Выведение амилоидных отложений с помощью ... сывороточному амилоидному Р-компоненту

C- 01: Амилоидоз
Выведение амилоидных отложений с помощью антител к
сывороточному амилоидному Р-компоненту
Duncan B. Richards, D.M., Louise M. Cookson, B.Sc., Alienor C. Berges, Pharm.D., Sharon V.
Barton, M.Sc., Thirusha Lane, R.N., M.Sc., James M. Ritter, D.Phil., F.Med.Sci., Marianna
Fontana, M.D., James C. Moon, M.D., Massimo Pinzani, M.D., Ph.D., Julian D. Gillmore, M.D.,
Ph.D., Philip N. Hawkins, Ph.D., F.Med.Sci., and Mark B. Pepys, Ph.D., F.R.S
.
Журнал: N Engl J Med
Год: 2015 / Месяц: Сентябрь
Том: 373
Стр.: 1106-1114
DOI: 10.1056/NEJMoa1504942
РЕЗЮМЕ
Введение
В отложениях амилоидных фибрилл (основе развития системного амилоидоза) всегда
присутствует нефибриллярный нормальный белок плазмы – сывороточный амилоидный
Р-компонент (serum amyloid P component, SAP). Лекарственный препарат (R)-1-[6-[(R)-2карбокси-пирролидин-1-ил]-6-оксо-гексаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота (CPHPC)
эффективно выводит SAP из плазмы, но оставляет некоторое количество SAP в
амилоидных массах, что служит специфической мишенью для действия анти-SAPантител класса IgG. В модели АА-амилоидоза связывание этих антител с остатками SAP
в амилоидных массах приводило к активации комплемента и запускало быстрое
выведение амилоида одной из разновидностей макрофагов – многоядерными
гигантскими клетками.
Методы
Мы провели открытое исследование I фазы с увеличением однократной дозы,
включавшее 15 пациентов с системным амилоидозом. После назначения CPHPC с целью
снизить уровень SAP в крови, мы ввели полностью гуманизированные моноклональные
анти-SAP-антитела класса IgG1. Больных с клиническими признаками поражения сердца
в исследования не включали из соображений безопасности. Контролировали функцию
органов, маркеры воспаления и «нагрузку» амилоидом (количество отложений
амилоида).
Результаты
Серьезные нежелательные явления отсутствовали. Инфузионные реакции наблюдались
у нескольких первых реципиентов более высоких доз антител; замедление скорости
инфузии позволило снизить выраженность реакций у последующих больных. Через 6
недель у больных, которые получили достаточную дозу антител, соответствующую
количеству отложений амилоида, наблюдалось снижение жесткости печени, оцениваемой
с помощью эластографии сдвиговой волны. У этих больных также отмечено улучшение
функции печени в сочетании со значительным снижением количества отложений
амилоида в печени по результатам SAP-сцинтиграфии и измерения внеклеточного
объема с помощью магнитно-резонансной томографии. Кроме того, наблюдалось
снижение количества отложений амилоида в почках и уменьшение размеров
«нагруженных» амилоидом лимфатических узлов.
Выводы
Терапия CPHPC в сочетании с последующим введением анти-SAP-антител способствует
безопасному выведению амилоидных отложений из печени и некоторых других тканей.
(Выполнено при поддержке ГлаксоСмитКляйн; номер на сайте ClinicalTrials.gov
NCT01777243).
КОММЕНТАРИИ
При системном амилоидозе внеклеточное отложение растворимых в норме плазменных
белков в виде нерастворимых амилоидных фибрилл повреждает структуру и нарушает
функцию тканей и органов. При достаточном снижении уровня предшественников
накопление амилоида прекращается и возможно снижение заболеваемости и смертности.
По меньшей мере, 65% случаев системного амилоидоза обусловлены AL-амилоидозом,
связанным с продукцией моноклональных легких цепей иммуноглобулинов при Вклеточных или плазмоклеточных дискразиях.
Для большинства приобретенных и врожденных
эффективные методы лечения отсутствуют.
форм
системного
амилоидоза
В этой работе авторы (широко известные благодаря своим работам в области
исследования амилоидоза) сообщают о применении препарата, представляющего собой
малые молекулы, (R)-1-[6-[(R)-2-карбокси-пирролидин-1-ил]-6-оксо-гексаноил]пирролидин2-карбоновой кислоты (CPHPC) с целью снижения уровня сывороточного амилоидного Ркомпонента (SAP) в крови с последующим введением полностью гуманизированных
моноклональных анти-SAP-антител класса IgG1 для активации разрушения макрофагами
содержащих SAP амилоидных масс в тканях.
Серьезные нежелательные явления отсутствовали.
CPHPC быстро снизил уровни SAP в крови до уровня менее 0,5 мг/л у больных с
небольшим или умеренным количеством амилоидных отложений и до уровня менее 2
мг/л у больных с большим количеством амилоидных отложений.
Через 42 дня после введения анти-SAP-антител наблюдалось статистически значимое (и
в некоторых случаях выраженное) снижение жесткости печени у шести из восьми
больных с поражением печени, у которых доза антител составила > 200 мг.
Через 45 дней после начала терапии CPHPC и через 42 дня после введения анти-SAPантител, когда распределение SAP полностью уравновесилось вновь между
растворенными и связанными с амилоидом компартментами, сцинтиграфия с 123I-SAP
показала значительное снижение количества отложений амилоида в печени у 4 больных.
Авторы пришли к выводу, что после снижения уровня SAP в крови с помощью CPHPC
однократное
внутривенное
введение
больным
с
системным
амилоидозом
гуманизированных моноклональных анти-SAP-антител класса IgG1 в дозе 650 мг
вызывает лишь транзиторные незначительные связанные с инфузией побочные
эффекты. В исследование следующей фазы будут включены больные с клинически
важным амилоидозом почек и сердца, которым будут назначаться большие и, при
необходимости, повторные дозы анти-SAP-антител с целью достижения эффективного
воздействия на ткани, в которых отсутствует такой высоко проницаемый синусоидальный
эндотелий, как в печени и селезенке.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии