Лечение маниакальных состояний

Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Кафедра психиатрии
Н.В. Малыхин
ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ МАНИАКАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ
Учебно-методическое пособие
Минск 2003
1
Учреждение разработчик – Белорусская медицинская академия
последипломного образования (БелМАПО)
Автор – ассистент кафедры психиатрии БелМАПО Н.В. Малыхин
Рецензент: заведующий кафедрой психиатрии Белорусской медицинской академии
последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Р.А. Евсегнеев
Обсуждено и одобрено на совещании
кафедры психиатрии БелМАПО
«2» апреля 2003 г.
Протокол № 281
Заведующий кафедрой, профессор
________________
Р.А. Евсегнеев
Обсуждено и одобрено на Совете
Терапевтического факультета БелМАПО
«15» апреля 2003 г.
Протокол № 2_
Декан терапевтического факультета, доцент
_______________
2
В.П. Заневский
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
1. Классификация препаратов, применяемых для лечения маниакальных состояний
2. Механизмы действия
3. Терапия острого маниакального эпизода
3.1. Стабилизаторы настроения (нормотимики)
3.2. Традиционные нейролептики
3.3. Атипичные антипсихотические препараты
3.4. Бензодиазепины
4. Поддерживающая и профилактическая терапия
Приложение. Шкала Янга для оценки мании.
Список литературы
3
Введение
Мания (маниакальный эпизод) представляет собой тяжелую степень нарушения
настроения у пациентов с биполярным расстройством. Она характеризуется клинической
триадой симптомов - повышенным настроением, ускорением психических процессов и
психомоторным возбуждением. История формирования представлений о циркулярном
психозе связана с именами французских психиатров J.Falre и J.Baillarger. В последующем
это учение было развито в конце 19 века E.Kraepelin под названием маниакальнодепрессивный психоз.
В международной классификации психических и поведенческих расстройств 10
пересмотра (МКБ-10) расстройства настроения выделены в рубрику F3. Согласно
современным представлениям о клинических проявлениях маниакального состояния
выделяют три степени тяжести мании, которые характеризуются различной выраженностью маниакальной симптоматики. В легких случаях (гипомания - F30.0) наблюдается
легкий подъем настроения, по крайней мере, в течение нескольких дней, повышенная
двигательная активность и энергичность, чувство благополучия и физической и
психической продуктивности. Также отмечается повышенная социальная активность,
разговорчивость, чрезмерная фамильярность, повышенная сексуальная активность и
сниженная потребность во сне. Иногда вместо повышенного настроения могут
наблюдаться раздражительность и враждебность (гневливая или дисфоричная мания). При
умеренной тяжести (простая мания, мания без психотических симптомов F30.1)
характерна выраженная гиперактивность и речевой напор; эйфоричное настроение чаще
прерывается периодами раздражительности, агрессии и депрессии; пациент высказывает
идеи величия. Нормальное социальное торможение утрачивается, внимание не
удерживается, отмечается выраженная отвлекаемость, нарушен сон. Такое состояние
должно длиться, по крайней мере, неделю и быть такой тяжести, что приводит к полному
нарушению обычной работоспособности и социальной деятельности. В тяжелых случаях
(мания с психотическими симптомами- F30.2) отмечается неудержимое психомоторное
возбуждение, которое может сопровождаться агрессией и насилием. У пациентов
отмечается бессвязность мышления; бред становится все более причудливым; могут
отмечаться галлюцинации. Если во время приступа мании у пациента также выражены
симптомы шизофрении в течение нескольких дней, то более правомерным будет диагноз
шизоаффективного расстройства (F25.0). Особую категорию составляют пациенты со
смешанными состояниями, у которых во время одного и того же приступа заболевания
могут чередоваться периоды мании и депрессии.
Эти пациенты представляют
определенную трудность в выборе адекватного метода лечения.
4
Диагностику клинического состояния пациента с манией, как и оценку
эффективности проводимой психофармакотерапии
лучше проводить с помощью
специализированных психиатрических инструментов и шкал. Для этой цели можно
рекомендовать Шкалу Янга для оценки мании (Young Mania Rating Scale-YMRS, см.
приложение).
1. Классификация препаратов, применяемых для лечения маниакальных состояний
Опыт применения лития в течение более 30 летнего периода показал, что это
лекарственное средство является практически идеальным, особенно если мания является
классической в своих проявлениях. До 1963, использование лития при мании было
рекомендовано для наиболее тяжелых случаев, а более широкое распространение в этот
период получили традиционные нейролептики, такие как галоперидол и хлорпромазин.
Начиная с 1970-х годов, в лечении аффективных расстройств стали широко применяться
противосудорожные средства. Первым препаратам из этой группы был карбамазепин,
затем к нему добавились вальпроаты, и совсем недавно антиманиакальные свойства
продемонстрировал новый препарат - топирамат. С конца 60-х годов ХХ века для лечения
маниакальных состояний стали применять первый атипичный нейролептик клозапин. А с
середины
90-х
и
другие
новые
антипсихотики
–
оланзапин
и
рисперидон.
Антиманиакальные свойства были также обнаружены у новых противосудорожных
средств – топирамата и ламотриджина.
Психофармакологические
средства,
применяемые
для
лечения
маниакальных
состояний можно подразделить на следующие категории:

Стабилизаторы настроения (нормотимики) – литий, вальпроаты, карбамазепин

Традиционные нейролептики – галоперидол, хлорпромазин, дроперидол и др.

Атипичные нейролептики – клозапин, оланзапин, рисперидон

Бензодиазепины
2. Механизм действия
Литий оказывает множество различных эффектов на биологические системы
организма, особенно в высоких концентрациях. Являясь небольшим алкалиновым
катионом, литий может замещать кальций и магний в биологических системах. Находясь в
клетке, литий взаимодействует с различными системами, в которые вовлечены эти
катионы:
процесс
мессенджеров,
такие
высвобождения
как
цикл
нейротрансмиттеров,
аденилатциклазы,
системы
фосфоинозитольный
вторичных
цикл
и
протеинкиназа С. Эти взаимодействия приводят к частичной блокаде нейротрансмиттеров
5
и
гормонов.
Кроме
этого
снижается
чувствительность
некоторых
рецепторов.
Взаимодействуя с мембраной ионных каналов, литий приводит к уменьшению
возбудимости нейронов и нормализации высвобождения нейротрансмиттеров. Высокие
дозировки нейролептиков также могут взаимодействовать с ионными каналами, приводя к
схожим нейрохимическим эффектам.
Литий, вальпроаты и карбамазепин способствуют повышению концентрации
гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)- основного тормозного нейромедиатора в ЦНС.
Дополнительная антиманиакальная функция ГАМК реализуется через ингибирование
основных нейротранстмиттеров в головном мозге. Карбамазепин действует преимущественно на структуры лимбической системы. Литий, как и антагонисты кальциевых каналов,
блокирует
поступление
кальция
внутрь
клетки,
что
приводит
к
торможению
электрической активности в нейронах и стабилизации их мембран. Литий замедляет цикл
сон-бодрствование и тем самым может предотвращать развитие маниакальной фазы.
Различия
в
антипсихотическом
действии
стабилизаторов
настроения
и
нейролептиков определяются механизмом их действия. Блокада нейролептиками
дофаминовых рецепторов, по-видимому, кроме антипсихотического также обладает
дополнительным антиманиакальным действием. При мании у пациентов обнаружено
повышение концентрации кортизола в плазме крови. Нейролептики нормализуют уровень
кортизола, что сопровождается клиническим улучшением. Влияние нейролептиков на
гистаминовые рецепторы приводит к седативному действию, сонливости. Некоторые
нейролептики (галоперидол и рисперидон) блокируют а1 адренорецепторы, которые
вовлечены в функцию контроля за уровнем секреции кортизола, поэтому блокада этих
рецепторов приводит к дополнительному седативному действию нейролептиков. Кроме
этого блокада адренорецепторов приводит к снижению концентрации норадреналина, что
также сопровождается антиманиакальным действием.
Атипичные нейролептики действуют в начале терапии так же, как и типичные - на
мезолимбический
тракт
и
тем
самым
хорошо
купируют
продуктивную
психопатологическую симптоматику (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение).
Атипичные нейролептики на нигростриарную систему практически не действуют,
поэтому при их применении так мало экстрапирамидных осложнений. Блокада
традиционными нейролептиками дофаминовых рецепторов нейрогипофизарной системы
приводит к возникновению эндокринных нарушений: гинекомастии, галакторее,
нарушениям менструального цикла, снижению либидо, увеличение массы тела.
Атипичные препараты гораздо слабее влияют на эту систему, поэтому риск развития
осложнений значительно снижается. Действие атипичных нейролептиков главным
6
образом направлено на мезокортикальную систему. Причем, в отличие от типичных
нейролептиков, они не просто блокируют дофаминовые рецепторы, но и серотониновые,
которые расположены на пресинаптической мембране. Являясь агонистами серотонина,
атипичные нейролептики способствуют нормализации обмена этого нейромедиатора
настроения, что проявляется в анксиолитическом действии, ослаблении депрессивной и
маниакальной симптоматики, уменьшению агрессивности, нормализации сна и аппетита.
Поэтому атипичные препараты принадлежат к тимонейролептикам, препаратам, которые
по своей психотропной активности занимают промежуточное положение между
нейролептическими и нормотимическими средствами.
3. Лечение острого маниакального эпизода
3.1. Принципы назначения стабилизаторов настроения
Литий
Литий является препаратом выбора для лечения неосложненного маниакального
эпизода. Перед назначением лития у пациента необходимо провести следующие
лабораторные обследования:

Исследование почечной функции: общий анализ мочи

Развернутый анализ крови с формулой всех форменных элементов

Биохимический анализ крови: содержание электролитов (особенно натрия),
концентрация азота мочевины и креатинина в плазме крови

Исследование функции щитовидной железы (Т3, Т4, тиреотропный гормон)

ЭКГ у больных пожилого возраста с патологией со стороны сердца
Противопоказанием к назначению лития являются заболевания почечной системы,
которые приводят к нарушению экскреторной функции, а также заболевания со стороны
сердечно-сосудистой системы с явлениями декомпенсации и нарушениями проводящей
системы сердца. Относительным противопоказанием является нетоксический зоб и
микседема. Не следует назначать литий больным, которые находятся на бессолевой диете
(почечные больные), поскольку реабсорбция препарата у таких пациентов усиливается,
что приводит к больше частоте побочных эффектов.
Дозировка и схема приема. Литий выпускается в нескольких формах – лития карбонат,
лития цитрат и лития оксибутират. Дозировки для всех трех препаратов одинаковы.
