На правах рукописи Банк Мария Юрьевна КЛИНИКО
реклама
На правах рукописи Банк Мария Юрьевна КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛАРГИНА У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА С ДИАРЕЕЙ И СИНДРОМОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА 14.01.04. – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Хабаровск 2013 г Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (ректор д.м.н., проф. В.П. Молочный), на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.-Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор к.м.н., доц. С.Н. Качалов) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (зав. лабораторией д.м.н., проф. С.С. Тимошин) Научный руководитель: Алексеенко Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России Официальные оппоненты: Давидович Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России Болоняева Наталья Александровна, кандидат медицинских наук, главный врач ГУЗ Клинико-диагностического центра «Вивея» МЗ Хабаровского края Ведущая организация: ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России Защита состоится «27» сентября 2013 г., на заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России. (680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35, конференц-зал). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35) Автореферат разослан «___»____________2013 г Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.026.01, доктор медицинских наук _______________Ольга Александровна Сенькевич 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Синдром раздраженного кишечника (СРК) является наиболее распространенной патологией среди функциональных заболеваний органов пищеварения: от 20 до 50% больных, обращающихся к гастроэнтерологу, страдают этим заболеванием (Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., 2009). Клиническую и социальную значимость обсуждаемого синдрома объясняет максимальная частота заболевания у лиц наиболее трудоспособного возраста (Баранская Е.К., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., 2003). У 30% больных с синдромом раздраженного кишечника преобладающим симптомом является диарея (Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., 2001). У части больных с СРК выявляются дисбиотические нарушения, которые приводят к стойкой гиперреактивности и гиперсенситивности кишечной стенки, а также активируют продукцию провоспалительных цитокинов местного воспаления (Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R. еt al., 2004). Эти изменения поддерживаются экспрессией пищевых или инфекционных антигенов положительный эффект в от просвете терапии кишечника, кишечными что определяет антисептиками и пробиотиками (Тornblom H., Holmvall P., Svenungsson B., et al 2007). Синдром избыточного бактериального роста выявляется у 78% больных с СРК, и рядом авторов установлено улучшение клинической симптоматики, возникающее после деконтаминации кишечника (Nobaek S, Johansson ML, Molin G.Ю., 2005). Лиганды опиатных рецепторов - лоперамид, тримебутин используются для лечения СРК с диареей, при этом основным показанием к их применению является способность тормозить перистальтику кишечника. В гастроэнтерологической практике лечения язвенной болезни, хронического панкреатита, болезни 3 Крона, дизентерийного колита используется препарат отечественного производства даларгин, обладающий способностью взаимодействовать с периферическими дельтаи мю - опиатными рецепторами. Даларгин обладает цитопротективным эффектом и способствует процессам репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка и толстого кишечника (Тимошин С.С., 2001), а также имеет выраженный антиоксидантный эффект и иммуномодулирующую способность (Животова Е.Ю., Флейшман М.Ю., Сазонова Е.Н. и соавт., 2009). В доступной литературе нами не было встречено сведений об использовании даларгина для лечения СРК с диареей. В связи с этим представляет интерес установить клиническую эффективность, а также влияние даларгина на аноректальную моторику, уровень провоспалительных цитокинов и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке толстой кишки при СРК с диареей на фоне избыточного бактериального роста в кишечнике. Цель исследования. Оптимизация терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста. Задачи исследования: 1. Провести комплексную оценку клинической картины, уровня качества жизни, показателей аноректальной манометрии, концентрации TNFα в сыворотке крови, показателей процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника c преобладанием диареи и синдромом избыточного бактериального роста. 