Карбамилирование белков и сердечно-сосудистые заболевания

B- ХПН: сердечно-сосудистые осложнения
F-08: Бета-2-микроглобулиновый амилоидоз и уремические токсины
Карбамилирование белков и сердечно-сосудистые заболевания
Frederik H Verbrugge1, W H Wilson Tang1,2 and Stanley L Hazen1,2
1
1.
Department of Cardiovascular Medicine, Heart and Vascular Institute, Cleveland Clinic,
Cleveland, Ohio, USA
2.
2
Department of Cellular and Molecular Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
Корреспонденцию направлять: W.H. Wilson Tang, Department of Cardiovascular Medicine, Heart
and Vascular Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Desk J3-4, Cleveland, Ohio 44195, USA.
E-mail: [email protected]
Журнал: Kidney International
Год: 2015 / Месяц: Сентябрь
Том: 88
Стр.: 474–478
DOI:10.1038/ki.2015.166
РЕЗЮМЕ
Карбамилирование представляет собой посттрансляционное изменение белков или
аминокислот, которое в условиях in vivo является результатом разных реакций – в первую
очередь неферментативной реакции между изоциановой кислотой (продуктом распада
мочевины) и N-концом или Ɛ-аминогруппой остатка лизина. Уровни изоциановой кислоты,
будучи низкими in vivo, находятся в равновесии с мочевиной и, следовательно, возрастают при
хронической и терминальной почечной недостаточности. Альтернативный путь протекает с
участием гем-содержащего белка – лейкоцитарной миелопероксидазы, которая катализирует
окисление тиоцианата в присутствии пероксида водорода, способствуя образованию изоцианата
в участках воспаления. Примечательно, что уровни тиоцианата в плазме крови повышены у
курильщиков, а обусловленному миелопероксидазой лейкоцитов карбамилированию
подвергаются как белки, входящие в состав атеросклеротических бляшек у человека и у
животных, так и плазменные белки. Карбамилирование белков рассматривается как
отличительный признак молекулярного старения и вносит вклад в развитие многих
патологических состояний. Недавно было продемонстрировано, что карбамилированные
липопротеины низкой плотности (ЛПНП) индуцируют эндотелиальную дисфункцию посредством
активации лектиноподобного рецептора-1 окисленных ЛПНП и увеличения продукции активных
форм кислорода, приводя к инактивации эндотелиальной синтазы оксида азота. Более того,
карбамилированные ЛПНП поддерживают атерогенную активность, в том числе за счет
связывания с фагоцитарными рецепторами макрофагов, индуцирующую накопление
холестерола и образование пенистых клеток, а также за счет стимулирования пролиферации
гладкомышечных клеток сосудов. Напротив, липопротеины высокой плотности в результате
карбамилирования утрачивают свою противоапоптотическую активность, способствуя гибели
эндотелиальных клеток. Помимо того, что карбамилированные белки участвуют в развитии
атерогенеза, их уровни являются значимыми предикторами риска распространенности и
частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Недавние исследования также
свидетельствуют, что карбамилированные белки могут служить потенциальной мишенью
терапии, направленной на предупреждение атеросклеротического поражения сердца.
Ключевые слова:
воспаление; уремия; кальцификация сосудов
КОММЕНТАРИИ
У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) риск ССЗ в 10-30 раз выше, чем у лиц того же
возраста и пола с нормальной функцией почек, что нельзя объяснить только традиционными
факторами риска развития ССЗ. Было высказано предположение, что уремия, при которой в
результате снижения скорости клубочковой фильтрации накапливаются токсические продукты,
вносит вклад в увеличение риска развития ССЗ при ХБП, а недавно были идентифицированы
лежащие в основе этого потенциальные патофизиологические механизмы.
Высокие уровни мочевины способствуют посттрансляционным изменениям белков за счет
процесса, называемого карбамилированием белков, при котором изменяется их структура и
функция. Недавние исследования показали, что происходящее в условиях in vivo
карбамилирование липопротеинов способствует развитию проатерогенных биологических
эффектов, например, дисфункции эндотелия и клеточной смерти, образованию пенистых клеток
и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
Карбамилированные белки вызывают особенный интерес как биомаркеры, поскольку их уровень
может количественно отражать тяжесть патологического состояния (воспаления и уремии), и
они присутствуют в плазме или цельной крови. Помимо белков, карбамилированию
подвергается и гемоглобин в результате ковалентного связывания изоциановой кислоты с Nконцевым остатком валина -цепи глобина.
Таким образом, карбамилирование белка (посттрансляционное изменение белков или
аминокислот, происходящее при ряде патологических состояний, в том числе молекулярном
старении, воспалении и нарушении функции почек, например, при хронической и терминальной
почечной недостаточности) было механистически связано с атеросклерозом. Будучи связанным
с уремией, воспалением и сосудистыми заболеваниями, карбамилирование липопротеинов
представляет особый интерес и показало клиническую эффективность в расшифровке риска
сердечно-сосудистых заболеваний, необъяснимого наличием традиционных факторов риска. В
настоящее время изучаются стратегии, направленные на предотвращение карбамилирования
белков, как новейшие подходы к лечению и профилактике атеросклероза.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии