На правах рукописи Ганичева Людмила Михайловна
реклама
На правах рукописи Ганичева Людмила Михайловна Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора. 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Пермь – 2007 1 Работа выполнена на базе ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и ЗАО «Медисорб» г. Пермь. Научные консультанты: доктор фармацевтических наук, профессор Г. П. Вдовина доктор медицинских наук, профессор И. Н. Тюренков Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор В.И. Решетников Доктор фармацевтических наук, профессор В. Ф. Турецкова Доктор фармацевтических наук, профессор А.Ю. Петров Ведущая организация: ГОУ ВПО Санкт – Петербургская фармацевтическая академия Защита состоится «23» октября 2007 в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 068. 01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614 990, г. Пермь, ул. Ленина, 48. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614 070, г. Пермь, ул. Крупской, 46. Автореферат разослан « 23 » сентября 2007 года Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат фармацевтических наук, доцент Е.В.Метелева 2 Общая характеристика работы Актуальность темы. В современных условиях основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения, определяющих их целесообразность и возможность эффективного использования в медицинской практике. Из 17 тыс. наименований лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, основную массу составляют воспроизведенные препараты, так называемые дженерики, число которых продолжает увеличиваться как за счет отечественных, так и импортируемых препаратов. Доля импортных препаратов на Российском фармацевтическом рынке превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных наименований лекарственных средств. В соответствии с письмом МЗ РФ от 20.03.2000г. № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500.05.001.- 00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя. Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику. Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств: существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств. Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий (Кузякова Л.М., 2000; Бекетов Б.Н. 2001; Решетников В.И., 2005). Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современных методологических подходов к созданию лекарственных препаратов, базирующихся на изучении необходимости их разработки, обеспечении качества лекарственных средств по комплексу характеристик, определяющих их эквивалентность по действию, доступность, а также конкурентоспособность на рынке лекарств. В качестве объектов исследования нами выбран ряд препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора. В последние годы заболеваемость, связанная с патологиями кровообращения, в мировой практике прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место. В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также нарушениям микроциркуляции. Среди препаратов, включенных в стандарты лечения АГ и ИБС, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как Антиагрегантное средство). Для коррекции нарушений микроциркуляции к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоноидный комплекс Диквертин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс». Сотрудниками Волгоградского 3 медицинского университета изучена фармакологическая активность нового оригинального производного ГАМК – гаммоксин, который обладает прессорным, а так же ноотропным действием. В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей уделяется нарушениям баланса макро- и микроэлементов. Среди них значительный интерес вызывают гипомагниемии, возникающие на ранних этапах развития многих заболеваний: сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др. (Верткин А.Л., с соавт., 2005; Спасов А.А. с соавт., 2000; Рогова Л.Н., 2001). Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный). В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения при лечении заболеваний опорнодвигательной системы и в стоматологической практике: мази, гели, растворы. Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репаративные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов. Этот факт позволяет предположить целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтерального применения. Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждена исследованиями отечественных и зарубежных ученых. Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано. Учитывая приведенные данные, разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их на примере выбранных объектов исследования является актуальной. Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов к созданию лекарственных препаратов и апробация их при разработке лекарственных форм для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора. Выполнение поставленной цели потребовало решения следующих задач: - разработать методологические подходы к созданию лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических и апробировать их при разработке лекарственных форм выбранных объектов исследования 4 - провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов; - научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования; - исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии; - провести оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимися аналогами; - провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты); - обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм. Научная новизна. С учетом нормативной базы в фармации, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов. Предлагаемые методологические подходы реализованы на примере выбранных объектов исследования для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена совместимость рассола бишофита, имеющего свойства концентрированного раствора электролита, с высокомолекулярными веществами: натрийкарбоксиметилцеллюлозой (NаКМЦ), полиэтиленоксидом 1500 (ПЭО 1500), натрия альгинатом. Показано, что введение в состав NаКМЦ снижает гигроскопичность гранул бишофита; свойства ПЭО 1500 сохраняются при нагревании его с бишофитом при изготовлении суппозиториев; введение натрия альгината в состав пленок бишофита повышает их адгезивные свойства. С помощью композиций высокомолекулярных веществ показана возможность инкорпорирования высокого содержания природного полиминерального комплекса бишофит в твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории и пленки, содержащие 50, 25 и 12% минерала соответственно. Применение математического планирования для оптимизации составов разрабатываемых лекарственных форм позволило выявить зависимость между видом, количеством вспомогательных веществ, технологией и биофармацевтическими свойствами. Так, введение лактозы или микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) в качестве наполнителя и вид связывающего 5 вещества в составе таблеток амлодипина существенно влияют на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение. Введение NаКМЦ в качестве связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул, не оказывая существенного влияния на распадаемость и высвобождение. По результатам проведенных исследований установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, в сочетании со стабилизаторами субстанции: натрия гидрокарбонатом, кальция карбонатом; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП усиливают антигипертензивное действие таблеток амлодипина. Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты, амлодипина из полимерных композиций. Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном, так и при системном применении (пленки, гранулы, суппозитории). Экспериментально установлено, что разработанные пленки бишофита положительно воздействуют на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности тканей при повреждении слизистой оболочки полости рта у крыс. Действие пленок сопоставимо с действием раствора бишофита и полиминерола. Предложено проводить оценку биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении с субстанциями, оригинальными препаратами и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию. Для оценки качества стоматологических гелей при выборе основы предложено использовать показатель «индекс течения», характеризующий способность гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности. Методами «ускоренного и естественного старения» определены необходимые условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бишофита: капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их от воздействия влаги; пленки с бишофитом – защиты от потери влаги. Выявлена зависимость стабильности геля с натрия фторидом от вида основы: изготовление на основе ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата и сохранению исходных свойств в течение 3 лет хранения при комнатной температуре; гели, изготовленные на основе МЦ необходимо хранить при t º не выше 10º С. Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида; для таблеток амлодипина 6 и ацетилсалициловой кислоты важной составляющей экономичности является технология производства. Теоретическая и практическая значимость работы. Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяют учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания. Применение алгоритмической схемы по выбору стратегии разработки новых препаратов, и методики интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты. Реализация предлагаемых методологических подходов позволила разработать лекарственные формы природного полиминерального комплекса бишофита (капсулы, суппозитории, пленки), природного полифлавоноидного комплекса диквертина (капсулы, таблетки), оригинального производного ГАМК - гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств: амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно-растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия). Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство: -состав и технологические параметры капсул бишофита (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации) - состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению, акты апробации) - состав и технологические параметры пленок с бишофитом (лабораторный регламент на производство, акты апробации) - состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации) - состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (лабораторный регламент на производство ЗАО «Медисорб», акт апробации) - состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСКкардио 100 мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.) 7 - состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению, акты апробации) - разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации: ФСП «Витаокс» таблетки; ФСП «Витаокс» капсулы; - рекомендованы к медицинскому применению «АСК- кардио таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой» (Рег. Уд. № ЛС-002367 от 15.12.2006г., ФСП 42-0306665905). Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе Волгоградского медицинского университета и Пермской фармацевтической академии при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (акты внедрения). Положения, выносимые на защиту: - Методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, базирующиеся на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических; - Результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки лекарственных препаратов; - Результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии разработанных препаратов: - Данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии; - Оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными); - Результаты оценки стабильности, экономической целесообразности производства и интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований. Апробация работы. Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях: Пятигорской (2000-2006г.г.), Пермской (2002 -2004г.г.), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-2006г.г.), а так же международных научно-практических конференциях: «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г. (Париж), 29октября-5ноября 2005г. (Италия, Рим), 17-24 мая 2006г. (Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г.г.). 8 Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» научного совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500. Конкретное личное участие автора. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженер - технологом М.П.Чугуновой) под руководством профессора Г.П. Вдовиной по предложенным автором методологическим подходам проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК- кардио). Разработка препаратов «Бишофит» пленки и «Натрия фторид» гель выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е.В. под руководством автора данной диссертации. Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 8 статей в рецензируемых ВАК журналах. Объем и структура диссертации. Работа изложена на 361 страницах машинописного текста, иллюстрирована 98 таблицами, 31 рисунком и включает: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы. Библиографический указатель включает 314 источников литературы, из них 138 на иностранных языках. Во введении сформулированы актуальность, цели и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость результатов исследований, объем и структура диссертации, положения, выносимые на защиту. В обзоре литературы (глава 1) обобщены опубликованные сведения о состоянии и проблемах методологии разработки лекарственных препаратов в современных экономических условиях. Дана характеристика лекарственных средств, выбранных в качестве объектов исследования. Приведены данные о влиянии биофармацевтических факторов на эффективность препаратов. Глава 2 содержит характеристику образцов лекарственных субстанций – объектов исследования и вспомогательных веществ, основных методов исследования и математической обработки результатов экспериментов. В главе 3 изложены методологические основы разработки лекарственных препаратов, охарактеризован каждый блок и этап исследований, показана его целесообразность для обеспечения решения поставленных задач исследований. 9 В главе 4 на основе маркетинговых исследований представлены результаты изучения конкурентной среды для разрабатываемых препаратов, имеющиеся аналоги по фармакотерапевтическому действию, предложена и обоснована стратегия разработки препаратов. В главе 5 представлены результаты исследований по разработке составов и технологии лекарственных форм оригинальных (бишофита, гаммоксина) и воспроизведенных (ацетилсалициловой кислоты, амлодипина, натрия фторида) препаратов. Глава 6 посвящена биофармацевтическим исследованиям разрабатываемых лекарственных препаратов, а так же изучению их эквивалентности по эффектам в сравнении с лекарственными субстанциями и препаратами аналогами, выбранными для сравнения. В главе 7 представлены результаты изучения стабильности разработанных препаратов, установлены критерии качества, дана экономическая и комплексная оценка прогноза их конкурентоспособности. В приложении представлены сводные данные по оценке стабильности при хранении, а так же материалы по внедрению. Основное содержание работы. Характеристика основных объектов и методов исследования. В качестве объектов исследования выбраны: природный полиминеральный комплекс бишофит, природный полифлавоноидный комплекс дигидрокверцетин, новое производное гамма-аминомасляной кислоты гаммоксин, а также известные лекарственные вещества - ацетилсалициловая кислота, амлодипин, натрия фторид. C целью коррекции технологических свойств активных компонентов использованы вспомогательные вещества, разрешенные в фармацевтической и пищевой промышленности, отвечающие требованиям соответствующей нормативной документации (48 наименований). В работе использованы маркетинговые, физико-химические, химические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические методы исследования. Технологические свойства лекарственных субстанций и их лекарственных форм исследовали по известным общепринятым методикам. Оценку количественного содержания действующих веществ в лекарственных препаратах бишофита, гаммоксина, натрия фторида проводили по разработанным нами методикам. 10 Полученные результаты экспериментов обрабатывали по фармакопейным методикам с использованием стандартных компьютерных программ. Экспериментально-фармакологические исследования эффективности разработанных препаратов проводили на моделях в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) в норме и на моделях патологии. Гипер- и гипотензивное действие таблеток амлодипина и гаммоксина изучали на бодрствующих кошках «в свободном поведении». Антигипертензивное действие таблеток амлодипина изучали на крысах линии SHR, генетически детерминированных к гипертонической болезни. Антиагрегантное действие таблеток «АСК - кардио» исследовали на кроликах по методу, предложенному К.М. Лакиным и соавт. (1980г.) Исследование влияния гранул и суппозиториев бишофита на процессы заживления проводили на крысах на модели ацетатной язвы по методу Ocabe (Yamamoto O., 1984г.), и стрессовой язвы по методу И.И. Брехмана. Эрозивно-язвенные повреждения желудка оценивали по площади изъязвления. Противовоспалительное действие пленок бишофита оценивали по изменению степени отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой оболочки полости рта у крыс. Воспаление вызывали по методике Парамонова Б.А. и Чеботарева В.Ю.(2002). Животные были получены из питомника «Рапполово» (сертификат имеется) и содержались в условиях вивария на стандартном рационе при свободном доступе к воде. Исследования выполнены в соответствии с действующими «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». Все болезненные манипуляции проводились под наркозом (нембутал 30-40 мг/кг). Для эвтаназии использовались летальные дозы нембутала. Результаты, полученные в опытах на животных, обработаны методами вариационной статистики, по методу Фишера-Стьюдента, методами параметрической и непараметрической статистики на ЭВМ «Pentium-233MMX» с использованием пакета прикладных статистических программ «Statistica» версия 5,0 разработанного фирмой Stat Soft Inc. (США) в 1995г. Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов. Предлагаемая методология разработки лекарственных препаратов различных фармакотерапевтических групп, выбранных в качестве объектов 11 исследования, базируется на выполнении комплекса маркетинговых, физико-химических, технологических, биофармацевтических и экономических исследований, обеспечивающих соответствие разработанных препаратов современным требованиям с позиций оценки их конкурентоспособности в современных условиях. Она включает 3 блока исследований, каждый из которых завершается получением промежуточного результата, обеспечивающего постановку задач для следующих этапов исследования (схема 1). Первый блок включает маркетинговые исследования и выполняется в два этапа: анализ данных литературы и изучение состояния фармацевтического рынка по аналогам препарата, проектируемого к разработке (анализа конкурентной среды). Задачей первого этапа исследования является выявление современных приоритетных подходов к лечению патологий кровообращения и макро-, микроэлементозов. Так, например, современные исследования язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта доказали необходимость коррекции гипомагниемии при данной патологии, что предполагает целесообразность рассмотрения вопроса о разработке препаратов для коррекции дефицита магния при язвенных патологиях слизистых желудка и кишечника. Действие натрия фторида признается всеми ведущими специалистами в области стоматологии как основного и самого эффективного противокариозного средства. Амлодипин в практике современной терапии гипертонической болезни занимает ведущее место среди антагонистов кальция. Ацетилсалициловая кислота среди прочих антиагрегантных препаратов остается в числе наиболее широко применяющихся и эффективных лекарственных средств. Следующим этапом первого блока исследований является изучение состояния фармацевтического рынка по препаратам, которые можно рассматривать как аналоги по составу и фармакотерапевтическому действию препаратов, планируемых к исследованию. Полученные результаты позволяют оценить степень заполнения и привлекательности рынка для новых лекарственных препаратов, выбрать стратегию их разработки и составить проект уникальных характеристик для новых препаратов. Второй блок включает основополагающие этапы исследований: - разработка составов и технологии получения препаратов; - исследования их биофармацевтических свойств и эффективности в сравнении с субстанцией и эталонными препаратами; - оценка стабильности и стандартизация разработанных препаратов. 