2. Провести сравнительную оценку стандартной комплексной терапии и стандартной комплексной терапии в сочетании с даларгином с учетом динамики клинической картины, качества жизни, показателей аноректальной манометрии, концентрации TNFα в сыворотке крови, 4 показателей процессов свободно-радикального окисления в биоптатах из слизистой оболочки толстого кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника c преобладанием диареи и синдромом избыточного бактериального роста. 3. Разработать практические рекомендации по оптимизации лечения и его контроля у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста. Научная новизна 1. Впервые показана клиническая эффективность даларгина в комплексной терапии СРК с диареей в сочетании с СИБР. 2. Впервые установлено нормализующее влияние даларгина на показатели аноректальной моторики прямой кишки при СРК с диареей и СИБР. 3. Впервые показаны антиоксидантные и антирадикальные свойства даларгина в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР. 4. Впервые установлено нормализующее влияние даларгина на концентрацию провоспалительного цитокина TNFα в сыворотке крови в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР. Практическая значимость работы 1. Определение качества жизни, уровня провоспалительного цитокина (TNFα), состояния процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника может применяться для контроля эффективности проводимого лечения у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и СИБР. 2. Использование даларгина может быть рекомендовано для оптимизации стандартной комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста. Основные положения, выносимые на защиту 1. Стандартная комплексная терапия купирует симптоматику СРК с 5 диареей и СИБР через 3 месяца от начала лечения. 2. Включение даларгина в стандартную комплексную терапию СРК с диареей в сочетании с СИБР через 1 месяц от начала лечения достоверно увеличивает процент пациентов без клинических проявлений заболевания. 3. Использование даларгина в стандартной комплексной терапии СРК с диареей и СИБР через 3 месяца от начала лечения нормализует показатели аноректальной моторики, уровень концентрации TNFα в сыворотке крови, процессы свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника у всех обследованных пациентов. Внедрение результатов: Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей терапевтов и гастроэнтерологов НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст-Хабаровск-1 ОАО «РЖД». Результаты проведенной работы, выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на практических занятиях со студентами, клиническими интернами и ординаторами на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России. Изданы и утверждены начальником службы медицинского обеспечения на ДВЖД филиала ОАО «РЖД» методические рекомендации: «Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника с диареей в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста у работников железнодорожного транспорта». Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации доложены на XIV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в области медицинских наук Правительства Хабаровского края – Хабаровск, (2012), работа заняла призовое место. Апробация диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра ФПК и ППС, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета). 6 Публикации по теме. Результаты диссертационного исследования представлены в форме заявки на получение патента (получена приоритетная справка № 2011152088 от 14.01.2013). По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ, 3 из них в журналах из списка, рекомендованного ВАК. Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора состояло в отборе и курации обследованных больных, оценке качества жизни, проведении водородного дыхательного теста с лактулозой, аноректальной манометрии, в статистической обработке, анализе, интерпретации полученных данных, в написании диссертации. Структура и объем диссертации. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, 1 приложения. Содержит 18 таблиц, 25 рисунков. Библиографический указатель содержит 265 источников литературы, из них 101 отечественных и 164 зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Наши исследования проводились на базе НУЗ «Дородная клиническая больница на ст-Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор – доц. С.Н.Качалов) и Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ДВГМУ (зав. лабораторией – проф. С.С.Тимошин) в течение 2010-2012гг. На проведение исследования было получено согласие этического комитета ДКБ, всеми пациентами были подписаны добровольные информированные согласия об участии в исследовании. Нами впервые было проведено комплексное обследование 60 больных с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста, включающее оценку клинической симптоматики, качества жизни, аноректальной моторики, уровня фактора 7 некроза опухоли альфа в сыворотке крови, показателей оксидативного статуса. Диагноз СРК был установлен согласно III Римским критериям. Синдром избыточного бактериального роста диагностировали методом водородного дыхательного теста с лактулозой аппаратом EC 60 Gastrolyzer 2 у всех обследованных больных. Возраст пациентов составил в среднем 28,3±6,5 лет. Среди включенных в исследование больных было 38 мужчин и 22 женщины с длительностью заболевания от 2 до 6 лет. Согласно дизайну исследования, 60 обследованных пациентов были разделены на 2 рандомизированные по полу и возрасту группы методом случайной выборки. I группа в составе 30 человек в течение 30 дней получала стандартную комплексную терапию, включающую мебеверин 400 мг/сут в течение 30 дней, рифаксимин 800 мг/сут в течение 5 дней, энтерол 500мг/сут в течение 10 дней и линекс 6 капсул в сутки в течение 15 дней (11.03.2008 г. N 1753-ВС методические рекомендации «Оказание медицинской помощи больным с синдромом раздраженного кишечника с диареей»; согласно приказу Минздрава России от 09.11.2012 N 774н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при синдроме раздраженного кишечника (с диареей)" (Зарегистрировано в Минюсте России 15.02.2013 N 27118)). II группа в составе 30 человек в течении 30 дней получала аналогичную комплексную терапию в сочетании с даларгином 0,002г в сутки в/м в течение 10 дней подряд. Клиническая симптоматика оценивалась по индивидуальным дневникам пациентов каждые 10 дней от начала лечения по визуально аналоговой шкале боли (VAS), шкале консистенции стула. Шкала VAS представляет собой горизонтальную линию от 0 до 100 мм, под левым краем которой написано "нет боли", а под правым – "худшая возможная боль". Шкала консистенции стула от 1 до 5 баллов (1-очень плотный, 2плотный, 3-оформленный, 4-кашицеобразный, 5-жидкий). Сенсомоторную функцию прямой кишки и анального канала изучали с помощью метода 8 стационарной аноректальной манометрии на аппаратном комплексе PC Polygraf (Synectics Medical, Швеция). За норму были приняты показатели, полученные у здоровых добровольцев и представленные в руководствах C. Stendal (1997) и M.M. Schuster et al (2002). Качество жизни определяли с помощью опросника IBS-QOL (0%-лучшее качество жизни и 100%наихудшее качество жизни). Качество жизни, клиническую симптоматику оценивали до, через 1 и 3 месяца от начала лечения, показатели аноректальной манометрии до и через три месяца от начала лечения, контроль водородного дыхательного теста до и через 3 месяца от начала лечения. Фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) в сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Постановку реакции проводили согласно прилагаемой инструкции. Результаты ИФА оценивали на микропланшетном ридере «Bio-Rad» модель 550 при длине волны 450 нм. Расчет содержания цитокина осуществлялся с использованием программы «MPM» («BioRad»). Исследование проводилось на базе ЦНИЛ ДГВГМУ под руководством старшего научного сотрудника, к.м.н. Г.Г.Обуховой. Динамику показателей оценивали до и через 3 месяца от начала лечения. Для интегральной оценки процессов свободно-радикального окисления в гомогенизированных биоптатах слизистой оболочки толстой кишки использовали метод хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию хемилюминесценции осуществляли на люминесцентном спектрометре LS-50B Стандартизацию фирмы сигнала и "PERKIN ELMER" математическую (Швейцария). обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Спонтанную и индуцированную Fe2+ ХМЛ исследовали по методу Ю. А. Владимирова и соавт. (1991). Алгоритм ХМЛ-исследования свободнорадикального 9 статуса включал определение следующих параметров интенсивности спонтанного и активированного свечения биосубстрата: Ssp - светосумму за 1 минуту спонтанной ХМЛ, величина которой прямо коррелирует с интенсивностью свободнорадикальных процессов; h максимум амплитуды быстрой вспышки Fe2+ - индуцированного свечения, свидетельствующего о содержании гидроперекисей липидов; Sind-1 - светосумму за 2 минуты Fe2+ - индуцированной ХМЛ, отражающую скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы; Н - максимум амплитуды Н2О2 – индуцированного люминол-зависимого свечения, величина которого обратно коррелирует с перекисной резистентностью субстрата; Sind-2 светосумму за 2 минуты Н2О2 –индуцированной люминол-зависимой ХМЛ, величина которой обратно антиоксидантной антирадикальной коррелирует с активностью системы защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мг ткани и выражали в относительных единицах. Данное обследование было проведено на базе ЦНИЛ ДВГМУ под руководством ведущего научного сотрудника, д.м.н. О.А.Лебедько. Динамику показателей оценивали до и через 3 месяца от начала лечения. Статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов проводилась с помощью ПЭВМ в операционной среде Windows 8.0 с использованием пакета программ Microsoft office (Excel, Word 2013) и применением пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Для статистической обработки количественных значений использовались следующие статистические методы: вычисление средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m), стандартного отклонения (σ). Полученные результаты обработаны статистически с определением достоверности различий по критерию t Стьюдента, в случае повторных изменений использовался парный критерий t Стьюдента, 10 угловому коэффициенту Фишера. Различия считали достоверными при р<0,05. Для статистической обработки корреляции использовали метод корреляции Пирсона (r, при r<0,25 – корреляция слабая; 0,25< r< 0,75 – корреляция умеренная; r>0,75 – корреляция сильная). Результаты собственных исследований и их обсуждение В результате проведенного нами исследования установлено, что доминирующим симптомом у 86,6% пациентов с СРК с диареей и СИБР являлась абдоминальная боль. Наши данные согласуются с результатами работы R.Spiller, Q.Aziz et al (2002) в которой показано, что главной причиной обращения пациента с СРК с диареей к врачу в 72% случаев является абдоминальная боль. До лечения выраженность основных клинических симптомов, показатели качества жизни у пациентов в сравниваемых группах I и II достоверно не отличались. По шкале VAS показатели в группе I составили 72,1±1,5мм, в группе II – 69,7±2,4мм (р>0,05); по шкале консистенции стула в группе I показатель 4,27±0,14 баллов, в группе - II 4,28±0,113 баллов. Качество жизни по опроснику IBSQOL в группе I составило 71,2±1,4%, в группе II - 70,4±2,0% (р>0,05). Через месяц лечения в группе I у 13(43,3%) пациентов отмечалось улучшение клинической симптоматики по шкале VAS, в группе II - у 24 (80%) (р<0,05) (рис.1). У 15 (50%) пациентов группы I достоверно улучшились показатели по шкале оценки консистенции стула, в группе II у 27 (90%) (р<0,05) (рис.2). По результатам опросника IBSQOL достоверное улучшение качества жизни в группе I наблюдалось у 13 (43,3%) пациентов, в группе II - у 26 (86,6%) больных (р<0,05) (рис. 3). Через 3 месяца достоверных различий в улучшении клинической симптоматики в сравниваемых группах не наблюдалось. По шкале VAS в группе I отмечалось улучшение у 27 (90 %) пациентов, в группе II - у 29 (96,7%) пациентов (рис.1); по шкале консистенции стула положительная 11 динамика отмечалась у 28 (93,3%) пациентов группы I, в группе II - у 30 (100%) пациентов (рис.2), по оценке опросника IBS-QOL улучшение качества жизни было отмечено у 28 (93,3%) больных в группе I и у 30 Визально-аналоговая шкала боли "VAS", мм (100%) больных в группе II (р>0,05) (рис.3). 80 70 60 50 40 30 20 10 0 до лечения через 1 месяц от через 3 месяца на ча ла лечения от на ча ла лечения Группа I Группа II р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в каждой группе р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в группе I и II Шкала консистенции стула, баллы Рисунок 1. Динамика показателей шкалы боли «VAS» у пациентов I и II групп до, через 1 и 3 месяца от начала лечения 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 до лечения через 1 месяц от через 3 месяца на ча ла лечения от начала лечения Группа I Группа II р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в каждой группе р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в группе I и II Рисунок 2. Динамика показателей консистенции стула у пациентов I и II групп до, через 1 и 3 месяца от начала лечения. 12 Опросник IBSQOL, % 80 Группа I Группа II 60 40 20 0 до лечения через 1 месяц от через 3 месяца на ча ла лечения от на ча ла лечения р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в каждой группе р<0,05 достоверность различий показателей до и через 1 месяц лечения в группе I и II Рисунок 3. Динамика качества жизни у пациентов I и II групп до, через 1 и 3 месяца от начала лечения. По данным дневников пациентов, купирование клинической симптоматики у пациентов I группы наступило через 83,5±1,8 дня, у пациентов 2 группы через 23,4±2,1 дня. Анализ корреляционной связи выраженности основных гастроэнтерологических синдромов и качества жизни больных СРК показал положительную корреляционную связь между интенсивностью абдоминального болевого синдрома и снижением качества жизни по данным опросника IBSQOL (r=0,79), между показателями консистенции стула и снижением качества жизни (r=0,87). В стандарт лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей входит использование лоперамида гидрохлорида. Препарат улучшает консистенцию стула, уменьшает количество актов дефекации, но не оказывает влияния на уровень абдоминальной боли (P.A.Cann et al, 1984; P.S.Efskind, T.Bernklev, M.H.Vatn, 1996). При сочетании синдрома раздраженного кишечника с диареей с синдромом избыточного бактериального роста использование лоперамида нецелесообразно в связи с возможным усилением интоксикационного (Е.А.Полуэктова и соавт., 2004; А.А.Самсонов и соавт.,2012). 13 синдрома Нами получены оригинальные данные о том, что использование даларгина в комплексной терапии СРК с диареей в сочетании с СИБР достоверно повышает эффективность лечения симптомов СРК в виде купирования абдоминальной боли, нормализации стула, повышения качества жизни через 1 месяц от начала лечения. При повторном проведении водородного дыхательного теста с лактулозой через 3 месяца от начала лечения данных за синдром избыточного бактериального роста не выявлено у всех обследованных пациентов I и II группы. Висцеральная гиперчувствительность и нарушение моторики являются основными патогенетическими звеньями СРК и определяют основные симптомы заболевания: абдоминальную боль и нарушение функции кишечника. Установлено, что 3 вида опиатных рецепторов (μ, κ, δ) играют роль в формировании висцеральной гиперчувствительности. Доказано, что агонисты μ-опиатных рецепторов уменьшают боль и вызывают запоры (D.Bagnol, A.Mansour, 1997). Также доказано, что μ, κ, δ – рецепторы в равной степени обеспечивают эффективную периферическую анальгезию и способствуют поддержанию тканевого гомеостаза ( I.Tegeder et al, 2004). До лечения аноректальная манометрия была проведена у 41 пациента. У всех обследованных больных до лечения были выявлены выраженные нарушения сенсорной функции прямой кишки, характерные для СРК с диареей, в виде сниженной податливости прямой кишки в ответ на растяжение баллоном, низкого уровня максимально переносимого объема, низкого порога первого ощущения в ответ на растяжение баллоном, увеличения базального давления в прямой кишке, которые достоверно не отличались между собой у пациентов I и II группы. Через 3 месяца от начала лечения показатели аноректальной манометрии у всех обследованных пациентов I группы достоверно не 14 изменились. Во II группе у 17 (85%) обследованных больных нормализовалось базальное давление в прямой кишке, достоверно увеличились максимально переносимый объем, порог первого ощущения растяжения, податливость прямой кишки в ответ на растяжение баллоном (рис.4 и 5). Нами получены оригинальные данные о том, что включение даларгина в комплексную терапию синдрома раздраженного кишечника с диареей в сочетании с СИБР достоверно повышает эффективность лечения симптомов СРК и сопровождается нормализацией сенсомоторной функции прямой кишки. порог первого ощущения растяжения (мл) через 3 месяца от начала лечения порог первого ощущения растяжения (мл) до лечения максимально переносимый объем (мл) через 3 месяца от начала лечения максимально переносимы объем (мл) до лечения 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 мл Группа II Группа I Достоверность различий при р<0,05 в сравнении до лечения Рисунок 4. Динамика показателей сенсомоторной функции прямой кишки у пациентов I и II группы до лечения и через 3 месяца от начала лечения 15 пода тливость прямой кишки в ответ на ра стяжение боллоном через 3 месяца от на чала лечения пода тливость прямой кишки в ответ на ра стяжение боллоном до лечения ба за льное да вление в прямой кишке через 3 месяца от на чала лечения ба за льное да вление в прямой кишке до лечения 0 5 10 15 20 25 30 мл/мм.рт.ст. или мм.рт.ст. Группа II Группа I Достоверность различий при р<0,05 в сравнении до лечения Рисунок 5. Динамика состояния сенсомоторной функции прямой кишки у пациентов I и II группы до лечения и через 3 месяца от начала лечения. В результате проведенного исследования установлено, что уровень TNFα в крови больных I и II превышает таковой у здоровых лиц в среднем в 1,5-2 раза (p<0,05). Через 3 месяца от начала лечения в I группе показатели ФНО-а достоверно не изменились (p<0.05). Во II группе у всех обследованных больных нормализовались показатели TNFα. (рис.6) Полученные нами результаты позволяют сделать вывод о том, что использование даларгина в комплексной терапии СРК с диареей и СИБР нормализует уровень провоспалительного цитокина в сыворотке крови пациентов. В проведенном исследовании нами была выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем экспрессии TNFα в крови и интенсивностью болевого синдрома (r=0,92), между уровнем экспрессии TNFα и консистенцией стула (r=0,84). 