Пономарева Жанна Валерьевна Особенности течения и терапии микробной экземы у жителей
реклама
1 На правах рукописи Пономарева Жанна Валерьевна Особенности течения и терапии микробной экземы у жителей Архангельской области 14.00.11 – кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2007 2 Работа выполнена на кафедрах кожных и венерических болезней и микробиологии вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО « Северный государственный медицинский университет» Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Дегтяр Юрий Сергеевич Бажукова Татьяна Александровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Суворова Ксения Николаевна кандидат медицинских наук Данилова Анна Анатольевна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы народов» (Москва) Защита состоится «________________» 2007 г. в 12 часов на заседании Диссертационного Совета в ФГУ «ЦНИКВИ Росздрава» по адресу:107076 г. Москва, ул. Короленко, 3 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росздрава». Автореферат разослан «____»_____________ 2007г. Ученый секретарь Диссертационного Совета Н.К.Иванова 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние десятилетия, несмотря на существенное улучшение методов диагностики и лечения кожных заболеваний, у жителей Европейского Севера России отсутствует снижение уровня общей и первичной заболеваемости аллергодерматозами. Более того, за последние 10 лет наблюдается явный рост заболеваемости аллергодерматозами, большая часть которых представлена экземой. Удельный вес экземы среди другой кожной патологии составляет 30 - 40% всех дерматозов [Judge M., 2005]. Изучение экземы остается одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии в связи с широким распространением, тяжелым течением, частыми рецидивами, заболеванием лиц наиболее трудоспособного возраста [Суворова К.Н. с соавт., 1989; Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А.,1995].По сравнению с жителями центральных и южных регионов России у жителей Европейского Севера России экзема имеет более упорное течение, характеризуется склонностью к диссеминации и возникновению вторичных высыпаний. Во многих случаях отмечается резистентность к проводимой традиционной терапии, наблюдаются многократные рецидивы [Шрага М.Х., 1996; Скрипкин Ю.К., 1999; Дегтяр Ю.С., 2005; Vartianen E. et al., 2002]. Для успешного лечения аллергодерматозов необходимо учитывать влияние на организм человека множества разнообразных факторов окружающей среды, которые, как известно, оказывают существенное влияние на организм больного человека [ Кубанова А.А. и соавт.,1997; Рамбаджон Пурнимасинг,2003; и др.]. Существенную роль в более тяжелом течении экземы у жителей Европейского Севера играют местные климато-географические условия, в том числе низкая температура воздуха, повышенная влажность, резкие перепады барометрического давления, геомагнитная активность, недостаточность ультрафиолетового облучения, выраженное чередование полярного дня и полярной ночи [Дегтяр Ю.С., 1998, 2000; Дегтяр Ю.С. и соавт., 2005; Dotterud L.K. et al., 2000; Weiland S.K. et al., 2004]. Эти факторы нарушают естественные барьерные функции кожи. [Кохан М.М. и соавт.,1997; Мараховский Ю.Х., 2001; Солнцева В.К., 2002; Воеводин Д.А., 2005; Cork M.J., 2005]. Они же способствуют превращению защитного биосорбционного слоя из кожного сала и рогового слоя кожи с участием нормальной микрофлоры в очаг персистирования условно-патогенной флоры, который служит местом образования экзематозных очагов. [Игнатьев В.Н., 2004; von Manteuffel L.,2005]. Многие авторы обсуждают наличие стойких дисбиотических сдвигов у больных микробной экземой и лиц, проживающих в условиях Европейского Севера России, которые затрагивает не только нарушение микробиоценоза кожных покровов, но и взаимосвязанные с 4 ними изменения микробиоценоза кишечника. [Лисишникова Л.П., 1997; Загороднева Е.А., 2002; Жукова Г.И., 2002; Корвякова Е.Р., 2003; Усик С.Ф., 2005]. Из изученных особенностей микробиоценоза у больных экземой доказано существование феномена взаимного усиления патогенности ассоциациями грибов рода Candida и бактерий. При этом грибы вызывают сенсибилизацию организма, подавляют функциональную активность клеточного иммунитета и системы нейтрофильного фагоцитоза, способствуют развитию аллергодерматозов и распространению микробной инфекции [Бажукова Т.А., 1996; Катханов A.M. и соавт., 1996; Готовский Ю. В., 2004; Легессе Д.Г., 2004; Cork M.J., et al., 2005; Strauch U.G. et al., 2005]. Многие исследователи установили роль иммунных нарушений в патогенезе экземы [Скрипкин Ю.К., Сомов Б.А., Бутов Ю.С.,1971]. Однако, при этом малоизвестна значимость иммунных нарушений, приводящих к торпидному, хроническому течению экземы, к появлению вторичных очагов на обширных участках кожного покрова, а также недостаточной эффективности проводимого лечения. [Васильева Е.