На правах рукописи - психоневрологический институт им. В.М
реклама
На правах рукописи МАРТЫНИХИН Иван Андреевич МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ Специальность 14.00.18 - психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2009 Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Незнанов Николай Григорьевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, Мазо Галина Элевна доктор медицинских наук, профессор Петрова Наталия Николаевна Ведущее учреждение: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МОРФ Защита состоится 12 ноября 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.093.01 при ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан 12 октября 2009г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Чехлатый Евгений Иванович ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Обращение исследователей к проблемам качества жизни больных шизофренией привело к расширению рамок традиционного клинико-психопатологического анализа этого заболевания, выявив при этом ряд актуальных вопросов, характеризующих соматическое здоровье пациентов. Смертность среди страдающих шизофренией значительно выше, чем среди прочего населения (по данным мета-анализа более чем в 1,5 раза (Brown S, 1997)). В первой половине XX века наблюдения Э. Кречмера и его последователей (Кречмер Э, 1930; Андреев М.П., 1926; Вайндрух Ф.А., Назаров К.Н., 1973) свидетельствовали о преобладании у больных шизофренией астенической конституции, которая в сочетании с «общей слабостью и повышенной заболеваемостью» (Гиляровский В.А., 1935) обуславливала высокую смертность больных от туберкулеза легких, других инфекций, истощения. За прошедшие годы причины смертности при шизофрении значительно изменились, ведущее место заняли сердечно-сосудистые заболевания (Волков В.П. 2009; Brown S., 1997; Brown S. et al., 2000; Goff D. et al., 2005). Метаболический синдром (МС) – кластер наиболее значимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа (Alberti K.G. et al., 2005). По результатам целого ряда зарубежных исследований от 25% до 60% больных шизофренией страдают МС (Heiskanen, T. et al., 2003; Littrell, K.H., et al., 2003; Kato M.M. et al., 2003; Pandina G. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; McEvoy J. et al., 2005; De Hert M. et al., 2006; DeHert M. et al., 2009 и др.). При этом отмечается значительное (по результатам большинства работ не менее чем двукратное) увеличение риска развития МС у больных шизофренией по сравнению с подобным риском среди общего населения стран, где проводились данные исследования. Обобщая литературные данные, можно выделить три группы специфичных для больных шизофренией факторов, способных приводить к развитию обменных нарушений: 1. Психопатологическая симптоматика шизофрении. Больные шизофренией испытывают значительный стресс, как от реальных стрессоров (неблагоприятные жизненные события, факт наличия заболевания, трудности социальной адаптации и пр.), так и от «псевдострессоров» (переживания, обусловленные бредом и 3 галлюцинациями) (Dinan T., 2004), имеют высокую распространенность депрессивных расстройств (Sands J.R. et al., 1999; Addington D., 1997; Мазо Г.Э., 2006). Известно, что стресс и депрессия приводят к изменениям в деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, гиперкортизолемии, способствуют развитию артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний (Dinan T., 2004; Васюк Ю.А. и др., 2007). Кроме продуктивной симптоматики шизофрении свое неблагоприятное воздействие на обменные процессы может оказывать и негативная симптоматика. Эмоционально-волевые расстройства, когнитивный дефицит, свойственные шизофрении, приводят к формированию нездорового образа жизни: гиподинамии, нерациональному питанию, недостаточной заботе о своем здоровье, широкой распространенности вредных привычек (Brown S., 1997; Bush C. et al., 2004), формированию гипо- и анозогнозического типа отношения к наличию соматической патологии (Незнанов Н.Г, 1985). 2. Антипсихотическая терапия. Больные шизофренией нуждаются в длительном, часто пожизненном, приеме антипсихотических препаратов. В большом числе исследований было показано, что ряд антипсихотических препаратов негативно воздействуют практически на все компоненты МС, способствуя: увеличению массы тела, повышению уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов, развитию инсулинорезистентности (Lindenmayer J.P. et al., 2001, 2003; Allison D. et al., 2001; American Diabetes Association et al., 2004). При этом наиболее значимое неблагоприятное воздействие на обмен веществ оказывают атипичные антипсихотические препараты, особенно, клозапин и оланзапин (Koller E. et al., 2002; Newcomer J.W. et al., 2004). 3. Возможное единство патогенетических механизмов и/или наследственности шизофрении и расстройств обмена веществ. Предполагать наличие подобной взаимосвязи позволяют данные о высокой наследственной отягощенности по нарушениям обмена веществ у страдающих шизофренией (Bush C. et al., 2004), высокой распространенности нарушений обмена веществ уже у впервые заболевших больных (Ryan M. et al., 2003; Thakore J.H. et al., 2002), особые изменения некоторых обменных процессов, в том числе устойчивое и специфичное для шизофрении (по мнению ряда авторов) снижение уровня аполипопротеина А1 4 (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988; La Y.J. et al., 2007; Huang J. et al., 2008), и т.д. Однако непосредственные механизмы, которые могут лежать в основе взаимосвязи патогенеза или генетики шизофрении и обменных расстройств, в настоящее время не выявлены, что позволяет предполагать их наличие лишь с известной долей условности. Таким образом, лица, страдающие шизофренией, подвержены влиянию значительного числа неблагоприятных факторов, способствующих развитию обменных нарушений, но независимый вклад каждого из этих факторов в формировании МС еще не установлен (Bush C. et al., 2004, Meyer J. et al., 2005). Показатели распространенности МС как среди больных шизофренией, так и среди прочего населения значительно варьируют в разных странах мира, что, вероятно, связано с генетическими, поведенческими и социально-экономическими различиями (Мамедов М.Н., 2005; Bush C. et al., 2004; Bobes J. et al., 2007). Признается, что своевременное выявление МС имеет большое клиническое значение, т.к. это состояние является потенциально обратимым и, при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска, можно добиться уменьшения выраженности его проявлений и снизить риск осложнений (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2000). Однако МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер его своевременное выявление невозможно (Долгов В.В. и др., 2006). Актуальность настоящей работы обусловлена отсутствием данных о распространенности МС и факторов риска его развития у больных шизофренией в России, что затрудняет выработку адекватной стратегии своевременного выявления и профилактики МС. Изучение распространенности МС и особенностей его патогенеза у страдающих шизофренией позволит получить важные сведения для разработки методов снижения летальности и улучшения качества жизни у этой категории больных, расширит представления о психосоматических механизмах развития метаболического синдрома и биохимических механизмах патогенеза шизофрении. 5 Цель исследования. Установить распространенность метаболического синдрома и факторы, увеличивающие риск его развития у больных шизофренией, для разработки обоснованных мер профилактики. Задачи исследования: 1. Определить распространенность метаболического синдрома, диагностированного по современным международным критериям, среди больных параноидной формой шизофрении, находящихся на лечении в одной из психиатрических больниц Санкт-Петербурга. 2. Сопоставить распространенность метаболического синдрома и его компонентов среди обследованных больных шизофренией и в группе контроля без шизофрении. 3. Оценить распространенность поведенческих факторов риска обменных расстройств среди больных шизофренией. 4. Оценить влияние особенностей клинической картины шизофрении, образа жизни и антипсихотической терапии на риск развития метаболического синдрома. 5. На основании полученных данных представить рекомендации по своевременному выявлению расстройств обмена веществ и факторов их риска, профилактике метаболического синдрома у больных шизофренией в России. Научная новизна. При анализе сплошной выборки больных шизофренией, госпитализированных в одну из психиатрических больниц Санкт-Петербурга, получены данные о широкой распространенности МС, диагностированного по современным международным критериям. Выявлено многократное увеличение риска развития МС у больных шизофренией в сравнении с психически здоровыми людьми, продемонстрированы различия в особенностях МС у больных шизофренией и психически здоровых. Произведен всесторонний анализ факторов риска, способных увеличивать риск обменных нарушений у больных шизофренией. Выявлено отсутствие предполагавшихся ранее связей показателей обмена веществ с особенностями течения шизофрении, ее длительностью и длительностью антипсихотической терапии. Проанализирована распространенность поведенческих факторов риска обменных нарушений среди больных шизофренией. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что больные шизофренией являются группой повышенного риска по развитию 6 расстройств метаболизма вне зависимости от особенностей клинической картины шизофрении и условий их жизни. Теоретическая и практическая значимость. Результаты, полученные в данной работе, свидетельствуют о важности проблемы нарушений обмена веществ у больных шизофренией, в т.ч. в нашей стране, расширяют представление о патогенезе обменных нарушений при шизофрении, позволяют дать обоснованные рекомендации по профилактике метаболического синдрома.. Значительное увеличение риска развития метаболического синдрома у больных шизофренией по сравнению с психически здоровыми говорит о необходимости проведения целенаправленных лечебно-профилактических мер для снижения преждевременной смертности у этой категории больных. В работе выявлены особенности обменных нарушений, свойственные больным шизофренией, малая зависимость метаболических расстройств у этих больных от условий жизни и особенностей клинической картины основного заболевания, что в совокупности с высокой распространенностью метаболического синдрома позволяет сделать вывод о том, что больные шизофренией имеют особую предрасположенность к развитию нарушений обмена веществ, которая может быть обусловлена единством патогенеза и/или наследственности шизофрении и обменных нарушений. Некоторые наблюдения, выявленные в настоящей работе, могут стать предметом дальнейших исследований: гендерные и возрастные различия в формировании обменных нарушений при терапии атипичными антипсихотиками, роль дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и аполипопротеина А1 в патогенезе шизофрении и в формировании обменных нарушений при этом заболевании. Выявленные многочисленные связи уровня ДГЭА с показателями липидного обмена и сердечно-сосудистыми заболеваниями свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения обмена этого гормона у больных шизофренией с тем, чтобы оценить эффективность его использования не только в отношении психопатологических расстройств, но, возможно, рекомендовать его использование для профилактики метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний у больных шизофренией. Положения, выносимые на защиту: 7 1. Среди больных шизофренией метаболический синдром встречается значительно чаще, чем в популяции психически здоровых лиц. 2. Характер обменных нарушений, входящих в структуру метаболического синдрома, у больных шизофренией и психически здоровых имеет существенные различия. 3. Клинико-динамические характеристики шизофрении и продолжительность антипсихотической терапии не имеют достоверной взаимосвязи с развитием метаболического синдрома. 4. Высокая частота метаболического синдрома у больных шизофренией, устойчиво наблюдаемая в разных странах мира, не нарастающая с увеличением длительности шизофрении, характер обменных нарушений у этих больных свидетельствуют об особой предрасположенности страдающих шизофренией к развитию метаболических расстройств. 