интерфероном альфа и интерфероном альфа в первой линии терапии
метастатического почечно–клеточного рака / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, А.В.
Алясова. // Онкоурология. Материалы VII конгресса Российского
общества онкоурологов. – Москва, 3–5 октября 2012. – С. 138–140.
11.Амоев, З.В. Опыт лапароскопических операций при опухолях почки /
А.А. Данилов, М.Б. Дырдик, К.В. Березин, З.В. Амоев и др. //
Онкоурология.
Материалы
VII
конгресса
Российского
онкоурологов. – Москва, 3–5 октября 2012. – С. 148–149.
общества