Модуль №1 «Клиническая иммунология и аллергология»

Модуль №1
«Клиническая иммунология и аллергология»
Методические рекомендации для проведения занятия со студентами
Практическое занятие №7
«Основы трансплантационного иммунитета. Иммунология репродукции.
Иммунозависимые формы бесплодия» – 4 ч.
Актуальность
Трансплантология - наука и отрасль медицины, которая занимается пересадкой органов и
тканей от одного лица (реципиент) к другой (донор) с целью замены этих органов и тканей при их
функциональной недостаточности и неэффективности консервативного лечения. Ежегодно
количество пациентов, нуждающихся проведения трансплантации растет. Существует ряд
заболеваний, которые лечатся способом трансплантации (миелома, острая лимфобластными и
миелобластный анемия, талассемия, серповидно-клеточная анемия, тяжелый комбинированный и
ряд врожденных иммунодефицитов, терминальная почечная, сердечная, легочная недостаточность,
кардиомиопатия). Переливание крови и ее препаратов - также своего рода трансплантация, как и
использование препаратов криоконсервированных эмбриональных тканей.
Беременность - особый физиологический процесс, реализация которого происходит за
счет иммунологических механизмов. Основная особенность ее состоит в том, что плод отношении
матери есть генетически наполовину чужеродным организмом, который до определенного срока не
отрывается. Созревания оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до плода в наполовину чужеродном
организме матери осуществляется за счет супрессорной механизма развивается с первых часов
после зачатия и действует до начала родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной
системе матери реализовать иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его
развития.
Нарушение
естественных
механизмов
иммуносупрессии
вызывает
особое
иммунологическое бесплодие, зачастую связанное с антиспермальных конфликтом или вторичным
иммунодефицитом у матери. Эти состояния требуют своевременной диагностики и коррекции, что
дает возможность зачатия и вынашивания плода до поздних сроков, когда он жизнеспособен.
Учебные цели:
o Дать характеристику понятия "трансплантации", видов трансплантации и трансплантатов;
o Изучить принципы подбора пары донор-реципиент.
o Охарактеризовать иммунологические механизмы отторжения трансплантата;
o Ознакомиться с принципами иммуносупрессивной терапии и способами ее индукции;
o Изучить иммунологические основы репродукции (возможность оплодотворения, причины,
иммунологической толерантности организма матери к антигенам плода);
o Рассмотреть основные иммунологические причины бесплодия (вторичный иммунодефицит,
антигаметный конфликт, относительное иммунологическое бесплодие), рассмотреть методы их
преодоления;
o Изучить причины, механизмы развития, клинические особенности, принципы лечения и
профилактики резус-конфликта и конфликта по системе АВ0.
Задачи для самостоятельной работы при подготовке к занятию:

морфофункциональные особенности разных звеньев иммунитета;

строение и функции главного комплекса гистосовместимости.

механизмы реализации иммунного ответа при трансплантации;

оплодотворение с точки зрения иммунологии, иммунологические отношения в системе
"мать-отец", "мать-плод";

причины иммунозависимого бесплодия(невозможность оплодотворения и невынашивания);

методы преодоления иммунологических причин бесплодия;

особенности возникновения, развития, лечения и профилактики группового и резусконфликта.
Что должен знать студент:

Определение и виды трансплантаций, современные возможности трансплантологии;

Понятие передтрансплантацийного мониторинга, значение генов ГКГ в подборе донора и
реципиента;
Реакция иммунной системы на трансплантат, механизмы отторжения трансплантата;

Система групп крови, показания и противопоказания к переливанию крови и ее препаратов,
гемотрансфузионных реакции;

Виды и основные принципы назначения иммуносупрессивной терапии при трансплантации;

Иммунные механизмы оплодотворения, взаимоотношения в системе "мать-плод", развитие
иммунологической толерантности к антигенам плода;

Иммунозависимые
формы
бесплодия
(вторичный
иммунодефицит
у
женщины,
антигаметный конфликт, низкая изосенсибилизация), методы их преодоления;

Механизмы развития, диагностика, лечение и профилактика резус-конфликта и конфликта
по системе АВ0.
Что должен уметь студент:

Проводить определения групп крови по системе AB0, тест на индивидуальную
совместимость и биологическую пробу.

Уметь оказать неотложную помощь при трансфузионный реакциях;

Назначить и оценить лабораторные и инструментальные методы обследований для
диагностики
совместимости
пары
донор-реципиент,
оценить
эффективность
иммуносупрессивной терапии;

Назначить
и
оценить
иммунограмму
при
нормальной
беременности
и
при
иммунозависимых формах бесплодия;

Уметь спрогнозировать, диагностировать, назначить лечение и провести профилактические
мероприятия при групповом и резус-конфликте.
Содержание темы
Идея пересадки органов была продиктовано перспективой замены больного органа
здоровым.
Существуют следующие виды трансплантации:
1. аутотрансплантация - пересадка собственных тканей;
2. аллотрансплантация - пересадка органов и тканей в пределах того же биологического вида;
3. ксенотрансплантация - пересадки органов и тканей в пределах разных биологических видов;
4. изотрансплантация - пересадка между идентичными близнецами или между генетически
идентичными животными.
Субъект, которому пересаживают трансплантат, является реципиентом, а тот, для
которого забирают орган или ткань, - донором.
Впервые в мире трансплантацию органа (почки) было выполнено профессором Ю.
Вороным 1935 в Харькове. Впервые в Украине регулярные пересадки аллогенной почки начали в
1973 г. в Институте урологии и нефрологии АМН Украины лед руководством проф. В.Г. Карпенко.
В дальнейшем эту работу возглавил проф. Е.Я. Баран.
Поскольку клетки донора несут на своей поверхности антигены, отличающиеся от
антигенов реципиента, иммунная система последнего развивает иммунный ответ на трансплантат.
В результате формируется реакция отторжения трансплантата. Способом, который более-менее
ослабляет реакцию отторжения, селекция (отбор) пары донор-реципиент по антигенам
гистосовместимости, что у человека объединены в систему НLА (Human leukocyte antigen) или
трансплантационный антигенов.
В Украине типирование, то есть определение фенотипа НLА донора и реципиента,
проводят чаще за антигенами локусов А, В, С, DR. Селекция преследует подбор такой пары донорреципиент, в которой донор меньше отличается от реципиента по антигенам системы НLА.
Некоторые антигены системы НLА подобные по строению (последовательность аминокислотных
остатков имеет определенную степень гомологии. Наличие таких подобных антигенов у донора
может повысить степень гистосовместимости.
Существует несколько групп НLА-антигенов, подобных по строению, получивших
название перекрестно реагирующих: по локусу А - А1, 3, 11; А2, 28; А23, 24; А25, 26; А30, 31;
по локусу В - В5, 35; В7, 22, 27; В8, 14; В13, 40; В15, 17; В3, 39; В12, 21. Основываясь на этих
особенностях НLА, можно улучшить результаты отбора донорского трансплантата за НLА.
С целью выявления НLА-фенотипа осуществляют типирование лимфоцитов
периферической крови донора и реципиента. Для типирования лимфоцитов по антигенам I класса
(НLА-А,-В,-С) используют лимфоцитотоксический тест микромодификации Пауш Терасаки.
Ингредиентами являются анти-НLА активные сыворотки, которые формируют типировальную
панель, лимфоциты периферической крови субъекта, нормальная кроличья сыворотка (как
источник комплемента). Для выявления антигенов класса II (НLА-DR,-DР,-DQ) используют
пролонгированный лимфоцитотоксический тест с суспензией клеток, обогащенных Влимфоцитами, на поверхности которых есть эти антигены.
Предсуществующие антитела. Пересадка аллогенного органа категорически запрещено
при наличии у реципиента предсуществующих антител к антигенам системы НLА донора.
Предсуществующие антитела продуцируются вследствие сенсибилизации реципиента антигенами
лимфоцитов периферической крови как результат переливания крови или беременности. По
своему действию они преимущественно являются лимфоцитотоксических антителами.
Предсуществующие антитела, специфичные к лимфоцитов конкретного донора, обнаруживают в
обычном лимфоцитотоксических тесте (лимфоциты донора и сыворотка реципиента). Реакция в
таком исполнении получила название перекрестной пробы, или кросс-матч. Предсуществующие
антитела являются фактором риска сверхострого (и какой-то степени острого) отторжения
трансплантата. Активность предсуществующих антител в перекрестной пробе обозначают
цитотоксических индексом в процентах. Традиционно учитывают цитотоксический индекс более
5%, что означает 5 погибших лимфоцитов на 100 лимфоцитов в поле зрения.
Кроме того, селекция пары донор-реципиент, кроме подбора за НLА-антигенам, предусматривает
определение степени специфической и неспецифической пресенсибилизации реципиента к
антигенам системы НLА донора.
Для более тщательной селекции пары донор-реципиент необходимо определить
пресенсибилизацию реципиента к антигенам донора, не относящиеся к НLА-системе, особенно к
антигенам клеток эндотелия сосудов, к пересадке. Наличие у реципиента антиэндотелиальных
антител часто является причиной сверхострого или ускоренного криза отторжения. С этой целью
используют специальную панель типировальных сывороток. Опасность, связанная с наличием
антител к эндотелию сосудов аллогенной почки, обусловлена тем, что антигены сосудистого
эндотелия, не относящиеся к НLА-системы, специфические, высокоиммуногенной и способны
индуцировать реакцию отторжения.
В рамках селекции пары донор-реципиент также исследуют выходной иммунный статус
реципиента, что, как правило, влияет на ход посттрансплантацийного периода. Для полной
характеристики выходного иммунного статуса в обязательном порядке проводят иммунограмму
(абсолютное количество Т-хелперов и Т-супресоров/киллеров, их количественное соотношение показатель ИРИ (иммунорегуляторный индекс).
Следовательно, для селекции пары донор-реципиент необходимо определить:
1.
Степень
гистосовместимости,
т.е.
НLА-фенотип
донора
и
реципиента.
2. Разнотемпературные предсуществующие антитела у реципиента к антигенам системы НLА
донора (анти-Т-и анти-В-антитела).
3. Антиэндотелиальные антитела у реципиента к антигенам донора.
4. Исходный иммунный статус реципиента.
Механизмы отторжения аллотрансплантанта. Аллотрансплантант инициирует у
реципиента иммунный ответ и развивается реакция отторжения, которую называют кризом
отторжения.
Согласно клинической картины различают отторжение:
1. сверхострое - развивающееся немедленно после подключения трансплантанта к кровотоку
реципиента;
2. острое - развивающееся в течение первых 3 нед после трансплантации;
3. хроническое, которое наблюдают через несколько месяцев или лет.
Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией реципиента к
антигенам системы НLА донора, то есть связан с наличием у реципиента предсуществующих
антител, индуцируются у реципиента еще до трансплантации результате гемотрансфузий,
беременности или лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной почки (выделение
мочи) при немедленном кризисе отторжения прекращается в первые минуты или часы после
пересадки. Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной
сверхострого криза отторжения, является факт их исчезновения с периферического
кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплантата к кровотоку. Эти
антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты
иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.
При сверхостром кризисе отторжения предсуществующие антитела повреждают
трансплантат или вследствие их непосредственного влияния, прежде всего на эндотелий
капилляров клубочка почечного тельца по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи
с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, что сопровождается
гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген-антитело активирует
комплемент, результатом чего является агрессивное действие в отношении клеток капилляров
клубочков почечного тельца. Развивается иммунное воспаление, которое включает механизмы
гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образование тромбов в сосудах
трансплантата и отторжения.
В патогенезе острого криза отторжения, возникающей вследствие недостаточной
иммуносупрессивной терапии, основная роль отведена клеточному звену иммунитета, хотя
категорично отрицать участие гуморальных реакций нельзя. Патогенез острого криза отторжения
основано на принципе иммунологического распознавания «чужого». Начальный этап этого
механизма - стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный - взаимодействие клеткиэффектора (сенсибилизированных цитотоксического лимфоцита) с клеткой-мишенью и
осуществления килингового эффекта.
Иммунологическое распознавание антигена системы НLА донора происходит двумя
путями:
Прямое распознавание основывается на том, что антигены донора в виде пептидов
презентованы для распознавания Т-лимфоцитам реципиента АПК самого донора. Как правило, ими
являются так называемые лейкоциты-пассажиры, оставшиеся в донорской почке после ее изъятия
из организма донора и несут молекулы НLА I и II класса. Распознавание донорских антигенов,
представленных молекулами НLА I класса, экспрессирующихся на лимфоцитах-пассажирах,
осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (СD8+-клеток) реципиента.
Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-клеток, т.е.
клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после
пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-хелперов реципиента способствует развитию как
клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавания
донорских антигенов состоит в том, что антигенраспознающим Т-лимфоцитам реципиента
донорских АПК «предлагают» уже готовые антигенные детерминанты донора.
Косвенное распознавание антигенов донора базируется на общих биологическом
принципе: процессинг донорских антигенов и презентацию пептидов осуществляют АПК
реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальная ответ на
антигены донора, однако иммунная реакция развивается медленнее и острый кризис отторжения
наблюдают на 2-м или 3-й неделе после пересадки. В отторгнутых в результате острого кризиса
почках есть клеточные инфильтраты, первоначально носят очаговый характер и представлены
мононуклеарами (лимфоциты, клетки плазмоцитарного ряда). Затем наступает тотальная
инфильтрация, главным образом зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофагами,
сегментоядерные клетками свидетельствует о завершении процесса отторжения.
Развитие хронического отторжения трансплантата возможно через несколько месяцев или
даже лет после пересадки органа, зачастую вследствие недостаточной иммунодепрессивной
терапии. В патогенезе хронического отторжения трансплантата участвуют преимущественно
гуморальные антитела к антигенам системы НLА донора. Наблюдают корреляцию между уровнем
гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого
криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата,
при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты. От
сверхострого хроническое отторжение отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах,
несмотря на наличие антител. Объясняют это тем, что концентрация антител недостаточна для
развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых
тромбов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов
распада фибрина свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу же лизируется.
Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и
облитерация просвета сосудов - артерий и артериол, а также клубочков и канальцевых капилляров.
Вялый ход хронического отторжения трансплантата и постепенное поражение сосудов
сопровождаются ухудшением его функции и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.
Иммунологический мониторинг после пересадки аллогенного органа заключается в
наблюдении за иммунной реактивностью реципиента с целью прогнозирования криза отторжения.
Одним из эффективных методов решения этой задачи является тонкоигольная аспирационная
биопсия, позволяющая судить о процессах в самом аллотрансплантата. Этот метод, по сравнению с
обычной пункционной биопсией, малотравматичных и высокоинформативный. Метод
тонкоигольной аспирационной биопсии с последующим исследованием клеточного аспирата с
помощью гистохимических или иммунофлюоресцентном методов позволяет проследить в
динамике за изменением клеточного инфильтрата в соответствии с механизмом развития криза
отторжения. При этом представительство клеток может изменяться от СD4, СD8 (Т-лимфоциты) и
СD9, СD21 (В-лимфоциты) до инфильтрации аллотрансплантата макрофагами (СD80) и
сегментоядерных лейкоцитами, что свидетельствует о развитии необратимого острого криза
отторжения.
Относительно показателей системного иммунитета, то на практике в процессе
мониторинга прежде учитывают количественное соотношение СD4+- и СD8+-клеток, так
называемый ИРИ. Известно, что у здорового человека Т-хелперов в 2-3 раза больше, чем Тсупрессоров. Нормальную функцию пересаженного органа наблюдают в случае примерно равного
количества этих клеток, то есть, когда ИРИ составляет 1,0-1,3. Повышение ИРИ является фактором
риска криза отторжения, а критическое снижение - фактором риска инфекционного осложнения. В
обоих случаях изменение ИРИ считают отрицательной прогностическим признаком.
Во время диагностики и прогнозирования криза отторжения важно исследование уровня ИЛ-2 в
сыворотке крови. В процессе иммунологического распознавания и активации Т-лимфоцитов, что
приводит к индукции цитотоксических (специфических) Т-киллеров, ведущую роль играет именно
этот цитокин. Процесс активации Т-киллеров начинается с воздействия ИЛ-2 на специфические
ИЛ-2-чувствительные рецепторы на поверхности покоящихся Т-клеток. Важное значение имеет
также ИЛ-1.
Основным методом профилактики хронического отторжения является пожизненное
назначение цитостатических препаратов, которые тормозят образование иммунокомпетентных
клеток и биологически активных веществ, которые снижают жизнеспособность трансплантанта.
Наиболее распостраненным является использования циклоспорина. Циклоспорин воздействует
непосредственно на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, препятствует
созреванию специфических Т-киллеров (СD8+-клеток). Средняя суточная доза циклоспорина - 5
мг/кг. Учитывая высокую нефро- и гепатотоксичность препарата необходимо следить за его
содержанием в периферической крови реципиента, что обеспечивает радиоиммунного метод с
использованием наборов Cyclosporin RIA-kit. Применение циклоспорина необходимо сочетать с
применением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, цитостатики и др.).
Для иммуносупрессивной терапии широко использовали антилимфоцитарную сыворотку
(АЛС) в связи с выраженным иммунодепрессивным влиянием. Сегодня в центрах пересадки на
Западе используют АТГ - антитимоцитарний глобулин. Антитимоцитарные антитела оказывают
комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоциты реципиента. В большинстве
известных центров трансплантации применения АЛС и АТГ ограничено в связи с тем, что
вследствие содержания белкового материала препараты предопределяли тяжелые аллергические
реакции. Кроме того, в ходе эксперимента было установлено, что АЛС действуют на тимус,
вызывая его деструкцию. Это обязывает быть очень осторожным при использовании АЛС и АТГ в
трансплантологии.
В последнее время получен препарат ОКТ-3 - моноклональные антитела к СD3компоненту антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию рецептора
Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и иммунный ответ не развивается.
Возможен и другой механизм иммуносупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется за счет
комплементзависимого цитопатогенного влияния специфических антител на Т-лимфоциты.
Все препараты, используемые для иммуносупрессивной терапии, имеют свои недостатки. О
токсичности циклоспорина уже было сказано выше. Необходимо помнить, что
иммуносупрессивная терапия подавляет защитные иммунные реакции, углубляя вторичный
иммунодефицит, который обнаруживают у больного еще до пересадки, что в результате приводит
к инфекционным осложнениям.
Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной терапии можно посредством
использования в динамике некоторых иммунологических методик, необходимо опираясь на
исходный уровень имуннк показателей. Наиболее информативных методами являются: 1)
определении количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрессоров; 2) количественное соотношение
этих клеток (иммунорегуляторный индекс), который должен быть в пределах 1-1,3.
Неадекватно интенсивная иммуносупрессивная терапия, как правило, приводит к
манифестации инфекции. Поскольку симптоматика криза отторжения и инфекционных
осложнений подобные, чрезвычайно важно дифференцировать эти состояния. Во всех случаях во
время диагностики криза отторжения и дифференциальной диагностики с инфекционными
осложнениями необходимо проводить комплексное клинико-иммунологическое обследование.
ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ
Основная особенность беременности состоит в том, что плод в отношении матери
является генетически наполовину чужеродным организмом, который до определенного срока не
отрывается. Алогеннисть (чужеродности) плода заключается в том, что все клетки содержат кроме
гаплоидного набора НИА-антигенов матери гаплоидный набор НЬА-антигенов отца. Созревания
оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до плода в наполовину чужеродном организме матери
осуществляется за счет супрессорной механизма развивается с первых часов после зачатия и
действует до начала родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери
реализовать иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его развития (зигота,
морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод).
Супрессия развивающейся после зачатия, многофакторная и формируется как за счет
продуктов эндокринной системы (чего не происходит в реципиента аллогенного трансплантата),
так и благодаря определенным изменениям системных и местных иммунных реакций. Для лучшего
понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от влияния со стороны иммунной
системы матери рассмотрим их эволюцию в процессе беременности. Именно оплодотворения
имеет иммунную природу. Впервые мысль о том, что феноменом оплодотворения является
реакция антиген-антитело, выразил FR Lillie в 1912 г. Сегодня известно, что сперматозоид вместе с
другими многочисленными антигенами наделен антигеном МА-1, который открывается при
капацитации на внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы сперматозоида. На
блестящей оболочке яйцеклетки размещен специфический рецептор к этому антигену. Пенетрация
яичников происходит в области прозрачной зоны. На яйцеклетке является молекулы адгезии,
которые «содержат» сперматозоид во время контакта и способствуют фертилизации, т.е.
оплодотворению. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену МА-1 не
постоянная и зависит от многих факторов: эндогенные белки могут блокировать этот рецептор,
различные ферменты - удалять его, стрессовые факторы - подавлять его экспрессию.
Естественную толерантность организма женщины к сперматозоидам бластоцисты
обеспечено отсутствием (возможно, блокированием) трансплантационный антигенов на гаметах
(половых клетках), иммуносупрессивных влиянием семенной плазмы, а также местными
супрессорных факторами в женских половых органах (присутствие на слизистой оболочке Тсупрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной
активностью.
Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточной иммунной заповеди матери
прозрачной зоной (zona pellucida), что, как и гаметы, лишенная молекул НLА. Не обнаружено их и
на последующих стадиях деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до
имплантации последней на 5-6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную
матку.
Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жизни всегда
сенсибилизуется молекулами НLА-гаплотип партнера вследствие наличия в эякуляте некоторого
количества лейкоцитов и лимфоцитов, на которых экспрессирующегося эти антигены, а также
благодаря молекулам НLА, сорбированных на сперматозоиде. Решающее значение в
изосенсибилизации партнерши антигенным материалом мужчины придают растворенному в
эякуляте трофобластлимфоцитперекрестнореагирующему антигену - ТLХ.
Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и последующее развитие плода
происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиком в крови и
биологических субстратах половых гормонов - эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зачатия
начинается гормональная подготовка матки к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за
счет прогестерона, бластокинину, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки
благодаря наличию рецепторов к некоторым из них, например к белку ранней фазы беременности,
Т-лимфоциты (СD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом,
гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность
матери к формирующемуся трофобласту.
Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в