16 Достоверность различий при p<0,05 в сравнении до лечения Рисунок 6. Динамика показателей концентрации TNFα в сыворотке крови у пациентов I и II группы до и через 3 месяца от начала лечения. Нами впервые была проведена оценка состояния процессов свободнорадикального окисления в слизистой оболочки толстой кишки у 32 пациентов. Полученные результаты свидетельствуют об активации процессов свободно-радикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки (увеличение Ssp, Sind-1, h) на фоне сниженной антиоксидантной, антирадикальной защиты (увеличение H, Sind-2), что проявляется развитием локального оксидативного стресса. В отечественной литературе имеются единичные данные о влиянии даларгина на показатели свободно-радикального окисления. В работах Е.В.Ожегова, С.А.Алексеенко, О.А.Лебедько (2010) показано положительное влияние даларгина на ХМЛ показатели в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки у пациентов с болезнью Крона. Проведенное нами комплексное обследование больных подтвердило наличие взаимосвязей между воспалением слизистой оболочки и нарушением моторной и сенсорной функции кишки, что соответствует результатам работ S.Collins (1996), S.Resta-Lernet et al.(2003), H.Qin at al(2009). В результате нашего исследования доказаны положительные корреляционные связи между клинической симптоматикой, уровнем TNFα 17 в сыворотке крови, показателями интенсивности свободно-радикальных процессов. Через 3 месяца от начала лечения в I группе у пациентов, получавших комплексную терапию, показатели процессов свободно-радикального окисления в слизистой толстой кишки достоверно не изменились (таб.1). В отличие от стандартной комплексной терапии, включение даларгина в стандартную комплексную терапию нивелировало проявления локального оксидативного стресса у пациентов с СРК с диареей и СИБР, о чем свидетельствовало отсутствие достоверных различий ХМЛ- показателей у пациентов II группы через 3 месяца от начала лечения и группы сравнения. Результаты приведены в таблице 2. Таблица 1. Динамика показателей процессов свободно-радикального окисления у пациентов I группы (n=11) до и через 3 месяца от начала лечения Показатель Группа сравнения (n=11) До лечения Через 3 месяца от начала лечения Ssp 0,086±0,004 0,125±0,008* 0,114±0,007* Sind-1 0,177±0,009 0,289±0,012* 0,265±0,010* H 0,0810,008 0,1440,009* 0,139±0,007* Sind-2 0,149±0,010 0,264±0,012* 0,236±0,013* H 0,109±0,008 0,209±0,013* 0,199±0,011* *p<0,05 - достоверность по отношению к группе сравнения. 18 Таблица 2 Динамика показателей свободно-радикального окисления у пациентов II группы (n=21) до и через 3 месяца от начала лечения Показатель Группа сравнения (n=11) Ssp 0,086±0,004 Sind-1 0,177±0,009 До лечения Через 3 месяца от начала лечения 0,127±0,006* 0,089±0,005** 0,192±0,007** 0,296±0,014* h 0,0810,008 0,1410,008* 0,097±0,005** Sind-2 0,149±0,010 0,266±0,011* 0,150±0,008** H 0,109±0,008 0,205±0,012* 0,122±0,007** *p<0,05 - достоверность по отношению к группе сравнения; **p<0,05 достоверность по отношению к показателям до лечения Даларгин - синтетический аналог лей-энкефалина (Tyr-D-Ala-GlyPhe-Leu-Arg), благодаря наличию аргинина в структуре молекулы, обладает выраженной антиоксидантной и антирадикальной способностью. Образующийся в результате активации цикла Arg-NOSNO оксид азота запускает механизмы нитрирования и нитрозилирования внутриклеточных мишеней (A.Cataldi, 2010). Существенным компонентом цитопротективного действия даларгина является его способность за счет системы Arg-NOS-NO оптимизировать процессы микроциркуляции в очаге повреждения (Б.З.Сиротин, К.В.Жмеренецкий, 2010). В работах М.Ю.Флешман, Е.Ю.Животовой, О.АЛебедько (2009) установлено, что гастропротективный эффект оказывают только аргинин-содержащие опиоиды, у безаргининовых аналогов данный эффект утрачивается. Важно подчеркнуть, что активация нитроксидергического механизма под влиянием даларгина проходит на 19 фоне усиления антиоксидантной защиты (Е.Ю.Животова, О.А.Лебедько, С.С.Тимошин, 2012). Увеличение содержания TNF-a в сыворотке крови снижает антиоксидантную защиту, увеличивает перекисное окисление липидов, поддерживает толстокишечную гиперчувствительность у пациентов с СРК с диареей. Нами получены оригинальные данные о том, что включение даларгина в стандартную комплексную терапию является важным фактором в предотвращении повреждения ткани кишечника свободными радикалами: повышает антиоксидантную защиту, снижает активность свободно-радикального окисления, нормализует уровень TNF-a в сыворотке крови, что повышает эффективность лечения СРК с диареей в сочетании с СИБР. Наши данные о нормализующем эффекте даларгина представляют интерес для дальнейших исследований в связи с разработкой новых подходов в терапии СРК с диареей с использованием ингибиторов TNF-a (P.A.Hughes et al., 2013). Выводы: 1. Стандартная комплексная терапия, включающая рифаксимин, мебеверин, энтерол и линекс, купирует клиническую симптоматику СРК с диареей и СИБР через 3 месяца от начала лечения. При этом не наблюдается достоверных изменений сенсомоторной функции прямой кишки, показателей TNFα в сыворотке крови, процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника. 2. Включение даларгина в стандартную комплексную терапию СРК с диареей в сочетании с СИБР через 1 месяц от начала лечения достоверно увеличивает процент пациентов без клинических проявлений заболевания. 