Имеются также таблетки пролонгированного действия, которые позволяют применять
препарат один раз в день. Пролонгированные формы обычно назначают при
профилактической терапии, либо при необходимости в короткие сроки добиться высоких
7
концентраций препарата в крови. Оксибутират лития применяется для внутримышечного
введения, что хорошо подходит для возбужденных больных, и позволяет повысить
эффективность в сравнении с цитратом и карбонатом лития. Цитрат лития выпускается
также в виде сиропа. В нашей стране препарат чаще встречается в виде карбоната лития.
Период полувыведения лития варьирует от 15 часов до суток, поэтому обычно он
назначается 2 раза в сутки. Период полувыведения возрастает у пожилых людей и у
пациентов с нарушенной почечной функцией. В первый день дозировка лития должна
составлять 600 мг в день, затем ее увеличивают за 3-4 дня до 1200-1500 мг. Обычная
терапевтическая дозировка колеблется от 600 до 1800 мг в сутки. Литий не связывается с
белками плазмы крови и выводится в неизменном виде почками. Показателем начала
действия лития является достижение терапевтической концентрации в крови. При терапии
острого состояния она должна быть 0.8-1.6 ммоль/л. Исходя из периода полувыведения
препарата, терапевтическую концентрацию препарата можно измерять не ранее, чем через
5-6 дней после приема постоянной дозировки. У некоторых больных эффект наступает
уже на концентрациях 0.3-0.4 ммоль/л, а у некоторых при 1.2-1.5 ммоль/л. Концентрации,
соответствующие нижней границе (0.3-0.5 ммоль/л) могут быть эффективны у пожилых
больных и иногда у больных со стабилизированным состоянием. При приеме лития
обязательна нормальная солевая диета и потребление жидкости (не менее 2 литров в
день).
Действуя на все компоненты маниакального синдрома, литий вызывает более
качественную терапевтическую реакцию, чем нейролептики. Действие лития несколько
отсрочено по времени и обычно проявляется спустя 7-10 дней. У некоторых больных для
наступления полного терапевтического эффекта иногда необходимо от 2 до 8 недель. Это
ограничивает применение лития для терапии острых маниакальных состояний, и делает
монотерапию литием рискованной при тяжелых состояниях с выраженным психомоторным возбуждением и агрессией. В таких случаях литий можно сочетать с нейролептиками
или бензодиазепинами. Следует отметить, что в сравнении с нейролептиками лекарственная ремиссия при применении лития более полноценна, отсутствуют нейролептические
осложнения, характерные для большинства нейролептиков, поэтому пациент может
быстрее возвращаться в привычную социальную и профессиональную обстановку. Литий
в отличие от нейролептиков не обладает депрессогенным действием, а, напротив, за счет
своего серотонинэргического действия предотвращает наступление депрессии.
По мере затухания маниакальной симптоматики дозировка лития снижается. Если
планируется профилактическое лечение, то до уровня концентрации в крови 0.6-0.8
ммоль/л, а если его применение ограничено только терапией маниакальной фазы, то его
8
медленно снижают до полной отмены по 300 мг в 3-4 дня. Пациенты, у которых в клинической картине приступа имеются признаки классической мании, гораздо лучше реагируют на терапию литием, чем пациенты со смешанными состояниями или шизоаффективным расстройством. Пациенты с идеями величия и повышенным настроением
демонстрируют лучший терапевтический ответ на литий, чем пациенты с сопутствующей
деструктивной или параноидной симптоматикой. Гневливая или дисфорическая мания
значительно хуже поддается терапии литием. В целом, 75% пациентов с классической
манией и 36% пациентов со смешанной манией дают положительный ответ на литий.
Литий менее эффективен также у пациентов, у которых отмечается быстрая цикличность
аффективных приступов, а также сопутствующая неврологическая симптоматика.
Лекарственное взаимодействие лития. Повышают концентрацию лития в крови –
флюоксетин и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, тиазидные диуретики,
ингибиторы
ацетилхолинэстеразы, нестероидные противовоспалительные средства.
Снижают концентрацию лития в крови – осмотические диуретики, теофиллин. Литий
может усиливать действие некоторых антидепрессантов в основном за счет прямого
увеличения нейротрансмиссии серотонина.
Побочные
эффекты
терапии
литием.
Наравне
с
преимуществами
нормотимическая терапия литием имеет и свои недостатки: такое лечение трудно
назначать пациентам с плохим комплайенсом (которые не сотрудничают и не соблюдают
терапевтических рекомендаций); существует высокая вероятность рецидива маниакальной
симптоматики после отмены лития; литий обладает различными побочными свойствами и
является токсичным.
При применении лития, как случае активной, так и поддерживающей терапии,
осложнения наблюдаются со стороны многих органов и систем. Литий выделяется
почками в неизменном виде. Раньше считалось, что прием лития может приводить к
морфологическим изменениям в почках. В дальнейшем было установлено, что схожие
морфологические изменения в почках могут наблюдаться и у пациентов с биполярным
расстройством, которые никогда не получали лития. Причина этих изменений до конца не
установлена. Основным синдромом при приеме лития является синдром полиурииполидипсии («синдром несахарного диабета»). Полиурия (выделение более 3000 мл мочи
в сутки) может приводить к повреждению почек. Лечение состоит в восполнении
потерянного объема жидкости, уменьшении дозировки лития, снижение концентрации
лития в крови с помощью тиазидных диуретиков. Для уменьшения нефротоксического
действия лития у таких пациентов рекомендуется переход на однократный прием
препарата (за счет уменьшения количества пиковых концентраций). Концентрации лития
9
менее 0.7 ммоль/л гораздо реже вызывают синдром полиурии. Для избежания побочного
действия лития на желудочно-кишечный тракт рекомендуется принимать литий вместе с
приемом пищи. Литий препятствует высвобождению тиреоидных гормонов у некоторых
пациентов. Поэтому при патологии со стороны щитовидной железы его надо назначать
очень осторожно. При появлении у пациента признаков гипотиреоза – увеличение массы
тела, озноб, выпадение волос, может возникнуть необходимость дополнительного
назначения гормонов щитовидной железы. У пожилых пациентов встречаются нарушения
сердечного
ритма,
инверсия
Т-волны.
Кроме
этого
литий
способен
вызывать
неврологические осложнения у некоторых пациентов. Он может усиливать у пациентов,
получающих
нейролептики,
экстрапирамидные
побочные
эффекты,
которые
не
купируются антихолинэргическими корректорами. Вследствие токсического действия на
мозжечок у пациентов принимающих литий могут отмечаться нарушение координации
движений и мозжечковый тремор. А сочетание высоких дозировок лития с высокими
дозами
нейролептиков,
включая
галоперидол,
может
сопровождаться
тяжелыми
неврологическими осложнениями, гипертермией и нарушениями сознания. Эти состояния
могут объясняться как токсичностью лития, так и проявлениями злокачественного
нейролептического синдрома. В свою очередь нейролептики могут увеличивать
внутриклеточную концентрацию лития, тем самым, усиливая его побочное действие. В
период беременности и лактации прием лития рекомендуется прекратить.
Препараты вальпроевой кислоты (вальпроаты)
Препараты вальпроевой кислоты эффективны как для купирования маниакальных
эпизодов, так и для их предупреждения. Выпускаются в различных формах: депакин
(вальпроат натрия), депакот (вальпроевая кислота + вальпроат натрия). Препарат быстро
всасывается, и пиковая концентрация достигается за 2-4 часа. 90% вальпроатов сязывается
с белками. Период полувыведения от 6 до 16 часов; может возрастать с возрастом и при
нарушенной функции печени. Минимальная сывороточная концентрация вальпроатов 50100 мкг/мл. Если концентрация ниже, то терапевтический эффект может не наступать.
Начальная терапевтическая дозировка 600 мг в сутки на 2-3 приема.
Дозировка и схема приема. Средняя доза для взрослых 750-2000 мг в сутки,
максимальная 4000 мг. Начало действия обычно проявляется через 5-10 дней.
Метаболизируются вальпроаты в печени, основной путь выведения - почки. Обычно более
60% больных дают хорошую реакцию на препарат. Эффективность вальпроатов не
зависит от предыдущей реакции на литий. По терапевтической эффективности не
10
уступают литию, но они более эффективны при смешанных приступах, гневливой мании и
при быстрой цикличности.
Лекарственное
взаимодействие
вальпроатов.
Повышают
концентрацию
вальпроатов – амитриптиллин, флюоксетин, хлорпромазин, антацидные средства,
ацетилсалициловая кислота. Снижают концентрацию вальпроатов - фенобарбитал,
карбамазепин. Препараты вальпроевой кислоты повышают концентрацию диазепама и
нитразепама, что усиливает их седативный и снотворный эффекты.
Побочное действие вальпроатов. Самые частые побочные эффекты при приеме
вальпроатов : тошнота, анорексия и другие желудочно-кишечные расстройства, тремор и
атаксия. Пациенты могут предъявлять жалобы на отечность под глазами, сонливость. Изза тромбоцитопении у некоторых пациентов часто возникают синяки и кровотечения.
Беременным и кормящим матерям вальпроаты не назначают.
Карбамазепин
Применяется как антиманиакальное средство, а также для профилактики
устойчивых к литию приступов и при быстрой цикличности. Иногда его сочетают с
литием и нейролептиками. Карбамазепин является альтернативным средством, если литий
и
вальпроаты
не
эффективны.
Перед
назначением
карбамазепина
проводится
исследование гематологических и печеночных функций. Пациентам назначается
биохимический анализ крови и общий анализ крови. Начальная дозировка 400-600 мг в
сутки на 2-3 приема. Период полувыведения 8-12 часов. Связываемость с белками – 76%.
Выводится препарат главным образом почками (72%), а также через кишечник (28%).
Повышение дозировки проводится по 200 мг в день через 1-2 дня до появления
терапевтического эффекта либо до возникновения побочных явлений, после чего
дозировку несколько снижают. Диапазон доз колеблется в пределах 400-1600 мг. Средняя
терапевтическая сывороточная концентрация карбамазепина составляет 4-12 мкг/мл.
Начало клинического эффекта можно наблюдать уже через 3 дня. Терапевтическая
реакция наступает у 70% больных. В тяжелых случаях может быть оправдано назначение
карбамазепина с нейролептиками.
Лекарственное
взаимодействие
карбамазепина.
Повышают
концентрацию
карбамазепина – эритромицин, тролеандомицин, вальпроаты, флуоксетин, антагонисты
кальция. Снижают концентрацию карбамазепина – фенитоин, синтетические андрогены.
Карбамазепин
концентрацию
за
счет
многих
индукции
микросомальных
бензодиазепинов,
нейролептиков.
11
ферментов
трициклических
печени
снижает
антидепрессантов,
Побочное действие карбамазепина..Пациенты могут жаловаться на общее
недомогание, головную боль, головокружение, повышение температуры, петехиальную
сыпь. При острой передозировке карбамазепином возникает сонливость и атаксия,
судороги, психотическая симптоматика, а в тяжелых случаях вплоть до комы. При первых
признаках передозировки препарат отменяют и проводят инфузионную терапию.
Препарат является гепатотоксичным, поэтому его осторожно назначают пациентам с
патологией печени. Одно из самых опасных осложнений терапии карбамазепином связано
с его способностью угнетать кроветворение, что может приводить к агранулоцитозу и
апластической анемии. Поэтому при применении этого препарата необходимо регулярно
проводить общий анализ крови.
3.2. Традиционные антипсихотические препараты (нейролептики)
Обычно
назначаются
при
выраженном
психомоторном
возбуждении,
сопутствующей психотической симптоматике, частичной терапевтической реакции или
резистентности к стабилизаторам настроения. Для купирования психомоторного
возбуждения лучше всего подходят
нейролептики с седативным (хлорпромазин,
тизерцин) или выраженным антипсихотическим действием (галоперидол). С момента
своего введения в клиническую практику галоперидол являлся наиболее часто
применяемым нейролептиком при лечении мании. Считается, что он оказывает более
выраженный антиманиакальный эффект, чем хлорпромазин. Нейролептики купируют
гиперактивность
скорее
через
свое
седативное
действие,
чем
через
общее
антиманиакальное действие, но, в отличие от стабилизаторов настроения, гораздо лучше
купируют психотические симптомы при мании.
Лечение, как правило, начинают с внутримышечных инъекций. Дозировка
хлорпромазина обычно составляет 50-400 мг в сутки, тизерцина – 100-150 мг,
галоперидола 5-30 мг в сутки. По мере улучшения состояния больного дозировку
нейролептика снижают и после дополнительного обследования пациента ему назначают
литий (или другой стабилизатор настроения). После появления терапевтической реакции
на литий нейролептики постепенно отменяют.
Длительная
терапия
традиционными
нейролептиками
у
пациентов
с
расстройствами настроения не оправдана из-за отсутствия у них нормотимических
свойств. Традиционные препараты не обладают антидепрессивным действием, поэтому
они более или менее эффективны при лечении и профилактике только маниакальных
состояний. А галоперидол в больших дозах сам может вызывать у маниакальных
пациентов смену фазы на противоположную. Кроме этого у больных с аффективной
12
патологией гораздо чаще, чем у больных шизофренией развиваются экстрапирамидные
побочные симптомы. Такие пациенты относятся к группе риска по возникновению
поздней дискинезии. Применение атипичных нейролептиков (особенно клозапина) и
стабилизаторов настроения позволяют значительно уменьшить этот риск.
Поэтому при возможности рекомендуется проводить монотерапию литием всем без
исключения пациентам с манией на протяжении 3 недель с последующей ее коррекцией в
зависимости от преобладающей симптоматики - добавление нейролептиков при
сохранении бреда или галлюцинаций, либо комбинации лития с вальпроатами при
частичном ответе на монотерапию литием.
3.3. Атипичные антипсихотические препараты
Введение в клиническую практику атипичных нейролептиков позволило по-новому
взглянуть на терапию аффективных расстройств. По своему антипсихотическому
действию они не уступают традиционным препаратам, но превосходят их по
безопасности, особенно частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов.
Обладая
нормотимическими
свойствами,
эти
препараты
являются
более
предпочтительными при терапии как маниакальных, так и депрессивных расстройств с
сопутствующей психотической симптоматикой, чем традиционные нейролептики.
Показатели качества жизни и уровня социального функционирования у пациентов,
которые получают лечение атипичными препаратами, заметно выше, чем у пациентов, у
которых применяются традиционные антипсихотические препараты. При преобладании в
клинической
симптоматики,
картине
маниакального
нарушений
приступа
критических
нарушений
функций,
при
мышления,
смешанных
бредовой
состояниях
(дисфоричная или гневливая мания), быстрой смене фаз, наличии в анамнезе заболевания
негативной симптоматики, нарушенных социальных контактах предпочтительным
является применения атипичных нейролептиков. Атипичные препараты являются
препаратами выбора у пациентов с шизоаффективными расстройствами.
Клозапин (клозарил, азалептин, лепонекс)
Клозапин оказывает хороший эффект у больных с биполярным расстройством
(особенно в маниакальной фазе) и с шизоаффективным расстройством; при лечении
психотических состояний, которые резистентны к терапии типичными нейролептиками,
при лечении негативной симптоматики, в том числе связанной с ЭПС (одно из свойств
клозапина – уменьшение проявлений поздней дискинезии). Хорошо устраняет проявления
агрессии и насилия у психически больных, снижает риск суицидов. Во многих странах
13
является препаратом первой линии (выбора) при лечении перечисленных расстройств. В
сравнении по некоторым данным более эффективен чем хлорпромазин и галоперидол.
Обладает выраженными антиманиакальными и седативными свойствами. Действует на
большинство компонентов маниакального синдрома и на сопутствующую психотическую
симптоматику. Значительное
расстройствами,
улучшение также было отмечено
характеризующимися
быстрой
цикличностью
у пациентов
аффективных
с
фаз.
Основным препятствием для его широкого применения, особенно у пожилых людей и
детей, являются его побочные свойства.
Дозировка и схема приема. Рекомендуется начинать с 12,5-25 мг/сутки в
дальнейшем можно увеличивать по 25 мг в день. Лучше, чтобы пациент перед
назначением клозапина одну неделю не принимал нейролептиков (''washout''-вымывание),
чтобы вывести из организма предшествующий препарат. Если это, по каким то причинам
невозможно (тяжелый больной), то можно назначать совместно, но при этом, как только
наступает клиническое улучшение, то тут же надо постепенно снижать (титровать)
дозировку
второго
препарата.