5. Своевременное выявление метаболического синдрома и уменьшение неблагоприятного воздействия факторов риска являются основой для профилактики обменных нарушений у больных шизофренией. Апробация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 6 работ в российских специализированных научных изданиях, из них 1 работа в реферируемом издании. По итогам конкурса молодых ученых в области психического здоровья Российского Общества Психиатров (Москва, 2008) научная работа по теме диссертации заняла 2 место. По итогам конкурса работ на школе молодых ученых-психиатров России «Пограничная психиатрия и психосоматика (клинические аспекты)» (Москва, 2009) научная работа по теме диссертации заняла 1 место. Результаты диссертационной работы также доложены на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе Российской Федерации» (Санкт-Петербург, ноябрь 2008 г.). Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста. Текст работы включает следующие главы: Введение, Обзор литературных данных, Материалы и методы исследования, Результаты, Обсуждение результатов, Выводы. Работа иллюстрирована 11 8 рисунками и 20 таблицами, включает 4 приложения. В работе цитируются 51 отечественный и 119 зарубежных источников литературы. ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Характеристика клинического материала. Обследование больных проводилось на базе Санкт-Петербургской Городской Психиатрической Больницы №6 (главный врач к.м.н. А.В. Гурина). Критериями включения больных в обследование были: 1) диагноз параноидной шизофрении по критериям МКБ-10; 2) госпитализация на момент обследования в городскую психиатрическую больницу № 6; 3) постоянное место жительства в Центральном районе Санкт-Петербурга. Больные отбирались сплошным методом, пункт 3 был введен только с тем, чтобы ограничить количество одновременно обследуемых больных. Критерий исключения: наличие сахарного диабета 1 типа. С целью формирования выборки, наиболее точно соответствующей общей популяции больных шизофренией, других критериев отбора не было. В соответствии с критериями включения был отобран 181 больной шизофренией. Двенадцать больных отказались от обследования, пять было исключено в связи с недостаточно обоснованным диагнозом шизофрении по МКБ 10, данные еще одной больной были исключены в связи с наличием у нее декомпенсированного сахарного диабета 1 типа. Итого, в статистическую обработку были включены данные 163 больных (81 мужчина и 82 женщины). Средний возраст мужчин – 39,0 лет, средний возраст женщин – 45,1 лет. В соответствии с критериями МКБ-10 типы течения шизофрении: у 65,0% больных (106 человек) непрерывное течение (F 20.00), у 24,0% (39 больных) – эпизодическое с нарастающим или стабильным дефектом (F20.01 и F20.02), 4,8% (8 человек) – эпизодическое (F20.03), 7,7% (10 больных) – период наблюдения менее 1 года (F20.09). Средняя длительность шизофрении была 12,7 лет (SD 11,1). Среднее количество госпитализаций в ПБ в связи с обострением болезни 8,4 (SD 7,9), средняя длительность госпитализаций 3,8 месяца. 16 больных (9,8%) имели сопутствующий диагноз синдрома зависимости от алкоголя 2 стадии (F10.242). 70% больных имело группу инвалидности по психическому заболеванию, 16,5% 9 работали. Лишь 12,8% больных на момент осмотра состояли в браке. 29,5% обследованных больных не имели близких, способных помогать им вести хозяйство. 81 больному (49,7%) в течение 6 месяцев перед обследованием назначались атипичные антипсихотики (в т.ч.: клозапин – 41 больному, рисперидон – 32, оланзапин – 17, кветиапин – 6, зипразидон – 2, арипипрозол – 1, сердолект – 1); средняя длительность приема атипичных антипсихотических препаратов больными за эти 6 месяцев была 13,6 недель. Методы исследования. Использовались клинико-биографический метод, экспериментально-психологический метод, антропометрический метод, лабораторный метод. Первоначально проводился анализ стационарных историй болезни пациентов с целью верификации диагноза, демографических данных, наследственности, особенностей течения заболевания, сопутствующей патологии, терапии, других параметров клинической картины шизофрении. С пациентом проводилось клиническое интервью с использованием психометрических шкал: шкала позитивных и негативных синдромов – PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale (Kay et al. 1987)), шкала оценки депрессий у больных шизофренией Калгари – CDSS (Calgary Depression Scale (Addington D.E. et al., 1990)), шкала оценки экстрапирамидных побочных явлений Симпсона–Ангуса – SARS (Simpson-Angus Raiting Scale (Simpson G.M. et al., 1970)), шкала патологических непроизвольных движений – AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale (Gay W., 1976)), шкала акатизии Барнса – BARS (Barnes T., 1989). Cоискатель имеет опыт использования указанных шкал более 3 лет. Больные заполняли опросник качества жизни SF-36 (Ware J.E. et al., 1992), опросник CINDI, разработанный ВОЗ для мониторирования поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Мониторирование поведенческих факторов…, 2003). Дополнительно предлагались вопросы для изучения социально-экономического уровня жизни, образа жизни и степени комплаентности больных лечению. У всех обследованных больных натощак в период с 8 до 9 часов утра производился забор образцов венозной крови, измерялось артериальное давление, 10 рост, вес, окружность талии. В клинико-диагностической лаборатории НИПНИ им. В.М.Бехтерева (зав. лабораторией к.б.н. Н.А. Соколян) определялись уровни глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП ферментативным методом. Уровни аполипопротеинов А1 и В оценивались турбидиметрическим методом. Иммуноферментным методом для всех больных были определены концентрации кортизола, пролактина и инсулина, а уровни соматотропного гормона, дегидроэпиандростерон-сульфата, ФНОά, ИЛ-1β – только для первых 93 больных, включенных в исследование. Показатели лептина, адипонектина, неэстерифицированных жирных кислот были определены иммуноферментным методом для 93 больных, включенных в исследование первыми, в отделе биохимии НИИ Экспериментальной Медицины СЗО РАМН (руководитель д.