12 СХЕМА 1. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ I блок # # II блок Маркетинговые исследования Изучение современных приоритетных подходов к лечению ведущих нозологических групп (по данным мед. литературы) Изучение динамики продаж товарных рядов препаратов, планируемых к исследованию. Разработка и исследование лекарственного препарата Исследования по выбору состава и # технологии разрабатываемых препаратов, оценка их технологичности Биофармацевтические исследования ## # III блок Оценка стабильности и стандартизация разработанных препаратов. Разработка НД Прогноз конкурентоспособности разработанного препарата # Оценка биоэквивалентости разработанного препарата # Экономическая оценка разработанного препарата Цель: выявить приоритеты в ассортименте лекарственных препаратов; сформировать и исследовать товарный ряд препаратов аналогов по действию Решение о разработке; выбор объекта исследования; стратегии его разработки; формирование характеристик препарата, планиреумого к разработке. Цель: Разработка лекарственных препаратов с учетом заданных товарных характеристик Создание лекарственной формы, отвечающей общим требованиям НД и сопоставимой с аналогами по биологической доступности Представление НД на утверждение Цель: комплексная оценка качества разработанных лекарственных препаратов, прогноз конкурентоспособности. Разработанный лекарственный препарат, отвечающий требованиям практической медицины, возможностям производства, экономически доступный покупателю по цене. Комплексная оценка реализации желательных характеристик # разработанного лекарственного препарата, прогноз конкурентоспособности Комплексный прогноз конкурентоспособности разработанного препарата 13 При выполнении этапов второго блока обеспечиваются необходимые показатели качества разрабатываемых препаратов: технологичность, эффективность, доступность по цене. Каждый из этапов второго блока представляет собой многоступенчатую систему исследований, результаты которой взаимосвязаны и определяют последовательность их выполнения. Для каждого препарата выявлены «проблемные» характерные особенности и предложены пути их решения. Результатом второго блока исследований является создание лекарственных препаратов, соответствующих требованиям НД и сопоставимых с аналогами по эффективности, а также определение норм качества разработанных препаратов и создание нормативных документов на них. Завершающий блок исследований по разработке лекарственных препаратов включает оценку биоэквивалентности разработанных лекарственных форм, экономическую оценку разработанных препаратов, а также комплексную оценку прогноза конкурентоспособности разработанных препаратов на доклиническом этапе их создания. В соответствии с предложенной схемой 1 первый блок включает маркетинговые исследования. Развернутый алгоритм выполнения исследований этого блока представлен на схеме 2. Анализ литературных данных позволил определить объекты исследования, далее проводили маркетинговые исследования их спроса и предложения. Ассортимент препаратов анализировали по наименованиям, производителям, лекарственным формам и формам выпуска, в процессе изучения динамики продаж в натуральном и суммовом выражении, получены данные о темпах роста или снижения продаж, занимаемой доле рынка, диапазону цен и лидерах продаж по исследуемым товарным рядам препаратов. Комплекс полученных данных позволил сделать вывод о степени заполнения рынка, а так же о его привлекательности для новых лекарственных препаратов. На основе данных об объемах продаж в розничной сети Волгоградского региона в суммовом и натуральном выражении за 3 предыдущие года нами проведен анализ рынка, который позволил оценить долю каждого препарата в товарном ассортиментом ряду, а также темпы их роста в суммовом и натуральном выражении. Используя имеющиеся данные, по объемам продаж и доле рынка, были выявлены лидеры продаж, а также рассчитана их средняя стоимость. По составу и фармакологическому действию лекарственные средства – объекты разработки обладают следующими свойствами: Бишофит: содержит соли магния, оказывает противовоспалительное и ранозаживляющее действие; Диквертин: ангиопротекторное, капиляропротекторное средство; Гаммоксин: антигипотензивное, улучшающее мозговое кровообращение и ноотропное средство; амлодипин: антагонист кальция, оказывает антигипертензивное действие; ацетилсалициловая кислота - антиагрегантное средство. 14 Схема 2. Маркетинговые исследовании препаратов, планируемых к разработке. Лекарственное средство Изучение современных приоритетных подходов к лечению заболеваний исследуемых нозологических групп Анализ ассортимента зарегистрированных наименований по исследуемой фармакотерапевтической группе. Определение товарного ряда препаратов Синонимов и аналогов объекта исследования Анализ предложений оптовых фирм в регионе по исследуемой товарной группе препаратов Изучение динамики продаж товарных рядов препаратов, планируемых к исследованию Анализ динамики ассортимента за ряд лет Анализ динамики объемов продаж за ряд лет По странам и фирмам изготовителям В натуральном показателе (уп) В суммовом показателе По лекарственным формам Темпы роста продаж Темпы роста продаж По формам выпуска Доля рынка Доля рынка Диапазон цен Оценка степени заполнения и привлекательности рынка для разработки лекарственных препаратов Выбор стратегии разработки и формирование проекта отличительных преимущественных характеристик препаратов В соответствии с названными позициями по фармакотерапевтическому действию, нами были составлены товарные ряды аналогов, включая все дозировки, формы выпуска, лекарственные формы по заводам и фирмам изготовителям. Проведенный анализ показал, что в каждом товарном ряду присутствует от 8 до 16 наименований в различных формах выпуска. Данные анализа ассортимента представлены в таблице 1. Доля отечественных пре- 15 паратов составляла от 1 (препараты магния) до 7 наименований (производные ГАМК). На долю импортных препаратов приходилось от 3 наименований (препараты амлодипина и ацетилсалициловой кислоты) до 9 (препараты магния). Таблица 1. Доля рынка и темпы прироста продаж в товарных рядах аналогов препаратов, планируемых к разработке. Препараты Объекты Число лек. Темпы прироста продаж (в Исследуемый средств сумме) Товарный ряд препаратов Отеч./имп. по товарному ряду, % исследования Препараты Антиаритмические, анти- 2/5 ангинальные, 19 антациды, обволакиваю1/15 щие средства 27 Диквертин Антиоксидантные 23 Гаммоксин Производные ГАМК, 8/8 улучшающие мозговое кровообращение, ноотропные средства 44 Ацетилсалициловая к-та Антиагрегантные 0/8 89 Амлодипин Антигипертензивные антагонисты кальция 0/11 93 Натрия фторид Противокариозные 0/1 1,68 магния 11/0 (синонимы) Темпы прироста продаж в товарных рядах были очень вариабельны и составляли от 19% (антиаритмические препараты магния) до 93% (амлодипин). Сопоставляя данные по числу препаратов-аналогов и темпам прироста продаж, мы оценивали степень заполнения рынка в исследуемой нише 16 (данные представлены на рис 1). Нишу амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия можно оценить как малозаполненную; нишу производных ГАМК и обволакивающих препаратов магния – как среднего заполнения, а нишу аскорутина и натрия фторида как заполненную. Полученные данные предполагают выбор стратегий разработки препаратов: для ниши малозаполненной – стратегии, основанные на снижении затрат; для ниши среднего уровня заполнения – стратегия модуляции (разработки препаратов с элементами обновления); для ниши высокого уровня заполнения – стратегия инновации (обновления ассортимента, разнообразия лекарственных форм и форм выпуска). Число конкурентных наименований Заполнение рынка 25 20 высокое аскорутин, натрия фторид 15 10 5 среднее препараты магния, препараты ГАМК малое амлодипин, ацетилсал.кислота 80 60 40 20 0 Темпы роста продаж Рис.1. Оценка заполнения рынка лекарственными препаратами в соответствии с числом конкурентных наименований в товарном ряду и темпами роста продаж за исследуемый период (3 предшествующих года). Дальнейшие исследования были направлены на изучение динамики ассортимента, доли каждого препарата в исследуемой нише в суммовом и натуральном показателе, а так же выявлении лидеров продаж в товарных рядах. Данные этого этапа исследований представлены в таблице 2. Из данных таблицы 2 видно, что по каждой товарной нише выделенные лидеры продаж (в сумме) занимают значительную долю: от 25 (аскорутин) до 83% (нормодипин). 17 При этом темпы прироста продаж составили от 4 (натрия фторид) до 122% (нормодипин). Таблица 2. Доля рынка и темпы прироста продаж препаратов-лидеров. Препараты Аналог по составу и действию, Объекты Исследования Бишофит Лидер продаж по товарному ряду Наименование Доля рынка, % Темп прироста продаж, % Магне В 6 50 89 Алмагель А 33 27 Диквертин Аскорутин 25 6 Гаммоксин Фенибут 33 61 55 45 Ацетилсалициловая кислота Тромбо АСС Амлодипин Нормодипин 83 122 Натрия фторид Натрия фторид 27 4 Оценивая выделенных лидеров продаж как потенциальных конкурентов новых лекарственных препаратов, мы рассмотрели возможность создания некоторых отличительных преимущественных характеристик препаратов, планируемых к разработке: Амлодипин – привычные лекарственные формы, доступные по цене; Ацетилсалициловая кислота - привычные лекарственные формы, доступные по цене; имеющие повышенное качество (таблетки с оболочкой); Бишофит - разнообразие лекарственных форм для коррекции повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта: твердые капсулы, заполненные гранулами, суппозитории, пленки; Гаммоксин – уникальность сочетания действия на системное АД, улучшение мозгового кровотока и ноотропное действие; привычная лекарственная форма – таблетки; Диквертин – обновление составов и вида лекарственных форм; 18 Натрия фторид – новая лекарственная форма для локального применения – гель. В соответствии с предлагаемой методологической схемой 1, при выполнении второго блока исследований разработаны составы и технология, проведены биофармацевтические исследования, определены условия и сроки хранения разработанных препаратов. Разработка составов и технологии таблеток АСК-кардио, амлодипина, гаммоксина. Предварительные исследования исходных физико-химических, технологических и структурно-механических свойств показали, что субстанция кислоты ацетилсалициловой обладает хорошей сыпучестью – 10,42 – 10,53 г/с, удовлетворительной насыпной плотностью – 727 – 880 г/см3 и довольно высокой прессуемостью – 39,6 Н.; фракционный состава в основном (82%) представлен фракциями – 0,8 + 0,315 мм. Таблетки ацетилсалициловой кислоты, полученные в стандартных условиях прессования, имеют удовлетворительную прочность на истирание (99,42 %) и недостаточную распадаемость (более 1200 с.). Субстанция амлодипина бесилат не обладает сыпучестью, имеет низкую насыпную плотность, а таблетки – недостаточную распадаемость. Исходные свойства ацетилсалициловой кислоты и дозы применения амлодипина (5-10мг) позволили рассматривать эти субстанции, как пригодные для получения таблеток методом прямого прессования. В эксперименте «латинский квадрат» 4х4 для таблеток ацетилсалициловой кислоты выбраны 3 технологичных из 16 исследованных составов таблеток, полученных при введении в состав оптимальных количеств лактозы или МКЦ; установлена также необходимость введения в состав антифрикционных веществ. С помощью обобщенной функции желательности определен состав таблеток АСК-кардио, наиболее соответствующий по комплексу технологических показателей, содержащий МКЦ в сочетании с крахмалом. Для таблеток амлодипина в эксперименте «латинский квадрат» 5х5 нами рассмотрена возможность получения таблеток, как методом прямого прессования, так и с применением метода влажного гранулирования. Изучено влияние 3-х факторов на 5-ти уровнях каждый. Результаты оценивали по комплексу откликов (5 показателей), анализируя их методами дисперсионного, корреляционного анализов, а так же с помощью функции желательности Харрингтона. Проведенные исследования показали, что вид наполнителя (фактор А) и связывающего вещества (фактор С) существенно влияет на сыпучесть, насыпную плотность, прочность на сжатие, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение модельных таблеток. Стабилизатор субстанции (фактор В) оказывает значимое влияние на все исследуемые характеристики, за исключением 19 показателя растворение. При использовании рангового критерия Дункана установлены ряды предпочтительности влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики. Данные представлены в таблице 3. Экспериментально нами выбрано 5 из 25 исследованных составов, включающие в качестве наполнителей лактозу, сахарозу, лудипресс или сорбит; в качестве связывающих – растворы крахмала, ПВП, или альгината натрия; в качестве стабилизаторов – натрия гидрокарбонат или кальция карбонат. Таблица 3. Влияния вспомогательных веществ на технологические характеристики таблеточной массы и модельных таблеток амлодипина. Характеристики Факторы А В Ряды предпочтительности по влиянию веществ сахароза> сорбит> лактоза > лудипресс> МКЦ. Сыпучесть натрия гидрокарбонат > кальция карбонат> без стабилизатора > магния карбонат основной> кальция фосфат двухзамещенный. С ПВП > крахмал> ОПМЦ> натрия альгинат> без связывающего вещества. А сахароза> лактоза> сорбит> лудипресс> МКЦ. Насыпная В кальция карбонат> натрия гидрокарбонат > без стабиплотность лизатора > кальция фосфат двухзамещенный> магния карбонат основной. С ПВП > натрия альгинат> крахмал> ОПМЦ> без связывающего вещества А сорбит> МКЦ > сахароза> лактоза> лудипресс. Прочность В магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > на сжатие кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двухзамещенный. С Не оказывает влияния А Не оказывает влияния РаспадаеВ магния карбонат основной> натрия гидрокарбонат > мость кальция карбонат> отсутствие стабилизатора > кальция фосфат двухзамещенный. С Не оказывает влияния Растворение А, В, С Не оказывают влияния. Для субстанции гаммоксина, характерны отсутствие сыпучести, высокие значения силы выталкивания, но вместе с тем хорошая распадаемость, что предполагает необходимость структурирования (гранулирования) субстанции и введения в состав таблеток связывающих, антифрикционных и 20 скользящих веществ. При разработке составов таблеток гаммоксина исследовано влияние антифрикционных и связывающих вспомогательных веществ на технологические характеристики. Установленным требованиям отвечали 8 из 12 исследованных составов таблеток гаммоксина, содержащие в качестве антифрикционного вещества - 1,0 % кальция стеарат, а в качестве связывающего – растворы производных целлюлозы (МЦ, NаКМЦ, ОПМЦ), ПВП, крахмальный клейстер, или сахарный сироп в различных концентрациях. Для таблеток ацетилсалициловой кислоты и гаммоксина возникла необходимость разработки покрытий, защищающих слизистую оболочку желудка от раздражающего действия лекарственных веществ. При этом предпочтение отдано пленочным покрытиям, как более экономичным в производстве и комфортным в применении. При разработке составов покрытий для таблеток АСК-кардио исследовали пленочные покрытия из водного раствора на основе Kolikoata MAE 100, содержащие в качествен вспомогательных веществ полиэтиленоксид (ПЭО 6000),масло вазелиновое, твин 80, тальк, титана диоксид в различных сочетаниях и концентрациях. По комплексу показателей, характеризующих качество, выбран оптимальный состав покрытия на основе Kolikoata MAE 100, включающий ПЭО, тальк и титана диоксид. Исследования таблеток АСК-кардио, покрытых кишечнорастворимой оболочкой показали, что оптимальным для обеспечения устойчивости в кислой среде является количество покрытия не менее 4,5 % от массы ядра. Таблетки, покрытые оболочкой в количестве 4,5 - 5,0 % от массы, полностью удовлетворяли требованиям по тесту «Растворение» (таблица 4). Таблица 4. Выбор оптимального количества покрытия для таблеток АСК-кардио № п/п Количество Растворение в кислой Растворение в среде покрытия, % среде, в теч. 1 часа, % фосфатного буфера, % 1. 3,0 104,27±2,38 4,29±0,95 2. 4,0 28,80±4,42 75,20±3,13 3. 4,5 1,15±0,31 96,16±9,66 4. 5,0 0,59±0,26 107,28=Ь5,64 5. 5,6 1,04±0,23 105,51±2,49 Полученные АСК-кардио таблетки 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали «in vitro» по тесту «растворение» с ана- 21 логичными препаратами зарубежных фирм: таблетками «Аспирин кардио»® 100 мг производства Bayer AG (Германия) и таблетками «Тромбо АСС»® 100 мг производства Lannacher Heilmittel GmbH (Австрия). Результаты исследования представлены в таблице 5. Из данных таблицы 5 видно, что высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой происходит идентично препаратам сравнения. Имеющиеся расхождения находятся в пределах ошибки опыта. Таблица 5 Высвобождение ацетилсалициловой кислоты из разработанных таблеток АСК-кардио и препаратов сравнения . Количество вещества, перешедшего в раствор, % Время расСреда растворетворения, АСК«Аспирин ния «Тромбо АСС»® мин кардио 100 кардио»® 100 мг мг 100 мг 0,1 М раствор кислоты хлоро60 0,57±0,25 0,82±0,40 0,72±0,35 водородной 5 8,41±1,95 9,30±1,36 6,47±1,50 15 25,38±7,24 20,62±4,32 26,85±4,63 Буферный раствор 25 43,98±6,86 42,08±3,72 47,07±5,19 рН 6,8 35 69,14±5,73 76,95±6,06 78,11±6,57 45 96,43±2,59 94,46±2,69 101,60±2,75 С учетом физико-химических свойств субстанции для таблеток гаммоксина разработаны 3 состава пленочных покрытий из органического растворителя. Анализ экспериментальных данных основных технологических характеристик таблеток гаммоксина покрытых оболочками, показал, что пленочные покрытия 3 разных составов повышают механическую прочность таблеток, несколько ухудшают распадаемость и замедляют растворение лекарственного вещества из таблеток, но все эти показатели удовлетворяют требованиям ГФ Х1 издания. На основании изученных физико-химических свойств, с помощью метода математического планирования установлено, что в состав покрытий для таблеток гаммоксина на основе оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), и в сочетании с ацетилфталилцеллюлозой (АФЦ) и этилцеллюлозой (ЭЦ) необходимо вводить двуокись титана и вазелиновое масло; введение глицерина не целесообразно. Разработка составов и технологии препаратов на основе бишофита.При разработке удобных для применения лекарственных форм природного полиминерального комплекса высококонцентрированного рассола бишофита мы поставили задачу получения твердых капсул бишофита, суп22 позиториев бишофита, а так же лекарственных пленок. Для получения твердых капсул нами изучена возможность получения структурированной сыпучей массы гранул бишофита. Исследования показали, что из 4-х композиций только использование магния карбоната обеспечивает необходимое структурирование массы. Недостаточная сыпучесть массы, необходимая в технологическом процессе для равномерного заполнения капсул потребовала влажного гранулирования с последующим удалением влаги до остаточной влажности 5%. При этом из 8 использованных для грануляции растворов лучшим оказался 2% раствор NаКМЦ. Установлены оптимальный размер (не более 1мм) и фракционный состав гранул бишофита. При разработке суппозиториев бишофита нами была поставлена задача выбора состава основы, обеспечивающего хорошие технологические свойства и, вместе с тем, щадящее действие на раздраженную слизистую оболочку прямой кишки. Таким условиям вполне отвечают гидрофобные основы, однако они несовместимы с гидрофильными свойствами субстанции, которая должна присутствовать в высокой концентрации. Введение эмульгатора в композиции на липофильных основах не позволяет получить стабильные суппозитории. Проведенные исследования показали возможность сочетания гифрофильных (полиэтиленоксидов) и гидрофобных (гидрированные жиры) компонентов в оптимальном соотношении 2:1 с эмульгирующими компонентами (эмульгаторы первого и второго рода). При этом