В., 1996; Hoare C.et al., 2000; Воеводин Д.А., 2005; Szakos E. et al., 2005]. До настоящего времени остаются неизученными особенности микробиоценоза кожи в норме и патологии у жителей Европейского Севера России в условиях сочетанного климатоантропогенного воздействия. Не изучены взаимосвязи между бактериологическими особенностями (микроэкологическими) поражений кожи и кишечника у больных экземой и роль каждого из этих факторов в поддержании экзематозного процесса, как на начальном этапе лечения, так и при возможном динамическом изменении микрофлоры экзематозного очага в процессе лечения. Целью настоящего исследования явилась оптимизация лечения больных микробной экземой у жителей Архангельской области с учетом особенностей течения болезни, микробиоценоза кожи и кишечника. Задачи. 1. Изучить характер клинических проявлений микробной экземы у жителей Архангельской области в разных возрастных группах. 2. Изучить особенности течения микробной экземы у жителей Архангельской области с учетом микробиоценоза кожи. 3. Изучить особенности течения микробной экземы микробиоценоза кишечника. у больных с учетом 5 4. Изучить показатели состояния иммунной системы у больных микробной экземой в зависимости от стадии заболевания. 5. Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных с использованием корректора дисбиотических состояний кожи и кишечника. Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование больных микробной экземой, постоянно проживающих в Архангельской области, включая определение состояния микробиоценоза кожи и кишечника и их взаимоотношение. Доказано, что использование в терапии больных микробной экземой (нумулярной и паратравматической) пробиотического препарата (бифидумбактерин-форте) достоверно быстрее ведет к разрешению клинической симптоматики, уменьшает риск возникновения обострений и рецидивов при хронической форме и снижает частоту хронизации при острой. Выявленные изменения в микробиоценозах кожи (как в очаге поражения, так и на здоровых участках) и кишечника при микробной экземе, достоверно доказывают, что уровень микробной обсемененности определяет развитие и особенности течения патологического процесса. Разработан научно-обоснованный алгоритм обследования больных микробной экземой у жителей Архангельской области, включающий исследование микрофлоры кожи и кишечника. Выявлено, что острое течение заболевания сопровождается достоверным .повышением уровня общих Т-лимфоцитов, HLA-DR+ - клеток и гиперпродукцией IgA,(р<0,01), на фоне сниженных концентраций CD25+ и CD22+ - клеток, хронический процесс характеризуется достоверным снижением уровня общих Т-лимфоцитов (CD5+), CD25+ и CD22+ клеток. Научно-практическая значимость. 1. С целью прогноза течения микробной экземы у жителей Архангельской области предложено использование определения микроэкологических характеристик кожи и кишечника. 2. Разработан алгоритм обследования и лечения больных микробной экземой, проживающих в Архангельской области. 3. Предложена коррекция дисбиотических сдвигов кожи и кишечника пробиотическим препаратом для предупреждения возникновения рецидивов. 6 Положения, выносимые на защиту. 1. Течение острой формы микробной экземы у жителей Архангельской области склонно к хронизации, а хронической – к обострению и рецидивированию процесса. Включение в терапию микробной экземы бифидумбактерин-форте привело к достоверно более быстрому разрешению клинических симптомов, снижению риска обострений и рецидивов заболевания. 2. Микробная экзема у жителей Архангельска и области сопровождается значительным снижением резидентной флоры кожи и увеличением общей численности микроорганизмов как на пораженном, так и на интактном участках. Маркерным показателем является плотность S.aureus. 3. Изменения в микробиоценозе кишечника при острой экземе характеризуются увеличением численности S.aureus, при хронической экземе дисбиоз обусловлен снижением всех представителей резидентной микрофлоры. 4. Введение в комплексные лечебно-профилактические мероприятия пробиотика (бифидумбактерин-форте) ведет к более быстрому разрешению экзематозного процесса и препятствует развитию рецидивов. Апробация работы и публикации. Результаты проведенного исследования доложены на научно-практической конференции, посвященной 80-летию дерматоловенерологической службы Читинской области (Чита, 2004 г.), на Всероссийской конференции с международным участием (Архангельск, 2004г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006). Основные положения диссертации были представлены на межкафедральной конференции кафедры кожных и венерических болезней и кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии СГМУ 18 сентября 2006 г. По теме диссертации опубликовано 8 работ в отечественных медицинских журналах. Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования используются в клинической работе лечебно-профилактических учреждений г. Архангельска и области (акт внедрения от 04.10.06), а также включены в программу практических занятий и лекционный курс для студентов, клинических ординаторов и интернов кафедры кожных и венерических болезней и кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии СГМУ (акт внедрения от 02.10.06). Изданы методические рекомендации для врачей «Роль дисбиотических сдвигов в развитии микробной экземы у жителей Европейского Севера России», 2000 Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 3 глав 7 изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Иллюстративный материал представлен 20 таблицами и 12 рисунками. Список литературы содержит 167 источников, в т.ч. 109 отечественных и 58 зарубежных авторов. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Материалы и методы Клиническое обследование включало оценку жалоб, изучение анамнеза основного заболевания, физикальное обследование, выявление сопутствующих заболеваний. Оценка локального статуса включала исследование состояния кожных покровов на предмет определения характера экзематозных поражений. При визуальном осмотре стоп оценивалось: окраска кожных покровов, наличие инфильтрации, сквамозного шелушения, участков повышенного ороговевания кожи, а также наличие участков мацерации и отслаивающегося эпителия в области межпальцевых складок. При осмотре ногтевых пластинок стоп оценивались их цвет, толщина и структура ногтевой пластины, наличие подногтевого гиперкератоза. Исследования на дисбиоз проводили по методике, предложенной Московским НИИ Эпидемиологии и микробиологии Министерства здравоохранения РФ им. Габричевского (1986 г.). Исследования микрофлоры кожи с пораженных и здоровых участков проводили методом бакпечаток (s=4,1 см²) на кровяном агаре, на средах Эндо и Сабуро. Идентификацию микроорганизмов осуществляли по общепринятым методикам. Забор крови из локтевой вены проводили утром, натощак. Гемограмму изучали в мазках крови, определяли окрашенных методом по непрямой Романовскому-Гимза. иммунопероксидазной Субпопуляции реакции с Т-лимфоцитов использованием моноклональных антител производства Онкологического центра (Москва) и НПО "ДиагноТех" ( Нижний Новгород). Определяли уровень общих Т-лимфоцитов (СД5+), зрелых Т - клеток (СД3+), хелперов/индукторов (СД4+), цитотоксических лимфоцитов (СД8+), естественных киллеров (СД16+), лимфоцитв с рецептором к интерлейкину-2 (СД25+), к трансферрину (СД71+), к антигенам главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR+), В-лимфоциты (СД22+). Уровень циркулирующих иммунных комплексов выявляли в реакции иммунопреципитации с полиэтиленглюколем (ПЭГ-600) с использованием тест-системы 8 производства РЕА (Чита). Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов G,А,М определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Mancini et al. (1966) в соответствии с «Порядок и методы контроля иммунологической безопасности вакцин», 1989г. с антисыворотками Московского института микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи, а также предприятия биологических медицинских препаратов «Биомед» им. И.И. Мечникова. При анализе результатов использовали несколько статистических методик вариационной статистики и пошаговой регрессии (Ойвин И.А., 1960). Анализ данных исследования проводили на основании пакетов статистических программ EXСEL и StatGraph. Оценку достоверности величин для независимых переменных и связанных между собой парных рядов осуществляли по t-критерию Стьюдента. При непараметрическом распределении исследуемых показателей использовали критерии Фишера, Вилькоксона. Для вычисления наличия и силы связи между факторами вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимым для всех показателей считали критерий достоверности при p<0,05. (Л. И. Францевич, 1979; Ю.И.Иванов, О. Н. Погорелюк, 1990). Результаты и их обсуждение Под наблюдением находилось 140 больных микробной экземой, лечившихся в стационаре ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер» Департамента здравоохранения Архангельской области в возрасте от 17 до 65 лет, в том числе 90 (64,3%) мужчин и 50 (35,7%) женщин. Из них 45 больных (32,1%) страдали острой формой микробной экземы, 95 (67,9%) – хронической. Возраст больных острой формой микробной экземы варьировал от 17 до 57 лет, в среднем составив 35,9 3,2 лет, хронической - от 24 до 65 лет, в среднем 41,13,9 лет. Диагноз микробной экземы ставился на основании выявления типичных проявлений и характера клинического течения. Нумулярная экзема была диагностирована у 66 больных (47,1%), паратравматическая – у 74 (52,9%), у 21 (28,4%) из которых она была связана с варикозным симптомокомплексом и характеризовалась симметричным поражением кожи голеней в виде очагов с четкими границами неправильной формы на фоне варикозно расширенных вен нижних конечностей, у 53 (71,6%) была обусловлена травматизацией кожи и возникновением очагов поражения вокруг травм. Экзематозный процесс располагался на нижних конечностях у 47 больных (33,6%), на лице и кистях – у 44 (31,4%), верхних конечностях – у 24 (17,1%), на других участках тела – у 25 (17,9%). Экзема в острой стадии характеризовалась появлением на различных участках кожи очагов отечной гиперемии, с четкими границами неправильной формы, на поверхности которых было обилие микровезикул, заполненных серозным содержимым, пустулезных высыпаний и папуло- 9 везикул. Пузырьки, вскрываясь, оставляли микроэрозии («серозные колодцы»). В результате чего очаги поражения приобретали вид эрозивной ярко-красной поверхности с мелкокапельным мокнутием. Экссудат на мокнущих участках ссыхался в серозные корки. Пустулы вскрывались с образованием гнойных корок. В хронической стадии микробной экземы кожа в очагах была застойно-синюшного цвета, инфильтрирована, лихенизирована, с чешуйками, трещинками и экскориациями на поверхности. Сопутствующие заболевания выявлены у 62 (44,3%) больных, из них преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (40,3%), сердечно-сосудистой системы (24,2%), сахарный диабет (9,2%). Контрольная группа была представлена 50 здоровыми лицами в возрасте от 20 до 55 лет, в среднем составив 36,5 2,4 лет. Оценка ближайших результатов лечения больных проводилась путем определения сроков прекращения мокнутия, уменьшения отечности, отсутствия свежих высыпаний, исчезновения гиперемии и зуда. Микробная экзема у жителей Архангельской области сопровождалась резкими дисбиотическими сдвигами в микробиоценозах кожных покровов и кишечника. Дисбиоз кожи при микробной экземе более всего был выражен в зоне поражения. Он проявлялся возрастанием уровня высева S.aureus, средней плотности бактерий, снижением частоты облигатных представителей. При этом резко увеличивалась плотность факультативных представителей грамотрицательных бактерий. При рассмотрении различных форм микробной экземы выявлялись различия в виде дисбиотических сдвигов у лиц, страдающих острой и хронической формами микробной экземы. Одной из ключевых особенностей явилась тесная взаимосвязь между показателями S.aureus кожи и кишечника у больных острой формой микробной экземы (r = 0,94, р<0,05). У лиц, у которых наблюдалась хронизация процесса, сохранялся высокий уровень E.faecalis и S.pyogenes на пораженных участках кожи и кокковой флоры в кале (р<0,05). У больных микробной экземой наблюдалось существенное увеличение общей численности микроорганизмов (Представленные далее параметры – колониеобразующие единицы на 1 см² - КОЕ/см²). Максимальная плотность микроорганизмов как на здоровом, так и на пораженном участках наблюдалась у лиц с хронической экземой ( 41,2 ± 6,2 и 156,2 ± 14,9 соответственно), при острой экземе она была несколько ниже - 28,1 ± 3,4 на здоровой коже и 75,2 ± 8,2 на пораженных участках, минимальная общая плотность была у лиц контрольной группы и составила 3,6 ± 0,5 . При групповом анализе у пациентов микробной экземой преобладали стафилококки, как на пораженной (при острой форме – 23,5 ± 2,1, при 10 хронической – 37,1 ± 2,6), так и на неизмененной коже (16,1 ± 1,8 и 24,8 ± 2,9 соответственно). Так, у подавляющего большинства больных острой микробной экземой выделялась ассоциация золотистого стафилококка и грибов рода Candida. При этом плотность S.aureus была несколько выше на пораженных участках кожи по сравнению с интактными (11,3 ± 0,8 и 10,6±0,8 соответственно). Плотность Candida albicans на экзематизированных участках составляла - 3,1 ± 0,2, на не пораженных - 2,7 ± 0,3. Кроме того, на пораженных участках кожи наблюдалась ассоциация E.faecalis (7,7 ± 0,5) и S.pyogenes (16,2 ± 1,3), которая, по всей вероятности, усиливала воспаление и грибковую сенсибилизацию. На этом фоне значительно снижалась плотность Гр(+) бактерий на экзематозном участке, по сравнению со здоровым ( 2,04 ± 0,13 против 14,7 ± 0,23). Стрептококки, напротив, на пораженном участке были несколько выше, чем на здоровом, но разница эта была не существенная и составила 0,9 ± 0,2. Гр(-) бактерии обнаруживались в единичных случаях в крайне низкой численности, однако в очаге поражения их численность была выше (2,1 ± 0,1), чем на здоровом участке (1,9 ± 0,08), преимущественно за счет бактерий E.coli. При хроническом процессе картина была несколько иной. Наряду со значительным снижением количества микроорганизмов, составляющих нормальный микропейзаж кожи, присоединялись патогенные микроорганизмы, но их видовой состав был значительно шире, чем при острой форме. Плотность высева S.aureus также увеличивалась, как в очаге поражения (16,4 ± 1,9), так и на участке кожи без патологического процесса (12,3 ± 1,1 КОЕ/см²). Плотность высевов E.faecalis и S.pyogenes также была несколько выше, чем при острой экземе, но разница была несущественная и составляла, в среднем, 0,9 ± 0,1 . Гр(-) бактерии, представленные E.coli, Hafnia, Proteus, Enterobacter высеивались чаще и плотность их была выше, чем при острой форме (18,2 ± 1,4 - на участках, пораженных экземой и 10,3 ± 1,2 - на здоровых). Хроническое течение микробной экземы сопровождалось существенным возрастанием частоты высева грибов рода Candida. При этом, на очагах здоровой кожи наблюдалась полная элиминация представителей нормальной микрофлоры кожи. Гр (+) микроорганизмы, представленные коринебактериями и микрококками на пораженной коже высеивались в плотности 21,2 ± 2,0, против - 13,2 ± 1,4 - на здоровой . При исследовании кала у больных острой формой микробной экземы был выявлен дисбактериоз кишечника за счет увеличения кокковой флоры к общему количеству бактерий – 55,6%, путем присоединения S.aureus (32,9 ± 2,7%), а также увеличение численности кишечной палочки (25,3 ± 2,9%). В высоком титре высеивались гемолитическая E.coli (35,2 ± 11 3,2%), условно-патогенные энтеробактерии, которые были представлены лактозонегативными микроорганизмами (Morganella, Klebsiella) - 19,5±1,7%. Тогда как у больных хронической формой, дисбактериоз кишечника был обусловлен снижением всех представителей нормальной аутохтонной микрофлоры, в т.ч. бифидо- (6,2 ± 0,3 LgКОЕ/г), лактобактерий (5,5 ± 0,4 LgКОЕ/г) и энтерококков и увеличением высева дрожжеподобных грибов рода Candida (62,1± 4,0%). При проведении корреляционного анализа дисбиотических сдвигов кожи и кишечника было выявлено следующее: у лиц с острой микробной экземой обнаружение S.aureus в экзематозном экссудате тесно коррелировало с высевом S.aureus из фекалий. (r=0,92; p<0,05). Результаты исследования позволяют заключить, что определение аутомикрофлоры кожи целесообразно использовать для прогнозирования тяжести течения заболевания и, соответственно, выбрать метод его лечения. При этом определение микрофлоры кишечника служит дополнительным фактором прогноза проводимой терапии, а также склонности к хронизации острой экземы и рецидивированию хронической экземы. Микроэкологические нарушения сопровождались изменениями иммунного статуса. Выявлено достоверное снижение уровня общего содержания лимфоцитов и при хроническом – 1,53± 0,09x109 кл/л и при остром течении – 1,97 ± 0,11x109 кл/л против 2,31 ± 0,06x109 кл/л – у практически здоровых лиц. При фенотипировании Т-лимфоцитов при острой форме выявлено, что острый процесс сопровождался достоверным повышением уровня общих Т-лимфоцитов – 1,01± 0,03x109 кл/л против 0,85 ± 0,03x109 кл/л - в контроле (р <0,01), тогда как при хроническом, наоборот, наблюдалось их снижение до 0,63 ± 0,02 x 109кл/л. Также при острой форме микробной экземы достоверно повышались концентрация HLA-DR+ - клеток (0,82+0,03 x 109кл/л против 0,53+0,03 x 109кл/л – в контроле) и уровень Ig A – 3,09+0,12 г/л против 2,1+0,09 г/л – у здоровых лиц ( р <0,01). У всех больных микробной экземой регистрировалось достоверное снижение уровня СД 25+ (0,24 ± 0,02x109 кл/л – при остром и 0,36 ± 0,02x109 кл/л – при хроническом, против 0,59± 0,03x109 кл/л – в контроле, р <0,01) и СД 22+ - лимфоцитов (при остром – 0,37± 0,01x109 кл/л), при хроническом – 0,43 ± 0,02x109 кл/л , в контроле – 0,58 ± 0,02x109 кл/л ), (р <0,01, р <0,05). Уровень зрелых Т-лимфоцитов (CD 3+), цитотоксических лимфоцитов (CD8+) и Тхелперов не выходил за пределы физиологической нормы при изучаемых формах экземы и был сопоставим с уровнем практически здоровых лиц. 12 Терапия микробной экземы носила многокомпонентный характер в соответствии с учетом полученных нами результатов исследования состояния микробиоценоза кожи и кишечника, а также иммунологических показателей. Все больные (140 чел.) были распределены на 2 группы по форме заболевания: 1-острую (45 чел.) и 2-хроническую (95 чел.). Первая группа, в свою очередь была разделена на две подгруппы – 1А (23 чел.) и 1В (22 чел.). Подгруппу 1А составили больные, получавшие терапию, включающую гипосенсибилизирующие, антигистаминные, седативные препараты, а также наружную терапию влажно высыхающими примочками, кремами с кортикостероидами и антибиотиками, для краткости изложения в дальнейшем ее назвали общепринятой. В подгруппу 1В вошли пациенты, которые кроме выше перечисленного, получали еще и пробиотик бифидумбактерин-форте по 15 доз в сутки в течение 10 дней, затем по 10 доз в сутки в течение 20 дней. Больные хронической микробной экземой были разделены на 3 подгруппы. В подгруппе 2А (32 чел.) больные получали общепринятую терапию в период обострения заболевания. После стихания остроты процесса назначался иммунотропный препарат метилурацил по 1 таб. 2 раза в сутки в течение 20 дней. В подгруппе 2В (32 чел.) в дополнение к общепринятой терапии был назначен пробиотик бифидумбактерин-форте по 15 доз в сутки в течение 10 дней, затем по 10 доз в сутки в течение 20 дней, при этом иммунокоррекция