м.н., профессор А.Д. Денисенко). Метаболический синдром диагностировался по критериям Международной Федерации Диабета (IDF, 2005) и критериям Национальной образовательной программы США по снижению уровня холестерина, рекомендации для взрослых третьего пересмотра (NCEP ATP III, 2001). Критерии приведены в табл. 1. Таблица 1 Современные международные критерии метаболического синдрома Критерии IDF, 2005 Для постановки диагноза МС необходимо: Центральное (абдоминальное) ожирение (для европеоидной расы диагностируется при окружности талии у мужчин ≥ 94 см, у женщин ≥ 80 см) Плюс любые два пункта из перечисленных ниже: o Повышение уровня триглицеридов выше ≥ 1,7 ммоль/л или специфичная терапия этого нарушения липидного обмена o Низкая концентрация ХС ЛПВП (уровень ХС ЛПВП у мужчин < 1,03 ммоль/л, у 11 Критерии NCEP ATP III, 2001 Для постановки диагноза МС необходимы любых три пункта из нижеперечисленных: Окружность талии у мужчин ≥ 102 см, у женщин ≥ 88 см Повышение уровня триглицеридов выше ≥ 1,7 ммоль/л или специфичная терапия этого нарушения липидного обмена Низкая концентрация ХС ЛПВП (уровень ХС ЛПВП у мужчин < 1,03 ммоль/л, у женщин < 1,29 ммоль/л) или специфичная терапия этого нарушения липидного обмена женщин < 1,29 ммоль/л) или специфичная терапия этого нарушения липидного обмена o Повышение артериального давления: систолическое АД ≥ 130 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 85 мм рт.ст. o Повышение уровня глюкозы плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или прежде диагностированный сахарный диабет Повышение артериального давления: систолическое АД ≥ 130 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 85 мм рт.ст. Повышение уровня глюкозы натощак ≥ 6,1 ммоль/л или прежде диагностированный сахарный диабет Группа сравнения, состоящая из людей, не имевших диагноза шизофрении, формировалась из служащих одного из предприятий Санкт-Петербурга, обследованных в ходе диспансеризации сотрудниками ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий» (директор д.м.н., профессор Е.В. Шляхто). У всех обследованных измерялись те же антропометрические показатели, что и у больных шизофренией, натощак производился забор образца венозной крови. Глюкоза и липиды крови оценивались в клинической лаборатории ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова ферментативным методом. Прочие показатели у отобранных для сравнения служащих оценивались в клинико-диагностической лаборатории НИПНИ им. В.М. Бехтерева теми же методами, что и у больных шизофренией. Был обследован 1561 служащий. Для проведения сравнения использовался метод парного сравнения: к каждому обследованному больному шизофренией подбирался в пару один из служащих, соответствующий этому больному по полу, возрасту и ИМТ. При отсутствии точного совпадения допускалось отклонение по ИМТ на ±0,5 кг/м2 или по возрасту на ±1 год. При отсутствии пары в этих рамках больной исключался из анализа. Пары были подобраны для 138 больных шизофренией (66 мужчин и 72 женщины). Анализ влияния особенностей клинической картины шизофрении, психического статуса, антипсихотической терапии и образа жизни на развитие МС был заранее спланирован и проведен в 3 этапа. Всего в анализ было включено 65 параметров. На первом этапе были проанализированы различия по всем параметрам между больными шизофренией с МС и без него. На втором этапе 12 были построены три регрессионные модели для оценки независимого влияния нескольких ключевых факторов на развитие МС. На третьем этапе влияние факторов риска оценивалось с помощью метода корреляционных плеяд. Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием пакета статистических программ SPSS 17.0 (SPSS Inc., США). Для сравнения распределения качественных признаков использовался двухсторонний точный критерий Фишера. Для оценки отличий количественных признаков между группами (при их распределении, близком к нормальному) использовался критерий Стьюдента (t-критерий). Для показателей, имеющих заметно асимметричное распределение, применялась их симметризация с помощью логарифмирования. Для параметров, распределение которых не было приведено к нормальному при логарифмировании, использовался критерий Манна-Уитни. Одиночные различия считались значимыми при p < 0,05. В случаях большого количества независимых параллельных сравнений (множественные сравнения) порог снижался в соответствии с количеством сравниваемых признаков. При проведении парного сравнения с группой контроля, состоящей из психически здоровых людей, использовались: для количественных признаков tкритерий для связанных выборок, для качественных признаков тест McNemar для зависимых выборок. В основе метода корреляционных плеяд (Терентьев П.В., 1960; Ростова Н.С., 2002), при котором анализируются корреляционные связи между всеми изучаемыми признаками с визуализацией этих связей на схеме, использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Учитывая принцип множественных сравнений, значимыми для этого вида анализа считались связи с коэффициентом корреляции более 0,300 и статистической значимостью менее p=0,001. Схема строилась таким образом, чтобы взаимосвязанные между собой факторы были расположены друг к другу максимально близко. Дополнительно было проведено сопоставление распространенности МС и его компонентов среди больных шизофренией, обследованных в Санкт-Петербурге, с больными шизофренией, обследованными в США. Для проведения сравнения использовались данные, полученные при стартовом обследовании больных шизофренией в исследовании CATIE (публикации McEvoy J. и соавторов (2005) и Meyer J. и соавторов (2005)). Исследование CATIE – многоцентровое исследование 13 эффективности и безопасности использования антипсихотиков у больных шизофренией, проходившее в США в 2003-2005 гг. Чтобы нивелировать возможные расовые различия в частоте обменных нарушений из всех больных, включенных в исследование (n = 1460), для проведения сравнения была отобрана выборка мужчин (n = 343) и женщин (n = 93) белой расы. Средний возраст мужчин составил 39,8 лет (SD 11,2), женщин – 44,2 лет (SD 10,7). Для проведения сравнения среди обследованных в Санкт-Петербурге больных шизофренией были отобраны больные, соответствовавшие критериям включения в программу CATIE (имевшие в анамнезе симптомы шизофрении более 3 лет и историю антипсихотической терапии не менее 1 года). Итого, из 163 обследованных нами больных шизофренией, для сравнения с больными шизофренией из США, было отобрано 135 человек (67 мужчин и 68 женщин). Группы больных были сопоставимы по возрасту. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Распространенность МС среди обследованных больных параноидной формой шизофрении. Частота МС в обследованной выборке больных параноидной шизофренией оказалась высокой (36,2% по критериям NCEP ATP III и 38,0% по критериям IDF). МС достоверно чаще выявлялся среди женщин (по критериям NCEP ATP III МС имели 45,9% женщин, 27,2% мужчин; по критериям IDF – 53,6% женщин, 22,2% мужчин). Наиболее распространенным компонентом МС было снижение уровня ХС ЛПВП, наиболее редким - гипергликемия. Возрастная динамика распространенности МС различалась в зависимости от пола. Если среди женщин наблюдалось значительное увеличение частоты МС с возрастом, то среди мужчин частота МС была близкой во всех возрастных группах. При этом отмечалась относительно высокая распространенность МС уже в младших возрастных группах (особенно среди мужчин). Частота МС с увеличением длительности шизофрении изменялась нелинейно: она увеличивалась в группе больных с длительностью шизофрении 5-10 лет, затем снижалась для обоих полов в группе 10-20 лет и снова повышалась в группе больных с длительностью болезни более 20 лет. Будучи высокой уже в первые годы болезни (в группе с длительностью шизофрении до 5 лет МС был выявлен у 14 22% мужчин и 40% женщин), среди больных с наибольшей длительностью заболевания (более 20 лет) частота МС была выше, но это повышение не было столь критичным, как можно было бы предполагать по возрастной динамике (МС был у 33% мужчин и у 50% женщин). 80 78 % 67 70 60 50 женщины мужчины 50 45 40 30 50 49 35 27 26 20 10 0 метаболический синдром 12 10 5 гипергиперабдомиарте- снижение гликемия триглице- нальное риальная уровня ридемия ожирение гиперЛПВП тензия компоненты метаболического синдрома Рис. 1. Частота МС и его отдельных компонентов по критериям NCEP ATP III. У больных шизофренией с ИМТ выше 26,5 кг/м2 распространенность МС по критериям NCEP ATP III составила 84,1%, с ИМТ ниже 26,5 кг/м2 – 18,5%. Таким образом, в связи с тем, что вероятность наличия обменных нарушений у больных шизофренией с ИМТ выше 26,5 кг/м2 очень высока, для облегчения профилактической работы целесообразно заранее относить их к группе имеющих обменные нарушения и проводить соответствующие профилактические мероприятия. 2. Сопоставление распространенности МС среди больных шизофренией и в группе контроля. При проведении парного сравнения с подбором пар по полу, возрасту и ИМТ выявлено, что среди больных шизофренией достоверно чаще, чем в группе контроля диагностировался МС и все его компоненты, за исключением 15 артериальной гипертензии и гипергликемии, для которых различий между группами не было (табл. 2). Риск наличия МС у больных шизофренией был в 7,4 раза выше, чем в группе контроля (критерии NCEP ATP III). Таблица 2 Частота выявления отдельных компонентов метаболического синдрома по критериям NCEP ATP III (2001) в выборках больных шизофренией и группе контроля, подобранной методом подбора пар по полу, возрасту и ИМТ Критерии Больные шизофренией (n 138) Контроль (n 138) Значение р (двустор) Отношение шансов (OR) 95% доверитель ный интервал Артериальная гипертензия (%) 46,4 35,5 0,0455 1,8 1.0 – 3.6 Абдоминальное ожирение (%) 31,2 18,8 0,0005 9,5 2.3 – 84.1 Гипертриглицеридемия (%) 32,6 14,5 0,0010 2,8 1.5 – 5.5 Снижение ХС ЛПВП(%) 72,5 22,5 <0,0001 12,5 5.5 – 35.1 Гипергликемия (%) 8,7 18,1 0,0311 0,4 0.2 – 0.9 Метаболический синдром NCEP ATPIII (%) 35,5 12,3 <0,0001 7,4 2.9 – 24.1 В обеих группах отмечалось увеличение частоты МС с возрастом. При этом статистически значимые различия между группой больных и контрольной группой наблюдались лишь в возрасте 40-50 лет и старше 50 лет. В возрастных подгруппах менее 30 лет и 30-40 лет распространенность МС среди больных шизофренией была выше, но не достигала уровня статистической значимости. При сравнении средних значений гормонально-метаболических и антропометрических параметров, больные шизофренией имели статистически значимо более высокий средний уровень триглицеридов (p<0,0001), коэффициента атерогенности (p<0,0001), объема талии (p<0,0001), инсулина (p<0,0001), кортизола (p<0,0001), пролактина (p=0,01), отношения кортизол/ДГЭА (p=0,003), 16 значения гомеостатической модели инсулинорезистентности HOMA-IR (р=0,002); более низкие показатели общего холестерина (p<0,0001), глюкозы (p=0,017), ХС ЛПВП (p<0,0001), ХС ЛПНП (р=0,03), аполипопротеина А1 (p<0,0001). Различия в уровне артериального давления, уровнях ДГЭА, адипонектина и лептина были незначимыми (в т.ч. для ДГЭА, адипонектина и лептина при проведении сравнения раздельно для мужчин и женщин). Таким образом, у больных шизофренией увеличение распространенности МС по сравнению с психически здоровыми людьми обусловлено значительно большей атерогенностью липидного спектра крови (повышен уровень триглицеридов в крови и снижен – ХС ЛПВП), наличием абдоминального ожирения и инсулинорезистентности. При этом содержание в крови общего холестерина и глюкозы у данных пациентов не превышает нормальных значений. 3. Поведенческие факторы риска обменных расстройств и сердечнососудистых заболеваний в обследованной выборке больных шизофренией. Частота поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и обменных нарушений в обследованной выборке больных шизофренией (критерии программы ВОЗ CINDI): курение – 73% (53% женщин, 84% мужчин), избыточное употребление алкоголя (более 20 мл этанола в день по самоотчету больных) – 9,9% (3,8% женщин, 16,3% мужчин), избыточный вес (ИМТ >25 кг/м 2) – 41,7% (42,7% женщин, 40,7% мужчин), недостаточное употребление овощей и фруктов (< 400 г в день) – 75,6% (75,0% женщин, 76,2% мужчин). По приблизительной оценке больные шизофренией по сравнению прочими жителями СанктПетербурга (данные программы «Мониторирование поведенческих факторов риска неинфекционных заболеваний в российских регионах CINDI» (Мониторирование поведенческих факторов…, 2003)) имеют несколько более высокую частоту курения и значительно меньшую физическую активность, в то время как другие факторы риска имеют равную распространенность. Гиподинамия значимо коррелировала с выраженностью негативной симптоматики по соответствующей подшкале шкалы PANSS (rs = 0,376, p < 0,0001). Дополнительно у курящих больных шизофренией было уточнена связь курения и психопатологической симптоматики: 29,7% больных отметило, что потребность в курении у них увеличивается при тревоге и страхе, 13,5% – при субъективном 17 дискомфорте, вызванном симптомами экстрапирамидных расстройств, 24,3% – в обоих этих случаях, 32,4% больных ответили, что курение для них просто привычка и количество выкуриваемых сигарет не зависит от тревоги или экстрапирамидных расстройств. Социально-экономические факторы способны оказывать значимое влияние на рацион питания больных шизофренией. 60% обследованных больных утвердительно ответили на вопрос о том, ограничивают ли они себя из-за недостатка денег в употреблении мясных продуктов и сладостей, 54% – во фруктах и овощах, а 20% – в простой еде (хлеб, крупы). Не реже, на наш взгляд, недоедание больных может быть связано с психопатологической симптоматикой. Чаще ограничивали себя в простой еде больные с более выраженной негативной симптоматикой (rs=0,229, p=0,015), при непрерывном типе течения шизофрении (rs=0,227, p=0,020), одинокие больные (rs=0,266, p=0,006). Отмечалась корреляция более низкого ежемесячного дохода с увеличением длительности шизофрении (rs=0,372, p<0,001), непрерывным течением заболевания (rs=0,394, p<0,001), большей длительностью госпитализаций за последний год (rs=0,298, p=0,005). Таким образом, вынужденное ограничение в питании, широко распространенное среди больных шизофренией, особенно среди длительно болеющих, ставит их в условно более выгодное положение в сравнении с прочим населением, сдерживая развитие нарушений обмена веществ. Об этом может свидетельствовать более низкие уровни глюкозы и общего холестерина, выявленные у больных шизофренией при сопоставлении с группой контроля, состоящей из психически здоровых. В то же время, недостаток в рационе больных свежих овощей и фруктов также может иметь неблагоприятное влияние, повышая риск обменных нарушений. 4. Анализ влияния особенностей клинической картины шизофрении, антипсихотической терапии, образа жизни на риск развития обменных нарушений. На первом этапе анализа взаимосвязи МС и факторов его риска проводилось сравнение больных с МС и без него. Выявлено, что различия по особенностям клинической картины шизофрении, психического статуса, характера антипсихотической терапии за 6 месяцев перед обследованием и образа жизни больных были статистически незначимы. Однако данный вид анализа мог 18 не обнаружить значимых различий в связи со строгостью критериев сравнения, обусловленной большим числом изучаемых параметров. На втором этапе были построены три бинарные логистические регрессионные модели. Зависимой переменной был диагноз метаболического синдрома (NCEP ATP III), а независимые различались в каждой из моделей: 1 модель. Независимые переменные: возраст и пол. Параметр возраста в этой модели сохранил статистическую значимость (р<0,001), параметр пола – нет (р=0,098), что может свидетельствовать о том, что большая частота МС у больных шизофренией женщин обусловлена в большей степени не половыми особенностями обмена веществ, а большим возрастом больных в группе женщин. 2 модель. Независимые переменные: пол, возраст, «длительность шизофрении» (а) и «длительность антипсихотической терапии с учетом комплаенса» (б). По результатам анализа не было выявлено достоверного вклада в развитие метаболического синдрома ни длительности шизофрении (р=0,568), ни длительности антипсихотической терапии (р=0,333). Параметр «длительность шизофрении» отражает интегральное влияние на развитие обменных нарушений всех неблагоприятных факторов, ассоциированных с диагнозом шизофрении (т.е. совокупное влияние антипсихотической терапии, психопатологической симптоматики шизофрении, нездорового образа жизни). Параметр «длительность антипсихотической терапии с учетом комплаенса» рассчитывался таким образом, чтобы максимально отражать истинную длительность антипсихотической терапии, которую принимал больной за время заболевания (длительность антипсихотической терапии с учетом комплаенса = длительность госпитализаций в психиатрическую больницу в месяцах + остальная часть длительности шизофрении с момента начала антипсихотической терапии * доля антипсихотиков, которые принимает больной дома по его самоотчету). 3 модель (анализировалась с распределением по полу). Независимыми переменными были выбраны 6 параметров, характеризующих разные группы факторов риска развития обменных нарушений: возраст, длительность шизофрении, прием атипичных антипсихотиков за последние 6 месяцев, непрерывный тип течения шизофрении, доход в семье (по уровню покупательской способности), степень гиподинамии (часть дневного времени, проводимого лежа, 19 по самоотчету больных). При анализе данной модели были выявлены половые различия: у женщин отмечался значимый вклад возраста (р=0,007) и гиподинамии (р=0,037) в развитие МС; у мужчин назначение атипичных антипсихотиков в течение полугода перед обследованием был единственным фактором, который оказался достоверно связан с риском развития МС (р=0,013). Прочие факторы риска не имели статистической значимости. Необходимо учесть, что дизайн настоящего исследования (одномоментное с ретроспективной оценкой факторов риска) не позволяет делать однозначные выводы о причинно-следственных связях между обменными нарушениями и использованием конкретных препаратов в прошлом. Поэтому выявленные здесь гендерные различия во влиянии атипичных антипсихотиков на обменные процессы не могут быть окончательными и требуют подтверждения в проспективных исследованиях. Последний этап анализа заключался в построении корреляционных плеяд. Этот метод был выбран, т.