течение всего периода беременности (до последних недель). Реализуются они с помощью
продукции лимфоцитами, содержащиеся в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти вещества
играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты - КСФ-І и ГМ-КСФ.
Кроме того, продуцируемый локально в плаценте фактор ТФР-β оказывает мощные
иммуносупрессивных влияние на ПК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализаторов
аборта.
В организме здоровой женщины существует генетически запрограммированный
иммунный механизм, обеспечивающий снижение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготы,
имплантированной бластоцисты и эмбриона.
Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она
выполняет несколько функций, основными среди которых являются:
1. Обменная или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов),
доставке в кровяное русло матери продуцирования плодом α-фетопротеина - белка с мощной
иммуносупрессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезированных
надпочечниками плода, клетками трофобласта, а также лейкоцитами и эритроцитами плода.
2. Барьерная. Заключается в предотвращении вредным воздействиям со стороны
организма матери на эмбрион. Прежде всего это сорбция анти-НLА-антител к родительскому
НLА-гаплотип, не проявляют цитотоксической активности относительно трофобласта благодаря
инактивации СЗ-конвертазы системы комплемента.
3. Иммунорегуляторная. Осуществляется путем синтеза in situ гормонов с
иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического
равновесия в системе мать-плод. Кроме указанных интерлейкинов и цитокинов следует назвать
простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластний β-гликопротеин.
ПГЕ2 начинает вырабатываться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на
становление супрессорной механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах.
ХГ осуществляет локально иммуносупрессии, способствуя формированию толерантности к зиготы
сразу же после оплодотворения путем ингибирования функции макрофагов и угнетением
кислородозависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.
В период беременности определенных изменения претерпевает также и системный
иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторного звена клеток в сторону увеличения
количества Т-супрессоров и уменьшение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), что проявляется
уже к концу I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель. Супрессорный
механизм имеет специфический характер, т.е. направлен преимущественно против продуктов
родительской НLА-гаплотип, а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на
системный иммунитет оказывает ХГ, потому что лимфоциты периферической крови несут
рецептор к этому гормону. Им можно объяснить уменьшение соотношения Th и Ts в процессе
беременности. Характерно, что максимальном уменьшении количества Th предшествует пик
концентрации ХГ в крови. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдают при
самопроизвольных абортах у женщин с привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует
уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривают как один из факторов риска
патологии беременности. Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и
плацентарный лактоген, которые способствуют максимальному увеличению количества Ts в III
триместре беременности. Указанные гормоны обусловливают создание супрессорной доминанты с
сроке 8-32 нед беременности. Отмена супрессивной влияния Т-клеток лочинаеться с 37-й недели,
сопровождаясь повышением хелперного эффекта перед родами.
Существует несколько механизмов системного иммунного характера, участвующие в
становлении толерантности матери к плоду:
1. Отсутствие повреждающее влияния на плод НLА-антител, синтезированных матерью в
результате иммунизации отцовским НLА-гаплотипом. Окончательно природу этой
изосенсибилизации не выяснено.
Сегодня принято считать, что на клетках трофобласта нет классической молекул НLА ни
I, ни II класса. Это обеспечивает его недосягаемость для иммунной системы матери. Между тем
анти-НLА-антитела обнаруживают у 20% первично и 80% повторно беременных женщин. В
определенной степени они формируются в результате действия стимулов, указанных выше.
Однако в норме, независимо от уровня в крови матери анти-НLА-антител, они не оказывают на
плацентарную ткань цитотоксического влияния. Это, как указано выше, обусловлено присутствием
на поверхности трофобласта факторов, инактивируют СЗ-конвертазу. Благодаря этому система
комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-НLА-антител не реализуется.
2. Экспрессия на клетках трофобласта молекул «неклассического» НLА-G-локуса. Этих
молекул нет на других клетках организма. Антигенам, кодируемые НИА-G-локусом, принадлежит
важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы НLА-G
ингибируют рецепторы ПК-клеток. Эти клетки в большом количестве содержатся в плацентарной
ткани. Если бы не существовало такого механизма, ПК-клетки имели бы килингову действие
относительно трофобласта. Пожалуй, ПК-клетки играют главную роль в период отторжения
плаценты во время родов.
3. Синтез у беременной IgG-антител к специфическому антигену трофобласта. Эти
антитела продуцируются в процессе распознавания антигена ТLХ накапливаются по мере
формирования и роста плаценты. Они принадлежат к блокирующих антител класса IgG1 и
реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а защищая от
иммунных реакций со стороны организма матери. Этот механизм является важнейшим элементом
взаимоотношений в системе мать - плод и основан на различия партнеров за лимфоцитарный
антигенами. Иными словами, в случае недостаточного отличия по НLА сенсибилизация
беременной к ТLХ не будет полной, а блокирующий механизм за счет IgG1 - эффективным.
Можно выделить основные факторы, что выработались в процессе эволюции для защиты
полуалогенного плода от иммунной системы матери:
1. Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы НLА класса I и II.
2. Сдвиг функционального баланса Th в сторону Тh2.
3. Иммунорегуляторную роль плаценты обеспечивает иммуносупрессивные фон в организме
матери. Срыв толерантности к сперматозоидов, бластоцисты и плода возникает либо на основе
гормональных расстройств, проявляются прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/
гестагены, либо вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, которые
активируют реакции местного и системного иммунного иммунитета с участием Тh1. Зачастую эти
процессы параллельные.
Активация Тh1 приводит к продукции провоспалительных цитокинов и нарушения
эндокринно-иммунных взаимосвязей in situ в системе мать-плод. Известно, что Тh1, активируя Влимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2, оказывающих цитопатогенного влияние
на клетки трофобласта; Тh2, наоборот, блокируют IgG1.
ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ
Брак считают бесплодным, если супруги живут половой жизнью без применения
контрацептивов в течение двух лет, а у жены не наступает беременность. На сегодня каждая
десятая супружеская пара бездетна.
Фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной мере от репродуктивного
потенциала как женщины, так и мужчины. Чаще всего причиной бездетности семейной пары есть
перенесены супругами воспалительные заболевания половых органов. 75% бесплодия в браке
обусловлено хроническими воспалительными процессами в органах репродукции, вызванными
простейшими (трихомонады), бактериальной флорой (стрептококки, стафилококки, кишечная
палочка), хламидиями, гарднереллами, а также недостаточно эффективным лечением венерических
заболеваний (гонорея и другие специфические инфекции).
В последнее время было установлено, что при наличии у супругов хронических
воспалительных заболеваний репродуктивных органов в патогенезе бесплодия существенную роль
играют иммунные реакции системного и местного характера. Их нарушение обусловлено
поломкой эндокринное иммунных механизмов, в результате приводит к развитию вторичного
иммунодефицита (ВИД) и увеличивает риск развития бесплодия. Виноват порочный круг:
воспаление - нарушение эндокринно-иммунные взаимодействия - ВИД. Однако в некоторых
семьях бесплодие не связано с воспалительными заболеваниями половых органов супругов, и
тогда инфертильнисть в браке обычно рассматривают как бесплодие неясного генеза. В последние
годы выяснено, что в этих случаях причиной бездетности может быть ВИД у жены как следствие
(или причина) патологии, не связанной с репродуктивной системой.
Раньше считали, что бесплодие, обусловленное иммунологическим причинам, составляет
всего 5% от всех случаев бездетности в семье. Как правило, ее связывали с антиспермальных
иммунитетом - местным конфликтом, обусловленным антителами к сперматозоидам. При этом
антителам к яйцеклетке, в частности ее прозрачной зоны, внимания практически не уделяли. В
последние десятилетия также было установлено, что редко инфертильнисть связана с повышенной
степенью гистосовместимости мужа и жены по антигенам системы НLА. Такую форму
бездетности в семье рассматривают как относительное бесплодие.
Таким образом, на данном этапе развития иммунологии считают, что бесплодие в браке
может быть обусловлена следующими иммунологическими факторами: 1. ВИД у жены, 2.
антиспермальных (и антигаметним) иммунным конфликтом; 3. повышенной степенью
гистосовместимости между мужем и женой.
1. ВИД у женщины
ВИД может быть причиной бесплодия II (вторичное), что проявляется привычным
невынашиванием плода (аборты в I триместре беременности) или бесплодия II - отсутствие
зачатия.
Для выявления ВИД у женщины как единой причины бесплодия необходимо провести
обследование супругов, чтобы исключить воспалительные процессы в органах репродуктивной
системы. Обычно клинический иммунолог ориентируется на заключение андролога (уролога,
сексопатолога) и акушера-гинеколога.
При отсутствии воспалительных заболеваний органов половой системы проводят
иммунологическое обследование супругов, включающий:
1. Определение иммунограммы у женщины. Если женщина репродуктивного возраста,
определять иммунограмму рекомендуют или в середине первой фазы менструального цикла, или
не менее чем за 4-5 дней до начала следующей менструации.