качество суппозиториев существенно зависит от последовательности введения компонентов и продолжительности гомогенизации массы. В результате проведенных исследований выбраны 4 из 16 исследованных составов суппозиториев на дифильных основах и технология их получения . При разработке пленок бишофита нами проведена оценка пригодности растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ) и возможность получения на их основе пленок с бишофитом. Из 14 исследованных растворов в качестве пленкообразователя выбраны 3: 2% МЦ, 4% ОПМЦ, 4% NаКМЦ, имеющие вязкость 75, 125 и 87 спз соответственно. Однако пленки на данных основах недостаточно адгезивны, обладали недостаточной эластичностью, становились хрупкими и ломкими. В целях устранения отмеченных недостатков методом математического планирования исследованы влияние 4 факторов на 4 уровнях каждый. Состав пленок был оптимизирован: введены пластификаторы, адгезивные компоненты, консервант. Основные показатели качества стоматологических пленок с бишофитом зависят от концентрации глицерина. Показано, что оптимальным является введение глицерина в количестве 10%. «Методом дисков» на различных штаммах стафилококков установлено, что оптимальная концентрация консерванта (хлоргексидина биглюконата) составляет 0,05%. Методами дисперсионного и корреляционного анализов выявлены значимые факторы и установлено их взаимовлияние на качество пленок бишофита. Результаты корреля23 ционного анализа представлены в таблице 6. Коэффициент корреляции больше 0,5 в нашей матрице говорит о наличии связи между параметрами внешний вид и механическая прочность, а так же механическая прочность и адгезивные свойства. Для прочих параметров линейной взаимосвязи выявить не удалось. С помощью обобщенной функции желательности, выбран оптимальный состав пленок на основе МЦ в сочетании с натрия альгинатом, глицерином, хлоргексидина биглюконатом (ХГБГ), отвечающий всем требованиям, заданным для пленок бишофита. С целью обеспечения оптимального соотношения компонентов в растворе, образующем пленки, рассчитан «коэффициент потери влаги» (коэффициент усушки) пленок, который для выбранных композиций пленкообразователей составил 10,7 ± 0.2. Таблица 6. Корреляционный анализ экспериментальных данных по оптимизации составов пленок бишофита. Адгези- МеханиМасРасивнаяческая Показатели ВнешТолса твориная прочкачества ний вид щина плен мость прочность на ки ность разрыв Внешний вид 1,00 0,00 0,28 -0,19 0,37 0,51 Раствори1,00 0,1 -0,05 -0,24 0,1 0,37 мость Адгезивная-0,00 0,10 1,00 0,54 0,38 -0,03 ная прочность Механическая прочность на 0,05 1,00 -0,03 -0,12 0,51 -0,54 разрыв Толщина 0,28 0,24 -0,03 1,00 -0,33 0,38 Масса пленки 0,19 0,01 -0,03 -0,12 -0,33 1,00 Разработка состава и технологии геля с натрия фторидом. При разработке геля с натрия фторидом исследована возможность получения данной лекарственной формы на основе растворов высокомолекулярных веществ (ВМВ). На сновании исследования реологических свойств из 8 растворов ВМВ выбраны 2 с концентрацией 5%: раствор МЦ и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ). Состав гелей оптимизирован введением консерванта, вкусовой добавки (ментол), лиофилизатора, пластификатора (глицерин), оптимальная концентрация последнего определена на основе реологических характеристик (индекс течения и эффективная вязкость), позволяющих оценить возможность геля удерживаться на вертикальной поверхности. Для выбранных составов индекс течения составил от 0,40 до 0,48. 24 В соответствии с предлагаемой методологической схемой 1 следующим этапом второго блока исследований является биофармацевтическая оценка разработанных препаратов. Отобранные на предыдущем этапе технологичные составы разработанных препаратов оценивали in vitro по тесту «растворение» - для таблеток, капсул, суппозиториев и методом диализа через полупроницаемую мембрану - для пленок и геля. Проявление фармакологических эффектов исследовали в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения, выбранными на этапе маркетинговых исследований. Стекпень агрегации,% Таблетки АСК - кардио, с кишечно-растворимой оболочкой. Критерием эффективности разработанного состава таблеток АСК - кардио служила антиагрегантная активность в сравнении с препаратом Тромбо АСС. Результаты исследований представлены на рис. 2 и 3. Время наблюдения,час. 20 0 1ч -20 3ч 5 ч 7ч 9ч 12 ч 16 ч 20 ч 24 ч -40 -60 -80 -100 Контроль «АСК-кардио» таб., покр. оболочкой «Тромбо-АСС», таб., ,покр.оболочкой Рис. 2. Влияние таблеток АСК - кардио и Тромбо АСС на агрегацию тромбоцитов крови кроликов. время наблюдения, часы 10 Агрегация, % 0 -10 -20 -30 -40 -50 контроль таблетки АСК-кардио Таблетки Тромбо АСС Рис. 3. Влияние таблеток АСК кардио и Тромбо АСС на агрегацию эритроцитов крови кроликов. 25 Проведенные исследования показали, что разработанные таблетки «АСК кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС». Дальнейшие исследования на добровольцах показали их эквивалентность с таблетками «Аспирин - кардио». Амлодипин, таблетки. Интегрированной характеристикой степени и скорости проявления гипотензивного эффекта таблеток амлодипина является площадь под кривой изменения АД. Относительную биодоступность исследуемых составов таблеток амлодипина оценивали путем сопоставления площади под фармакодинамическими кривыми изменения АД в опытах на кошках «в свободном поведении». Результаты расчетов представлены в таблице 7. По данным таблицы 7 некоторыми преимуществами обладают составы 2 и 4. Площади под кривыми при введении таблеток этих составов превышают показатель субстанции амлодипина, и сопоставимы с препаратами сравнения «Норваск» и «Нормодипин». Таблица 7. Сравнительная оценка площади под кривой эффективности таблеток амлодипина различных составов в сравнении с субстанцией амлодипина. Состав таблеток 1 2 4 Норваск, таб 6 7 Субстанция Нормодипин, таб. Снижение АД Средние ДлительЗначения, ность % действия, часы 15,54 23-24 18,73 Более 24 17,72 20-22 18,76 Более 24 14,70 21-23 15,54 22-23 17,55 23-24 18,72 Более 24 Площадь Биоэквивапод кри- лентность, вой % 0,8596 1,0472 1,0064 1,0372 0,8523 0,9366 0,9200 1,0308 93,4 112,7 109,4 113,8 92,6 101,8 100 112,0 Таким образом, по результатам проведенных исследований были отобраны два состава таблеток амлодипина, позволяющие получить таблетки методами прямого прессования или с использованием предварительного гранулирования и обладающие преимуществами по степени и продолжительности фармакотерапевтического эффекта. Наиболее выраженное действие оказывали таблетки амлодипина, приготовленные с лудипрессом и сорбитом в качестве наполнителей; натрия гидрокарбонатом и кальция карбонатом в качестве стабилизаторов; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП в качестве связывающих компонентов. Дальнейшие исследования эффективности таблеток амлодипина проводили на крысах со 26 спонтанной гипертензией. Животные получали препараты в течение первых 4-х дней исследования, затем препарат отменяли, а наблюдения продолжали еще в течение 2-х дней. Результаты исследований представлены на рис. 4. Проведенные исследования показали, что составы 2 и 4 по степени и скорости проявления антигипертензивного эффекта сопоставимы с препаратом «Норваск». уровень САД, мм.рт.ст 240 Влияние таблеток амлодипина на уровень САД гипертензивных крыс. 240 220 220 200 201 200 180 180 160 160 140 140 отмена препарата 120 120 100 100 у д 1день в у д в 2день контроль у д в 3день норваск у д в 4день состав 4 у д в 5день у д в 6день состав 2 Рис. 4. Влияние таблеток амлодипина на уровень АД крыс, генетически детерминированных к гипертонической болезни. У - утро, Д - день, В - вечер 1-4 день – однократное введение препаратов; 5-6 день – отмена введения. Гаммоксин, таблетки. Биофармацевтические исследования разработанных составов таблеток гаммоксина проводили in vitro по тесту «растворение», а эффективность разработанных составов таблеток – по степени и скорости проявления гипертензивного эффекта у бодрствующих кошек «в свободном поведении». Результаты исследования влияния на АД испытуемых животных различных составов таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочками, показали, что таблетки - ядра, приготовленные с 3% крахмальным клейстером и 10% раствором ПВП, уступают по биологической доступности раствору гаммоксина, введенному per os в той же дозе (0,45 и 0,71 соответственно). Таблетки с 5% раствором ПВП, 1% раствором NаКМЦ, 30% сахарным сиропом имеют примерно равную с раствором биологическую доступность, а таблетки, приготовленные с 20% сахарным сиропом и 2% ОПМЦ, обладают наибольшей биологической доступностью, по сравнению с раствором гаммоксина (1,29 и 1,40 соответственно). Оболочки I и III составов улучшают биологическую доступность гаммоксина: площади под фармакологическими кривыми увеличиваются соответственно в 2,1 и 2,6 раза. Для изучения влияния таблеток гаммоксина на процессы памяти и обучения применяли поведенческую модель, основан- 27 % ную на выработке условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у крыс. с отрицательным подкреплением. Опыты, проведенные на 120 крысахсамцах массой 160,0-200,0 показали, что лучший эффект проявляется также состав, содержащий 2% раствор ОПМЦ в качестве связывающего компонента. Таким образом, проведенные биофармацевтические исследования и исследования эффективности таблеток гаммоксина без оболочки и покрытых оболочкой показали целесообразность выбранных составов таблеток ядер, оболочек для них и технологии их получения. «Витаокс» таблетки. Разработанные ЗАО «Медисорб» составы таблеток были исследованы на антиоксидантную активность в опытах на крысах. Зависимость проницаемости эритроцитарных мембран от степени разведения окислительного агента (мочевины) представленная на рис 5, показала, что наиболее выраженным антиоксидантным эффектом обладает составы Ф и М (форте и мите). Под воздействием различных составов таблеток диквертина снижалась концентрация первичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов), продуктов вторичного пререкисного окисления (малонового диальдегида), уменьшалась проницаемость эритроцитарных мембран и увеличивалась активность специфических антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы). 