больным не проводилась. В подгруппе 2С (31 чел.) больным назначали многокомпонентное лечение, включающее как противовоспалительные, гипосенсибилизирующие средства, так и иммунотропный препарат и пробиотик. Максимальная продолжительность терапии не превышала 18 мес. Использование в лечении бифидумбактерин-форте привело к более быстрому разрешению клинической симптоматики как при острой, так и при обострении хронической микробной экземы. В подгруппе 1В прекращение мокнутия в первые 3 дня было у 14 больных (63,6%), отсутствие свежих высыпаний - у 20 (90,9%), уменьшение отечности – у 4 (18,2%), исчезновение гиперемии в очагах поражения - у 1 (4,5%). В то время как в подгруппе 1А эти показатели были соответственно у 6 больных (26,1%), у 19 (82,6%), у 2 (8,7%) при наличии гиперемии. Зуд больше 7 дней сохранялся у 1 больного (4,5%) подгруппы 1В и у 8 (34,8%) - подгруппы 1А. Таким образом, у больных острой формой микробной экземы, у которых в терапию был включен пробиотик, проявления, характеризующие остроту процесса, стихали достоверно раньше (р<0,05). Свыше 7 дней, такие симптомы как прекращение зуда и стихание гиперемии наблюдались у 3 больных (13,6%) подгруппы 1В. В то время, как в подгруппе 1А после недельной терапии зуд и гиперемия сохранялись у 12 человек (52,2%). Клиническое выздоровление наступило у всех 13 22 больных подгруппы 1В, а в подгруппе 1А исчезновение клинических проявлений наблюдали у 20 (87%), значительное улучшение было у 3 больных (13%). У больных хронической формой микробной экземы были аналогичные результаты. В подгруппах 2С и 2В у 26 больных (83,9%) и у 22 (68,8%) соответственно в первые 3 дня лечения прекращалось появление свежих высыпаний, в то время как в подгруппе 2А – лишь у 17 (53,1%). Уменьшение отечности в очагах поражения наблюдалось у 16 больных (51,6%) подгруппы 2С, у 10 (31,2%) - подгруппы 2В, у 6 (18,8%) - подгруппы 2А. Отсутствие гиперемии было в той же пропорции – у 5 больных (16,1%) подгруппы 2С, у 4 (12,5%) – подгруппы 2В, у 3 (9,4%) – подгруппы 2А. Мокнутие прекратилось с 4 по 7 дни лечения у больных всех 3 подгрупп. После недельной терапии у больных хронической микробной экземой, получавших многокомпонентную терапию, включающую иммунотропный препарат и пробиотик, только у 2 (6,5%) сохранялся зуд, все остальные симптомы разрешились. В подгруппе 2В зуд оставался у 6 больных (18,8%), гиперемия – у 2 (6,2%), а в подгруппе 2А клинические проявления сохранялись у 18 больных (56,3%). Таким образом, в результате применения пробиотика бифидумбактерин-форте клиническое выздоровление (исчезновение клинических проявлений) наступило у 29 больных (93,6%) подгруппы 2С, у 30 (93,8%) подгруппы 2В, у 27 (84,4%) - подгруппы 2А. Значительное улучшение было у 2 (6,4%), у 2 и у 5 (15,6%) больных соответственно. Отсутствие эффекта и ухудшения не (6,2%) отмечалось. Отдаленные результаты лечения были оценены по динамике хронизации острой экземы и рецидивирования хронической экземы при наблюдении больных в течение 2 лет. После курса лечения у больных острой экземой, получавших многокомпонентную терапию общепринятыми препаратами и пробиотиками, хронизация экзематозного процесса наблюдалась достоверно реже по сравнению с больными 1А подгруппы ( у 4 больных18,2% и у 8 - 34,7% соответственно, р<0,05). Обострение в первые 2 месяца наступило у 1 больного (4,3%), в первые 3 месяца – у 2 (8,7%). Рецидивы в период с 3 до 6 месяцев наблюдения возникали у 5 человек (21,7%). В подгруппе 2С повторные проявления болезни возникали у 6 больных (19,4%). Ранних рецидивов (в сроки до 3 месяцев) отмечено не было. В течение 1 года катамнеза у 2 больных (6,4%) было зарегистрировано обострение заболевания. Рецидивы были диагностированы у 1 больного (3,2%) в течение 1 года наблюдения и у 3 (9,7%) - в течение 2 года. У 25 больных (80,6%) за период наблюдения рецидивов/обострений не было. В подгруппе 2В (больные получали бактериокоррекцию пробиотиком, но не получали иммунотерапию) обострения за период наблюдения до 3 месяцев были у 2 больных (6,3%), 14 рецидивы заболевания в течение 1 года - у 4 (12,5%) и у 6 (18,8%) – в течение 2 года наблюдения. У 20 больных (62,5%) за время наблюдения рецидивы/обострения не наблюдались. В подгруппе 2А отсутствие рецидивов/обострений отмечалось у 14 больных (43,8%), обострения были у 5 (15,6%), рецидивы на 1 году катамнеза - у 10 (31,3%) и у 3 (9,4%) на 2 году наблюдения. Таким образом, у больных подгруппы 2С обострения и рецидивы наблюдались у 19,4% больных, что достоверно реже, чем у таковых подгруппы 2А - 56,3% (р<0,01). На фоне проведенного лечения наблюдалось увеличение суженного при начале исследования спектра доминирующих микроорганизмов в составе микробиоценоза кожи. Максимальное наблюдалось снижение общей в подгруппах численности 1В, 2В и 2С условно-патогенных (Представленные микроорганизмов далее параметры – колониеобразующие единицы на 1 см² - КОЕ/см²). При анализе видового спектра стафилококков обращает на себя внимание тот факт, что достоверно снижалась численность S.aureus – с 11,3 ± 0,8 до 4,5 ± 0,3 - при остром процессе (р<0,01) и с 10,6 ± 0,8 до 4,2 ± 0,2 - при хроническом (р<0,01), нормализовалась частота высева облигатных представителей - S.epidermidis с 9,6± 0,7 до 14,4 ± 1,3 ( 1В подгруппе) и до 17,3 ± 1,2 (2С подгруппа). Плотность высева грибов рода Candida также снижалась. Максимальное снижение наблюдалось у больных острой формой заболевания подгруппы1В с 3,1 ± 0,2 до 1,0 ± 0,05 (р<0,01), хронической - подгруппы 2С с 5,7 ± 0,4 до 1,2 ± 0,2 (р<0,01). Достоверное снижение высева Str.pyogenes c 16,2 ± 1,3 до 3,0 ± 0,1 было при остром процессе (р<0,01) и с 17,4 ± 1,2 до 2,5 ± 0,2 - при хроническом (р<0,01). Тенденция к снижению высева E.faecalis и повышению численности микрококков и коринебактерий отмечались у больных при обеих формах заболевания. Однако, достоверные результаты были получены в тех группах больных, которые получали бифидумбактерин-форте. В подгруппе 1В – с 5,2 ± 0,4 до 11,1 ± 0,9 (р<0,05) , в подгруппе 2С – с 5,0 ± 0,3 до 15,1 ± 1,1 (р<0,05). При хроническом течении экземы значительно снизилась плотность Гр(-) флоры: E.coli с 28,1 ± 2,9 до 1,0 ± 0,1 (р< 0,001). При изучении микробиоценоза кишечника после проведенного лечения выявлено, что у больных, получавших бифидумбактерин-форте (в подгруппах 1В,2В,2С) показатели его достоверно чаще достигали значений, характерных для здоровых людей, в то время как, у больных из других групп этого не наблюдалось или имелась тенденция к нормализации микробного пейзажа. Установлено достоверное снижение кокковой флоры к общему количеству бактерий с 55,6% до 25,3% у больных подгруппы 1В (р<0,05) и до 9,3% - в подгруппе 2С (р<0,05). 15 Аналогичная картина наблюдалась и в отношении условно-патогенных микроорганизмов (представленные далее параметры – LgКОЕ/см²): S.aureus – в подгруппе 1В - с 6,2 ± 0,7 до 3,4 ± 0,7 (р<0,05), в подгруппе 2С - с 4,7 ± 0,3 до 2,6 ± 0,4 (р<0,05); Candida albicans – с 6,0 ± 0,5 до 3,2 ± 0,5 (р<0,05) и с 6,3± 0,6 до 3,0 ± 0,3 (р<0,05) соответственно. Облигатная микрофлора кишечника, представленная E.coli в численности 8,9 - при острой форме и 9,3 при хронической и слабоферментирующей кишечной палочкой имела тенденцию к снижению. Частота высева кишечной палочки с гемолитическими свойствами также имела тенденцию к снижению, но сохранялась на достаточно высоком уровне. На фоне приема бифидумбактерин-форте достоверно снижалась частота высева лактозонегативных микроорганизмов у больных хронической микробной экземой в подгруппах 2В и 2С (р<0,05). Из облигатных представителей анаэробной флоры интенсивность бифидумбактерий при острой форме заболевания в подгруппе 1В составила 10,5 ± 0,3 против 8,3 ± 0,3 до лечения, при хронической в подгруппе 2С – 10,1 ± 0,1 против 6,2 ± 0,3 - до лечения (р<0,05). Лактобактерии высеивались в численности 8,0 ± 0,5 при остром процессе (р<0,05) и 8,6 ± 0,3 при хроническом (р<0,05). На фоне многокомпонентного лечения наблюдалось улучшение иммунологических показателей. Так, практически у всех больных была тенденция к нормализации показателей клеточного (снижение уровня CD5+, HLA-DR+ - клеток – при острой форме и повышение уровня CD5+ - при хронической) и гуморального (увеличение концентрации CD22+ - клеток при обеих формах заболевания) иммунитетов. Достоверный результат был получен относительно уровня IgA - у 95% больных острой экземой он нормализовался и составил 1,78 ±0,1 г/л, (р<0,01). Таким образом, полученные нами данные позволяют рекомендовать предложенные методы обследования и терапии в клиническую практику для лечения больных микробной экземой, с целью предупреждения хронизации и возникновения рецидивов. 16 ВЫВОДЫ 1. На основании комплексного клинического, бактериологического и иммунологического обследования 140 больных микробной экземой у жителей Архангельской области установлено, что 45 больных (32,1%) страдают острой формой заболевания, средний возраст которых составляет 35,9 ± 3,2 лет, хронической – 95 (67,9%), средний возраст – 41,1 ± 3,9 лет. У 66 больных (47,1%) диагностируется нумулярная микробная экзема, у 74 (52,9% паратравматическая. У 47 больных (33,6%) экзематозный процесс локализуется на нижних конечностях, у 44 (31,4%) - открытых областях тела, у 24 (17,1%) - верхних конечностях, у 25 (17,9%)– на других участках. Течение острой формы у 34,7% больных склонно к хронизации, а хронической – у 15,6% к обострению и у 40,7% к рецидивированию экзематозного процесса. У 62 больных (44,3%) выявляется сопутствующая патология, среди которой преобладают заболевания желудочно-кишечного тракта. 