Совместное
назначение
клозапина
с
высокопотенцированными нейролептиками не применяется, поскольку это приводит к
значительному риску осложнений. Осторожно назначать клозапин с литием, так как это
способствует возникновению неврологических осложнений.
Не существует оптимальной дозировке для клозапина. Клинический эффект может
быть значительным и при дозировке 150-200 мг и 400-500 мг. Максимальная дозировка
900 мг (не рекомендуется). Дозировку обычно разделяют на два приема - утром и вечером
иногда можно только вечером. Дозировки свыше 500 мг увеличивают риск возникновения
судорожного
синдрома.
Если
все-таки
судороги
возникли,
то
купировать
их
рекомендуется вальпроатами а не карбамазепином, так как карбамазепин совместно с
клозапином усиливают токсичность для красного костного мозга.
У клозапина имеется также временная зависимость, то есть эффективность
препарата возрастает в большей степени с продолжительностью лечения, чем с
увеличением дозировки. После достижения терапевтической дозировки, а обычно это
происходит в течение 2-3 недель, такая дозировка поддерживается нескольких недель,
только после этого можно оценивать необходимость ее повышения.
Побочное действие клозапина. Агранулоцитоз, как наиболее опасное для жизни
осложнение возникает у 0,5-2 % пациентов особенно у пожилых и соматически
ослабленных больных. Он может возникнуть на любой неделе лечения, но чаще на 2-6
неделе приема. Поэтому необходим регулярный контроль за состоянием крови еженедельно в течение 6 месяцев, а затем каждые две недели. Судорожные приступы при
14
дозировках выше 500 мг. Продолжительный седативный эффект (если он не желателен, то
можно купировать кофеином). Антихолинергический эффект проявляется гиперсаливацией и обстипацией, помутнением в глазах, у пожилых людей - дневным и ночным
энурезом. Иногда может быть тахикардия и ортостатическая гипотензия. Может вызывать
значительное увеличение веса. Обычно все эти явления проходящие, но могут
сохраняться в течение нескольких недель. Для их купирования
могут применяться
холинолитики (корректоры).
Рисперидон (рисполепт, риспердал)
Рисперидон эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании со
стабилизаторами настроения при маниакальной фазе биполярного расстройства, как у
пациентов
с
психотическими
симптомами,
так
и
без;
при
шизоаффективных
расстройствах (как с маниакальной, так и с депрессивной симптоматикой). В
сравнительных исследованиях рисперидон показал схожую с галоперидолом и литием
эффективность. Является тимонейролептиком. Хорошо подходит для лечения ажитации и
агрессии. Применяется в геронтопсихиатрической практике и детской психиатрии
(особенно при лечении терапевтически резистентных случаев). Рисперидон показал
хорошую эффективность у пациентов с непереносимостью традиционных нейролептиков
из-за выраженных экстрапирамидных расстройств.
Дозировка и схема приема. Первоначальная дозировка - 2 мг в сутки (первый день)
на два приема, второй день – 4 мг, третий – 6 мг. Для пожилых соматически ослабленных
пациентов рекомендуется начинать с 0,5 мг 2 раза в день, а повышать по 1 мг в день очень
осторожно. Период полувыведения 20 часов, состояние устойчивой концентрации
достигается через 5-7 дней. Дозировки 4, 6, 8 мг более эффективны, чем выше и ниже
этого уровня. Хотя рисперидон и вызывает значительно меньше побочных эффектов, тем
не менее, с возрастанием дозировок он вызывает ЭПС наравне с типичными
нейролептиками. Со снижением дозировки побочные явления часто купируются без
потери терапевтической эффективности. Малые дозы могут быть неэффективны в
трудных случаях. При переходе на рисперидон с типичных нейролептиков рекомендуется
снижать на 1/2-1/3 часть, а после достижения дозировки рисперидона в 4 мг - отменять.
При поддерживающей терапии возможна однократная дозировка в день. Имеется форма
препарата в жидком состоянии.
Побочное действие рисперидона. Может вызывать повышение уровня пролактина.
С возрастанием дозировки он вызывает ЭПС наравне с типичными нейролептиками.
Значительно меньше, чем другие антипсихотики вызывает повышение массы тела.
15
Оланзапин (зипрекс, зипрекса).
По механизму действия напоминает клозапин, поэтому у них схожее и
терапевтическое действие. Применяется для лечения маниакальной фазы биполярных
расстройств,
шизоаффективных
(как
с
маниакальной
так
и
с
депрессивной
симптоматикой). Эффективен для лечения резистентных больших депрессивных
эпизодов. В исследованиях оланзапин показал что может быть вполне применим для
лечения смешанных аффективных фаз. Является тимонейролептиком. Кроме этого эффект
у пациентов, получающих оланзапин и сопутствующую терапию и вальпроатами выше,
чем при комбинации с литием.
геронтопсихиатрии
(улучшает
Может применяться в детской психиатрии и в
познавательные
функции
наравне
со
снижением
психотической симптоматики). Продолжительное лечение оланзапином значительно
снижает риск рецидивов и повышает качество жизни пациентов.
Дозировка и схема приема. Имеются 4 формы выпуска 2,5; 5; 7,5; 10 мг.