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 1 Исход М К 2 3 4 5 6 разведение мочевины 7 Язвенное повреждение Ф Рис.5. Влияние таблеток «Витаокс» различных составов (М, Ф) и диквертина (К) на изменение проницаемости мембран эритроцитов нижней полой вены у крыс. Под влиянием Витаокса Ф и М отмечалось более низкое содержание диеновых коньюгатов в плазме крови как портальной, так и нижней полой вен, более значимое увеличение активности каталазы в плазме крови портальной и нижней полой вен, активности супероксиддисмутазы в плазме 28 портальной крови и уменьшение процента гемолиза эритроцитов практически при всех разведениях мочевины в крови как портальной, так и нижней полой вен. Препараты на основе бишофита. Эффективность разработанных препаратов бишофита (гранулы и суппозитории) оценивали по основному для разработанных препаратов – противоязвенному действию на моделях ацетатной и стерессовой язвы у крыс. Предварительная оценка эффективности введения раствора бишофита на поврежденные ткани желудка и слизистой прямой кишки показала их высокую эффективность в сравнении с препаратами алмагель, викаир, раствор магния хлорида. Результаты оценки заживляющего действия гранул и суппозиториев бишофита представлены в таблицах 8 и 9. По данным таблиц выбранные составы гранул и суппозиториев бишофита обладают выраженным заживляющим действием на поврежденные слизистые желудка, 12-перстной и прямой кишки. Введение суппозиториев бишофита ректально оказывает выраженный заживляющий эффект на поврежденную слизистую как прямой кишки, так и желудка. Таблица 8. Противоязвенная активность гранул бишофита на модели ацетатной язвы у крыс Группа контроля Группа, получавшая (без лечения) Гранулы бишофита № Чис- Площадь Пер Чис- Площадь Перп/ ло Язвенно-го фоло язвенного фоМодель п жиповрежде- ражиповреждераАцетатной 2 2 вот- ния, мм ции, вотния, мм ции, язвы ных % ных % жиЖивотвотных ных 1. желудка 8 25 10 10 17,752,6 5,800,50* 2. сочетанная: желудка и 50 0 13,52,21 5,411,28* 12-перстн. 8 75 12 25 23,254,4 7,602,10* к. 3. 12-перстн. 8 6 37,886,85 75 19,336,06* 17 к (р0,05) Исследования изменения уровня магния в эритроцитах и плазме крови показали, что под воздействием разработанных препаратов концентрация макроэлемента восстанавливается до исходного уровня, заживление идет более интенсивно, а осложнения (пенетрации) возникали значительно реже. Сравнительная оценка профилактического действия гранул бишофита 29 при повреждениях слизистой желудка показала, что они лишь незначительно уступают омепразолу. Таблица 9. Оценка противоязвенной активности суппозиториев бишофита на моделях ацетатной язвы желудка и прямой кишки у крыс Группа контроля Опытная группа № Чис- Площадь ЗаЧисло Площадь За2 п/ ло язвы мм живле- живот- язвы мм2 жив Модель п жиние, % ных левотние, ных % 1. Язва желудка 10 20 10 45,209,0 7,405,3* 80 2. Язва прямой кишки 10 10 34,269,03 20 5,611,28 80 (*р0,05) Лекарственные пленки с бишофитом Исследование эффективности пленок с бишофитом проводили на модели воспаления слизистой ротовой полости у крыс по степени изменения отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях в сравнении с растворами бишофита и полиминерола (рис. 6 и 7). скорость кровотока, 14 12 10 8 6 4 2 0 без лечения пленки раствор 1 2 3 группы животных, применяемые препараты до воспаления после воспаления и лечения Рис. 6. Влияние раствора и пленок бишофита на изменение скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой ротовой полости у крыс. Проведенные исследования показали, что эффективность разработанных пленок с бишофитом несколько превышает эффективность раствора бишофита и полиминерола. 30 Степень отечности (содержание биожидкости, %) 100 80 60 40 20 0 конт роль бишофит полиминеролбез лечения 2 3 4 5 0 12,84 13,91 17,84 32,34 53,16 53,16 53,16 53,16 53,16 изменение содержания биожидкост и после в оспаления и применения препарат ов содержание биожидкост и до в оспаления пленки 1 группы животных, применяемые препараты изменение содержания биожидкости после воспаления и применения препаратов содержание биожидкости до воспаления Рис.7. Влияние препаратов бишофита на степень отечности поврежденных тканей при экспериментальном повреждении у крыс. Гель с натрия фторидом. Эффективность разработанного геля оценивали на модели кариеса у крыс и в клинико-лабораторных исследованиях при использовании несъемной аппаратуры (брекетов) в сравнении с применением фторлака (рис.8). 73,5 ГРУППА СРАВНЕНИЯ 4,3 6,67 21 5,23 9 ОЧАГОВАЯ ДЕМИНЕРАЛИЗАЦИЯ 40 ТЭР-ТЕСТ ИНДЕКС ГИГИЕНЫ 0,4 31,9 ИНДЕКС РМА 0,84 ИНТЕНСИВНОСТЬ КАРИЕСА ОСНОВНАЯ ГРУППА Рис. 8. Противокариозная эффективность применения геля с натрия фторидом при ортодонтическом лечении несъемной аппаратурой. Полученные результаты показали существенные преимущества применения геля с натрия фторидом (основная группа) по сравнению с применением фторлака (группа сравнения). 31 Результаты исследований эффективности разработанных препаратов позволили сделать обоснованный выбор их составов, технологии и показали, что по основным фармакологическим эффектам действие разработанных препаратов сопоставимо с действием субстанций, зарубежных аналогов, оригинальных препаратов сравнения. Заключительный этап второго блока исследований предполагает изучение стабильности выбранных технологичных и эффективных составов разработанных препаратов. Данные исследования, проведенные как методами «ускоренного старения», так и в процессе хранения при естественных условиях показали, что разработанные препараты обладают стабильностью при хранении не менее 3-х лет (время наблюдения); суппозитории бишофита стабильны при хранении в условиях холодильника в течение 2-х лет. Третий блок исследований по разработке лекарственных препаратов предполагает оценку их биоэквивалентности, экономической целесообразности производства и комплексный прогноз конкурентоспособности. Особенностью лекарственных средств как товара является необходимость соответствия как требованиям практического здравоохранения и возможностям фармацевтического предприятия, так и запросам потребителя в отношении эффективности, безопасности, комфортности и доступности по цене. Кроме того, каждый препарат на первых этапах внедрения в практику неизбежно приходится сравнивать с уже имеющимися аналогами и синонимами по действию. На завершающем этапе разработки такое сравнение позволяет дать оценку конкурентоспособности разработанного лекарственного средства по двум ведущим критериям: эффективности и цене.. Эффективность разрабатываемых лекарственных препаратов на этапе доклинических исследований рассматривалась нами как биологическая доступность, адекватная препарату, имеющему наибольший спрос на фармацевтическом рынке. Так, антиагрегантную активность «АСК - кардио» в эксперименте на животных сравнивали с активностью «Тромбо-АСС»; антигипертензивный эффект амлодипина – с оригинальным препаратом «Норваск» и «нормодипином»; антиокидантную активность «Витаокс» – с диквертином (основным компонентом Капилара); регенерирующее действие препаратов бишофита – с растворами бишофита и препаратами, оказывающими регенерирующее действие на поврежденную слизистую оболочку желудочнокишечного тракта и т.д. Данные биофармацевтических исследований позволили сделать вывод о соответствии эффективности разработанных лекарственных средств препаратам, выбранным нами в качестве объектов сравнения. Относительная биологическая доступность разработанных препаратов составляла 95-98 % по отношению к препаратам сравнения. Другим критерием конкурентоспособности препаратов, несомненно, является отпускная цена препарата, рассчитанная нами методом исчисления затрат 32 на их производство. Соотношение биологической доступности (характеристики эффективности препарата на доклиническом этапе) и цены препарата (экономической оценки доступности для потребителя) позволяет рассматривать их как основные характеристики, обеспечивающие способность конкурировать на рынке. Чем выше коэффициенты конкурентоспособности, тем более устойчивым потенциалом положения на рынке обладает разработанный препарат. Алгоритм оценки конкурентоспособности разработанных препаратов представлен на схеме 3. Схема 3. Алгоритм оценки конкурентоспособности препаратов на доклиническом этапе разработки Изучение фарм. рынка Требования практической медицины. Запросы покупателей Характеристика лекарственного препарата как товара Определение перечня параметров, подлежащих оценке, выбор препарата-аналога. Экономические Доступность (стоимость) Эффективность, биодоступность аналогам Технологичность Соответствие НД: (ОФС, ФС, ФСП) Затраты На сырье Биофармация in vitro Состав Степень сложности технологии, затраты Биофармация in vivo Соответствие платежеспособности покупателя Биодоступность (эквивалентность ) Технология Упаковка Стабильность Расчет интегрального показателя конкурентоспособности, сравнение с препаратом-аналогом Разработка мер по оптимизации состава и технологии ЛС 33 Для разработанных нами препаратов мы рассчитали коэффициенты конкурентоспособности, представленные в таблице 10. Таблица 10. Коэффициенты конкурентоспособности (К) разработанных лекарственных препаратов и препаратов сравнения. Наименование препарата Фирма, БД Стоимость К страна изготовитель 1 таб., руб. Ацетилсалициловая кислота, таблетки 0,95 0,17 АСК-кардио 100мг № 50 Медисорб, Россия 5,589 АспиринБайер, Германия 1,00 5,00 0,2 кардио100мг№20 Тромбо-АСС 100 мг № 30 Ланнахр, Австрия 1,00 1,17 0,855 Кардиамагнил 75 мг № 30 Никомед, Норвегия 1,00 1,43 0,700 Кардиамагнил 75 мг № Никомед, Норвегия 1,00 0,66 1,515 100 Кардиамагнил 150 мг № Никомед, Норвегия 1,00 1,55 0,645 30 Кардиамагнил 150мг№ Никомед, Норвегия 1,00 0,73 1,370 100 Амлодипин, таблетки 0,98 0,47 Амлодипин 5 мг № 10 Медисорб, Россия 2,085 Кардилопин 5 мг №10 Эгис, Венгрия 1,00 12,45 0,080 Норваск 5 мг № 14 Пфайзер. Бельгия 1,00 17,63 0,057 0,98 0,25 Амлодипин 5 мг № 30 Медисорб, Россия 3,92 Кардилопин 5 мг № 30 Эгис, Венгрия 1,00 8,96 0,112 Нормодипин 5 мг № 30 Гед. Рихтер, Венгрия 1,00 9,22 1,085 Норваск 5 мг № 30 Пфайзер. Бельгия 1,00 16,78 0,060 0,98 0,53 Амлодипин 10 мг № 10 Медисорб, Россия 1,849 Норваск 10 мг №14 Пфайзер. Бельгия 1,00 32,84 0,030 0,98 0,90 Амлодипин 10мг № 30 Медисорб, Россия 1,089 Кардилопин 10 мг № 30 Эгис, Венгрия 1,00 12,22 0,082 Нормодипин 10 мг № 30 Гедеон Рихтер, Вен- 1,00 17,16 0,058 грия Норваск 10 мг № 30 Пфайзер. Бельгия 1,00 30,95 0,03 Витаокс, таблетки, капсулы 1,05 0,54 Витаокс таб. № 50 Медисорб, Россия 1,94 Капилар таб № 50 ОАО Диод, Россия 1,00 1,31 0,76 1,05 0,56 Витаокс,капс № 50 Медисорб, Россия 1,875 1,05 0,55 Витаокс таб № 100 Медисорб, Россия 1,909 Капилар таб № 100 ОАО Диод, Россия 1,00 1,19 0,84 1,05 0,56 Витаокс, капс № 100 Медисорб, Россия 1,875 34 Из данных таблицы 10 видно, что разработанные препараты имеют коэффициенты конкурентоспособности значительно больше 1, что позволяет сделать вывод о наличии достаточно высокого потенциала конкурентоспособности и, в случае необходимости, возможности выдерживать резкие изменения в ценовой политике других поставщиков, конкурирующих на рынке. Сравнение полученных коэффициентов для различных препаратов позволяет провести сопоставление препаратов любой формы выпуска с уже имеющимися на рынке синонимами или аналогами по фармакотерапевтическому действию. При необходимости, расчет коэффициента конкурентоспособности может быть проведен по отношению к определенному препарату сравнения. В этом случае, терапевтическая эффективность и цена рассматривались нами как равнозначные факторы, что позволяет определить степень их значимости равную 0,5 для каждого фактора. Расчет интегрированного коэффициента конкурентоспособности проводили по формуле: К = 0,5*БД отн. + 0,5*(Ц с /Ц р), где К – интегрированный коэффициент конкурентоспособности; БД отн. – Относительная Биологическая доступность разработанного препарата по отношению к препарату сравнения; Ц с – отпускная цена препарата сравнения; Ц р – отпускная цена препарата разработанного; 0,5 – коэффициенты значимости каждого из факторов. Примеры расчета интегрированных коэффициентов конкурентоспособности для разработанных препаратов: АСК- кардио 100 мг № 30, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Тромбо АСС 100 мг № 30, «Ланнахер» Австрия. К = 0,5*0,95 + 0,5* ( 1,17/0,17) = 3,916 Амлодипин 10 мг № 30, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Кардилопин 10 мг № 30, «Эгис», Венгрия К = 0,5*0,98 + 0,5* (12,22/0,90) = 7,279 Витаокс таблетки № 100, ЗАО «Медисорб» Препарат сравнения Капилар таб № 100, ОАО Диод К = 0,5*1,05+0,5*(1,19/0,55) = 1,607 Таким образом, предложенные нами методологические подходы, базирующиеся на комплексе маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических исследований и апробированные в процессе создания лекарственных средств, для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора показали возможность разработки в современных условиях высокоэффективных и конкурентоспособных лекарственных препаратов. 35 Выводы 1. Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических. Предлагаемые методологические подходы апробированы при разработке лекарственных форм для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора. 2. На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов. Установлено, что Российский фармацевтический рынок для препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия интенсивно развивается, оценен как незаполненный и для разработки этих препаратов достаточно применение стратегии «снижения усилий». Для аналогов ГАМК и препаратов магния, рынок оценен как средней степени заполнения, требующий применения «стратегии модуляции». Для натрия фторида и аскорутина рынок оценен как заполненный, что позволяет обосновать применение «стратегии инновации». 3. Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит. Предложены рациональные составы для разработанных препаратов бишофита, в которых вспомогательные вещества дополняют и усиливают действие основного компонента: для капсул – магния карбонат в сочетании с NаКМЦ; для суппозиториев – дифильная основа, сочетающая полиэтиленоксид и твердый жир с эмульгирующими компонентами; для пленок – сочетание натрия альгината и метилцеллюлозы. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм: твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита 50, 25 и 12% соответственно). 4. На основе комплексных исследований физико-химических, структурномеханических, технологических свойств лекарственных субстанций ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, получены их таблетированные формы способом прямого прессования. Обосновано введение в состав таблеток лактозы или МКЦ, обеспечивающих необходимые технологические характеристики, оптимальное количество которых установлено для каждого исследуемого препарата. 5. Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающих заданные технологические характеристики кишечнорастворимой оболочки для таблеток ацетилсалициловой кислоты, установлено рациональное количество покрытия в пределах 4,5-5,0% от массы ядра таблетки. Разработаны оптимальный состав и технология нового лекарственного препарата таблетки гаммоксина, покрытые оболочкой. Показана необходимость коррекции 36 крайне низкой сыпучести субстанции методом влажного гранулирования. Установлено, что оптимальным связывающим компонентом является раствор ОПМЦ 2%, определены оптимальные условия прессования таблеток ядер: гранулометрический состав, влажность таблеточной массы, давление прессования. Разработан и обоснован состав пленочного покрытия для таблеток гаммоксина. 6. Разработан состав и технология геля натрия фторида для локального применения. Проведены реологические исследования геля, на основе которых предложена оценка их качества по показателям индекс течения и эффективная вязкость. Установлена рациональная последовательность введения компонентов композиции в процессе изготовления геля. 7. Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения. Разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» в опытах на животных и с таблетками «Аспирин - кардио» - на добровольцах.; таблетки амлодипина по антигипертензивному действию эквивалентны таблеткам «Нормодипин» и «Норваск»; таблетки и капсулы «Витаокс» по антиоксидантной активности превышают действие субстанции: капсулы и суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита и суспензия «Алмагель»; применение геля натрия фторида дает более выраженный противокариозный эффект по сравнению с препаратом «Фторлак». 8. Изучена стабильность разработанных препаратов, определены условия и сроки их хранения в течение 3-х лет (время наблюдения), для суппозиториев бишофита – в течение 2-х лет. 9. На основании данных биоэквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту и рассчитанной отпускной цены в условиях конкретного производства определены коэффициенты конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов, которые значительно (в 2 и более раза) превышают коэффициенты имеющихся на рынке препаратов. 10. Для 3 разработанных препаратов: таблетки «АСК- кардио», покрытые кишечно-растворимой оболочкой 100 мг; таблетки «Витаокс», капсулы «Витаокс» разработаны ФСП и представлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора с целью их регистрации. «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» разрешены к медицинскому применению (рег. Уд. № ЛС-002367 от 15.12.2006г., ФСП №42-0306665905). Технологические схемы получения разработанных препаратов успешно апробированы в заводских условиях (таблетки «АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой», «Амлодипина», «Гаммоксина с оболочкой», «Витаокс», капсулы Бишофита, капсулы «Витаокс») и в аптеках (суппози37 тории бишофита, гель с натрия фторидом, пленки с бишофитом). Промышленный регламент производства «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» ПР №24062052-094-06 согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г. Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: 1. Разработка технологии таблеток лекарственного вещества Л-44. [Текст]/ Г.П. Вдовина, Л.М.Ганичева // Науч. Тр. ВНИИФ., М., 1990г.- Т.28.С.32.. 2. Влияние вспомогательных веществ на качество таблеток Л-44 и их фармакологическую активность. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П. Вдовина, Г.В Ковалев, Л.С.Мазанова // Синтез, фармакология, клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: Тез. докл. Межреспубликан. Науч.-практ. конф. 24-26 мая 1989г. - Волгоград,1989г.С.89. 3. Ганичева Л.М. Влияние состава защитных покрытий на фармакологическую активность таблеток фепирона и Л-44. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П. Вдовина, Г.В Ковалев, Л.С.Мазанова // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. Всесоюзн. Науч. – практ. конф. 24-26 окт.1989г. Харьков, 1989.- С.21. 4. Влияние суппозиторной основы на репаративное действие суппозиториев бишофита. [Текст] / Г.П Вдовина, И.Н.,Тюренков, Л.М Ганичева.// Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. 1 Всесоюз. Конф. Волгоград 1993 –С.34. 5. Разработка технологии таблеток препаратов гамма-аминомасляной кислоты [Текст] /Г.П., Вдовина, Л.М.Ганичева, Т.Ф. Одегова [и др.] //Сб. тез. Межвузовской 49-й науч.- практ. Конф. Проф.-преп. Состава. Пермь, 1993.-С26-27. 6. Разработка технологии и методов анализа препаратов из группы производных гамма-аминомасляной кислоты. [Текст] / Г.П Вдовина., Л.Ф. Яковлева., Т.И. Ярыгина [и др.] // Сб. тез. Межвуз. 49-й науч.- практ. Конф. Проф.-преп. Состава. Пермь, 1993.- С26-27. 7. Изучение репаративного действия различных лекарственных форм, содержащих бишофит при язвенном поражении ЖКТ [Текст] /И.Н. Тюренков, Л.Н. Рогова, И.Ф. Ярошенко [и др.]// Сб. тез.1-го съезда Рос. Науч. Об-ва фармакологов 9-13 окт.1995г., Волгоград, 1995 – С.448. 8. Исследование фармакокинетики таблеток препаратов производных гамма- аминомасляной кислоты. [Текст] /Т.И. Ярыгина, Л.М. Ганичева // Перм. гос. фармац. акад., Пермь, 1998.- 8 с.- Деп. в ВИНИТИ 16.11.98 №3318-В98.. 38 9. Изучение реологических свойств гелевых основ производных целлюлозы. [Текст /Л.М.Ганичева, Н.М. Шкурупий, М.Г. Хамидулин, В.В. Лукъяничев // Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы: М-лы Юбил. Науч.-практич. Конф. г. Пермь, 2000г.- С. 150. 10.Профилактика деминерализации эмали при ортодонтическом лечении детей несъемной аппаратурой. [Текст] /С.В. Дмитриенко, А.К. Брель, М.А. Шалагина [и др.] // Вестник Волгоградской мед. академии, 2000г.С. 123-124.: 11.Исследование биологической доступности стоматологического геля с натрия фторидом. [Текст] /Л.М.Ганичева, Н.М. Шкурупий // М-лы 56 регион. Конф. По фармации, фармакологии и подготовке кадров: Сб. науч. Тр. Пят. ГФА г. Пятигорск, 2001г. – С. 182-183. 12.Ганичева Л.М., Степанова Э.Ф.Исследование физико-химических, структурно-механических и технологических свойств новых производных ГАМК – как основной этап разработки их таблетированных лекарственных форм. [Текст] // Человек и лекарство: Тез. докл. Х Рос. национ. конгр. 7-11 апреля 2003г., Москва, 2003,-С.594. 13. Ганичева Л.М., Глушкова Е.В. Разработка композиции стоматологических пленок с бишофитом на полимерных основах. [Текст] // Человек и лекарство: Тез. докл. Х Рос. национ. конгр. 7-11 апреля 2003г., Москва, 2003.- С.594. 14.Ганичева Л.М., Карева Е.Г. Выбор оптимального состава основы для суппозиториев с бишофитом. [Текст] // Проблемы и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка: Сб. науч. Тр. Конф., Кемерово, 2003.- С. 41-42. 15.Выбор пленкообразующей основы для стоматологических пленок противовоспалительного и ранозаживляющего действия. [Текст] / Е.В. Глушкова, Л.М.Ганичева. // Проблемы и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка: Сб. науч. Тр. Конф., Кемерово, 2003, -С. 43-44. 16. Study of comparative antiulcerous activity of magnesium preparations [Текст.] / L.N.Rogova, L.M.Ganicheva, V.G.Foteev, G. P.Vdovina [et al.] // «Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы»: Материалы междунар. научн-практ. конф. 2-9мая 2004г. Париж Пермь, 2004.- С.203. 17.Влияние магний содержащей лекарственной композиции на механизмы, определяющие регенерацию тканей желудка при его эрозивно-язвенном повреждении. [Текст]/ Л.Н.Рогова, В.А.Старовойтов, Л.М.Ганичева // «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, эко39 логические и клинические аспекты»: Материалы Всерос. конференц. 5-7 октября 2004г. Новосибирск, 2004г.- С.163. 18.Ассортимент лекарственных форм, используемых для профилактики и лечения в стоматологии. [Текст] / И.Н..Тюренков, Л.М.Ганичева, Е.В. Меркулова // Новая аптека, - 2004г.- №6.- С.61-64. 19.Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Оптимизация состава и технологии стоматологических пленок с бишофитом. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, г. Пятигорск, 2004.- С.78-79. 20.Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Выбор рационального состава геля с натрия фторидом и оценка его реологических свойств. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск, 2004,-С.77-78. 21.Витаокс – новое антиоксидантное средство. [Текст] /И.Н. Шайхутдинова, Г.П. Вдовина, В.Г.Фотеев, Л.М.Ганичева [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск,2004,-С.328. 22.Анализ дигидрокверцитина в лекарственных препаратах и БАД к пище на основе биофлавоноидов лиственницы сибирской. [Текст]/ А.В. Россихина, И.Н. Шайхутдинова, Л.М.Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск, 2004,-С.210 - 212. 23.Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Изучение стабильности стоматологических пленок с бишофитом методом ускоренного старения. [Текст] // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-практ. конф. 10-12 марта 2004г., Пермь, 2004г.- С.28-29. 24.Ганичева Л.М. Методы анализа и стандартизация стоматологического геля с натрия фторидом. [Текст]/ Л.М.Ганичева, Е.В. Меркулова Е.В., А.К. Брель, Н.М. Шкурупий // Вестник Волг. гос. мед. унив., Сб. науч. тр., Т. 60.- Вып. 10.- Волгоград, 2004г.- С 79-80. 25.Ганичева Л.М, Карева Е.Г. Влияние некоторых фармацевтических факторов на технологические и биофармацевтические характеристики суппозиториев бишофита. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 6о, Пятигорск, 2005,-С.91-92. 26.Ганичева Л.М. Влияние суппозиториев бишофита на регенерацию тканей желудка при экспериментальном эрозивно-язвенном повреждении у крыс. [Текст] /Л.М. Ганичева, Л.Н.Рогова, И.Н.Тюренков, В.А.Старовойтов // Разработка, исследование и маркетинг новой фарма- 40 цевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 60, Пятигорск, 2005.- С.320322. 27.Experimental estimation of antiaggregant effect of enteric-cоated pills ASCcardia. [Техт] / G. P.Vdovina, L.M.Ganicheva, M.P.Chugunova [et al.] // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: Материалы международной научно-практической конференции, Италия, Рим, 2005.С 37-40 28.Biopharmaceutical study of domestic pills amlodipin worked out by closed joint-stock company «Medisorb»[Техт] /L.M.Ganicheva, M.P.Chugunova, G. P.Vdovina [et al.] // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: Материалы международной научнопрактической конференции, Италия, Рим, 2005г. - С.41-44. 29.Разработка оптимального состава и технологии таблеток амлодипина 5мг. [Текст]/ М.П.Чугунова, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева // Фармация и здоровье: Материалы международной науч.-практ. конф. 9-12 ноября 2005г. Пермь,2005-С.162. 30.Разработка оптимального состава и технологии таблеток АСК-кардио 100мг, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. [Текст] / М.П.Чугунова, И.Ю.Рожкова, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева [и др.] // Фармация и здоровье: Материалы международной научно-практической конференции 9-12 ноября 2005г. Пермь, 2005-С.163. 31.ФСП 42-0306-665-905 АСК-кардио таблетки 100мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. 32.Ганичева Л.М. Методология разработки продукции ЗАО «Медисорб». [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина, В.Г.Фотеев. // Приоритеты фармацевтической науки и практики: Материалы заоч. междунар. конф. 31 октября 2005г. Москва, из-во Рос. Ун-та дружбы народов,- Москва, 2006.С. 52-53 33.Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования препаратов ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия на Пермском фармацевтическом рынке. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина, М.П.Чугунова // Приоритеты фармацевтической науки и практики: Материалы заоч. междунар. конф. 31 октября 2005г. Москва, из-во Рос. Ун-та дружбы народов,Москва, 2006.- С. 50-51 34.Разработка методов количественного определения таблеток АСК-кардио, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 100 мг методом УФспектрофотометрии. [Текст]/ М.п.Чугунова, Н. Ю. Рожкова, Т.Д.Семенова [и др.] // Современные проблемы фармакологии и фармации: Мат. Всерос. Науч.-практ. конф..- Новосибирск, 2005. - С. 225 228. 41 35.Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования динамики рынка ноотропных препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке. [Текст]/ Л.М.Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 61, Пятигорск, 2006.- С. 443-444 36.Использовние УФ спектрофотометрии в анализе новых производных гамма-аминомасляной кислоты. [Текст]/ Т.И., Ярыгина, В.А. Дубовик, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып 61, Пятигорск, 2006.- С. 329-331. 37.Ганичева Л.М. Анализ ассортимента магний содержащих препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке. [Текст] // Человек и лекарство: сборник материалов Х111 Рос. национ. конгресса 3-7апреля 2006г., Москва, 2006.- С.694. 38.Влияние новой лекарственной формы бишофита на скорость кровоснабжения в мягких тканях пародонта у крыс в условиях экспериментального воспаления. [Текст] / Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева, Е.В.Меркулова // Пермский мед. журнал, 2006 № 1 С. 56 – 59. 39.Ганичева Л.М. Разработка и экспериментальное изучение гранулированной лекарственной формы природного минерального комплекса бишофит. [Текст] // Пермский мед. журнал, 2006 № 2 С.95 – 98. 40.Биофармацевтическая и клинико-лабораторная оценка противокариозного действия новой лекарственной формы – стоматологического геля натрия фторида. [Текст] / М.А Шалагина, Е.В. Меркулова, Л.М. Ганичева // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии: материалы конференц., посв. 45-летию стомат. факультета Вол ГМУ (Вып. №1, Т. №63).- Волгоград, 2006.- С.93-100. 41.Исследование противовоспалительной эффективности стоматологических пленок с бишофитом в эксперименте. [Текст] / Е.В.Меркулова, Л.М.Ганичева, // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии: материалы конференц., посв. 45летию стомат. факультета Вол ГМУ (Вып. №1, Т. №63).- Волгоград, 2006.- С.- 84-87. 42.Ганичева Л.М. Сравнительная оценка гипо- и антигипертензивного действия различных составов таблеток амлодипина [Текст] // Вестн. Волг.гос. мед. унив., Волгоград, 2006г.- №2.- С.62-65. 43.Разработка и исследование эффективности стоматологического геля с наттрия фторидом [Текст] /Ф.К Адельшин., Л.М.Ганичева, М.А.Шалагина // Вестн. Волг. гос. мед. унив., Волгоград, 2006г.- С.7073. 42 44.Development of compositions technology and standardization methods of medicinal preparations with antiaggregate effect. [Техт] / M.P.Chugunova, N.Yu. Rozhkova, L.M.Ganicheva, G. P.Vdovina [ et al.] // Здоровье и образование: Материалы международной научно-практической конференции 17-24 мая. Салоники, 2006.- С.218-220. 45. Ганичева Л.М. Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки.. [Текст] /Л,М,Ганичева, С.А.Галкин, В.А. Старавойтов, В.А. Рогов. // Заявка на изобретение. Рег № 20061410107. 46.Исследование в области разработки лекарственного препарата АСКкардио 100мг и оценка его биоэквивалентности. [Текст] /М.П.Чугунова, Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина //Пермский мед. журнал 2006 г. №5, С.112116. 47. Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования как этап разработки новых отечественных лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения. [Текст] Л,М,Ганичева // Пермский мед. журнал 2006 г. №6. с.101-105. 48.Ганичева Л.М. Методологические аспекты разработки лекарственных препаратов на основе природного полиминерала бишофит. [Текст] / Л,М,Ганичева //Вестн. Волг. гос. мед. унив., 2007.-№1.- С.69 - 73. 43