2. Течение нумулярной и паратравматической микробной экземы у жителей Архангельской области сопровождается выраженным дисбиозом кожи, как на пораженном, так и на здоровом участках в виде увеличения общей численности микроорганизмов ( при остром процессе – 75,2 ± 0,9КОЕ/см² – на пораженном участке и 28,1 ± 0,9КОЕ/см² - на здоровой коже; при хроническом течении - 156,2 ± 14,9КОЕ/см² и 41,2 ± 6,2КОЕ/см², соответственно), за счет высева в высокой плотности S.aureus. Микробный пейзаж кожи при остром течении характеризуется высевом на пораженных участках E.faecalis (7,7 ± 0,9КОЕ/см²) и Str.pyogenes (16,2 ± 1,3КОЕ/см²) на фоне сниженной концентрации граммположительной флоры (2,04 ± 0,13КОЕ/см²), при хроническом - присоединением граммотрицательных бактерий на фоне практически полной элиминации представителей нормальной микрофлоры кожи на здоровых участках. 3. При остром течении микробной экземы изменения в микробиоценозе кишечника проявляются увеличением процента кокковой флоры к общему количеству бактерий, за счет высева S.aureus (56,2 ± 0,7 LgКОЕ/г ). У больных острой формой заболевания обнаружение патогенных форм S.aureus в экзематозном экссудате находится в тесной корреляционной связи с высевом S.aureus из каловых масс (r=0,92, p<0,05). При хроническом течении изменения обуславливаются снижением представителей аутохтонной флоры (бифидобактерий – 6,2 ± 0,3 LgКОЕ/г и лактобактерий – 5,5 ± 0,4 LgКОЕ/г). 4. У больных с острой формой заболевания наблюдаются достоверное повышение уровня CD5+-клеток (1,01 ± 0,03x109 кл/л против 0,85 ± 0,03x109 кл/л - в контроле), (р<0,01), HLA-DR+ – клеток (0,82 ± 0,03x109 кл/л против 0,53 ± 0,03x109 кл/л – в контроле),(р<0,01) и гиперпродукция IgA (3,09 ± 0,12г/л против 2,1 ± 0,09 г/л - в контроле),(р<0,01), на фоне 17 сниженных концентраций CD25+ (0,24 ± 0,02x109 кл/л против 0,59 ± 0,03x109 кл/л – в контроле) и CD22+ - клеток (0,37 ± 0,01x109 кл/л при 0,58 ± 0,02x109 кл/л - в контроле), (р<0,01); хронический процесс характеризуется достоверным снижением общего уровня Тлимфоцитов (CD5+) до 0,63 ± 0,02x109кл/л, (р<0,01), концентраций CD25+ (0,36 ± 0,02 x109кл/л) и CD22+- клеток (0,43 ± 0,02 x109кл /л), (р<0,05). 5. Многокомпонентная терапия бактериокоррекцию препаратом больных микробной экземой, включающая бифидумбактерин-форте ведет к более быстрому разрешению клинических проявлений экзематозного процесса, препятствует появлению рецидивов/обострений заболевания, способствует увеличению продолжительности клинической ремиссии при хроническом процессе, что существенно улучшает качество жизни больных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При диагностике микробной экземой рекомендуется у больных исследовать микробиоценоз кожи и кишечника для оценки тяжести течения заболевания. Маркерными показателями являются повышение плотности S.aureus в очагах поражения и на здоровой коже, а также высев его из кала. 2. Выявление дисбиотических состояний микробиоценоза кожи и кишечника при микробной экземе является предпосылкой для обследования больных с применением иммунологических методов исследования. 3. Больные микробной экземой нуждаются в проведении многокомпонентной терапии сочетающей в себе общепринятую, с учетом формы и течения экзематозного процесса, а также использование пробиотика бифидумбактерин-форте по 15 доз в сутки в течение 10 дней, затем по 10 доз в сутки в течение 20 дней для коррекции дисбиотических нарушений кожи и кишечника. 18 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ 1. Роль дисбиотических сдвигов в развитии экземы у жителей Европейского Севера России: Методические рекомендации. - Архангельск, 2000.-27с. 2. Пономарева Ж.В. Сезонность первичной обращаемости больных дерматозами на Севере / Дегтяр Ю.С.,. Абабкова Т. В., Лейхтер А.В, Пономарева Ж.В.// Мат. 8 Всероссийского съезда дерматовенерологов .- М.,2001.-с.214 3. Пономарева Ж.В Иммунный статус у больных истинной и микробной экземой в условиях Севера /Дегтяр Ю.С., Добродеева Л.К., Пономарева Ж.В.// Мат. 8 Всероссийского съезда дерматовенерологов .- М.,2001.- с.213-214. 4. Пономарева Ж.В. Роль дисбиотических сдвигов в развитии поражений кожи / Пономарева Ж.В.,Анисимова Е.Н., Лейхтер А.В.// Мат. научно-практической конференции, посвященной 80-летию дерматологической службы Читинской области, Чита, 2004.- с.58. 5. Пономарева Ж.В. Патология кожи у жителей Крайнего Севера / Козаченко Е.Н., Пономарева Ж.В. //Биологические аспекты экологии человека. Мат. Всероссийской конференции с международным участием. Архангельск,2004.-Т.1.- С.148. 6. Пономарева Ж.В. Роль дисбиотических нарушений в развитии микробной экземы у жителей Крайнего Севера / Дегтяр Ю.С., Лисишникова Л.П., Пономарева Ж.В.// Российский журнал кожных и венерических болезней 2005. - №2. – С.37-39. 7. Пономарева Ж.В. Особенности течения аллергодерматозов на Севере / Пономарева Ж.В., Дегтяр Ю.С., Кашутин С.Л., Ваулина Е.В. // «Экология человека» Мат. Всерос. Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере», прилож. 4/2 – Арх., 2006 - с.401.