Рекомендуемая стартовая дозировка 10 мг/день. Терапевтическая дозировка обычно 12,515 мг. Дозировка применяется один раз в день, так как период полувыведения около
суток. У резистентных или ажитированных пациентов дозировка может быть увеличена
до 20 мг. При этом повышается эффективность без значительного возрастания побочных
явлений. Обладает выраженным антиманиакальным действием. Может применяться в
виде внутримышечных инъекций по 10-15 мг в ампуле однократно в сутки, что очень
удобно у возбужденных и агрессивных больных. Высокие дозировки рекомендуется
снижать не сразу после достижения клинического улучшения, а после него еще сохранить
их 5-7 дней. Женщинам требуются меньшие дозировки, вследствие того, сто у них
уровень препарата в крови выше, чем у мужчин при одинаковых дозировках.
Побочное действие оланзапина. Редко вызывает экстрапирамидные симптом, но
при дозировках более 15 мг может вызывать акатизию. Среди всех атипичных препаратов
более склонен к повышению массы тела, чем другие (но не у всех). Сам по себе не
вызывает повыщения уровня пролактина, но при совместном назначении с галоперидолом
может повышать, это быстро проходит после отмены галоперидола.
3.4. Бензодиазепины
Таким образом, литий, как и антипсихотические препаратыа представляют собой
препараты первой линии выбора для лечения мании для большинства случаев. Их
применение в больших дозах можно избежать добавлением к терапии бензодиазепинов. С
этой целью чаще всего используют клоназепам (1.5-20 мг/день), лоразепам (2-10 мг/день)
16
и диазепам (5-15 мг/день). Эти препараты слабо взаимодействуют с другими
психотропными
средствами,
за
исключением
усиления
седативного
эффекта.
Бензодиазепины особенно показаны при наличии у пациентов тревожной симптоматики в
структуре
приступа,
выраженных
нарушениях
сна,
или
при
выраженных
экстрапирамидных расстройствах, вызываемых нейролептиками.
4. Поддерживающая и профилактическая терапия
У подавляющего большинства больных, которые перенесли маниакальный эпизод,
в последующем обязательно возникнут повторные приступы. Эти приступы приводят к
нарушению способности выполнять свои повседневные функции, социальной и
профессиональной дезадаптации. Обычно в течение нескольких недель после острого
приступа число обострений незначительно, однако через 4-5 месяцев это количество
значительно возрастает. На сегодняшний день наиболее эффективным средством
профилактики повторных маниакальных приступов является литий. Он способен снизить
количество обострений у пациентов с расстройствами настроения более чем в два раза, а
также уменьшает выраженность рецидивов. Приблизительно у 1/3 больных аффективные
фазы полностью исчезают. У тех пациентов, которые перенесли более одного приступа
заболевания, профилактическую терапию литием следует проводить как можно дольше.
Если больной хорошо переносит препараты лития, то вопрос об его отмене следует
ставить не ранее 1-2 лет после начала лечения. Также имеются данные о том, что у
больных с положительной реакцией на литий его отмена провоцирует возникновение
более злокачественных фазовых приступов, или в случае возникновения обострения
формируется устойчивость по отношению к литию. Поэтому многие рекомендуют
необходимость постоянной поддерживающей терапии литием даже после одного
приступа заболевания. Антидепрессанты назначаются лишь по мере необходимости, при
возникновении признаков обострения депрессивных симптомов или тревоги, поскольку
имеется опасность лекарственной инверсии фазы. То есть антидепрессанты иногда могут
провоцировать переход к маниакальной фазе в более ранние сроки, чем без их назначения.
Поэтому
антидепрессанты
рекомендуется
назначать
вместе
со
стабилизаторами
настроения. Профилактическая терапия литием одинаково эффективна как при
биполярном, так и при униполярном типе расстройства, после успешно проведенной ЭСТ.
Считается, что для поддерживающего лечения дозировки лития должны быть ниже, чем
для купирования острой фазы - 0.6-0.8 ммоль/л. Если превышать эту концентрацию, то
чаще возникают осложнения со стороны почек. И лишь при возникновении признаков
17
обострения маниакального состояния, надо повышать дозировку до уровня концентрации
в крови 0.9-1.0 ммоль/л. После ее купирования дозировку препарата снижают.
Когда следует назначать лечение? Оптимальным вариантом является назначение
лития в интермиссии или в мании, поскольку при депрессивной фазе он иногда может
затягивать выход из нее. Начальная доза составляет 3 мг/день, через 2-3 дня –600 мг/день.
После достижения состояния устойчивой концентрации, обычно через 5-6 дней начинают
измерять концентрацию лития в крови – до достижения до уровня 0.6-0.8 ммоль/л. Чем
больше доза, необходимая для достижения требуемой терапевтической концентрации, тем
при прочих равных условиях прогноз будет хуже. А для того, чтобы избежать
нежелательного побочного действия на почки, рекомендуется сохранять дозировку на
минимально эффективном уровне. При этом контролируют концентрацию лития в крови
не реже 1 раза в два месяца, а содержание мочевины крови не реже 2 раз в год. Об этом
надо обязательно информировать больного.
Количество данных о длительной поддерживающей терапии вальпроатами
ограничено. Но считается, что вальпроаты являются препаратами выбора при
непереносимости лития, а также при лечении больных с быстрой сменой фаз и
смешанными состояниями. Кроме этого, вальпроаты более эффективны для профилактики
маниакальных состояний. При профилактической терапии дозировка вальпроатов
составляет 600-750 мг/день на 3 приема.
Карбамазепин является препаратом третьей линии выбора после лития и
вальпроатов. У некоторых пациентов по эффективности профилактики аффективных
расстройств не уступает литию. Особенно эффективен у тех пациентов, которые дали
хорошую терапевтическую реакцию на карбамазепин при купировании острого
маниакального
эпизода.