2. Определение группы крови и резус-фактора.
3. Определение антиспермальных антител.
4. Типирование по антигенам системы НLА.
Результаты иммунограммы вместе с данными анамнеза (наличие клинических признаков
иммунодефицита, жалобы, обусловленные синдромом повышенной утомляемости, хроническая
стрессовая ситуация) позволяют окончательно решить, можно ли данной женщине с привычным
невынашиванием плода (отсутствием зачатия) установить диагноз ВИД.
Основные изменения в иммунограмма в таких случаях характерные для хронической
рецидивной инфекции и заключаются в существенном снижении количества Т-хелперов (до 400 в
1 мл), значительному уменьшению ИРИ (1,5 и меньше), вероятном повышении ( иногда снижении) количества В-лимфоцитов.
В таких случаях изменения иммунограммы, как правило, сопровождает дисфункция
яичников с изменением соотношения эстрогены / гестагены вследствие нарушения эндокринноиммунных взаимосвязей.
ВИД как причина женского бесплодия может сопровождать воспалительные заболевания
бронхов и легких, желудка и кишок, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, также
протекать на фоне различных синдромов, например вегетососудистой дистонии, синдрома
повышенной утомляемости, эндокринопатии т.д. Выраженная иммунная недостаточность, как
правило, сопровождает также хроническую интоксикацию, невротические состояния, нарушения
обмена веществ.
Бесплодие в связи с ВИД может быть также результатом недостаточного
изосенсибилизации женщины к антигену ТLХ через неполноценность механизма
иммунологического распознавания вследствие снижения экспрессии молекул НLА класса II и
других рецепторов. Причиной может быть снижение экспрессии рецептора на яйцеклетке к
антигену МА-1 на сперматозоиде. Рецептор к МА-1 очень чувствителен к различным воздействиям
(стресс, токсические вещества, медиаторы с супрессорной активностью при ВИД).
Вышеприведенные механизмы могут быть характерными для бесплодия И - отсутствие зачатия.
Коррекция ОТ приводит к восстановлению взаеморегулювальних механизмов между эндокринной
и иммунной системами, вследствие чего уменьшается количество так называемых яичниковых
абортов в ранние сроки беременности (в первые 12 нед).
С
целью
иммунокоррекции
проводят
энтеросорбцию.
Применяют
также
иммуномодуляторы растительного происхождения (адаптогены), особенно препараты корней
солодки, неспецифические иммуностимуляторы и синтетические иммуномодуляторы. При
хронических вирусных инфекциях показаны препараты группы интерферонов. Для восстановления
регуляторных механизмов между эндокринной и иммунной системами как основы нормального
функционирования всех звеньев иммунитета назначают епиталамин (группа цитомединив),
эффективно регулирует механизмом. В некоторых случаях рекомендуют проводить
заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов - сандоглобулином, КИП (комплексный
имуноглобулиновий препарат) и т.д.
Специфические иммуностимуляторы - препараты загрудниннои железы, а также
миелопид (В-активин) назначают только при наличии больных выраженных клинических и
лабораторных признаков ВИД.
Существует несколько рекомендаций иммунолог по обследовании и лечени бесплодной
женщины с ВИД:
1. Иммунограмму женщины репродуктивного возраста желательно не определять в
период овуляции и менструации.
2. Контрольное определение иммунограммы следует проводить не раньше, чем через 2
мес после лечения, так как клиническое улучшение опережает коррекцию иммунитета.
3. Повторное иммунологическое обследование женщины нужно осуществлять каждые
полгода. Беременной с отягощенным анамнезом необходимо определять иммунограмму несколько
раз в течение триместра. При этом следует учитывать, что у нее показатели иммунорегуляторных
клеток Т-хелперов и Т-супрессоров отличаются от показателей у здорового небеременной
женщины. Так, если в норме Т-хелперов в 2-3 раза больше, чем Т-супрессоров, а ИРИ составляет
2,0-3,0, то при нормальной беременности количество Т-хелперов снижается уже в конце I
триместра, и ИРИ не должен превышать 1,5. Повышение ИРИ является фактором риска
самопроизвольного аборта.
2. Антигаметный иммунный конфликт
Традиционно иммунозависимых считают бесплодие, в основе которой лежит
антиспермальных конфликт. Его наличие предусматривают в тех 10-15% бесплодных пар, в
которых причину бесплодия установить не удается, то есть, у пар с бесплодием неясного генеза.
Действительно, в 5% этих супружеских пар проявляют антиспермальные антитела (АСАТ) в
секрете канала шейки матки, эякуляте и в сыворотке крови.
Сперматозоид - аллогенная для организма женщины клетка, поэтому миллион
сперматозоидов, попадающих во влагалище, могли бы сразу же «иммунизировать» женщину с
развитием как гуморальных (продукция АСАТ), так и клеточных (накопление клона
специфических Т-киллеров) реакций. Кроме того, сперматозоид мог бы быть распознан как
чужеродная клетка и в организме человека, поскольку к нему не сформировалась толерантность в
связи с созреванием в яичках, «отгороженных» от иммунной системы индивида
гематотестикулярного барьером. В норме эти явления не развиваются через выраженное
иммуносупрессивное власти ¬ весть семенной плазмы, которую она имеет благодаря присутствию
в ней в высокой концентрации простагландинов (ПГЕ2, полиаминов (спермин и спермидин,
ингибитора пролиферации лимфоцитов т.д.
Важно, что иммуносупрессивных эффектов дают сами эякулированные сперматозоиды,
которые сорбируют на себе ингибитор пролиферации лимфоцитов, а возможно и другие
ингибиторы с семенной плазмы. Имеет значение наличие на поверхности сперматозоида SСАантигена (скаферину), которой его покрывает и по структуре антигена влагалищного слизь и слизи
канала шейки матки. SСА сорбируется сперматозоидами семенных пузырьков, обволакивает и
защищает их от факторов местного иммунитета в женских половых органах, что обеспечивает
беспрепятственную миграцию сперматозоидов у них и оплодотворения яйцеклетки.
Индуцировать антиспермальный аутоиммунитет и в результате бесплодность могут антигены
сперматозоидов и семенной плазмы. Их выявлено более 30 (только в семенной плазме их 10). Они
изменяются под влиянием микробных антигенов при воспалительных заболеваниях
репродуктивных органов мужчины.
Специфическими для сперматозоида есть антиген акросомы - акрозин и антигены шейки
матки - гликопротеины и цитохромы. Эти антигены могут «запускать» местный антиспермальных
конфликт при травмах яичка, на что стоит обращать внимание при сборе анамнеза.
На поверхности сперматозоида обнаружено антигены групп крови АВ0, хотя существует мнение,
что это также результат сорбции. Это же касается и эритроцитарных антигенов систем Rh, MNS и
Р. Кроме того, на сперматозоидах человека обнаружено антигены системы НLА I и II классов,
которые с помощью моноклональных антител проявляются на более 50% клеток. По некоторым
данным, они тоже сорбируются из семенной плазмы.
У женщин АСАТ могут индуцироваться в процессе длительного семейной жизни в ответ
на экпресированные и (или) сорбированные антигены сперматозоида. При наличии микротравм
половых органов сперматозоиды проникают внутрь тканей. При определенных обстоятельствах
женщина подвергается иммунизации сперматозоидами. К таким обстоятельствам относятся а)
активация местного иммунитета при воспалительных процессах, б) наличие перекрестных
детерминант между сперматозоидами и возбудителями ранее перенесенных инфекций в) снижение
иммуносупрессивных свойств семенной плазмы партнера г) генетическая предрасположенность
иммунной системы к усиленному антитилосинтезу.
Антитела к сперматозоидам могут циркулировать в крови, а также содержаться в секрете
слизистой оболочки канала шейки матки и других половых органов.
А. Антиспермальных антител и их функциональные особенности
У мужчин местные аутоантиспермальные антитела содержатся в семенной плазме.
представленных классами IgG и IgA. ИgМ встречают-ся только в сыворотке крови.
Иммуноглобулины приводят к мужской стерильности или вследствие прямого воздействия на
сперматозоиды, или в кооперации с клеточными факторами (например АЗКОЦ) и усилением
фагоцитарной активности макрофагов в репродуктивных органах.
IgG проявляют свои аглютинационные свойства в семенной плазме, если их титр
превышает 1:32. По титра 1:64 сперматозоиды склеиваются в эякуляте хвост к хвосту. В некоторых
субъектов спермаглютинины прочно фиксируются на сперматозоидах и поэтому их трудно
определить в обычном серологических тестов. В этом случае их обнаруживают в тесте непрямой
иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител.
У женщины АСАТ, кроме слизи канала шейки матки, могут содержаться в секрете
маточных труб и эндометрия. АСАТ слизи канала шейки матки аглютинують сперматозоиды
головка к головке. Эти антитела относятся к классу IgМ и IgG. Они активны только в присутствии
комплемента. Синтезированы локально антитела относят к классу IgG и IgA. Секреторный IgA
«работает» без комплемента. Иммобилизируя сперматозоиды с помощью комплемента или без
него (в зависимости от класса иммуноглобулина), эти антитела препятствуют их продвижению
каналом шейки матки, а также ингибируют капацитацию.
Спермаглютинины по своему действию малоспецифични, более специфическими
являются спермиммобилизины и спермцитотоксины.
Имунодиагностика. Разработка методов исследования АСАТ позволило диагностировать
нарушения фертильности и прогнозировать результаты лечения. При отсутствии какой-либо
другой видимой причины бесплодия наличие местного антиспермальных конфликта является
доказательством иммунозависимого бесплодия.
Существуют качественные и количественные тесты определения иммунозависимых
бесплодия. Главное условие их информативности - проведение в день овуляции.
К качественным тестам относят тест контакта спермы и слизи канала шейки матки, который
объединил в себя изучение способности к пенетрации сперматозоидов и «родство» с ними слизи
канала шейки матки. В норме сперматозоиды проникают в каплю слизи и активно в ней
мигрируют.
Количественные иммунологические тесты определения АСАТ требуют специальной
подготовки, поэтому здесь лишь кратко изложены их методики.
Сейчас для имунодиагностики бесплодия применяют тесты спермаглютинации и
спермиммобилизации (в последнем фактически действуют и спермцитотоксины).
1. Микроаглютинационный тест Фриберг проводят в день овуляции. Как уже отмечалось,
спермаглютинины
малоспецифичны.
Для
повышения
специфичности
метода
был
усовершенствован путем использования контроля, а также разведение биологических сред крови,
эякулята, слизи канала шейки матки, что позволило более точно диагностировать
иммунозависимое бесплодие и осуществлять контроль в динамике. Как контроль применяют
указанные биологические среды фертильных супружеской пары. Тест считают положительным с
сывороткой крови в титре 1:32, с секретом канала шейки матки - 1:16, с семенной плазмой в титре 1:64. В семенной плазме сперматозоиды склеиваются хвост к хвосту, а в слизи канала шейки матки
- чаще головка к головке. Спермаглютинины действуют без комплемента.
2. Спермиммобилизировальный тест Изоджима проводят в день овуляции.
Для постановки СИТ используют свижую слизь канала шейки матки, эякулят, сыворотку крови,
которые исследуют для определения сывороточных стиермиммобилизинов. Как контроль
используют иммунную к сперматозоидам человеческую сыворотку, которая в присутствии
комплемента течение 1 ч инкубации при температуре 37 иммобилизует 90% сперматозоидов, а
также нормальную человеческую сыворотку, инактивированную течение 30 мин при температуре
56 ° С. Исследуемые сыворотки крови мужа и жены также инактивируются. Источник
комплемента - сыворотка крови морской свинки. Условием постановки опыта нормальная сперма,
то есть, когда в 1 мл содержится не менее 40 млн сперматозоидов, а их подвижность превышает
70%.
Учет результатов теста проводят по количеству подвижных сперма ¬ тозоидив после
экспозиции с изучаемой сывороткой крови, плазмы эякулята и слизью канала шейки матки.
Показатель спермиммобилизации после соотношение контроля со опытом будет положительным,
если он превышает 2,0.
Б. Автоимунитет к женской половых клеток
Антитела, направленные к антигенам прозрачной зоны зиготы, как и антиспермальные,
является причиной бесплодия, которая, вполне вероятно, встречается с такой же частотой.
На яйцеклетке экспрессирующегося различные неспецифические антигены, которые также
определяются в фолликулярной жидкости, и специфические антигены, а также поверхностный
антиген яйцеклетки. Выделено 2 перекрестно-реагирующих и 1 видоспецифический антиген zona
pelucida.
Существует мнение, что аутоантитела к прозрачной зоны даже в невысоких титрах
является причиной привычного невынашивания плода. Таким образом, женский антигаметний
аутоиммунитет может приводить как к отсутствию зачатия, так и к бесплодию в браке в результате
привычных самопроизвольных абортов.
На практике такой патогенез бесплодия можно заподозрить тогда, когда невозможно
выяснить его причину известными методами, а иммунная система женщины «склонный» по
своему профилю к формированию аутоиммунных реакций (НLА-DRЗ,-В8 - как один из факторов
риска; наличие ОТ, трудно поддающиеся корректировке. Имеют значение травмы яичников в
анамнезе, перенесенные вирусные инфекции, случаи бесплодия у близких родственников по
женской линии.
Иммунокоррекция. План лечения зависит от наличия антигаметних антител, однако в
любом случае арсенал терапевтических средств бесчисленный.
При наличии у женщины антиспермальных антител мероприятия заключаются в:
1. предотвращении поступлению спермы во влагалище, т.е. кондомотерапии (коитус с
презервативом) в течение 3-4 мес;
2. осуществлении детоксикации с помощью энтеросорбентов, а также капельного
вливания растворов (реополиглюкин, полиглюкин и др.).
Только повторные курсы лечения могут дать положительный результат. Аутоиммунный
процесс к гаметам (аутоантитела к сперматозоидам у мужчин и к прозрачной зоны у женщин)
трудно поддаются лечению. Необходимо прибегнуть к иммуносупрессивной терапии.
Прием ГКС как иммунодепрессантов необходимо контролировать гормоно- и иммунограмма.
Иммунореабилитация. Для врача важно добиться исчезновения АСАТ и антител к
прозрачной зоны во время обследования в динамике. Однако достоверным признаком
иммунореабилитации является беременность.
Иммунопрофилактика. Самый эффективный способ - повсеместное активное половое
воспитание подростков с объяснением угрозы бесплодия вследствие беспорядочных половых
связей.
В. Роль антифосфолипидных антител в патогенезе самопроизвольных абортов
В некоторых случаях причиной привычного невынашивания является так называемый
антифосфолипидный синдром, в основе которого лежит продукция аутоантител к антигенам
фосфолипидов. Фосфолипиды - это структуры, имеющие антигенные свойства, ранее известные
как "кардиолипин". Кардиолипиновий антиген - фосфолипиды, который был выделен из бычьего
сердца. Сейчас, кроме кардиолипину, идентифицированы и другие антигенные спецы ¬ фичности
фосфолипидов - фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол, в которых обнаружены
соответствующие аутоантитела. Во время изучения патологии беременности, обусловленной
вышеуказанным конфликтом, этой группе анти ¬ генов условно обозначают как «фосфолипидный
комплекс».
Основанием антифосфолипидного синдрома (АФС) является развитие аутоиммунной
реакции к фосфолипидных детерминант, имеющихся на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия
сосудов и нервной ткани. Впервые этот синдром был описан у больных СКВ и было названы
«антикардиолипиновий синдром». Позже было показано, что различные признаки синдрома на
фоне гиперпродукции антител к фосфолипидам могут развиваться не только при СКВ, но и при
отсутствии достоверно клинических и лабораторных признаков этого заболевания. При СКВ
наличие синдрома делает течение болезни тяжелее.
В акушерской патологии развитие АФС связывают с тромбозом сосудов плаценты (иногда
патологический процесс ограничивается только воспалительной реакцией в плаценте). Для
беременных с антифосфолипидным антителами характерны привычные самопроизвольные аборты,
причем риск гибели плода значительно повышается с увеличением количества беременностей. В
связи с этим важное значение имеет семейный анамнез и особенности каждой предыдущей
беременности.
Параллельно при привычном невынашивании, обусловленного антифосфолипидных
антителами, можно выявлять антиядерные аутоантитела, а также так называемый волчаночный
антикоагулянт, включающий аутоантитела к протромбина, фактора X сверточного системы крови,
α2-гликопротеина. Показано, что зачастую при самопроизвольных абортах, связанных с
антифосфолипидным конфликтом, обнаруживают аутоантитела к кардиолипину. В этом случае
АФС предлагают считать отдельным клиническим проявлением.
Указано, что у женщин с наличием антиядерные антител привычный самопроизвольный
аборт происходит в I или II триместре, а у женщин с антифосфолипидным антителами - во II и III
триместре; при наличии одновременно антиядерные антител и антител к кардиолипину
самопроизвольные аборты чаще наблюдают в I триместре.
Незначительных успехов достигается при лечении женщин с антифосфолипидных
антител преднизолоном и аспирином в невысоких дозах. В последнее время предлагают
внутривенно вводить нормальный иммуноглобулин (сандоглобулин) из расчета 400 мг / кг в сутки.
3. Относительное бесплодие. Роль иммуногенетические особенностей родителей
В некоторых случаях бесплодие в браке наблюдают за отсутствия всех вышеуказанных
причин и классифицируют как бесплодие неясного генеза. Однако при детальном изучении
выясняют, что она вызвана иммуногенетических факторами, а именно особенностями НLАфенотипов супругов. Следовательно, такое бесплодие также следует рассматривать как
иммунозависимых.
На практике врач-иммунолог обязан заподозрить иммуногенетические природу как
бесплодия И (отсутствие зачатия), так и бесплодия II (наличие не менее трех самопроизвольных
абортов) при отсутствии всех вышеуказанных причин: ОТ и гормональных расстройств у жены,
АСАТ у супругов. В этих случаях можно наблюдать значительное отклонение в степени
гистосовместимости по системе НLА между бездетными парами сравнению с фертильными.
Для фертильных пар обычно характерен низкий или средний степень гистосовместимости
- 1-2 идентичны антигены системы НLА класса I (не более), в то время как для рассматриваемого
иммунозависимого бесплодия характерно его повышения (3 идентичных антигены системы НLА
или 2 идентичных плюс наличие подобных, т.е. таких, которые перекрестно реагируют). По своей
сути такое бесплодие в браке носит относительный характер, так как в случае изменения полового
партнера супруги могут стать фертильными.
Степень гистосовместимости супругов обнаруживают путем сравнения НLА-фенотипов.
НLА-фенотип определяют методом типирования лимфоцитов периферической крови с помощью
микролимфоцито-токсического теста на панели типувальних НLА-сывороток. Каждая сыворотка
содержит антитела к определенному антигену системы НLА. Продуцентами НLА активных
сывороток есть женщины, которые неоднократно беременели, и женщины, многие рожали,
иммунизированы антигенами системы НLА плода в процессе беременности и родов.
На практике в Украине чаще определяют НLА-фенотип мужа и жены по антигенам I класса классическими антигенами локусов А и В. Степень гистосовместимости характеризуют индексом
гисто ¬ совместимости (ИГ), которая выражается в процентах: при одном идентичном антигенов
системы НLА ИГ составляет 25% , при двух - 50%, при трех - 75% (более высокая степень
гистосовместимости установить не удавалось из-за большого полиморфизм НLА-системы).
Сходство антигенов системы НLА заключается в аналогичной последовательности
аминокислотных остатков в участках тяжелых цепей. Чем длиннее эти участки, тем больше
сходство антигенов. По этому принципу такие антигены объединены в группы, назван
кросреактивнимы группами.
Основные группы перекрестнореагирующих антигенов:
По локусу НLА-А: А3-А11; А2-А28; А23-А24; А30-А31; А10-А34; А25-А26.
По локусу НLА-В: В5-В35; В7-В27-В22; В40-В41; В8-в14; В13-В40; В38-В39; В12-В21.
Установлено, что антигены с сильными перекрестными реакциями увеличивают индекс
гистосовместимости на 20%, а со средними - на 10%.
Таким образом, в противовес аллотрансплантации органов, успешное воспроизводство
вида возможно при достаточных генетических различиях между мужем и женой по антигенам
гистосовместимости системы НLА. В случае сходства НLА-фенотипов отца и матери не
формируется обязательная и достаточное изосенсибилизация беременной к НLА-гаплотип мужа,