к. он позволяет наглядно и взвешенно представить все многообразие взаимосвязей изучаемых признаков, тем самым, оценив вклад в развитие того или иного состояния сразу большого количества разнонаправленных факторов. При построении корреляционных плеяд в схему было включено 55 факторов (имевшие хотя бы одну корреляционную связь на уровне rs>0,300 и р<0,001), остальные факторы не имели значимых связей. При анализе плеяд были выявлены следующие важные особенности: 1. Характеристики клиники и течения шизофрении, особенности психического статуса продемонстрировали закономерные и хорошо известные взаимосвязи (например, связь увеличения длительности шизофрении с увеличением выраженности негативной симптоматики и т.д.), что может свидетельствовать в пользу достаточной валидности данного вида анализа. 2. Параметры клинической картины шизофрении, социального статуса, образа жизни и качества жизни практически не имели значимых связей с наличием МС и другими показателями метаболизма. 3. Выявлены взаимосвязи особенностей клиники шизофрении с поведенческими факторами риска обменных нарушений и социальноэкономическим статусом больных: увеличение длительности шизофрении и ее непрерывный тип течения оказываются связанными с низким ежемесячным 20 доходом больных, низкой социальной адаптацией, недостаточным потреблением овощей и фруктов; низкая физическая активность была связана с большими значениями по субшкалам негативной симптоматики и общей психопатологии шкалы PANSS; увеличение длительности шизофрении имело отрицательную корреляцию с количеством потребляемого алкоголя. Низкая оценка своего физического здоровья (шкала SF-36) коррелировала с высокой оценкой по пунктам соматическая озабоченность (G1), тревога (G2) шкалы PANSS, депрессией (общий балл по шкале CDSS). 4. При построении плеяд, как и при регрессионном анализе, не было выявлено взаимосвязи общей длительности антипсихотической терапии с МС или отдельными показателями обмена веществ. Использование атипичных антипсихотиков за 6 месяцев перед обследованием не показало значимых связей с показателями обмена веществ и МС, что отражает отсутствие такого влияния в общей выборке больных (т.е. среди больных обоих полов). Данные наблюдения могут свидетельствовать о том, что в целом, в натуралистических условиях, вклад антипсихотической терапии в развитие обменных нарушений может быть невелик. При этом, в нашем исследовании прием больными на момент обследования или в течение месяца перед ним клозапина или оланзапина имел значимую корреляционную взаимосвязь с более высокими показателями объема талии (rs=0,246, p=0,005), глюкозы плазмы крови (rs=0,234, p=0,007), лептина (rs=0,248, p=0,021) и отрицательную взаимосвязь с уровнем пролактина (rs=-0,282, p=0,001). Последнее подтверждает хорошо известные факты о влиянии указанных препаратов и некоторых других атипичных антипсихотиков на обменные процессы и позволяет сделать выводы о необходимости ограничения использования антипсихотических препаратов с высоким риском обменных побочных явлений, как о значимом аспекте профилактики МС у больных шизофренией. 5. Параметры уровня ДГЭА и отношение кортизол/дегидроэпиандростерон имели множество связей с большинством параметров липидного обмена и сердечно-сосудистыми заболеваниями у больных шизофренией. Известно, что ДГЭА оказывает нейропротективное и стресспротективное действие, защищая организм от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола, 21 стимулирует рост нервной ткани, уменьшает апоптоз нервных клеток, обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием (Иванова С.А., Семке А.В., 2006; Maninger N. et al., 2009). ДГЭА оказывает действие на нейромедиаторную систему гамма-аминомасляной кислоты, глутаматную систему. Показатели ДГЭА и отношение кортизол/ДГЭА уже изучались у больных шизофренией, в т.ч. снижение ДГЭА рассматривалось как значимый предиктор ответа на антипсихотическую терапию, отмечалась связь уровня ДГЭА с тревогой и депрессией, когнитивными расстройствами (Ritsner M, et al., 2006, 2007a, 2007b; Elias A, Kumar A., 2007; Maninger N. et al., 2009). Изучается возможность назначения препаратов ДГЭА в дополнение к антипсихотической терапии при лечении шизофрении. Одновременно с этим у психически здоровых людей был выявлен значимый эффект препаратов ДГЭА при лечении и профилактике МС и абдоминального ожирения (Villareal D.T., Holloszy J.O., 2004). Таким образом, многочисленные взаимосвязи ДГЭА с обменом липидов и сердечно-сосудистыми заболеваниями у больных шизофренией, выявленные в настоящее работе, позволяют рассматривать еще одно показание для его применения в качестве средства вспомогательной терапии при шизофрении – как средство профилактики и лечения обменных нарушений. Однако необходимы дополнительные проспективные исследования. Оценочное сопоставление распространенности МС среди больных шизофренией, обследованных в Санкт-Петербурге и США. Данное сопоставление представляется важным для определения целесообразности использования мер профилактики МС, разработанных в США. Группы, отобранные для сравнения, имели статистически значимые отличия по ИМТ – больные из программы CATIE имели существенно более высокие показатели ИМТ, что может свидетельствовать о большей распространенности ожирения у больных шизофренией в США. В обеих выборках отмечалась высокая распространенность МС, статистически значимой разницы в распространенности МС не было. По отдельным компонентам МС достоверные различия для обоих полов наблюдались по параметрам абдоминального ожирения и гипертриглицеридемии, которые чаще были представлены среди американских больных. Для мужчин статистически значимо также оказалось различие по 22 частоте снижения уровня ХС ЛПВП (чаще наблюдалось в Санкт-Петербурге). Наиболее редким компонентом в обеих группах было повышение уровня глюкозы, наиболее частым – снижение уровня ХС ЛПВП. ВЫВОДЫ 1. Метаболический синдром имеет широкую распространенность у пациентов, страдающих шизофренией. Среди обследованных больных метаболический синдром был выявлен у каждой второй женщины и каждого четвертого мужчины. 2. Риск развития метаболического синдрома значительно выше у больных шизофренией по сравнению с психически здоровыми людьми. Особенностью метаболических нарушений у больных шизофренией является высокая частота абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, повышенного уровня триглицеридов в крови и сниженного холестерина липопротеидов высокой плотности на фоне малой распространенности общего ожирения, нормальных средних показателях общего холестерина и глюкозы крови. 3. Среди поведенческих факторов риска метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний у больных шизофренией наблюдается высокая распространенность гиподинамии и курения. Вместе с тем, обусловленное эмоционально-волевыми расстройствами и неблагоприятным социальноэкономическим статусом ограничение в пищевом рационе является фактором, сдерживающим развитие обменных нарушений у данных пациентов. 4. Длительность течения, клиническая картина шизофрении, продолжительность антипсихотической терапии не имеют достоверной взаимосвязи с развитием метаболического синдрома. 5. Снижение уровня дегидроэпиандростерона и повышение отношения кортизол/дегидроэпиандростерон имеют значимые связи с показателями липидного обмена и сердечно-сосудистыми заболеваниями, что обосновывает необходимость оценки эффективности дегидроэпиандростерона у больных шизофренией в качестве средства профилактики и лечения обменных нарушений. 6. Высокая частота метаболического синдрома у больных шизофренией, устойчиво наблюдаемая в разных странах мира, не нарастающая с увеличением 23 длительности заболевания, характер обменных нарушений у этих больных позволяют говорить об особой предрасположенности страдающих шизофренией к развитию метаболических расстройств. 7. Для профилактики обменных нарушений у больных шизофренией необходимо своевременное выявление расстройств обмена веществ и уменьшение неблагоприятного воздействия факторов риска (ограничение в применении антипсихотиков с высоким риском обменных побочных эффектов и формирование здорового образа жизни). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для своевременного выявления метаболического синдрома (т.е. до развития его осложнений в виде сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа) целесообразным будет ввести в работу лечебно-профилактических учреждений психиатрического профиля стандарты обследования больных шизофренией, включающие динамическую оценку состояния обменных процессов. А именно: определение индекса массы тела (ИМТ), объема талии, артериального давления, уровня глюкозы и полного липидного спектра. Необходимо совершенствование знаний врачей-психиатров о риске обменных нарушений, которому подвержены больные шизофренией, факторах, способствующих развитию этих нарушений. 2. У больных шизофренией необходимо ограничить использование антипсихотических препаратов с высоким риском обменных побочных эффектов. Для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний необходимо полностью исключить назначение этих препаратов больным с уже выявленным метаболическим синдромом или относящимся к группе повышенного риска (ИМТ более 26,5 кг/м2). 3. Положительный эффект может оказать внедрение образовательных программ для пациентов и их родных, ориентированных на формирование здорового образа жизни, необходимость отказа от вредных привычек, важность физической активности, а также информирование пациентов о факторах риска обменных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. 24 4. Программы социальной поддержки больных шизофренией должны включать в свои задачи формирование здорового рациона питания (сбалансированного и адекватного по калорийности) и привлечение больных к занятиям физической культурой и спортом, в т.ч. в период их пребывания в стационарах. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Научная статья в рецензируемом журнале по перечню ВАК: 1. Мартынихин И.А. Частота и характер метаболических нарушений у больных шизофренией / Н.Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, Н.А Соколян // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. – 2009. – № 2. – С. 17–20. Другие научные публикации: 2. Мартынихин И.А. Метаболический синдром и факторы риска его развития среди госпитализированных больных параноидной формой шизофрении / И.А. Мартынихин // Социальная и клиническая психиатрия. – 2009. – Т.19, № 1. – С. 24–28. 3. Мартынихин И.А. Распространенность метаболического синдрома среди госпитализированных больных параноидной формой шизофрении в СанктПетербурге / Н.Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, Н.А Соколян // Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе Российской Федерации: материалы научно-практической конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 13-14 ноября 2008 г. – СПб., 2008. – С. 147–148. 4. Мартынихин И.А. Распространенность метаболического синдрома среди больных шизофренией в Санкт-Петербурге / Н.Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, Н.А. Соколян // Психоневрология пожилого возраста: материалы Всероссийской конференции с международным участием, Санкт-Петербург, 26-27 мая 2008 г. – СПб., 2008. – С. 168–170. 25 5. Мартынихин И.А. Метаболический синдром и факторы риска сердечнососудистых заболеваний у больных параноидной формой шизофрении / И.А. Мартынихин // Материалы международной научной конференции «Донозология – 2008», Санкт-Петербург, 18-19 декабря 2008 г. – СПб., 2008. – С. 249–251. 6. Мартынихин И.А. Увеличенная распространенность метаболического синдрома у больных шизофренией / Н.Г.Незнанов, А.О. Конради, И.А. Мартынихин, О.П. Ротарь, В.Н. Солнцев, Н.А. Соколян // Второй международный конгресс: «Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней», Санкт-Петербург, 17-19 сентября 2009 г.: тезисы докладов. – СПб., 2009. – С. 76–77. Список использованных сокращений: МС – метаболический синдром ИМТ – индекс массы тела ДГЭА – дегидроэпиандростерон ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности 26