Терапевтическая
дозировка
карбамазепина
при
профилактической терапии составляет 400-600 мг в день на 2 приема.
Традиционные
нейролептики
не
обладают
собственным
нормотимическим
действием, поэтому профилактическая монотерапия ими обычно не проводится. Чаще они
назначаются вместе с нормотимиками у пациентов с частыми маниакальными эпизодами
в анамнезе, или при наличии дополнительной психотической симптоматики (например,
симптомов
шизофрении
при
шизоаффективных
расстройствах,
или
сохранении
нарушений мышления после стабилизации настроения). У особых категорий пациентов
(которые склонны к агрессии, антисоциальным действиям, опасны для окружающих)
может быть показано назначение пролонгированных форм нейролептиков. Атипичные
антипсихотические
препараты
(клозапин,
оланзапин,
рисперидон)
обладают
собственными нормотимическими свойствами, поэтому при биполярном расстройстве их
18
при необходимости можно сочетать со стабилизаторами настроения или использовать в
качестве монотерапии при шизоаффективных расстройствах. Терапевтические дозировки
обычно составляют 100-200 мг/сутки на 2 приема для клозапина, 5-10 мг/сутки на один
прием для оланзапина и 2-4 мг/ сутки на 1 прием для рисперидона. Не рекомендуется
сочетать клозапин с карбамазепином из-за их потенцирующего действия на кроветворную
систему. Применение бензодиазепинов при поддерживающей и профилактической
терапии ограничивается коррекцией нарушений сна. Для этого их назначают на курс до
двух недель с обязательной последующей повторной оценкой состояния пациента.
Приложение 1. Шкала Янга для оценки мании (Young Mania Rating Scale, A.Young, 1985).
Повышенное настроение.
Отсутствует.
Умеренно повышено или возможно повышено при опросе.
Определяется повышенное настроение, оптимистичное, самоуверенное, веселое,
адекватное содержанию мышления.
3. Повышенное, неадекватное содержанию мышления, юмористическое.
4. Эйфоричное, неадекватный смех (без причины), пение песен.
1.
0.
1.
2.
Повышенная двигательная активность-энергичность.
Отсутствует.
Субъективно повышена.
Пациент оживлен, богатая мимика.
Чрезмерная активность, временами гиперактивность, беспокойство (но пациента можно
успокоить).
4. Двигательное возбуждение, продолжительная гиперактивность, успокоить пациента
невозможно.
2.
0.
1.
2.
3.
Сексуальный интерес.
В пределах нормы (не увеличен).
Умеренно или возможно повышен.
Определяется повышение интереса при опросе.
Спонтанное сексуальное содержание мышления, определяются сексуальные темы в
мышлении, гиперсексуальность со слов пациента.
4. Откровенные сексуальные действия (к соседям по палате, персоналу или интервьюеру).
3.
0.
1.
2.
3.
4.
0.
1.
2.
3.
4.
Сон.
Не сообщает об уменьшении продолжительности сна.
Спит меньше чем обычно менее чем на 1 час.
Спит меньше чем обычно более чем на 1 час.
Сообщает о сниженной потребности во сне.
Отрицает потребность во сне.
19
5. Раздражительность.
0. Отсутствует.
1-2 Субъективно повышена.
3-4 Временами раздражителен при проведении интервью, недавние эпизоды гнева или
раздражения в отделении.
5-6 Часто раздражителен при проведении интервью, часто бывает резким.
7-8 Враждебен, не сотрудничает
6. Речь (темп речи и объем речевой продукции).
0 Не увеличены.
1-2 Ощущается разговорчивость.
3-4 Временами темп речи и объем речевой продукции повышены, временами многословен.
5-6 Настырный, соответственно повышен темп речи и объем речевой продукции, трудно
прервать.
7-8 Речевой напор, непрекращающаяся, продолжительная речь.
7. Нарушения мышления.
0. Отсутствуют.
1. Обстоятельный, умеренная отвлекаемость, мышление ускорено.
2. Отвлекаем, мышление нецеленаправленно, быстро меняются темы, мысли бегут
3. Скачка идей, сбивчивость, трудно уследить за ходом мыслей.
4. Инкогерентность, общение невозможно.
8. Содержание мышления.
0. Нормальное.
1-2 Сомнительные планы, новые интересы.
3-4 Особые проекты, чрезмерная религиозность.
5-6 Параноидные идеи или идеи величия, идеи отношения.
7-8 Бред, галлюцинации.
9. Разрушительное, агрессивное поведение.
0. Отсутствует, пациент сотрудничает.
1-2 Полон сарказма, иногда кричит, осторожен.
3-4 Требователен, угрожает в отделении
5-6 Угрожает интервьюеру, кричит, интервью затруднено.
7-8 Нападает, оскорбляет, разрушает все вокруг, интервью невозможно.
10. Внешность.
0. Адекватно одет и ухожен
1. Слегка растрепан.
2. Неухожен, неопрятен, умеренно растрепан, переодевается.
3. Растрепан, частично одет, макияж и косметика вызывающие, режут глаз.
4. Полностью растрепан, приукрашен, причудливо одет.
11. Критика к своему состоянию (инсайт).
0. Присутствует, пациент признает, что болен; соглашается с необходимостью лечения.
1. Возможно болен.
2. Признает изменения в поведении, но отрицает болезнь.
3. Признает возможные изменения в поведении, но отрицает болезнь.
4. Отрицает любые изменения в поведении.
20