поэтому отсутствует база для индукции гуморальных и клеточных супрессорных факторов,
необходимых для благополучного вынашивания плода.
Механизмы изосенсибилизации, их взаимосвязь с НLА и TLХ.
Иммунный супрессорных механизм в период беременности развивается за счет
инициации иммунного ответа Тh2, что направляют иммунную реакцию гуморальным путем и
синтезируют 1Л-10. Последний, будучи противовоспалительным иммуносупрессивных цитокином,
ингибирует провоспалительные цитокины - ИЛ-1 и ИЛ-2, γ-ИНФ и ФНО-α. Это обеспечивает
защиту оплодотворенной яйцеклетки, а затем плодного яйца от разрушительного воздействия
иммунной системы матери.
Чтобы имуносупресорни механизмы "включались" после оплодотворения яйцеклетки и
развивались дальше, необходимо начальное распознавания чужеродных антигенов полового
партнера женщины, то есть, развитие изосенсибилизации к ним. Установлено, что
изосенсибилизация возможна при достаточных различий между половыми партнерами по
антигенам системы НLА. Последние, как уже указывалось, попадают в организм женщины двумя
путями: а) вследствие их сорбции на 50% сперматозоидов, б) с лимфоцитами и лейкоцитами,
которые всегда присутствуют в сперме.
Благодаря этому происходит интравагинально иммунизация женщины антигенами
системы НLА мужа. Индуцированные иммунизацией анти-НLА-антитела является цитотоксинов
Однако они не повреждают систему мать-плод, потому что in situ в плаценте являются факторы,
инактивируют С3-конвертазу. Этого механизма соблюдают даже при высоком титра антител у
женщин-продуцентов анти-НLА-антител.
Установленная на практике целесообразность гистонесовместимости пары по НLА была
бы непонятной, если бы не было доказано, что изосенсибилизация женщины осуществляется также
благодаря наличию в сперме ТLХ - трофобласт-лимфоциткросреагирующего антигена. Для этого
антигена характерно наличие перекрестных антигенных детерминант на лимфоцитах человека и на
трофобласте беременной, что масс большое значение для развития нормальных взаимоотношений
в систем: мать-плод. Как уже упоминалось, изосенсибилизация к ТLХ приводит к синтезу в
процессе беременности блокирующих IgG1 против специфических антигенов трофобласта. Их
фиксация происходит за счет экспрессии на клетках трофобласта рецепторов к Fс-фрагмента IgG.
Замечено, что данный защитный механизм несовершенен за недостаточной гистонесумисности
супругов по НLА. Иными словами, чем больше гистонесовместимость за НLА, тем эффективнее
является изосенсибилизация женщины ТLХ и тем надежнее является трофобластзащитный
механизм, реализованный блокировочными IgG1. Считают, что антигены ТLХ, которых пока
известно 4 группы, является родственным НLА.
Предполагают, что сходство супружеской пары за НLА не способствует синтезу
блокирующих
антител
и
это
приводит
к
плохой
имплантации
бластоцисты.
Существует также гипотеза, согласно которой причиной самопроизвольного аборта гомозиготных
по НLА плодов могут быть рецессивные полулегальные гены, сцепленные с НLА.
Таким образом, повышенная гистосумиснисть по системе НLА препятствует изосенсибилизации
женщины продуктами НLА-гаплотип полового партнера, что предопределяет несовершенство
супрессорных. механизмов местного характера во время зачатия. В результате возможны
поражения оплодотворенной яйцеклетки или нарушения имплантации бластоцисты в матку и ее
отторжения при следующей менструации.
Недостаточная изосенсибилизация к ТLХ-антигена не способствует полноценному
блокирующего эффекта IgG, направленном на клетки трофобласта. В этом случае иммунная
система матери распознает специфические антигены трофобласта, в связи с чем может произойти
самопроизвольный аборт.
Методы лечения бесплодия при повышенной гистосовместимости супругов по НLА
1. Иммунизация жены пулом лимфоцитов мужа. Делают сразу же после окончания
менструации. Принцип заключается в том, что лимфоциты периферической крови человека (не
менее 200 000 000) вводят женщине внутрикожно в 10-15 точек на плечи или межлопаточном
участке. Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед запланированной беременностью. В
случае привычного невынашивания повторяют на 6-м и 12-м неделям беременности. Иммунизация
способствует повышению степени сенсибилизации к НLА-гаплотип мужчина »и формированию
суп рессорного механизма, защищающего зиготу (плодное яйцо) от цитотоксических антител
матери.
2. Пересадка жене куска кожи мужа. Делают с целью усиления супрессорной эффекта при
самопроизвольных абортах. Подсадки осуществляют как перед планируемой беременностью, так и
в сроки до 6-8 нед беременности и повторно - до 14-15 нед. Техника исполнения: на плечи
беременной рассекают кожу к подкожной жировой клетчатки, формируют карман размером до 1,5
см; в карман подшивают кусок кожи человека диаметром 1,5-2 см. приживления куска наблюдают
в течение 2-3 нед, затем он отрывается. В этом случае положительного эффекта достигают
благодаря дополнительной изосенсибилизации жены НLА-антигенам мужа как I, так и II класса,
экспрессирующегося на клетках эпителия куска кожи.
В последние годы появились сообщения о лечении иммунозависимых бесплодия путем
введения нормального иммуноглобулина человека.
5. Иммунологические механизмы нарушения внутриутробного развития вследствие
несовместимости супругов по системе Rh-антигенов
В некоторых случаях нарушения нормального развития плода происходит через резус
(Rh)-конфликт между матерью и эмбрионом. Резус-конфликт обусловлен несовместимостью
беременной Nа зародыша по Rh-антигеном (фактором), и его наблюдают, когда плод резусположительный, а мать - резус-отрицательная. Это означает, что на эритроцитах плода резусантиген, унаследованный от отца, а на эритроцитах матери его нет. В результате такого конфликта
возникает гемолитическая болезнь новорожденного (ГХН. ГХН называют болезнью, искоренена
иммунологией (Р. В. Петров).
Природа Rh-антигена. В 85% людей на эритроцитах экспрессирующегося антиген,
присутствующий также на эритроцитах обезьян Macacus Rhesus. Он был назван резус-антигеном
(Rh-антиген). Существует целая система Rh-антигенов, кодированные определенными генами.
Всего их известно более 30. Соответствии с номенклатурой Фишер-Ройс, Rh-фактор представлен
антигенами Сс, Dd, Ии. Наиболее иммуногенные является антиген D. Именно он был назван резусантигеном (Rh (D)-антиген) и именно его используют для обозначения Rh-положительных лиц.
Антиген d у этих лиц серологические не проявляют, однако он содержится на всех Rhотрицательных эритроцитах. Фактически антиген d означает отсутствие D, касающийся Rhотрицательных
лиц.
Среди
жителей
стран
Европы
они
составляют
15%.
Rh-антиген выявляют на поверхности эритроцитов с 3-го месяца эмбрионального периода. На
мембране Rh +-эритроцита экспрессирующегося 15 000 молекул D-антигена.
Природа и характер анти-Rh-антител. Природных антител к резус-фактора, то есть до
D-антигена, в природе нет. Их синтез Rh-отрицательным субъектом возможен в случае
переливания крови от Rh+-донора и иммунизации во время беременности Rh+-плодом.
Первичная изосенсибилизация Rh-отрицательной женщины (d-женщины), обусловленная
эритроцитами D-плода, когда они вследствие родовой травмы в большом количестве попадают в
кровоток матери. Мать сенсибилизуеться далеким ей Rh-антигеном. В период последующей
беременности Rh +-ребенком анти-Rh-антитела матери транспортируются плацентой в кровоток
плода и атакуют его эритроциты.
Анти-D-антитела относятся к IgG, действуют при температуре 37°С и является
цитотоксическими. Вследствие лизиса зрелых эритроцитов в кровь плода поступают незрелые
эритроциты - эритробластах. Поэтому ГХН сопровождается еритробластозом. В зависимости от
количества D-антител возможен самопроизвольный аборт, рождение мертвого ребенка или живой
с врожденной ГХН.
Диагностику Rh-конфликта осуществляют путем сбора анамнеза и выявления анти-Dантител после родов и в период последующей беременности. Титр анти-D-антител определяют при
взаимодействии сыворотки крови обследуемого d-женщины с D-эритроцитами плода. Титр 1:16
считают диагностически значимым.
Анти-D-антитела в процессе постановки серологического метода проявляют себя как
полные или как неполные. Полные антитела осуществляют цитолитическое эффект относительно
D-эритроцитов. Неполные антитела, содержащиеся в тестовой сыворотке крови, является
блокировочными, они только прикрепляются к D-эритроцитов, но не разрушают их. Если не
учитывать этого факта, то можно не зарегистрировать анти-Rh-антитела у беременной. Неполные
антитела можно обнаружить методом Кумбса с помощью сыворотки, содержащей антитела к
глобулинов. Эти антитела будут аглютинуваты эритроциты, покрытые неполными анти-Dантителами.
Частота ГХН вследствие Rh-конфликта. Поскольку из 100% Rh-положительных
мужчин 50% являются гетерозиготными (Dd), только 75% новорожденных в супружеской паре dженщина и D-человек рискуют пострадать от конфликта: 50% - от DD-гомозиготных родителей и
25% - от Dd- гетерозиготных. Однако новорожденных с ГХН значительно меньше, чем следовало
бы ожидать в результате генетических рас ¬ чета, их 75%, а всего 10%. Выделяют следующие
причины:
1. В период первой беременности очень редко наблюдают болезнь плода, а только в период 2-й или
даже 3-й.
2. Некоторые женщины не производят большого количества антител, а в низких титрах они
существенного влияния не оказывают.
3. Женщины с группой крови 0 (I), в связи с наличием α-, β-изогемаглютининив, иногда атакуют Аили В-групповые антигены эритроцитов плода, если они у него есть, и вследствие конкуренции
антиген продуцируют антитела к D-антигена. Этот механизм лежит в основе межгруппового
конфликта между матерью и плодом.
Профилактика резус-конфликта. Специфическую профилактику резус-конфликта
осуществляют с помощью человеческого антирезусных IgG. Этот метод применяют в клинике с
1963 г. Он состоит в том, что не более чем через 72 ч (лучше в первые двое суток) после родов dматери вводят человеческий анти-D-IgG. Механизм профилактики - присоединение этих антител к
эритроцитам D-плода, попавший в кровоток d-матери, вследствие чего она не имунизуеться Dантигенам, Анти-D-антитела уничтожают эритроциты новорожденного, что потом элиминируются.
Таким образом осуществлено предотвращения иммунологическом распознаванию D-антигена
плода и синтеза анти-D-антител, что могло бы стать причиной ГХН в период последующей
беременности.
Анти-Rh-IgG вводят также за угрозы прерывания беременности или преждевременных
родов в случае опасности возникновения Rh-конфликта. Конечно вводят 200-300 мкг препарата (по
другим данным - 150-200 мкг). В период повторной беременности и родов эти антитела
препятствуют синтезу новых анти-Rh-антител.
Профилактика оказывается неэффективной, если Rh-сенсибилизация уже состоялась,
причиной чего, как уже указывалось, могла быть гемотрансфузия от Rh +-донора или
беременность Rh +-плодом, которая завершилась родами или самопроизвольным абортом.
Эффективность данного метода профилактики - 93-97%, т.е. из 100 новорожденных с угрозой ГХН
она развивается лишь в 3-7 младенцев.
6. Конфликт по антигенах системы АВ0 между матерью и плодом
Групповые антигены системы АВ0 было обнаружено Ландштейнером в 1900-1901 гг
Чешский ученый Янский создал классификацию групп крови людей согласно групповых антигенов
А и В - 0 (I), А (II), В (III) и АВ (IV). В дальнейшем было обнаружено, что антигены содержатся не
только на эритроцитах, но и на лейкоцитах и тромбоцитах, на всех клетках организма и в секретах.
Также было установлено, что в плазме крови содержатся природные, а не возникшие в результате
иммунной стимуляции антитела к групповым антигенам крови. Эти антитела осуществляют лизис
или агглютинацию эритроцитов и соответственно к антигенам А и В, против которых они
направлены, классифицируются как α-или β-изогемаглютинины, гемолизинов.
Характерно, что изогемантитила индуцируются в несуществующих в организме человека
антигенов. Так, у человека с группой крови 0 (I) нет ни А-, ни В-антигенов, но есть α-и βизогемаглютинины, с группой А (II) - β-гемагглютинин, с В (III) - α-гемагглютинин. Феномен
появления изоантитил к отсутствующим групповых антигенов крови долго не поддавался
объяснению. Затем было выяснено, что они индуцируются в 2-3-месячного плода в связи с
заселением кишок микрофлорой. Таким образом, этот феномен является результатом
бактериальной иммунизации. Известно, что Э. соli содержит антиген, подобный В-антигена, а
Shigella и Salmonella - антигены, подобные как до А-, так и к В-антигена эритроцитов. Естественно,
что эмбрион с групповым антигеном крови А будет имунизуватися и продуцировать антитела к
антигенам кишечной микрофлоры, подобных В-антигена эритроцитов и наоборот, но не будут
образовываться антитела к собственному антигена крови. Отсюда становится понятным, почему у
людей, имеющих А-и В-антигены (группа АВ), отсутствует в крови ни α-, ни β-гемолизинов и,
наоборот, при отсутствии групповых антигенов (группа 0) в плазме есть как те , так и другие.
Природные антитела к А-и В-антигенам относятся к IgМ, они не проходят через плаценту и не
могут повредить эритроциты плода, на которых могут быть антигены, отличные от антигенов
матери.
Начиная с 9-й недели внутриутробного развития, эритроциты плода попадают в кровоток
матери в связи с возможным смешиванием крови в лакунах трофобласта формирующимся.
Эритроциты, имунизируя мать в случае несовместимости по АВ0, инициируют продукцию
антигрупових антител. Эти антитела относятся к IgG, они транспортируются плацентой и, будучи
цитотоксическими, повреждают клетки крови зародыша, приводя к развитию гемолитической
болезни плода и новорожденного.
Чаще межгрупповой конфликт наблюдают, когда у матери группа крови 0 (I), а у плода - А
(II). Эти группы крови в человеческой популяции встречаются практически с одинаковой частотой
- 45 и 42% соответственно. Однако межгрупповой конфликт наблюдают довольно редко - менее
чем в 10% случаев от общего количества родов. Это обусловлено тем, что из нескольких известных
алотипив А - А1, А2, АЗ, А4, А5, А6 - иммуногенные есть только алотип А1. Наиболее
подвержены влиянию цитотоксических IgG-α-гемолизинов гомозиготные А1А1 эмбрионы.
Другие виды несовместимости по системе АВ0 практического значения не имеют, так как антиген
В не отличается иммуногенностью и, кроме того, группы крови В (III) и АВ (IV) встречаются
гораздо реже - в 10 и 3% случаев соответственно.
Межгрупповой конфликт наблюдают после 8-10 нед беременности, когда на эритроцитах
плода начинают экспрессироваться групповые антигены системы АВ0. Клинически он проявляется
угрозой прерывания беременности или самопроизвольного аборта. Прибегают к вливания матери
различных растворов (Неогемодез, полиглюкин, реополиглюкин) с целью снижения титра αизоантитил к антигену А1. Учитывают титры более 1:10.
Практика показала, что только в период беременности при такой несовместимости
возникает угроза жизни эмбриона. В период повторной беременности цитотоксические IgG редко
оказывают свое негативное влияние на плод. Предусмотрено, что развивается защитный механизм
при повторной иммунизации матери по принципу продукции антиидиотипичних антител или
блокирующих IgG1, не повреждают плоды.
7. Тромбоцитопения новорожденных
Антитела к тромбоцитам формируются редко. Как правило, это IgG. В результате
трансплацентарного перенесение происходит иммунная тромбоцитопения плода. В механизме
заболевания в 50-70% случаев играют роль антитела к антигенам тромбоцитов РLАI родительского
генотипа.
Детская смертность при этой патологии достаточно высока (13%) вследствие
кровотечений. Если раньше дети во время родов гибли от тромбоцитопеническая пурпура, то
сегодня роженицы назначают кортикостероиды, вливают различные растворы для разведения
титра антител. Младенцу осуществляют обменные переливания крови с той же целью, а также
вливают тромбомасу РLАI. Через неделю после родов наблюдают повышение уровня тромбоцитов,
а через 1-3 мес - нормализацию.
Материалы, необходимые для самоподготовки
1. Клиническая иммунология и аллергология / учебник под ред. проф. Г.М. Дранника .- М.Здоровье, 2006. - 888 с.
2. Андрейчин М.А., Чопяк В.В., Господарский И.Я. Клиническая иммунология и
аллергология. – Тернополь, Укрмедкнига, 2005. - 372 с.
3. Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология. - Винница:
Новая книга. - 2006. - 528 с.
Контрольные задания к теме ”Основы трансплантационного иммунитета. Иммунология
репродукции. Иммунозависимые формы бесплодия” (№7).
1. Больной 70 лет, жалуется на повышение температуры до 38,50С в течение 1 месяца. Эффекта от
применения антибиотиков нет. Периодически безболевая макрогематурия. АД 130/80 мм рт. ст.,
Hв 165 г/л, СОЭ 54 мм/час. Какой метод лечения показан больному?
A. Глюкокортикоиды
B. Трансплантация почки
C. Гемостатическая терапия
D. Мембраностабилизаторы
E. Нефрэктомия
2. Больная М., 54 года, свыше 20 лет болеет остеомиелитом бедренной кости. За последний месяц
появились и постепенно нарастали отеки нижних конечностей. В моче протеинурия 6,6 г/л, в крови
диспротеинемия в виде гипоальбуминемии, повышения α2- и γ-глобулинов, СОЭ 50 мм/час. Какой
наиболее достоверный диагноз?
A. Острый гломерулонефрит
B. Миеломная болезнь
C. Вторичный амилоидоз почек
D. Сердечно-сосудистая недостаточность
E. Системная красная волчанка
3. Больной подвергся облучению. Жалуется на слабость, частые носовые кровотечения,
кровоподтеки на теле, сердцебиение, одышку. Часто болеет респираторными заболеваниями. В
общем анализе крови Эр. – 1,2х1012/л, Нв – 54 г/л, Лейк. – 1,7х109/л, э. – 0%, п. – 0%, с. – 62%, л. –
32%, м. – 6%, СОЭ – 52 мм/час, тромб. – 30 х109/л. Наиболее целесообразное лечение в данном
случае:
A. Переливание эритроцитарной массы
B. Переливание тромбоцитарной массы
C. Переливание цельной крови
D. Пересадка костного мозга
E. Антилимфоцитарный иммуноглобулин
4. Является ли обязательной совместимость донора и реципиента по системе АВО при
трансплантации почки?
A. При пересадке почки группы крови донора и реципиента не определяют
B. Возможна О(І) группа для всех реципиентов
C. Возможна АВ(ІV) группа для всех реципиентов
D. Не обязательна
E. Обязательна
5. Циклоспорин тормозит отторжение трансплантата путем:
A. Блокирование продукции ИЛ-2 Т-хелперами
B. Снижение активности макрофагов
C. Комплементзалежной цитолитического действия на Т-лимфоциты реципиента
D. Блокирование антигенов трансплантата
E. Блокирование антигенпрезентирующих рецепторов
6. Новорожденный ребенок от матери с осложненным акушерским анамнезом, от 3 беременности,
1 родов. При рождении кожа ребенка розовая. Нв 160 г/л, Эр.-4,6х1012/л. Билирубин крови из
пупочной вены – 60 мкмоль/л. Группа крови матери 0(І) Rh(-), ребенка 0(І) Rh(+). Через 6 часов
появилась желтизна кожи; билирубин крови 116 мкмоль/л, неконъюгированный. Диагноз Rhконфликт, желтушно-анемическая форма. Определите тактику лечения.
A. Фототерапия
B. Фототерапия + инфузионная терапия
C. Мембранстабилизующие препараты
D. Обменное переливание крови
E. Энтеросорбенты
7. В новорожденного в возрасте одного дня возникла желтуха. Общий билирубин сыворотки
крови 144 мкмоль/л, непрямой билирубин 130 мкмоль/л. Тест Кумбса позитивен. Ребенок от
первой беременности. Мать имеет группу крови 0(I) Rh(-). Самая вероятная причина желтухи?
A. Физиологичная желтуха
B. Резус-несовместимость
C. АВ0-несовместимость
D. Атрезия желчных путей
E. Фетальный гепатит
8. В новорожденного с гемолитической болезнью по Rh(-) фактору группа крови 0(I) Rh (+), у
матери А (П) Rh(-). Какую кровь необходимо переливать при операции обменного переливания
крови?
A. О (I) Rh (-)
B. A (II) Rh(+)
C. A (II) Rh (-)
D. В(III) Rh(-)
E. O (I) Rh (+)
9. Основным фактором естественной толерантности организма женщины к сперматозоидам и
бластоцисте является:
A. Высокий уровень эстрогенов
B. Увеличение количества Т-хелперов
C. Отсутствие молекул ГКГ на гаметах
D. Снижение активности фагоцитоза
E. Синтез матерью анти-ГКГ-антител к гаплотипу отца
10. Ребенок родился здоровым с массой 3 500 гр, длина 51 см, оценка за Апгар 8 баллов. У
женщины первая неосложненная беременность, роды в срок. Мать 0 (І) Rh (-), отец А (ІІ) Rh (+),
ребенок 0 (І) Rh (+). Какой метод профилактики Rh-конфликта нужно назначить роженице?
A. Не нуждается в профилактике
B. Энтеросорбенты
C. Антигистаминные препараты
D. Витамины
E. Анти-Rh-иммуноглобулин
Ответы к тестам по теме: ”Основы трансплантационного иммунитета. Иммунология
репродукции. Иммунозависимые формы бесплодия”.
1-В, 2-С, 3- D, 4-E, 5-А, 6- D, 7-C, 8-А, 9-A, 10-Е.