На правах рукописи ЧУРАДЗЕ Борис Тамазович ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ
реклама
На правах рукописи ЧУРАДЗЕ Борис Тамазович ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ МНОГОПРОФИЛЬНОЙ БОЛЬНИЦЫ: МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА И ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ 14.00.37 – анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”. Научный руководитель Чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Борис Романович Гельфанд Официальные оппоненты Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Иосифович Салтанов (НИИ детской онкологии и гематологии Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина) Доктор медицинских наук, профессор Леонид Ефимович Цыпин (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава) Ведущее учреждение ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Росздрава Защита состоится “26” мая 2008 в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.072. при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117 997 Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117 997 Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан “18” апреля 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.Д.Лазишвили ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Госпитальные инфекционные осложнения являются одной из наиболее серьезных и далеких от своего решения проблем в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Частота развития нозокомиальных инфекций (НИ), в зависимости от профиля ОРИТ, составляет от 6 до 59%, а атрибутивная летальность достигает 44%. Залогом успеха и одним из наиболее важных компонентов в лечении НИ, является адекватная стартовая антимикробная терапия. Установлено, что неадекватное назначение стартового режима антимикробных препаратов при НИ увеличивает риск неблагоприятного исхода более чем в 4 раза. Однако преобладание в этиологии НИ штаммов микроорганизмов, обладающих множественной резистентностью к антибиотикам осложняет правильный выбор антимикробных препаратов. Распространение устойчивости к антибиотикам, по мнению большинства исследователей, связано в первую очередь с их бесконтрольным и широким профилактическим применением, а также нерациональным назначением при эмпирической терапии внутрибольничной инфекции. Многоцентровые международные исследования показали, что наиболее частыми возбудителями НИ стафилококки продуцирующие (MRSA), в ОРИТ являются метициллинрезистентные микроорганизмы -лактамазы семейства расширенного спектра Enterobacteriaceae, действия (ESBL), неферментирующие бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, а также грибы рода Candida. Однако следует отметить, что как микробиологический спектр НИ, так и антибиотикорезистентность возбудителей НИ имеют значительную вариабельность не только в различных странах, в различных регионах в пределах одной страны, городах, но и в лечебных учреждениях. Кроме того микробная структура и антибиотикорезистентность микроорганизмов весьма быстро изменяется в динамике. Поэтому данные полученные в крупных многоцентровых исследованиях, нельзя в неизменном виде экстраполировать и использовать при 4 планировании антимикробной терапии в условиях конкретного стационара. Актуальность изучения проблемы НИ в российских ОРИТ продиктована необходимостью получения динамической информация о антибиотикорезистентности возбудителей инфекционных осложнений с целью создания единой политики и тактики применения антимикробных препаратов для лечения госпитальных инфекций. Отсутствие четких рекомендаций по антимикробной терапии НИ у пациентов подтверждает необходимость постоянного локального микробиологического мониторинга, который дает информацию об этиологии НИ и антибиотикорезистентности “проблемных” возбудителей, без которой невозможно создание эффективных протоколов антимикробной терапии НИ в ОРИТ. Необходимость решения этих вопросов и послужила поводом к выполнению настоящей работы, а также определила ее цель и задачи. Цель и задачи работы Целью настоящего исследования является изучение нозологической и микробиологической структуры нозокомиальных инфекций в отделении интенсивной терапии и разработка на основании этих данных эффективной программы антибактериальной терапии. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Установить частоту развития нозокомиальных инфекций в ОРИТ и их нозологическую структуру. 2. Изучить микробный спектр госпитальных инфекционных осложнений в ОРИТ. 3. Определить фенотипы резистентности выделенных возбудителей нозокомиальных инфекций. 4. Разработать предложения по выбору антимикробных препаратов для лечения нозокомиальных инфекций в ОРИТ. Научная новизна Впервые в отечественной литературе динамического изучения микробного спектра представлены данные и структура госпитальных 5 инфекционных осложнений в отделении интенсивной терапии многопрофильной больницы, построенной и функционирующей в соответствии с современными архитектурными и санитарно-гигиеническими требованиями. На основании полученных данных разработана оптимальная программа профилактики и лечения нозокомиальных инфекций в ОРИТ. Практическая значимость Выявлены основные микроорганизмы ответственные за развитие госпитальных инфекционных осложнений в отделении интенсивной терапии, фенотип антибиотикорезистентности которых и его изменчивость в динамике требует проведения постоянного микробиологического мониторинга. Получены данные о микробном пейзаже отдельных нозологических форм госпитальных инфекций в ОРИТ и антибиотикорезистентности возбудителей, что позволило сформулировать практические рекомендации по тактике применения антибактериальных препаратов на этапах эмпирической и этиотропной антимикробной терапии. Установлено, что для эмпирической терапии инфекционных осложнений в ОРИТ целесообразно использовать режимы с максимальной эффективностью: карбапенемы , цефалоспорины IV поколения в комбинации с амикацином, защищенные цефалоспорины III поколения, при выделении грамположительных микроорганизмов любая схема терапии должна быть дополнена препаратами активными против соответствующих возбудителей (гликопептиды, линезолид, рифампицин). Внедрение результатов работы в практику Предложенный алгоритм клинико-микробиологического мониторинга и схемы антимикробной терапии нозокомиальных инфекций применяют в Городской клинической больнице №31 и Городской клинической больнице № 7. Положения, выносимые на защиту 1. Среди нозологических форм госпитальных инфекционных осложнений в ОРИТ, наиболее частыми являются: нозокомиальная интраабдоминальные инфекционные осложнения тканей. пневмония, и инфекции мягких 2. Микробный спектр 6 возбудителей характеризуется преобладанием нозокомиальных инфекций грамотрицательной флоры, обладающей множественной резистентностью к антимикробным препаратам. 3. В режимы антимикробной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ необходимо включать препараты с максимальной микробиологической и клинической эффективностью, которыми являются карбапенемы в режиме монотерапии, цефалоспорины IV поколения в комбинации с амикацином, защищенные цефалоспорины III поколения. При микробиологически подтвержденной грамположительной инфекции, любая из схем терапии должна быть дополнена препаратами активными против соответствующих возбудителей (гликопептиды, линезолид, рифампицин). Апробация работы Основные положения диссертации доложены на: IV научно-практическая конференция “Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии” (Москва, 2006 г.) Межрегиональная научно-практическая конференция ''Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии'' (Москва, 2006 г.) VI Всеармейская Международная конференция ''Инфекции в хирургии мирного и военного времени'' (Москва, 2006 г.) Всероссийский съезд анестезиологов-реаниматологов "Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации" (Москва, 2006 г.) V Научно-практическая конференция “Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии” (Москва, 2007 г.). Объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, кафедры факультетской хирургии РГМУ, академической группы академика РАН и РАМН, профессора В.С. Савельева, хирургических, анестезиологического и реанимационного отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №31 (Москва, 25.06.2007 г). Публикации 7 По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает ссылки на 52 отечественных и 241 иностранного источника. В работе содержится 68 таблиц и 8 рисунков. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений Работа выполнена на базе Городской клинической больницы №31. Материалом настоящей работы являются результаты проспективного динамического наблюдения и обследования 1286 больных, госпитализированных в ОРИТ №2 ГКБ №31 за период с сентября 2003 г. по сентябрь 2006 г. по поводу различных хирургических заболеваний, срок пребывания которых в ОРИТ превышал 48 часов В исследование включали всех пациентов, у которых инфекционные осложнения развились не ранее 48 часов пребывания в ОРИТ. В процессе наблюдения у 101 больного были выявлены признаки нозокомиальных инфекционных осложнений различной локализации и степени тяжести. Средний возраст пациентов составил – 54,06 ± 17,7 лет (среднее ± стандартное отклонение). Распределение обследованных больных по возрасту и полу представлено в Таблице 1. Таблица 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ ПО ВОЗРАСТУ И ПОЛУ Возраст До 20 лет 21-30 31-40 41-50 Число больных Мужчины, n Женщины, n 26 7 75 69 86 49 135 104 Всего, N (%) 33(2,6) 144(11,2) 135(10,5) 239(18,6) 8 51-65 Свыше 65 174 159 168 234 342(26,6) 393(30,6) ИТОГО 655 631 1286 (100,0) Распределение обследованных больных по характеру основного хирургического заболевания представлено в Таблице 2. Таблица 2 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ХАРАКТЕРУ ЗАБОЛЕВАНИЯ Заболевание Деструктивный панкреатит Острая кишечная непроходимость Травма внутренних органов Нарушения мезентериального кровообращения Перфоративная язва желудка и 12 п. кишки Онкологические заболевания органов брюшной полости Желудочно-кишечные кровотечения Заболевания желчевыводящих путей (о.холецистит, о.гнойный холангит и др.) Акушерская и гинекологическая патология Деструктивный аппендицит Другие (острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, тромбоз НПВ и т.п.) Болезни мочеполовой системы ИТОГО Число больных, n 159 165 103 65 128 142 154 96 23 49 75 127 1286 % 12,4 12,8 8,0 5,1 10,0 11,0 12,0 7,5 1,8 3,8 5,8 9,9 100 У большинства больных с нозокомиальной инфекцией анамнез был отягощен одним и более сопутствующим заболеванием (Таблица 34). Лишь у 36 пациентов (24%) сопутствующая патология отсутствовала. Всего было проанализировано 134 случая внутрибольничного инфицирования. У 46 пациентов имелся более чем 1 очаг нозокомиальной инфекции. Средняя продолжительность лечения больных с нозокомиальной инфекцией в ОРИТ составила – 13,5 ± 8,5 дней (медиана – 10,0; 25-й и 95-й процентили – 6,0 и 38,0). Лечение всех пациентов 9 осуществлялось в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии №2 ГКБ №31, где им проводили комплексную терапию и обследование в соответствии с задачами работы. Программа исследования В соответствии с целью работы и поставленными задачами программа исследования включала: 1. Анализ нозологической структуры нозокомиальных инфекционных осложнений у больных ОРИТ. 2. Анализ частоты развития нозокомиальной инфекции у больных с различными заболеваниями. 3. Определение видового состава и антибиотикочувстчительности возбудителей различных нозокомиальных инфекционных осложнений. 4. Разработку на основании данных микробиологического мониторинга наиболее эффективных схем антимикробной терапии госпитальных инфекционных осложнений. Методы исследования Обязательный комплекс обследования больных включал: Определение температуры тела; Регистрацию пульса, артериального и центрального венозного давления; StO2 , с помощью пульсоксиметрии; Определение коллоидно-осмотического давления плазмы; Оценку параметров кислотно-основного состояния крови; Оценку газового состава артериальной и смешанной венозной крови; Содержания электролитов в крови; Оценку свертывающей системы крови; Клинического анализа крови и мочи; Определение белка, мочевины, креатинина, билирубина, печеночных индикаторных ферментов в сыворотке крови; Контроль часового и суточного мочеотделения; 10 Подсчет патологических потерь (дренажи, зонд, рвота); Рентгенологическое исследование органов грудной клетки; Для диагностики нозокомиальных инфекционных осложнений использовали комплекс клинических, лабораторных, инструментальных и микробиологических критериев. I. Инфекция нижних дыхательных путей: Нозокомиальную пневмонию диагностировали при наличии следующих признаков: Гнойный характер мокроты; Лихорадка > 38C или гипотермия < 36C; Лейкоцитоз > 11x103/мл, лейкопения < 4x103/мл, формулы влево (наличие > 10% палочкоядерных сдвиг лейкоцитарной или любое количество юных форм); PaO2/FiO2 (респираторный индекс) < 300; Рентгенологические признаки: - прогрессирующие или персистирующие инфильтраты - быстрая кавитация в инфильтрате Выделение при микробиологическом исследовании биологического материала возбудителя в диагностическом титре; Патоморфологические критерии у умерших больных. Нозокомиальную пневмонию мы расценивали как связанную с проведением ИВЛ только в том случае, если ее признаки появлялись не ранее, чем через 24 часа после начала искусственной вентиляции легких Материал для микробиологического исследования у больных на спонтанном дыхании получали при глубоком откашливании, в случае проведения пациенту ИВЛ забор биологического материала осуществляли с помощью одного из следующих методов: Эндобронхиальной аспирации Бронхоальвеолярного лаважа Слепых защищенных щеток Бронхоскопическими методами. 11 Для оценки этиологической значимости возбудителей инфекции нижних дыхательных путей, выделенных из биологического материала, использовали следующие количественные критерии: для эндобронхиального аспирата ─ > 105 - 106 КОЕ/мл для материала, полученного с помощью бронхоальвеолярного лаважа, > 104 КОЕ/мл для материала, полученного с помощью защищенных щеток, - > 103 КОЕ/мл. Бронхоскопические исследования проводили совместно с сотрудниками отделения эндоскопии ГКБ №31. II. Ангиогенная инфекция. 1. Для диагностики ангиогенных инфекционных осложнений использовали следующие клинико-лабораторные критерии: Наличие синдрома системной воспалительной реакции Локализация источника инфекции в сосудистом русле при отсутствии внесосудистых очагов Бактериемия, установленная хотя бы в одном из проводимых в динамике микробиологических исследований крови 2. При подозрении на катетер-ассоциированную ангиогенную инфекцию использовали дополнительные критерии: Идентичность гемокультуры и микрофлоры, выделенной с дистального конца инфицированного катетера. При использовании полуколичественного метода оценки колонизации катетера клинически значимым считали рост >15 КОЕ Количественное соотношение обсемененности образцов крови, полученных через катетер и из периферической вены, ≥5 (если по каким-либо причинам нельзя было удалить центральный венозный катетер). Для диагностики