3. Комплексная терапия в сочетании с даларгином через 3 месяца от начала лечения приводит к нормализации сенсомоторной функции прямой кишки, 20 показателей TNFα в сыворотке крови, процессов свободно-радикального окисления в биоптатах слизистой оболочки толстого кишечника у пациентов с СРК c преобладанием диареи и СИБР. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Определение качества жизни, уровня провоспалительных цитокинов (TNFα), состояния процессов свободно-радикального окисления в биоптатах из слизистой оболочки толстого кишечника может применяться для контроля эффективности проводимого лечения у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и СИБР. 2. Использование даларгина может быть рекомендовано для оптимизации стандартной комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста. Список основных работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Жавненко М.Ю. Применение даларгина в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника с диареей и избыточным бактериальным ростом [Текст] / Жавненко М.Ю., Крапивная О.В., Алексеенко С.А.// Практическая медицина. - 2011.№1.- С.73. 2. Жавненко М.Ю. Оценка эффективности рифаксимина в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста [Текст] / Жавненко М.Ю., Крапивная О.В., Алексеенко С.А. // РЖГГК. - 2011-№5. Приложение №38 Материалы семнадцатой российской гастроэнтерологический недели, Москва, Россия, - 2011. – С.50. 3. Жавненко М.Ю. Оценка эффективности даларгина в комплексной терапии синдрома раздраженной кишки с диареей и синдромом избыточного бактериального роста [Текст] / Жавненко М.Ю., Крапивная О.В., Алексеенко С.А. // Дальневосточный медицинский журнал. – 2012. - №1. – С.17-19. 21 4. Жавненко М.Ю. Влияние даларгина на уровень ФНО-Α и оксидативный статус у больных с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста [Текст] / Жавненко М.Ю., Крапивная О.В., Алексеенко С.А. // РЖГГК. - 2012-№5. Приложение №40 Материалы семнадцатой российской гастроэнтерологический недели, Москва, Россия, - 2012. – С.54. 5. С.А.Алексеенко. Клинико-патогенетическое обоснование применения даларгина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста [Текст] / Алексеенко С.А., Жавненко М.Ю., Тимошин С.С., Лебедько О.А., Обухова Г.Г., Крапивная О.В., Карташова О.Г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. -№12 – С.28-32. 6. Заявка на получение патента (приоритетная справка № 2011152088 от 14.01.2013). 7. Банк М.Ю. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника с диареей в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста у работников железнодорожного транспорта [Текст] / М.Ю.Банк, С.А.Алексеенко, О.В.Крапивная // Методические рекомендации, Хабаровск, 2013.- 34с. 8. Банк М.Ю. Новый подход в диагностике и лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей и синдромом избыточного бактериального роста [Текст] / М.Ю.Банк, С.А.Алексеенко, С.С.Тимошин, О.А.Лебедько, Г.Г.Обухова, О.В.Крапивная, Я.С.Захарова // Терапевт.– 2013.- №4 – С.33-40. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ОП – опиоидные пептиды СИБР – синдром избыточного бактериального роста СРК – синдром раздраженного кишечника 22 ХМЛ – хемилюминисценция IBSQOL - Irritable bowel syndrome quality of life TNFa – фактор некроза опухоли альфа VAS – Visual analog scale Диссертант выражает искреннюю благодарность и признательность своему научному руководителю – доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО ДВГМУ Минздрава России Сергею Алексеевичу Алексеенко; доктору медицинских наук, профессору, Заслуженному деятелю науки РФ, заведующему ЦНИЛ ДВГМУ Сергею Серафимовичу Тимошину; доктору медицинских наук, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ ДВГМУ и ХБ ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН – НИИ ОМиД Ольге Антоновне Лебедько; кандидату медицинских наук, старшему научному сотруднику ЦНИЛ ДВГМУ Галине Григорьевне Обуховой; кандидату медицинских наук, заведующей гастроэнтерологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.-Хабаровск-1 ОАО «РЖД» Оксане Владимировне Крапивной. 23
