Алакаева Ирина Борисовна

На правах рукописи
Алакаева Ирина Борисовна
«ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОПОЭЗА У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
С ВРОЖДЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ».
14.01.08 – Педиатрия
14.01.21-Гематология и переливание крови
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
Самсыгина Галина Андреевна
кандидат медицинских наук,
доцент
Непокульчицкая Наталья Вадимовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Ильенко Лидия Ивановна
доктор медицинских наук, профессор
Румянцев Сергей Александрович
Ведущая организация:
Московский государственный медико-стоматологический университет.
Защита состоится « 13» декабря 2010 года в 14.00 часов на
заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан « 05 » ноября 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Н.П. Котлукова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы.
В последние годы достигнуты определенные успехи в диагностике и
лечении врожденных инфекционно-воспалительных заболеваний, несмотря
на это в структуре заболеваемости и смертности детей первого года жизни
отмечается значительное увеличение удельного веса этой патологии. Это
может быть связано как с улучшением методов диагностики, так и с
истинным ростом различных инфекций. Возможно, также, что увеличение
доли врожденных инфекций обусловлено возрастанием инфицированности
женщин репродуктивного возраста (Капранова Е.И. и соав 1997, Матвиенко
Н.А. 2006).
Вирусные инфекции представляют особую опасность для плода во
внутриутробном периоде, являясь причиной формирования множественных
пороков развития, мертворождения (Маматказина Р.Р. и соав2006). Наряду с
острым течением врожденной инфекции у плода и новорожденного
возможна длительная персистенция
возбудителя с формированием
латентного или хронического инфекционного процесса. Кроме того, особую
проблему представляют отдаленные последствия врожденной инфекции,
связанные с поражением органов и систем, в том числе системы
кроветворения. Система кроветворения принимает непосредственное участие
в процессе взаимодействия инфекционного агента и организма, определяет
патогенетические
особенности
развития
инфекционного
процесса
и
участвует в первичном иммунном ответе. В настоящее время доказана
возможность непосредственного поражения вирусом герпеса костного мозга,
селезенки и тимуса (Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А., 2002).
Значительный удельный вес врожденных инфекций в структуре общей
детской заболеваемости, частота изменений в периферической крови, делает
3
актуальным изучение роли этого фактора в развитии гематологических
изменений. Однако имеются лишь единичные работы, посвященные
исключительно гематологическим изменениям при различных врожденных
инфекциях, при этом нет данных об особенностях этих изменений при том
или ином возбудителе.
Цель исследования
Целью нашей работы явилось изучение структуры гематологических
изменений при различных врожденных инфекциях у детей до 1 месяца и
детей первого полугодия жизни в зависимости от видов возбудителей.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1.Выявить факторы риска развития врожденных (анте- и интранатальных)
инфекций на основании изучения акушерского и соматического анамнеза
матери.
2.Оценить характер гематологических изменений в зависимости от вида
возбудителя.
3.Провести сравнительную характеристику структуры гематологических
изменений при врожденных инфекциях у детей до 1 месяца и детей от 1 до 6
месяцев.
4.Провести
сравнительную
характеристику
структуры
и
частоты
гематологических изменений у детей с врожденной инфекцией и детей без
инфекционного процесса.
Научная новизна:
Впервые произведена оценка состояния гемопоэза на основании
анализа показателей гемограммы у детей до 1 месяца и детей от 1 до 6
месяцев. Установлено, что гематологические изменения встречались чаще
в старшей возрастной группе, что можно объяснить более длительным
персистированием инфекционного агента и действием его на систему
гемопоэза при
оппортунистических инфекциях. Отмечено, что наиболее
выраженные гематологические изменения выявляются у детей с врожденной
вирусной инфекцией, что, по-видимому, связано с непосредственным
4
действием вируса на гемопоэтические клетки. Выявлено, что наибольшая
частота гематологических изменений встречалась при цитомегаловирусной
инфекции, как наиболее распространенной врожденной инфекции.
Практическая значимость.
Показано, что дети с врожденными инфекциями имели разнообразные
гематологические изменения, причем с возрастом частота гематологических
изменений
возрастает,
персистированием
что
возможно
связано
оппортунистических
с более
инфекций.
длительным
Отмечено,
что
гематологические изменения у детей до 1 месяца носили неспецифический
характер,
отражающий
общую
реакцию
системы
кроветворения
на
инфекционный возбудитель, самым частым из них являлся моноцитоз, не
зависимо от вида инфекции. Гематологические изменения в старшей
возрастной группе носят направленный характер
в виде цитопенических
реакций (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).
Внедрение полученных результатов исследования в практику.
Выработанные в результате исследования практические рекомендации
внедрены в практику 21 и 8 инфекционно-боксированных отделений
Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы (главный
врач – Фомина В.Л.). Результаты данной работы используются в учебном
процессе на кафедре факультетской педиатрии педиатрического факультета
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Положения, выносимые на защиту.
1.Гематологические изменения у детей до 1 месяца носят неспецифический
характер,
отражающий
общую
реакцию
системы
кроветворения
на
инфекционный возбудитель, самым частым из них являлся моноцитоз, не
зависимо от вида инфекции.
2.Гематологические изменения встречаются чаще в старшей возрастной
группе, что можно объяснить более длительным персистированием
инфекционного агента и действием его на систему гемопоэза при
оппортунистических инфекциях.
5
3. Гематологические изменения у детей с оппортунистическими инфекциями
носят направленный характер
в виде цитопенических реакций (анемия,
нейтропения, тромбоцитопения).
Апробация работы.
Работа апробирована 19 мая 2010 года на совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры детских болезней №1 РГМУ
и сотрудников отделений №14, №23 МДГКБ.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из 9 глав: введения,
обзора литературы, 5 глав, в которых представлены результаты собственных
наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций
и библиографического указателя. Текст диссертации содержит –--таблицы и
---рисунков. Указатель литературы включает в себя 191 источник, из них 95
работ отечественных авторов и 96 работ зарубежных авторов.
Содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Для нашего исследования были проанализированы 399 истории
болезни детей, находившихся в 25 (n. 285 – 71,4%) и 21 (n. 114 – 28,6%)
отделениях ГУЗ «МДГКБ» Департамента здравоохранения города Москвы
(главный врач В.Л. Фомина). Работа проведена на кафедре детских болезней
№1 (руководители - заведующая кафедрой, доктор медицинских наук,
профессор
Г.А.
Самсыгина,
доцент,
кандидат
медицинских
наук
Н.В.Непокульчицкая) ГОУ ВПО РГМУ Росздрава в период с 2004 по 2010
гг.
Первым этапом работы стало изучение 399 историй болезни детей с
подозрением на врожденную инфекцию, из них у 234 (58,6%) детей этот
диагноз был подтвержден.
Были выделены 2 возрастные группы:
6
I группа –дети в возрасте от 1 дня до 1 месяца (285 человек), из них диагноз
врожденной инфекции подтвержден у 192 (67,4%) детей.
II группа –дети от 1 до 6 месяцев (114 человек), в этой группе диагноз
врожденной инфекции подтвержден всего в 42 (36,8%) случаев .
Внутри I группы мы выделили 2 подгруппы:
Iа-26 (13,5%) детей с
оппортунистическими, в основном вирусными,
инфекциями.
Iб- 166 (86,5%) детей с интранатальной бактериальной инфекцией .
Вторым этапом работы стал отбор детей с подтвержденной инфекцией,
у которых были выявлены изменения со стороны периферической крови.
Изменения со стороны периферической крови были выявлены в Iа
подгруппе у 14 детей, что составило 53,8%, в I б - у 36 – 21,6%. Всего
новорожденных детей с врожденными инфекциями и гематологическими
изменениями в I группе было 26,0%.
Во II группе изменения со стороны крови выявлены у 31 детей, что
составило 73,8%.
Среди 234 детей с врожденными инфекциями гематологические
изменения отмечены у 81 (34,6%) детей.
Третим этапом работы стал отбор пациентов, у которых диагноз
врожденной инфекции был снят, но были выявлены изменения в анализах
периферической крови, эти пациенты составили группы сравнения.
В I группе у 93 (32,6%) пациентов диагноз врожденной инфекции не
был подтвержден. Из них мы выделили 2 группы:
Iв - дети с патологией ЦНС - 70 (75,3%) человек. Среди них
гематологические изменения выявлялись у 8 (11,4%) детей.
Iг- 23 (24,7%) - дети с патологией ЦНС и присоединившейся
постнатальной инфекцией. Среди них изменения в анализах периферической
крови выявлялись у 11 (47,8%) пациентов.
Во II группе у 72 (63,2%) детей не выявлены оппортунистические
инфекции и диагноз внутриутробной инфекции был снят. Гематологические
7
изменения выявлены у 13 (18,1%) пациентов, которые составили IIб
подгруппу.
Нами проанализирован гинекологический и акушерский анамнез
матерей этих детей. В целом,
по всем группам осложненное течение
беременности и родов выявлялись у 80,4% матерей.
Для подтверждения врожденной инфекции проводились исследования
методами ПЦР и ИФА, материалами для которых были сыворотка,
приготовленная из венозной крови, осадок мочи, а также посевы крови на
стерильность. Кроме исследований крови на гемокультуру, проводились
посевы мазков из носоглотки, отделяемого из глаз, пупочной раны,
спинномозговой жидкости на стерильность.
При оценке анализа периферической крови у детей критериями
лейкоцитоза были приняты: для детей первых 2 суток жизни уровень
лейкоцитов выше 19,9 х 109/л, на 3-7 сутки жизни более 15,2 х 109/л, на 7-30
сутки жизни 15,2 х 109/л, у детей старше месяца 12,2 х 109/л (Шабалов Н.П.)
Критериями абсолютной нейтропении является количество нейтрофилов
менее 1,5 х 109/л, агранулоцитоза – количество нейтрофилов менее 0,5 х
109/л (Richard H. Sills 2003). Критериями абсолютной лимфопении является
количество лимфоцитов менее 3,0 х 109/л на первой неделе жизни, и менее
2,0 х 109/л после 7-х суток жизни (Avery G.B., 1999, Behrman R.E., 2004).
Критериями моноцитоза были приняты: для детей первых 2 суток жизни
уровень моноцитов выше 12,1%, на 3-7 сутки жизни более 15,0%, на 7-30
сутки жизни более 14,9% (Шабалов Н.П.), для детей старше 1 месяца - более
10% (1,2 х 109/л) (Dallman P.R, 1977, Доскин В.А. и соав, 1997). Критериями
анемии являлись для детей первых 2 суток жизни уровень гемоглобина менее
175 г/л, эритроцитов менее 4,3 х 1012/л, на 3-14 дни жизни уровень
гемоглобина менее 155 г/л, эритроцитов менее 4,8 х 10 12/л, на 15-30 дни
жизни уровень гемоглобина менее 121 г/л, эритроцитов менее 3,7 х 1012/л
15,2 х 109/л, у детей старше месяца уровень гемоглобина менее 110 г/л,
эритроцитов менее 3,0 х 1012/л (Шабалов Н.П., Luchtman-Jones L., Schwartz
8
A.L., Wilson D.B., 2002). При проведении данной работы мы исключили из
анализа те виды анемий, которые могли быть отнесены к гемолитическим,
дефицитным или постгеморрагическим. В нашу задачу входила оценка
анемического синдрома у детей с различной инфекционной патологией,
которую мы рассматривали как постинфекционную анемию. Критерием
тромбоцитопении
является
снижение
количества
тромбоцитов
менее
150х109/л (Richard H. Sills 2003).
Статистическая обработка полученных
данных проводилась с
использованием непараметрических критериев Фишера (пакет программы
Statistica 6.0).
Результаты исследования и их обсуждение.
Проведенный анализ историй болезни детей с
врожденными
инфекциями показал следующие результаты:
Iа
подгруппу
составили
26
детей
с
врожденными
оппортунистическими инфекциями, при этом гематологические изменения в
этой подгруппе выявлены у 14 (53,8%) детей, т.е. более чем в половине
случаев. Среди этих 14 детей было 9 мальчиков и 5 девочек. Возраст детей
колебался от 1 до 24 дней жизни, составляя в среднем 8,7 дней.
Этиология инфекционного процесса представлена на диаграмме №1.
цитомегаловиру
сная инфекция;
35,7
вирус простого
герпеса; 35,7
микоплазменна
я инфекция 7,2;
краснуха; 14,2
хламидийная
инфекция 7,2;
Как видно из диаграммы, инфекционный процесс у большинства детей
(12 -71,4%) был представлен вирусными инфекциями.
При этом одинаково часто встречались цитомегаловирусная
и
герпетическая (вирус простого герпеса) инфекция, по 5 (35,7%) пациентов. У
2 (14,2%) детей был выявлен вирус краснухи.
9
В остальных 2 случаях в этой подгруппе инфекционный процесс был
хламидийной и микоплазменной этиологии (по 1 случаю, соответственно).
У 8 (57,1%) детей в этой подгруппе отмечалось развитие различных
инфекционных процессов. Из них только у 1 ребенка отмечалась
генерализованная инфекция. Надо отметить, что у трети детей в этой
подгруппе была спленомегалия, чего не было в других подгруппах. У 6
(42,8%) детей было поражение ЦНС, видимых очагов инфекционного
процесса у них не было. Обращало на себя внимание, что у этих детей
достоверно чаще наблюдалось внутричерепное кровоизлияние (57,1%),
в
сравнении с I б подгруппой.
Изменения в анализах периферической крови у 14 новорожденных с
оппортунистическими инфекциями представлены в таблице №1.
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
Таблица №1: Структура изменений показателей крови.
n
4
3
7
11
4
2
6
3
4
%
28,5
21,4
50,0
78,5
28,5
14,2
42,8
21,4
28,5
Как видно из таблицы, чаще всего в этой подгруппе отмечался
моноцитоз - 11 (78,5%) случаев. Уровень моноцитов составлял от 12 до 39%.
У 5 пациентов моноцитоз наблюдался в сочетании с нейтропенией. Еще у 3
детей моноцитоз сочетался с лейкоцитозом, у 3 - с лейкемоидной реакцией.
У половины пациентов наблюдалась абсолютная нейтропения. Уровень
нейтрофилов составлял от 0 до 1,47 х 109/л. У 3 (42,8%) детей с абсолютной
нейтропенией была выявлена цитомегаловирусная инфекция. Вирусы
простого герпеса обнаружены у 2 (28,5%) пациентов. Микоплазменная и
хламидийная
инфекции
отмечались
в
2
случаях
(по
1
случаю,
соответственно). У детей с абсолютной нейтропенией в 5 случаях
10
наблюдался моноцитоз, лимфопении не отмечалось. В 3 случаях абсолютная
нейтропения сочеталась с анемией. Тромбоцитопения и тромбоцитоз
сопровождали нейтропению у 2 детей.
На третьем месте по частоте встречаемости у детей с врожденной
оппортунистической инфекцией была анемия и отмечалась у 6 (42,8%) детей.
Уровень гемоглобина не превышал 102 г/л, а самый низкий уровень
гемоглобина составлял 87 г/л. У 3 (42,8%) детей с анемией была выявлена
цитомегаловирусная инфекция. Вирусы простого герпеса обнаружены в 2
(28,5%) случаях. И в одном случае был выявлен вирус краснухи. В 5 (83,3%)
случаях анемия сочеталась с другими гематологическими изменениями. У 3
детей отмечалась нейтропения, у 2-х - лейкемоидная реакция. У одного
ребенка отмечалась только изолированная анемия (гемоглобин 90 г/л,
эритроциты 2,7 х1012/л млн/мкл), остальные показатели периферической
крови были в пределах нормы.
Реже и с одинаковой частотой наблюдались лейкоцитоз, лимфопения и
тромбоцитоз по 4 (28,5%) случая, соответственно. Во всех случаях
лейкоцитоз сочетался с другими изменениями периферической крови.
Моноцитоз 18-39% (2,73-5,69 х 109/л) наблюдался у всех 4 детей. У двоих
пациентов отмечалась относительная лимфопения 10% (2,45 х 10 9/л), также
еще у 2 наряду с лейкоцитозом в анализе крови отмечался тромбоцитоз 513704 х 109/л. В одном случае наблюдалась эозинофилия 15-19% (2,5-2,7 х
109/л). Тромбоцитоз в остальных 2 случаях сочетался с нейтропенией.
Лейкемоидная реакция по миелоидному типу встретилась в этой группе в 3
(21,4%)
случаях. У 2 детей с лейкемоидной реакцией была выявлена
цитомегаловирусная инфекция, и
у
1- вирус краснухи. В 2 случаях
лейкемоидная реакция по миелоидному типу сочеталась с абсолютной
лимфопенией 4 - 7% (1,57-1,69 х109/л), анемией и тромбоцитопенией (менее
50 х109/л). Тромбоцитопения также наблюдалась в этой подгруппе
в 3
(21,4%) случаях, уровень тромбоцитов при поступлении колебался от
единичных до 82,8 х 109/л.
11
Таким образом, исходя из вышеизложенного,
можно сделать
следующие выводы: что у детей с врожденными оппортунистическими
инфекциями гематологические изменения были представлены в основном
моноцитозом (11случаев из 14), абсолютной нейтропенией (7 случаев) и
анемией (6 случаев). Причем, следует отметить, что большинство этих
изменений
отмечено
у
детей
с
вирусами
простого
герпеса
и
цитомегаловирусной инфекции.
Iб подгруппу составили 166 детей с интранатальной бактериальной
инфекцией, при этом гематологические изменения в этой подгруппе были
выявлены только у 36 (21,6%) детей. Среди этих 36 детей было 28 мальчиков
и 8 – девочек, в возрасте от 1 до 12 дней, средний возраст которых составил
5,5 дней. Из 36 детей 4 (11,1%) были недоношенными, недоношенность во
всех случаях была I степени.
Этиология инфекционного процесса представлена на диаграмме №2.
неуст.этиологии
; 44,5
стрептококк; 5,5
стафилококк;
27,8
клебсиелла;
16,7
листерии; 5,5
Как видно из диаграммы, инфекционный процесс
чаще был
стафилококковой этиологии, на долю этого возбудителя приходилось 27,8%
случаев (10 человек), причем у 6 (16,7%) пациентов стафилококк высевался
в виде монокультуры, а у 4 (11,1%) детей отмечалась смешанная инфекция –
сочетание стафилококка с энтерококком и стрептококком (по 2 случая
соответственно). На втором месте по частоте встречаемости были инфекции,
вызванные клебсиеллой, они встречались у 6 (16,7%) пациентов. У 4 детей
это была моноинфекция, а у 2 сочетанная: отмечалось сочетание с кишечной
12
палочкой, а также – с энтерококком и стафилококком. У 2 (5,5%) пациентов
возбудителями инфекционного процесса были листерии. С такой же частотой
(5,5%) встречалась стрептококковая этиология процесса.
Несмотря на то, что в клинической картине встречались очаги гнойной
инфекции, у 16 (44,5%) детей результаты посевов были отрицательными.
Отрицательные результаты могли
быть связаны
либо
с качеством
диагностики, либо с тем, что обследование проводилось на фоне уже начатой
антибактериальной терапии.
У детей в этой подгруппе интранатальная бактериальная инфекция
привела к развитию различных инфекционных заболеваний. У 32 (88,8%)
детей инфекционный процесс протекал в локализованной форме. Из них у 10
(27,7 %) пациентов отмечались тяжелые инфекционные заболевания, а у 22
(61,1%) - нетяжелая инфекционная патология.
У 4 (11,1%) детей отмечался генерализованный инфекционный
процесс, когда был диагностирован
ранний неонатальный сепсис. Двое
детей были недоношенными (недоношенность I ст). У 1 ребенка сепсис был
стафилококковой этиологии, у другого была выявлена сочетанная инфекция
(Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumonium). У 2
пациентов возбудитель не был выделен.
Изменения
в
периферической
крови
у
новорожденных
с
бактериальными инфекциями представлены в таблице №2.
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
Таблица №2: Структура изменений показателей крови.
n
11
9
11
22
1
3
5
3
10
%
30,5
25,0
30,5
61,1
2,7
8,3
13,8
8,3
27,7
13
У большинства детей в этой подгруппе, как и в Iа, был моноцитоз и
наблюдался в 22 (64,7%) случаях, уровень моноцитов составлял от 14 до
24%. У 8 пациентов моноцитоз наблюдался в сочетании с нейтропенией, у 7
-моноцитоз с лейкоцитозом, и у 6 - с лейкемоидной реакцией.
Лейкоцитоз в данной подгруппе встречался в 11 (30,5%) случаях.
Минимальный уровень лейкоцитов у детей данной подгруппы при
поступлении составлял 16,0х109/л, а максимальный - 37,0х109/л, при этом в 4
случаях лейкоцитарная формула оставалась в пределах нормы, в 4 случаях
отмечался нейтрофилез, еще в 4 –моноцитоз. В 4 (36,3%) случаях уровень
лейкоцитов был более 30х109/л. Надо отметить, что в этой подгруппе
уровень
лейкоцитов
выше
30 х 109 /л
наблюдался как при
генерализованном, так и локализованном инфекционном процессе.
В 4 случаях лейкоцитоз сочетался с тромбоцитозом от 513 до 765х
109/л.
С такой же частотой у детей с интранатальной бактериальной
инфекцией выявлялась абсолютная нейтропения в 11 (30,5%) случаях.
Уровень нейтрофилов у этих детей составлял от 0 до 1,32 х 109/л.
Этиологическая структура инфекционного процесса при нейтропениях
не отличалась от таковой в общей группе детей с бактериальной инфекцией,
а именно на первом месте по частоте встречаемости была стафилококковая
инфекция, на втором – инфекции, вызванные клебсиеллой, на третьем –
стрептококковая.
Лейкемоидная реакция в этой подгруппе была отмечена в 9 (25,0%)
случаях. У всех детей наблюдалась лейкемоидная реакция по миелоидному
типу.
В
большинстве
инфекционного
случаев
процесса.
Чаще
(7)
были
всего
выделены
выявлялась
возбудители
стафилококковая
инфекция. В 2-х случаях был обнаружен стафилококк в виде моноинфекции,
в одном случае в сочетании со стрептококком, в 1 – с энтерококком, еще в 1с клебсиеллой и энтерококком. По 1 случаю были выявлены клебсиелла,
стрептококк. Только в 2 (22,2%) случаях не был выявлен возбудитель.
14
Уровень лейкоцитов при поступлении составлял от 18,9х109/л до
55,7х109/л, при этом
4 (44,4%) детей поступали с лейкоцитозом более
30х109/л, и уровень лейкоцитов составлял от 44,5 до 55,7 х10 9/л. У 4
пациентов в анализах периферической крови отмечался еще и тромбоцитоз
от 528 до 1064 х109/л.
Тромбоцитоз в этой подгруппе отмечался в 10 (29,4%) случаев.
С
одинаковой частотой, по 4 случая, тромбоцитоз сочетался с лейкоцитозом и
лейкемоидной реакцией, и у 2 пациентов выявлялся в сочетании с
нейтропенией.
Анемия наблюдалась в этой в подгруппе реже, у 5 (13,8%) детей.
Во всех случаях анемия сочеталась с другими гематологическими
изменениями: у 2 детей отмечалась нейтропения, у 2-х - лейкоцитоз, и у
одного ребенка - лейкемоидная реакция. Большинство (4) детей поступали в
стационар с уровнем гемоглобина, соответствующего возрастным нормам.
Снижение гемоглобина в процессе болезни наблюдалось в течение 20-30
дней до 102 -91 г/л.
Тромбоцитопения наблюдалась в этой подгруппе только у 3 (8,8%)
детей, уровень тромбоцитов при поступлении был менее 50х109/л: 20,4х109/л,
31,2х109/л, 48х109/л, соответственно. Тромбоцитопения во всех случаях
носила транзиторный характер.
Таким
образом,
исходя
из
вышеизложенного
можно
сделать
следующие выводы, что наиболее часто в данной группе встречался
моноцитоз, в 22 (64,7%) случаях. Моноцитоз наблюдался в сочетании как с
лейкоцитозом и лейкемоидной реакцией, так и с нейтропенией. Лейкоцитоз
и абсолютная нейтропения встречались с одинаковой частотой, у 11 детей,
соответственно.
Обращает на себя внимание, что у детей с менингитом была
лейкоцитарная реакция в виде лейкоцитоза и лейкемоидной реакции, у детей
с пневмонией - нейтропения. Также абсолютная нейтропения чаще
сопровождала нетяжелую локализованную бактериальную инфекцию.
15
У трети детей отмечался тромбоцитоз. Анемия и тромбоцитопения в
этой группе детей встречалась реже и сочеталась с другими изменениями
периферической крови.
У 16 (44,4%) детей
были отрицательными,
результаты бактериологического исследования
несмотря на то, что
клиническая картина
характеризовалась наличием очагов гнойной инфекции. Отрицательные
результаты могли быть связаны либо с качеством лабораторной диагностики,
либо с тем, что обследование проводилось уже на фоне начатой
антибактериальной терапии.
Iв подгруппу составили дети с патологией ЦНС - 70 (75,3%) человек,
из них гематологические изменения выявлялись у 8 (11,4%) детей. Среди
этих 8 детей было 5 мальчиков и 3 девочки, средний возраст которых
составил 5 дней. В данной подгруппе видимых очагов инфекции не было.
Изменения в анализах периферической крови у детей с патологией
ЦНС представлены в таблице № 3
0
n
%
2
4
25,0
50,0
0
0
0
1
1
12,5
12,5
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
Структура изменений показателей крови.
0
Как видно из таблицы в половине случаев в этой подгруппе выявлялась
абсолютная нейтропения. Все дети поступали с нормальным уровнем
нейтрофилов, снижение уровня нейтрофилов до 0,97-1,0 х 109/л отмечалось
через 10-14 дней после поступления в стационар. Восстановление уровня
нейтрофилов происходило в течение 7-10 дней.
У 2 детей лейкемоидная реакция отмечалась только при поступлении,
в динамике анализы периферической крови были в пределах возрастной
нормы.
16
Тромбоцитопения
также отмечалась у одного пациента, при
поступлении уровень лейкоцитов был 66х109/л, через неделю уровень
тромбоцитов самостоятельно повысился до 178 х 109/л.
У одного ребенка выявлен анемический синдром, неясной этиологии.
Iг подгруппу составили 23 (24,7%) ребенка с патологией ЦНС и
присоединившейся постнатальной инфекцией. Среди них изменения в
анализах периферической крови выявлялись у 11 (47,8%) пациентов. Среди
этих 11 детей было 7 мальчиков и 4 девочки, средний возраст которых
составил 6,3 дня. В данной подгруппе кроме патологии со стороны ЦНС,
отмечались различные очаги инфекции. Чаще всего у 8 (из 11) выявлялся
острый катаральный отит, у 3 детей был гнойный конъюнктивит. Инфекция
мочевыводящих путей, ринит, евстахеит наблюдались в единичных случаях.
Изменения в анализах периферической крови у детей с патологией
ЦНС представлены в таблице № 4.
n
2
1
3
1
%
18,1
9,0
27,2
9,0
0
0
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
Структура изменений показателей крови.
2
1
5
18,1
9,0
45,4
Как видно из таблицы чаще всего в данной подгруппе отмечался
тромбоцитоз (45,4%), уровень тромбоцитов был от 500 до 719 х 10 9/л. У 2
детей тромбоцитоз сочетался с лейкоцитозом, и сохранялись в течение 6-7
дней.
Абсолютная нейтропения выявлялась у 3 детей, уровень нейтрофилов
был от 0,7 до 1,0 х 109/л, 2 из них поступали с нейтропенией, а у 1 ребенка
развилась через 5 дней. У всех детей был острый катаральный отит, помимо
патологии ЦНС.
17
Анемия встречалась редко, у 2 пациентов, и у одного из них сочеталась
с абсолютной нейтропенией.
Лейкемоидная реакция, тромбоцитопения, моноцитоз наблюдались в
единичных случаях.
IIа группу составили 42 ребенка с оппортунистическими инфекциями,
при этом гематологические изменения в этой подгруппе выявлены у 31 (73,8,
%) ребенка, т.е. почти у 3/4 больных детей. Среди этих 31 детей было 19
мальчиков и 12 девочек, в
возрасте от 1 до 6 месяцев, средний возраст
которых составил 2,7 месяцев.
Этиология инфекционного процесса представлена на диаграмме №3.
смешанная
инфекция; 25,9
вирусы
простого
герпеса; 12,9
цитомегаловиру
сная инфекция;
51,6
микоплазменна
я инфекция; 3,2
хламидийная
инфекция; 3,2
краснуха; 3,2
Как видно из диаграммы, инфекционный процесс в половине случаев
(16) был представлен цитомегаловирусной инфекцией.
Вирусы простого герпеса (I и II типа) обнаружены у 4 (12,9%) детей.
Вирус
краснухи,
микоплазменная
и
хламидийная
инфекции
встречались реже, по одному случаю.
У
8
(25,9%)
детей
наблюдалось
сочетание
(2-5)
различных
возбудителей, при этом во всех случаях выявлялась цитомегаловирусная
инфекция. Наряду с цитомегаловирусной инфекцией у 4 детей обнаружены
вирусы простого герпеса и хламидийная инфекции, по 3 – микоплазменная
инфекция и
у 2 врожденный сифилис. У двух детей было выявлено 5
возбудителей: в одном случае - вирус простого герпеса, цитомегаловирусная
инфекция, вирусы кори и Коксаки Аи В, и в другом – вирус простого герпеса,
18
цитомегаловирусная,
хламидийная,
микоплазменная
инфекции
и
врожденный сифилис.
У 22 (70,9%) детей в этой подгруппе отмечалось развитие различных
инфекционных заболеваний, при этом во всех случаях наблюдался
локализованный инфекционный процесс.
9 (29,1%) пациентов поступили в связи с патологией только со стороны
ЦНС, других видимых очагов инфекции у них не наблюдалось.
У детей старше 1 месяца в клинической картине превалировали
симптомы поражения ЦНС: в этой группе достоверно чаще, чем в I группе,
отмечалось перинатальное поражение ЦНС - 57,6%. При этом достоверно
реже наблюдалась задержка темпов психомоторного развития (3,2%).
Изменения в анализах периферической крови у детей старше 1 месяца с
оппортунистическими инфекциями представлены в таблице №5:
n
4
5
12
7
%
12,9
16,1
38,7
22,5
0
0
17
8
54,8
25,8
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
Структура изменений показателей крови.
0
Несмотря на то, что гематологические изменения у детей старше 1
месяца выявлялись достоверно чаще, но структура их была менее
разнообразной.
У детей старше 1 месяца жизни на первом месте по частоте
встречаемости выявлялась анемия, у 17 (54,8%) детей. Уровень гемоглобина
не превышал 102 г/л, а самый низкий уровень гемоглобина составлял 47 г/л.
У 8 (47,0%) пациентов из них отмечалась только анемия, остальные
показатели периферической крови были в пределах возрастной нормы. В 9
(52,9%)
случаях
анемия
сочеталась
с
другими
гематологическими
изменениями. У 4 детей анемия наблюдалась с абсолютной нейтропенией,
19
при этом у 3 из них отмечался моноцитоз. У одного из 4 детей наряду с
анемией, нейтропенией, моноцитозом выявлена и тромбоцитопения.
У 3 пациентов анемия наблюдалась с лейкемоидной реакцией, а у 2
детей наряду с лейкемоидной реакцией были моноцитоз и тромбоцитопения.
В одном случае наряду с анемией отмечались лейкоцитоз и моноцитоз.
На втором месте по частоте встречаемости была абсолютная
нейтропения – 12 (38,7%) случаев. Уровень нейтрофилов составлял от 0,07 до
1,48 х 109/л. У 8 (66,6%) детей с абсолютной нейтропенией была выявлена
цитомегаловирусная инфекция. Вирусы простого герпеса наблюдались в 4
(33,4%) случаях.
Тромбоцитопения наблюдалась в этой подгруппе в 8 (25,8%) случаях.
Во всех случаях была обнаружена цитомегаловирусная инфекция.
У половины детей в периферической крови наблюдалась только
тромбоцитопения, и в 4 случаях тромбоцитопения сочеталась с другими
изменениями показателей периферической крови. У 2 детей наряду с
тромбоцитопенией наблюдались лейкемоидная реакция по миелоидному
типу, анемия и моноцитоз, у стольких же детей отмечалось сочетание с
абсолютной нейтропенией, при этом у 1 ребенка наряду с нейтропенией
отмечался лейкоцитоз, а у другого анемия и моноцитоз.
Моноцитоз во II группе отмечался реже, чем в I группе, в 7 (22,5%)
случаях, уровень моноцитов составлял от 13 до 29 % (1,65-4,06 х 109/л). У 3
детей
моноцитоз сочетался с абсолютной нейтропенией, у 2 – с
лейкемоидной реакцией по миелоидному типу.
Лейкемоидная реакция по миелоидному типу и лейкоцитоз встречались
реже и практически с одинаковой частотой, 5 (16,1%) и 4 (12,9%),
соответственно. Случаев тромбоцитоза в этой группе не выявлено.
Таким
образом,
исходя
из
вышеизложенного,
наиболее
часто
встречаемой инфекцией в этой группе была цитомегаловирусная инфекция51,6% в виде моноинфекции, и 77,4% в сочетании с другими возбудителями.
У детей старше 1 месяца жизни на первом месте по частоте встречаемости
20
выявлялась
анемия,
соответственно
на
абсолютная
втором
и
нейтропения
третьем
месте.
и
тромбоцитопения
Наибольшая
частота
гематологических изменений отмечалась при цитомегаловирусной инфекции,
как
наиболее
распространенной
врожденной
инфекции.
В
старшей
возрастной группе гематологические изменения выявлялись чаще, чем в
группе новорожденных, что возможно связано с более длительным
персистированием оппортунистических инфекций.
Во II
группе у 72 детей диагноз врожденной инфекции был снят.
Только у 12 (16,6%) детей из них наблюдались изменения в анализах
периферической крови (IIб подгруппа).
Среди этих 12 детей было 9
мальчиков и 3 девочки, средний возраст которых составил 2,6 месяцев.
Дети поступали в стационар в связи с патологией со стороны ЦНС, видимых
очагов инфекции у них не отмечалось.
Структура изменений в анализах периферической крови у детей
n
%
0
0
6
0
0
50,0
0
4
2
33,3
16,6
тромбоцитоз
Тромбоцито
пения
анемия
эозинофилия
лимфопения
моноцитоз
нейтропения
Лейкемоидная реакция
лейкоцитоз
Показатели
крови
старше 1 месяца без очагов инфекции представлены в таблице №6.
0
Как видно из таблицы, в этой подгруппе гематологические изменения
встречались гораздо реже, чем у детей с оппортунистической инфекцией. У
половины пациентов была выявлена абсолютная нейтропения. Уровень
нейтрофилов был от 0,34 до 1,17 х 109/л.
У трети больных отмечалась анемия неустановленной этиологии. И у
двоих детей наблюдалась тромбоцитопения, уровень тромбоцитов при
поступлении был от единичных до 25 х 109/л.
21
Нами проведена сравнительная характеристика гематологических
изменений в зависимости от возраста и вида возбудителей.
Структура гематологических изменений, выявленных у детей с
врожденными инфекциями до 1 месяца представлена в таблице №7.
Изменения в анализе Дети
до
1
периферической крови
месяца
с
оппортунистиче
скими
инфекцией
(n=14) (Iа)
Лейкоцитоз
4 (28,5%)
Лейкемоидная реакция по
3 (21,4%)
миелодному типу
Абсолютная нейтропения
7 (50,0%)*
Моноцитоз
11 (78,5%)
Лимфопения
4 (28,5%)*
Эозинофилия
2 (14,2%)
Анемия
6 (42,8%)*
Тромбоцитопения
3 (21,4%)
Тромбоцитоз
4 (28,5%)
 *p<0,05
Дети
до
1
месяца
с
бактериальным
и инфекциями
(n=36) (Iб)
11 (30,5%)
9 (25,0%)
11 (30,5%)
22 (61,1%)
1 (2,7%)
3 (8,3%)
5 (13,8%)
3 (8,3%)
10(27,7%)
При проведении сравнительного анализа среди детей I (Iа и Iб) группы
выявлено, что частота гематологических изменений достоверно выше
(p<0,05) в Iа подгруппе. Обращало на себя внимание, что у детей до 1 месяца
во всех подгруппах самым частым гематологическим изменением является
моноцитоз вне зависимости от вида инфекции (Iа-78,5%, Iб –61,1%).
Лейкоцитоз и лейкемоидная реакция по миелоидному типу встречались с
одинаковой частотой во всех подгруппах. Цитопенические реакции в виде
анемии, нейтропении, лимфопении и тромбоцитопении достоверно чаще
наблюдались при оппортунистических инфекциях. Лимфопения достоверно
чаще отмечалась в Iа подгруппе 28,5 % (p<0,05), Iб подгруппе выявлена в
2,7% случаях. Анемия достоверно чаще выявлялась в Iа подгруппе -42,8%
(p<0,05); реже анемия встречалась в 1б подгруппе 13,8%. Тромбоцитопения
тоже чаще наблюдалась в Iа подгруппе -21,4%, а в Iб -8,8%. Тромбоцитоз
отмечался с одинаковой частотой во всех подгруппах.
22
Структура гематологических изменений, выявленных у детей с
врожденными оппортунистическими инфекциями представлена в таблице
№8.
Изменения в анализе Дети до 1 месяца с Дети старше 1 месяца
периферической крови
оппортунистическ (n=31) (IIа)
ими
инфекцией
(n=14) (Iа)
Лейкоцитоз
4 (28,5%)
4 (12,9%)
Лейкемоидная реакция по
3 (21,4%)
5 (16,1%)
миелодному типу
Абсолютная нейтропения
7 (50,0%)
12 (38,7%)
Моноцитоз*
11 (78,5%)
7 (22,5%)
Лимфопения
4 (28,5%)
0
Эозинофилия
2 (14,2%)
0
Анемия
6 (42,8%)
17 (54,8%)
Тромбоцитопения
3 (21,4%)
8 (25,8%)
Тромбоцитоз*
4 (28,5%)
0
 * p<0,005
В общей сложности, в старшей возрастной группе гематологические
изменения выявлялись достоверно (p<001) чаще, чем у детей до 1 месяца,
что
возможно
связано
с
более
длительным
персистированием
оппортунистических инфекций. Несмотря на это структура их была менее
разнообразной. При проведении сравнительного анализа гематологических
показателей детей разного возраста (Iа и IIа группы) с оппортунистическими
инфекциями обнаружено, что в структуре гематологических изменений
лейкоцитоз чаще наблюдался у детей до 1 месяца 28,5%, чем у детей старше
1 месяца - 12,9%. Лейкемоидная реакция по миелоидному типу отмечалась
практически с одинаковой частотой.
Также с одинаковой частотой
встречалась и абсолютная нейтропения. Моноцитоз достоверно чаще
отмечался у детей до 1 месяца 78,5% (p<0,005), чем у детей старше 1 месяца
22,5%. У детей старше 1 месяца случаев лимфопении не было, у детей до 1
месяца встречалась в 28,5%.
Анемия и тромбоцитопения несколько чаще
наблюдалась у детей старше месяца.
Тромбоцитоз достоверно чаще
23
выявлялся у детей до 1 месяца 28,5% (p<0,005), случаев тромбоцитоза у
детей старше 1 месяца не было.
Структура и частота гематологических изменений среди детей I
Iб подгруппа
Структура
(%), n=36
Iв подгруппа
Iг подгруппа
Структура
(%), n= 11
Iа подгруппа
Структура
(%), n=14
группы приведены в таблице №9.
28,5
15,3
30,5
6,6
0
Лейкемоидная реакция
21,4
11,5
25,0
5,4
25,0
Нейтропения
50,0
26,9 *
30,5
6,6*
50,0
Моноцитоз
78,5
42,3
61,1%
13,2
Лимфопения
28,5
15,3*
2,7%
Эозинофилия
14,2
7,7
Анемия
42,8
Тромбоцитопе
ния
Тромбоцитоз
Частота
(%), n=23
Структура
(%) n=8
Лейкоцитоз
Частота
(%), n=26
Частота
(%), n=166
крови
Частота
(%), n=70
Показатели
18,1%
8,7
2,8
9,0%
4,3
5,7*
27,2%
13,0
0
9,0%
4,3
0,6*
0
0
8,3%
1,8
0
0
23,0
13,8%
3,0
12,5
1,4
18,1%
8,7
21,4
11,5*
8,3%
1,8*
12,5%
1,4*
9,0%
4,3
28,5
15,3
27,7%
6,0*
0
45,4%
21,7*
*p<0,05
При проведении сравнительного анализа структуры и частоты
гематологических изменений среди Iа, Iб и Iв подгрупп были выявлено:
Частота лейкоцитоза, моноцитоза и тромбоцитоза была выше у детей с
оппортунистическими инфекциями. В Iв подгруппе случаев лейкоцитоза,
моноцитоза и тромбоцитоза не было. Лейкемоидная реакция в структуре
гематологических изменений встречалась практически одинаково во всех 3
подгруппах, но по частоте встречаемости была выше также в Iа подгруппе.
Частота встречаемости абсолютной нейтропении,
лимфопении
и
24
тромбоцитопении была достоверно (p<0,05) выше в Iа, т.е. у детей с
доказанной врожденной оппортунистической инфекцией.
Анемия, как в
структуре, так и по частоте встречаемости чаще наблюдалась тоже в Iа
подгруппе.
Таким образом, гематологические изменения чаще наблюдались у
детей с оппортунистическими инфекциями. Характерно, что у детей с
патологией ЦНС
и без других видимых очагов инфекции не отмечено
случаев лейкоцитоза, моноцитоза и тромбоцитоза.
Мы провели сравнительный анализ гематологических изменений среди
детей с интранатальной бактериальной инфекцией (Iб) и детей с патологией
ЦНС и присоединившейся (вероятно бактериальной) инфекцией (Iг).
Лейкоцитоз и лейкемоидная реакция в структуре гематологических
изменений выявлялись чаще в Iб подгруппе, но частота встречаемости была
практически одинаковой в обеих подгруппах. Моноцитоз как в структуре,
так и по частоте чаще выявлялся в Iб подгруппе. Абсолютная нейтропения и
тромбоцитопения в структуре гематологических изменений наблюдались
практически с одинаковой частотой в обеих подгруппах, но частота
встречаемости их была в 2 раза выше в Iг подгруппе. Анемия в структуре и
частоте чаще наблюдалась у детей в Iг подгруппе. Частота встречаемости
тромбоцитоза была достоверно (p<0,05) выше в Iг подгруппе.
25
Структура и частота гематологических изменений среди детей II
группы приведены в таблице №10.
IIа подгруппа
Показатели крови
IIб подгруппа
Структура
Частота
Структура
Частота
%, n=31
%, n=42
%, n=12
%, n=72
Лейкоцитоз
12,9
9,5
0
0
Лейкемоидная
16,1
11,9
0
0
Нейтропения
38,7
28,5
50
8,3
Моноцитоз
22,5
16,6
0
0
Лимфопения
0
0
0
Эозинофилия
0
0
0
Анемия
54,8
40,4*
33,3
5,5*
Тромбоцитопения
25,8
19,0**
16,6
2,7**
Тромбоцитоз
0
0
0
реакция
* p<0,001
**p<0,05
Как видно из таблицы, гематологические изменения у детей без
инфекционного процесса встречались достоверно реже, чем у детей с
оппортунистическими инфекциями, и также как и в IIа подгруппе носили
характер цитопенических реакций. Структура гематологических изменений
у детей с оппортунистическими инфекциями старше 1 месяца была менее
разнообразной, чем у детей до 1 месяца. При проведении сравнительного
анализа структуры гематологических изменений выявлено, что абсолютная
нейтропения чаще отмечалась у детей IIб подгруппы -50%, а в IIа - у 38,7%,
но по частоте встречаемости абсолютная нейтропения в три раза чаще
отмечалась в IIа подгруппе -28,5%, а во IIб только у 8,3%. Частота
26
встречаемости анемии (p<0,001) и тромбоцитопении
(p<0,05) также
достоверно была выше у детей с оппортунистическими инфекциями.
На основании полученных данных мы сделали следующие выводы:
Выводы.
1.Дети, родившиеся от матерей с неблагоприятным течением беременности
и родов, формируют группу риска по реализации врожденной инфекции.
У детей старше 1 месяца с врожденными инфекциями, в клинической
картине превалировали симптомы поражения ЦНС, а инфекционновоспалительные заболевания встречались реже.
2.У новорожденных детей с врожденной инфекцией самым частым
гематологическим изменением являлся моноцитоз вне зависимости от вида
инфекции. Гематологические изменения у детей до 1 месяца
неспецифический
кроветворения
носили
характер, отражающий общую реакцию системы
и,
по-видимому,
иммунитета
новорожденного
на
инфекционный возбудитель.
3. Цитопенические реакции в виде анемии, нейтропении, лимфопении и
тромбоцитопении
достоверно
интранатальными
чаще
бактериальными
по
сравнению
инфекциями
с
детьми
наблюдались
с
у
новорожденных детей при врожденных оппортунистических инфекциях.
4. В группе детей старше 1 месяца с оппортунистическими инфекциями
гематологические
изменения
выявлялись
достоверно
чаще,
чем
у
новорожденных
детей, что возможно связано с более длительным
персистированием оппортунистических инфекций.
5.Гематологические
изменения
у
детей
старше
месяца
с
оппортунистическими инфекциями носят направленный характер в виде
цитопенических реакций (анемия, нейтропения, тромбоцитопения).
6.Наибольшая частота гематологических изменений отмечалась при
цитомегаловирусной
инфекции,
как
наиболее
распространенной
врожденной инфекции.
27
Практические рекомендации.
1. Дети, родившиеся от матерей с неблагоприятным гинекологическим и
акушерским
анамнезом
составляют
группу
риска
по
реализации
врожденной (анте- интранатальной) инфекции, с возможными изменениями
в
системе
гемопоэза,
что
требует
тщательного
контроля
за
изменения
у
гематологическими показателями в динамике.
2.
Учитывая
вероятность,
что
гематологические
новорожденных детей могут в дальнейшем усугубляться, необходимо
осуществлять динамическое наблюдение за показателями периферической
крови в целях прогнозирования развития гематологического заболевания.
3. Несмотря на отрицательные результаты серологических исследований,
врожденные
инфекции
можно
заподозрить
по
совокупности
гематологических изменений и клинической картины. При наличии
гематологических изменений невыясненной этиологии у детей первого года
жизни необходимо проведение обследования для исключения врожденных
инфекций, особенно вирусной этиологии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1.И.Б. Алакаева, Н. В. Непокульчицкая. Структура гематологических
изменений, выявленных у новорожденных и детей первого года при
врожденных инфекциях.// Педиатрия-т.87, №1, 2009, с 38-42.
2.И.Б.Алакаева, Н.В.Непокульчицкая, Г.А. Самсыгина, Т.А. Высоцкая.
Особенности гемопоэза во внутриутробном периоде и влияние на него
врожденных инфекций.//Педиатрия - т87, №4, 2009, с 122-125.
3.И.Б.Алакаева,
Н.В.Непокульчицкая,
Г.А.
Самсыгина.
Гематологические изменения у детей первого года жизни с перинатальными
оппортунистическими инфекциями.//Педиатрия - т, 89, №6, 2010, с 1
28