бактериемии производили забор двух проб крови из интактных периферических вен с интервалом 30 мин. Получение образца крови из катетера не производили за исключением тех случаев, когда имелось подозрение на катетер-ассоциированную инфекцию. Забор крови осуществляли 12 до назначения противомикробных средств. Если же антибактериальная терапия уже проводилась, кровь забирали перед очередным введением (приемом) препарата. Для оценки полуколичественный колонизации метод катетера мы (прокатывание использовали дистального как фрагмента извлеченного катетера по поверхности плотной питательной среды), так и количественный (суспендирование и обработка ультразвуком дистального фрагмента удаленного катетера с последующим высевом на плотную питательную среду). III. Инфекция мочевыводящих путей. Диагноз у пациента с признаками уроинфекции (лихорадка > 38°С, лейкоцитоз, протеинурия, цилиндрурия, нарушение функции почек) подтверждали при наличии следующих признаков: Лейкоцитурия или пиурия (≥10 лейкоцитов/мм3) Выделение возбудителя при количественном микробиологическом исследовании мочи в титре ≥ 105 КОЕ/мл. Мочу получали с помощью катетеризации мочевого пузыря стерильным уретральным катетером с соблюдением правил асептики и немедленно направляли в микробиологическую лабораторию. IV. Интраабдоминальные нозокомиальные инфекции. Диагноз устанавливали на основе клинических данных, данных ультрасонографии брюшной полости, интраоперационно и подтверждался микробиологическим исследованием. Материал для микробиологического исследования (перитонеальный экссудат, гной, образцы инфицированных тканей) получали интраоперационно и немедленно доставляли в микробиологическую лабораторию. V. Инфекции в области оперативного вмешательства. Диагноз устанавливался врачом-хирургом на основании клинических данных и инструментального исследования раны. Для микробиологической диагностики послеоперационных раневых осложнений получение материала осуществляли также предпочтительно интраоперационно. С этой целью 13 проводили биопсию жизнеспособных тканей из глубоких отделов раны, после ее тщательной обработки, реже использовали тампоны для получения мазка с раневой поверхности. Микробиологическое инфекцией различных обследование локализаций больных с нозокомиальной производили в динамике. Из микроорганизмов, выделенных при повторном обследовании, в исследование включали только штаммы, отличающиеся по видовой принадлежности или по спектру антибиотикочувствительности от штаммов, выделенных при первичном обследовании. Микробиологические исследования выполнялись совместно с сотрудниками отделения клинической микробиологии ГКБ №31 (Романова Марина Михайловна, врач-бактериолог высшей категории, Жилина Ирина Леонидовна, врач-бактериолог высшей категории, кандидат биологических наук). Структура биоматериала для микробиологического исследования представлена в Таблице 5. Таблица 5 МАТЕРИАЛ, ПОДВЕРГШИЙСЯ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ Материал Число образцов, n % Содержимое брюшной полости Отделяемое нижних дыхательных путей Моча Кровь Раневое отделяемое Итого 400 193 50,0 24,1 122 64 21 800 15,3 8,0 2,6 100,0 Инкубация всех посевов осуществлялась параллельно в аэробных и микроанаэробных условиях: термостате JOAN и CO2-инкубаторе HARRIS. При посеве испытуемых клинических образцов использовались коммерческие питательные среды, приготовленные в лаборатории: 18-20 наименований 14 производства Bio- Merieux (Франция), Hi- Media (Индия), Bio- Rad и среды отечественного производства. Забор материала осуществлялся в транспортные среды Amies и Stuart (Испания). Забор крови — во флаконы Bactahert (Франция). Идентификация микроорганизмов осуществлялась с помощью коммерческих тест систем Bio-Merieux (Франция). Определение резистограмм также проводилось на коммерческих тестсистемах Bio-Merieux. Использовались панели, содержащие 18-20 антибиотиков для каждого вида возбудителей. Все тест-системы считывались и анализировались полуавтоматическим анализатором ATB-Expression (Франция). Полученные результаты оценивали с помощью экспертной компьютерной программы, основанной на принципах NCCLS. Статистическую обработку данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для количественных величин рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, ошибку средней. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента и критерия - χ2. Для выделения факторов риска летального исхода был произведен статистический унивариантный анализ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Из 3537 пациентов, поступивших в ОРИТ в период исследования с сентября 2003 г. по сентябрь 2006 г., 1286 больных находились в ОРИТ более 48 часов, у 101 мы наблюдали развитие нозокомиальной инфекции одной или нескольких составила локализаций. 7,85 %. Частота Всего развития было нозокомиальной проанализировано инфекции 134 случая внутрибольничного инфицирования (1,3 НИ на пациента). От момента поступления в ОРИТ до манифестации инфекционного осложнения в среднем проходило 3,9±1,8 суток. 15 В Таблице 6 представлена нозологическая структура госпитальных инфекционных осложнений у пациентов ОРИТ. Первое место в структуре нозокомиальных инфекционных осложнений, по нашим данным, занимает нозокомиальная пневмония (46,3%), которая в 35,1% случаев развивалась во время проведения ИВЛ. Второе место инфекционные осложнения (24,6%), занимают интраабдоминальные которые были представлены послеоперационными вторичными перитонитами, межкишечными абсцессами, различными формами гнойных осложнений панкреонекроза и др. Послеоперационные раневые осложнения встречались в 9,7% случаев всех инфекционных осложнений. Реже мы наблюдали развитие ангиогенных инфекций (6,0%) и нозокомиальных инфекций мочевыводящих путей (12,7%). Таблица 6 НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ОРИТ Нозологическая форма Нозокомиальная пневмония — НПивл — НП вне ИВЛ Интраабдоминальные инфекции Послеоперационные раневые осложнения Ангиогенные инфекции Инфекции мочевыводящих путей (МВП) Другие (отит, синусит) Вторичная бактериемия - связанная с нозокомиальной пневмонией (НП) - связанная с интраабдоминальной инфекцией (ИАИ) - метроэндометрит Всего случаев НИ На основании данных, полученных в ходе n 62 47 15 33 13 8 17 1 8 5 2 1 134 % 46,3 35,1 11,2 24,6 9,7 6,0 12,7 0,7 100 проведенного нами проспективного исследования, мы оценили летальность у пациентов ОРИТ с госпитальными инфекционными осложнениями и без таковых. Результаты представлены в Таблице 7. Таблица 7 16 ВЛИЯНИЕ РАЗВИТИЯ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ ОРИТ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ Число больных, n Пациенты, у которых развилась НИ Пациенты без НИ P<0,001 101 Число умерших больных, n 27 Летальность, % 26,7 1185 72 6,0 Летальность у больных с нозокомиальной инфекцией составила 26,7%. Развитие инфекционных осложнений у пациентов в ОРИТ повышает риск летального исхода почти в 6 раз (относительный риск – 4,39; 95% доверительный интервал – 2,9 – 6,5; p<0,001). Наиболее высокий показатель летальности мы наблюдали при нозокомиальной пневмонии развившейся на фоне ИВЛ – 47,4%. Второе место по уровню летальности занял ангиогенный сепсис – 25,0%. Таблица 8 ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ Нозологические формы Общее число Число инфекционных осложнений больных, n умерших больных , n Нозокомиальная пневмония 62 17 Интраабдоминальная инфекция 33 6 Ангиогенная инфекция 8 2 Послеоперационные раневые 13 1 инфекционные осложнения Инфекция мочевыводящих путей 17 1 Другие (отит, синусит) 1 - (%) 27,4 18,2 25,0 7,7 5,9 Результаты нашей работы позволили определить микробиологическую структуру нозокомиальных инфекций у хирургических больных (Таблица 9). Всего выделено 534 штамма возбудителей нозокомиальных инфекций, из них: 311 (58,2 %) - из перитонеального экссудата, 132 (24,7%) - из мокроты, 17 трахеобронхиального аспирата и бронхоальвеолярного лаважа, 70 (13,1 %) – из мочи, 17 (3,2 %) - из раневого отделяемого; 4 (0,7 %) - из крови. Грамотрицательная флора составила 77,5% выделенных штаммов, грамположительная флора - 17,4%, грибы рода Candida были выделены в 5,1% случаев. Таблица 9 МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Возбудитель Число выделенных штаммов, n (%) Грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa 145 (27,2) Escherichia coli 95 (17,8) Klebsiella pneumoniae 93 (17,4) Proteus mirabilis 20 (3,7) Acinetobacter baumannii 18 (3,4) Klebsiella oxytoca 12 (2,2) Serratia marcescens 7 (1,3) Enterobacter cloacae 6 (1,1) Morganella morganii 6 (1,1) Proteus vulgaris 6 (1,1) Stenotrophomonas maltophilia 2 (0,4) Enterobacter aerogenes 1 (0,2) Citrobacter freundii 1 (0,2) Corynebacterium urealyticum 1 (0,2) Providencia rettger 1 (0,2) Грамположительные микроорганизмы Enterococcus spp. 67 (12,5) Staphylococcus aureus 14 (2,6) Staphylococcus epidermidis 7 (1,3) Aerococcus viridans 3 (0,6) Staphylococcus haemolyticus 2 (0,4) Грибы Candida spp. 27 (5,1) Всего 534 (100,0) В 62 случаях нозокомиальная инфекция имела полимикробную этиологию. Частота микст-инфекции составила 46,3 %. В 58 (43,3%) случаях 18 выделены ассоциации двух микроорганизмов, в 4 (3,0%) случаях – три возбудителя. Мы также оценили изменение структуры возбудителей нозокомиальной инфекции за весь период исследования (Рисунок 1-3). Результаты показывают, что частота выделения K.pneumoniae возросла с 9,7% в 2004 году до 23,5% в 2006 году (p<0,05), напротив частота выделения P.aeruginosa при госпитальных инфекциях за период с 2004 по 2006 год уменьшилась с 32,9% до 17,6% (p<0,05). Частота выделения других микроорганизмов, в том числе и Candida spp., оставалась относительно стабильной за исследуемый период (p>0,05). Рисунок 1 ДИНАМИКА ЧАСТОТЫ ВЫДЕЛЕНИЯ P.aeruginosa 35 30 32,9 28,1 25 % 20 15 17,6 10 5 0 2004 2005 2006 годы Рисунок 2 ДИНАМИКА ЧАСТОТЫ ВЫДЕЛЕНИЯ K.pneumoniae 25 23,5 20 % 19,2 15 10 9,7 5 0 2004 2005 2006 19 годы Рисунок 3 ДИНАМИКА ЧАСТОТЫ ВЫДЕЛЕНИЯ E.coli 25 20 20 19,4 15 % 10 10,9 5 0 2004 2005 2006 годы При микробиологическом исследовании отделяемого нижних дыхательных путей, в подавляющем большинстве случаев нами выделена грамотрицательная флора, которая составила 85,6% от общего числа штаммов выделенных при госпитальной пневмонии. Микробиологическая структура нозокомиальной пневмонии выглядела следующим образом: 42,4 % P.aeruginosa, 30,3 % - K.pneumoniae , 6,1 % - S. aureus (MRSA). На долю Candida spp. приходится 6,8 %. Развитие суперинфекции мы диагностировали в 25 случаях НПивл. В микробиологической структуре нозокомиальных интраабдоминальных инфекционных осложнений преобладали грамотрицательные микроорганизмы (77,5%), из которых наиболее часто выделялись E.сoli (29,3 %), Pseudomonas aeruginosa (16,1 %), K.pneumoniae (13,5 %). Грамположительная микрофлора представлена различными штаммами Enterococcus spp. (16,4%). Коагулазонегативные стафилококки выделялись в 1,9%. В этиологии нозокомиальных раневых инфекционных осложнений значительную роль играют грамотрицательные микроорганизмы, которые выделялись нами более чем в половине случаев (58,8%). Они были представлены как неферментирующими бактериями (P.aeruginosa - 17,6%, A. baumannii - 5,9%), так и микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae spp. (K. pneumoniae – 17,6 %, E. coli – 5,6 %). Среди грамположительных патогенов мы 20 выделяли такие микроорганизмы как Enterococcus spp. – 29,4%, Staphylococcus aureus - 5,9 %. Микробная структура ангиогенных инфекций, развившихся в ОРИТ, представлена в основном грамположительными возбудителями. На долю S.aureus приходится 50,0 % случаев ангиогенного инфицирования. Все штаммы стафилококка были устойчивы к оксациллину. При микробиологическом исследовании мочи у больных с нозокомиальной инфекцией мочевыводящих путей, наиболее часто мы встречали грамотрицательную флору, представленную Ps.aeruginosa (50%), Kl.pneumoniae (11,4%), а также различные виды энтерококков (11,4%) и грибы рода Candida (14,3%). Мы провели анализ антибиотикочувствительности выделенных грамположительных госпитальных штаммов. Установлено что 69,0% штаммов Staphylococcus aureus резистентны к метициллину и другим β-лактамам. Чувствительность штаммов MRSA к ванкомицину остается на высоком уровне - 100%. Метициллинрезистентность резистентностью к оказалась антибактериальным ассоциирована препаратам других с групп: амногликозидам, макролидам, фторхинолонам, линкозамидам, тетрациклинам, рифампицину. Среди других грамположительных патогенов следует выделить Enterococcus spp. как одних из наиболее послеоперационных раневых осложнений интраабдоминальных инфекций. Эти значимых и возбудителей нозокомиальных микроорганизмы, обладающие множественной устойчивостью к антимикробным препаратам, между тем сохраняют достаточно высокую чувствительность к ванкомицину – 100% выделенных штаммов. Выделенные штаммы синегнойной палочки обладали высокой устойчивостью ко многим антимикробным препаратам, в том числе и к карбапенемам. К имипенему резистентны 43,7% штаммов, а к меропенему – 67,0%. Механизмом резистентности, при котором отмечается более высокий уровень устойчивости к меропенему, чем к имипенему, обычно является продукции исследованными штаммами цинк-содержащих бета-лактамаз. 21 Антисинегнойные и защищенные пенициллины обладали низкой активностью в отношении синегнойной палочки, лишь чувствительность к комбинации пиперациллина и тазобактама приближается к 50%. Среди цефалоспоринов наибольшей активностью по данным in vitro обладал цефепим, устойчивость к нему шатаммов P.aeruginosa не превышала 45%. Характерен высокий уровень резистентности P.aeruginosa к аминогликозидам, наиболее активным из которых является амикацин, однако чувствительность к нему сохранили лишь 36,1% штаммов. Большинство штаммов синегнойной палочки показали также высокую резистентность в отношении фторхинолонов. К ципрофлоксацину устойчивы 77% штаммов. Наибольшей активностью в отношении P.aeruginosa обладали полимиксины. Чувствительность in vitro к колистину (полимиксин Е) составила 80%.Исследуя динамику антибиотикорезистентности P.aeruginosa, мы отметили чрезвычайно быстрое приобретение резистентности штаммов синегнойной палочки к цефалоспоринам III и IV поколения. Например, если по данным на начало исследования, штаммов устойчивых к цефтазидиму и цефепиму выявляли 14,6 и 22 ,9% соответственно, то на сегодняшний день резистентность в отношении цефтазидима увеличилась в 4 раза, а в отношении цефепима в 2 раза. Неизменно растет число штаммов устойчивых к фторхинолонам и аминогликозидам: резистентность к амикацину и ципрофлоксацину увеличилась в 4 и 3 раза соответственно, за период исследования. Спектр антибиотикорезистентности K. pneumoniae характеризовался высоким уровнем устойчивости в отношении ампициллина, антисинегнойных пенициллинов, цефалоспоринов от I до III поколения. К цефепиму были чувствительны 51,2% выделенных микроорганизмов. Наибольшей активностью в отношении K. pneumoniae обладали карбапенемы и аминогликозиды III поколения. Такой спектр устойчивости к антибиотикам очевидно связан с продукцией этим микроорганизмом β- лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС). Широкое применение в качестве эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в ОРИТ объясняет факт распространения БЛРС. 22 Анализируя изменения антибиотикорезистентности K. pneumoniae в течение всего периода исследования, мы отметили весьма неблагоприятные тенденции: 1. резко возросла и продолжает расти резистентность к цефалоспоринам всех генераций. Например, резистентность к цефалоспоринам III поколения за три года увеличилась вдвое, а к цефепиму в полтора раза. 2. рост устойчивости к аминогликозидам. За исследуемый период число штаммов резистентных к амикацину возросло в 3 раза. 3. увеличение резистентности к фторхинолонам. С 2004 по 2006 год частота ципрофлоксацин-резистентных штаммов K. pneumoniae увеличилась с 30,0 до 78,1%. Штаммы E. coli выделенные нами при нозокомиальных инфекционных осложнениях в чувствительность среднем к продемонстрировали защищенным удовлетворительную пенициллинам, карбапенемам, аминогликозидам III поколения, цефалоспоринам II, III и IV поколений, ципрофлоксацину. Напротив, к незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам I поколения были резистентны 80% микроорганизмов. На основании данных микробиологического мониторинга и антибиотикочувствительности выделенных нозокомиальных патогенов мы можем предложить следующие схемы эмпирической антибактериальной терапии (Таблица 10). Таблица 10 СХЕМЫ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ОРИТ Препараты Вероятные возбудители выбора* Нозокомиальная пневмония P.aeruginosa Карбапенемы K.pneumoniae Цефепим+амикацин Цефоперазон/ сульбактам ± амикацин Интраабдоминальные инфекции 23 Карбапенемы Цефепим+амикацин Цефоперазон/ сульбактам ± амикацин Ванкомицин Линезолид Инфекции мочевыводящих путей E.coli Enterococcus spp. P.aeruginosa K.pneumoniae Карбапенемы Цефепим+амикацин Цефоперазон/Сульбактам Ванкомицин Линезолид P.aeruginosa Enterococcus spp. K.pneumoniae Инфекции в области оперативного вмешательства Enterococcus spp. Ванкомицин S.aureus Линезолид K.pneumoniae Фторхинолоны** P.aeruginosa Карбапенемы Цефепим Цефоперазон/сульбактам Ангиогенные инфекции S.aureus Ванкомицин Линезолид Candida spp Флюконазол Амфотерицин В Вориконазол Каспофунгин *При подозрении на смешанную аэробно-анаэробную флору в схемы стартовой антибактериальной терапии (не обладающие собственной антианаэробной активностью) необходимо включить препараты, обладающие антианаэробной активностью. ** левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин. Рекомендуемые режимы эмпирической антимикробной терапии: карбапенемы, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с гликопептидами (в случаях подтвержденной грамположительной инфекции), цефепим в комбинации с аминогликозидом цефоперазон/сульбактам. антибактериальной терапии: (амикацином) Нерекомендуемые амино-, карбокси-, и метронидазолом, режимы стартовой уреидо- пенициллины, цефалоспорины I-III поколения, ципрофлоксацин, линкозамиды. После выделения возбудителя нозокомиальной инфекции целесообразно изменение режима антибактериальной терапии с целью применения препаратов более узкого спектра 24 действия на основании данных о антибиотикочувствительности микроорганизма. В случае микробиологически подтвержденной роли грамположительной инфекции, терапию следует дополнить гликопептидами (ванкомицин) или оксазолидинонами (линезолид). Для целенаправленной терапии госпитальных инфекций с установленной этиологией, основываясь на данных нашего исследования, мы можем предложить следующие режимы антимикробной терапии (Таблица 11). Таблица 11 СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗБУДИТЕЛЯ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ Микроорганизм Препарат Доза и кратность введения Грамположительные S.aureus Ванкомицин 1 г 2 раза в сутки Линезолид 0,6 г 2 раза в сутки Рифампицин 0,3 – 0,45 г 2 раза в сутки Enterococcus spp. Ванкомицин 1 г 2 раза в сутки Линезолид 0,6 г 2 раза в сутки Грамотрицательные P.aeruginosa Имипенем 1 г 3 раза в сутки Меропенем 1 г 3 раза в сутки Цефепим ± 2 г 3 раза в сутки Амикацин 15 мг/кг/сутки K.pneumoniae Имипенем 0,5 г 4 раза в сутки Цефепим 2 г 2 раза в сутки Цефоперазон/сульбактам 4 г 2 раза в сутки Амикацин 15 мг/кг/сутки E.coli, P.mirabilis Ципрофлоксацин 0,4-0,6 г 2 раза в сутки Амикацин 15 мг/кг/сутки Имипенем 0,5 г 3-4 раза в сутки Цефоперазон/сульбактам 4 г 2 раза в сутки Candida spp. Флуконазол 6-12 мг/кг/сутки Амфотерицин В 0,6 – 1 мг/кг в сутки Вориконазол 6 мг/кг в/в в первые сутки, затем 4 мг/кг, каждые 12 ч. Каспофунгин 70 мг в первые сутки, затем по 50 мг/сут. 25 ВЫВОДЫ 1. Нозокомиальные инфекционные осложнения развиваются у 7,85% пациентов ОРИТ длительность госпитализации, которых превышает 48 часов. 1е место в структуре инфекционных осложнений занимает нозокомиальная пневмония (46,3% всех случаев НИ), нозокомиальных инфекций в 2-е место по частоте развития среди ОРИТ занимают интраабдоминальные инфекционные осложнения (24,6%). 2. В микробном преобладает спектре грамотрицательная возбудителей флора инфекционных (77,5% осложнений выделенных штаммов). Грамположительные микроорганизмы выделялись в 17,4%, грибы рода Candida в 5,1% случаев. 3. Преобладающими возбудителями госпитальной инфекции, по данным работы, в порядке убывания являются: P.aeruginosa (27,2%), E. coli (17,8%), K.pneumoniae (17,4%) и Enterococcus spp.(12,5 %). 4. Микроорганизмы выделяемые при госпитальных инфекционных осложнениях характеризуются мультирезистентностью к антибактериальным препаратам. Грамотрицательные возбудители обладают высокой устойчивостью к амино-, карбокси-, уреидо- пенициллинам, цефалоспоринам I – III поколения, ципрофлоксацину и гентамицину. 69% штаммов S.aureus, являются метициллин/оксациллин резистентными и проявляют устойчивость ко всем бета-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам I и II поколения. Эти препараты нельзя рекомендовать для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. 5. Для терапии госпитальных инфекционных осложнений целесообразно применять антибактериальные препараты с доказанной эффективностью: карбапенемы, цефалоспорины IV поколения в комбинации с амикацином, защищенные цефалоспорины III поколения (цеоперазон/сульбактам). В случае микробиологически подтвержденной грамположительной инфекции, любая из схем терапии должна быть дополнена ванкомицином, линезолидом или рифампицином. 26 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Высокая распространенность мультирезистентных возбудителей, особенности микробного спектра нозокомиальных инфекций в различных лечебных учреждениях и отделениях, меняющегося с течением времени, определяет значимость проведения микробиологического мониторинга нозокомиальных инфекций в ОРИТ. 2. При назначении эмпирической антимикробной терапии госпитальных инфекционных осложнений необходимо использовать режимы с максимальной эффективностью: карбапенемы, цефалоспорины IV поколения в комбинации с амикацином, защищенные цефалоспорины. При выделении грамположительных микроорганизмов любая схема терапии должна быть дополнена препаратами активными против соответствующих возбудителей (гликопептиды, линезолид, рифампицин). 3. Учитывая низкую активность, по данным микробиологических исследований, не рекомендуется использовать для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций амино-, карбокси-, уреидо- пенициллины, цефалоспорины I-III поколений, линкозамиды и гентамицин. 4. Стартовая антимикробная терапия должна быть модифицирована после получения результатов микробиологического исследования, с учетом вида и чувствительности выделенного возбудителя. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Д.Н. Проценко, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, А.И. Ярошецкий, О.В. Игнатенко, Б.Т. Чурадзе. Нозокомиальная пневмония в хирургии и травматологии: состояние проблемы в 2006 г. результаты многоцентрового исследования // Материалы Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов "Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации":- М., 2006 г., с 25. 27 2. Е.Б. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Д.Н. Проценко, Т.В. Попов, О.В. Игнатенко, интенсивной Б.Т. Чурадзе. Проблема нозокомиальной инфекции в терапии конференциии // Материалы “Безопасность IV больного научно-практической в анестезиологии- реаниматологии”:- М., 2006 г, с 38. 3. Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Т.В. Попов Т.В, Б.Т. Чурадзе. Нозокомиальная инфекция в хирургии. // Материалы Межрегиональнаой научно-практической конференции ''Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии'': - М., 2006 г, с 47. 4. Т.В. Попов, Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, В.И. Карабак, Д.Н. Проценко, Б.Т. Чурадзе. Антибиотикочувствительность возбудителей нозокомиальных инфекционных осложнений в отделениях интенсивной терапии хирургического профиля (данные трех стационаров г. Москвы) // Материалы VI Всеармейской Международной конференция ''Инфекции в хирургии мирного и военного времени'': .- М., 2006 г.- с 5. 5. И.Е. Корнеева, Н.А. Веряева, Б.Р. Гельфанд, Б.Т. Чурадзе. Синдром гиперстимуляции яичников: проблема интенсивной терапии// Анестезиология и реаниматология, 2007 г., № 6, с. 59-63. 6. Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, Т.В. Попов, Д.Н. Проценко, А.И. Ярошецкий, О.В. Игнатенко, Б.Т. Чурадзе. Место и эффективность цефоперазона/сульбактама в хирургии и интенсивной терапии // Инфекции в хирургии.- 2007 г.- № 2.- том 5.- с 43-51 7. Б.Т. Чурадзе, Т.В. Попов, Ю.Я. Романовский. Микробиологический мониторинг в ОРИТ многопрофильных больниц // Материалы III съезда Ассоциации анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального округа: - М., 2007 г, с 15. 8. Б.Т. Чурадзе. Микробиологический мониторинг в ОРИТ // Материалы V Научно-практической конференции “Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии”:- М., 2007 г, с 32. 9. Б.З. Белоцерковский, Т.В. Попов, Б.Т. Чурадзе. Микробиологический мониторниг и возможности антимикробной терапии хирургической 28 инфекции // Материалы III Хирургическиого конгресса ''Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России»”:М., 2008 г.- с 78
