МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ «УТВЕРЖДАЮ» проректор по учебной работе ТМА профессор Тешаев О.Р. «_____»____________2013 Предмет: фармакология ЛЕКЦИЯ для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического, медико-профилактического факультетов на тему: «ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ. АНТИБИОТИКИ» Ташкент – 2013 Составители: Зайцева О.А. - доцент кафедры фармакологии Лекция рассмотрена на: - заседании кафедры, протокол № ____ от «____»______________2013 г. Зав. кафедрой фармакологии, проф. Шаисламов Б.Ш. - заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин ЦМК ТМА, протокол № _____ от «____»______________2013 г. Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин, проф. Юлдашев А.Ю. Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология Тема: Основные принципы химиотерапии. Антибиотики. Количество студентов: 20-40 Время - 2 часа (90 мин) Форма тематического занятия: лекция - информация План лекции 1. Основные принципы химиотерапии. 2. Классификация антибиотиков. 3. Механизмы действия антибиотиков. 4. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания к применению антибиотиков групп пенициллинов и цефалоспоринов. 5. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания к применению антибиотиков групп монобактамов и карбапенемов. 6. Фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, показания и противопоказания к применению антибиотиков групп макролидов и азалидов. Цель лекции: сформировать знание об основных принципах химиотерапии, антибиотиках групп пенициллинов, цефалоспоринов, монобактамов, карбапенемов, макролидов и азалидов. Педагогические задачи: Результаты учебной деятельности: - охарактеризовать основные принципы студент должен: химиотерапии; - перечислить основные принципы химиотерапии; - ознакомить с общим представлением об - рассказать общую характеристику антибиотиков, цели антибиотиках, целями их назначения; их назначения; - рассказать классификацию антибиотиков; - рассказать классификацию антибиотиков; объяснить механизмы действия - назвать механизмы действия антибиотиков; антибиотиков; описать фармакодинамику, фармакокинетику, представить фармакодинамику, побочные эффекты, показания и противопоказания к фармакокинетику, побочные эффекты, применению антибиотиков групп пенициллинов и показания и противопоказания к применению цефалоспоринов; антибиотиков групп пенициллинов и - рассказать фармакодинамику, фармакокинетику, цефалоспоринов; побочные эффекты, показания и противопоказания к раскрыть фармакодинамику, применению применению антибиотиков групп фармакокинетику, побочные эффекты, монобактамов и карбапенемов; показания и противопоказания к применению - рассказать фармакодинамику, фармакокинетику, применению антибиотиков групп монобактамов побочные эффекты, показания и противопоказания к и карбапенемов; применению макролидов и азалидов. объяснить фармакодинамику, - описать особенности применения антибиотиков в фармакокинетику, побочные эффекты, педиатрии. показания и противопоказания к применению макролидов и азалидов. объяснить особенности применения антибиотиков в педиатрии. Методы и Лекция – информация, техника обучения Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы. Средства обучения Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы, информационное обеспечение. Формы обучения Коллективная, фронтальная работа. Условия обучения Аудитория, приспособленная для работы с ТСО. Способы и средства Устные вопросы. обратной связи Технологическая карта лекции Этапы время 1 этап Введение (5 минут) 2 этап Актуализация знаний (5 минут) 3 этап Информационный (75 минут) 4 этап Заключительный (5 минут) Деятельность Преподавателя 1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты лекции, план ее проведения. 2.1. С целью актуализировать знания студентов задает фокусирующие вопросы: Каковы основные принципы химиотерапии? Какая существует классификация антибиотиков по химическому строению? Какова классификация антибиотиков по спектру антимикробного действия? 3.1. Последовательно излагает материал лекции по вопросам плана с выведением на экран слайдов и комментируя их содержание. Акцентирует внимание на ключевых моментах темы, предлагает их записать. 3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему фокусирующих вопросов: Какие основные механизмы действия антибиотиков? Каков спектр и механизм противомикробного действия биосинтетических пенициллинов? Каковы преимущества и недостатки биосинтетических пенициллинов? Каковы показания к применению пенициллинов? Каков спектр и механизм антимикробного действия цефалоспоринов? Каковы показания к применению цефалоспоринов? Каковы показания к применению карбапенемов и монобактамов? Какой спектр и механизм антимикробного действия макролидов и азалидов? 4.1.Делает итоговое заключение по теме, концентрирует внимание студентов на главном, сообщает о важности проделанной работы для будущей профессиональной деятельности. 4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и отвечает на них. Студента 1.1.Слушают. 2.1. Отвечают на вопросы. 3.1. Обсуждают содержание слайдов. Записывают необходимую информацию в лекционную тетрадь. 3.2. Отвечают на вопросы. 4.1. Слушают, записывают. 4.2. Уточняют, задают вопросы. Антибактериальные химиотерапевтические средства Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами: 1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей, т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия; 2) низкой токсичностью для человека и животных. Чаще всего их используют при системных инфекциях, при которых необходимы препараты резорбтивного действия (вводимые энтерально и парентерально). Вместе с тем химиотерапевтические средства назначают и местно; в данном случае их всасывание должно быть минимальным. Последнее важно для получения наиболее выраженного и стойкого противомикробного эффекта и уменьшения возможности побочных влияний. С целью локального действия препараты наносят на слизистые оболочки или на кожные покровы, а также вводят внутрь для воздействия на возбудителей кишечных инфекций (вещества, которые не всасываются из пищеварительного тракта). Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности. Прежде всего для успешного лечения важно установить возбудитель заболевания и определить его чувствительность к тем препаратам, которые могут быть использованы в качестве химиотерапевтических средств. Если возбудитель заболевания известен, подбирают препараты с соответствующим спектром антибактериального действия. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать вещества с широким спектром или комбинацию двух препаратор суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей. Начинать лечение необходимо как можно раньше. В начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии микроорганизмы наиболее чувствительны к действию химиотерапевтических средств. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях бактериостатические или бактерицидные концентрации. В начале лечения иногда дают ударную дозу, превышающую последующие. Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Следует учитывать, что клиническое улучшение (снижение температуры и др.) не является основанием для прекращения приема препарата. Если необходимый курс лечения не был проведен, возможен рецидив болезни. При некоторых инфекционных заболеваниях приходится прибегать к повторным курсам лечения. Значительную роль играет также выбор рациональных путей введения веществ с учетом того, что некоторые из них не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и т.д. Нередко назначают одновременно 2-3 антибактериальных средства. Следует, однако, учитывать, что комбинированное применение таких препаратов должно быть достаточно обоснованным, так как при неправильном сочетании возможен не только антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, но и суммирование их токсических эффектов. Наиболее показано сочетание препаратов при хронических инфекциях (например, при туберкулезе) для предупреждения развития устойчивости бактерий к химиотерапевтическим средствам. К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся следующие группы: антибиотики, сульфаниламидные препараты, производные хинолона, синтетические антибактериальные средства разного химического строения, противосифилитинеские средства, противотуберкулезные средства. Антибиотики Антибиотики — это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков. Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. Они представлены следующими группами: 1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы 2. Макролиды — антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин) 3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются конденсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.) 4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин) 5. Аминогликозиды — антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стрептомицин, гентамицин и др.) 6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины) 7. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин и др.) 8. Гликопептиды (ванкомицин и др.) 9. Фузидиевая кислота 10. Антибиотики для местного применения (Фюзафюнжин и др). По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекций. Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект). Известны следующие основные механизмы противомикробного действия антибиотиков: 1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины); 2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами); 3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и др.); 4) нарушение синтеза Р НК (рифампицин). Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при относительно малой их токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих. Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-ацетил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L – и D - аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), оказывают выраженное противомикробное действие и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определенную роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо обшей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит различиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других противомикробных средств, нуждается в дальнейшем изучении. В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно - к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко - к полимиксинам. Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшается, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, резервным антибиотиком. Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.). Кроме того, антибиотики могут обладать побочным эффектом неаллергической природы. Результат прямого раздражающего действия антибиотиков — диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), болезненность в месте внутримышечн ого введения препарата, развитие флебита и тромбофлебита п ри вн утривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов и грибов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия. Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые бы в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены отрицательных свойств. Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой активностью, выраженной избирательностью действия, необходимым противомикробным спектром, бактерицидным характером действия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе через гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах. Они не должны вызывать быстрое развитие устойчивости у микроорганизмов и сенсибилизацию макроорганизма. Отсутствие побочных эффектов, минимальная токсичность и большая широта терапевтического действия - все это также относится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам. Кроме того важно, чтобы препараты антибиотиков были технически доступны для изготовления на фармацевтических предприятиях и имели низкую стоимость. Пенициллины В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов. Часть из них получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов, являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На различиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и основывается приводимая классификация. I. Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза (биосинтетические пенициллины) Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) а) Непродолжительного действия - Бензилпенициллина натриевая соль Бензилпенициллина калиевая соль б) Продолжительного д е й с т в и я Бензилпенициллина новокаиновая соль Бициллин-1 Бициллин-5 Для энтерального введения (кислотоустойчивы) Феноксиметилпенициллин II. Полусинтетические пенициллины Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы) а) Устой чи в ы е к дей ств и ю п е н и циллиназы Оксациллина натриевая соль Нафциллин б) Широкого спектра действия Ампициллин Амоксициллин Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра дей ст ви я, включая с и н е г н о й н ую палочку Карбенициллина динатриевая соль Тикарциллин Азлоциллин Для энтерального введения (кислотоустойчивы) Карбенициллин инданил натрий Карфециллин Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы. а) Биосинтетические пенициллины Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей. В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются определенные штаммы Penicillium. Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят βлактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть определена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лунки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активность 0,6 мкг чистого кристаллического бензилпениииллина (в виде натриевой соли). Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы. Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка. Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3-4 ч). Последним объясняется необходимость частых инъекций препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма главным образом почками путем секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенеиид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких веществ ограничена и с этой целью они практически не применяются. В качестве длительно действующих препаратов большее значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депопрепаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время . Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях препараты бензилпенициллина не проникают. б) Полусинтетические пенициллины Значительные возможности усовершенствования пенициллинов открылись с наделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кислоты. Получают 6-аминопенициллановую кислоту путем ферментативного расщепления (имидазами) бензилпенициллина, а также путем его химического деацилирования. Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтетических пенициллинов: а) устойчивых к действию пенициллиназы (β-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов; б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь; в) пенициллинов широкого спектра действия. Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, относятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы). У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпенициллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения каждые 4-6 ч. К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с желчью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парентерально. Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы: I. Пр еп ар ат ы, не влияющие на си н егн ойн ую палочку Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин I I . Препараты, акти в н ы е в отн ошен ии синегн ойн ой палочки Карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин Карфеииллин Уреидопенициллины Пиперациллин Азлоциллин Мезлоциллин Одним из аминопенициллинов, широко применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается не полностью (биодоступность ~ 40%) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени (10— 30%). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. В основном выводится почками. Вводят ампициллин с интервалом 4—8 ч. Препарат малотоксичен и хорошо переносится больными. Выпускается комбинированный препарат амп иок с (ампициллин с оксациллином). Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально. Перечисленные полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки, разрушаются пенициллиназой. Карбенициллин (пиопен) по противомикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginoza). В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер он проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия 4—6 ч. Создан новый препарат - Карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей). Препараты карфеииллин и т и к арц и лли н аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку. Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку препараты можно расположить в следующий ряд (по убывающей активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарииллин > карбенициллин. Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганизмов к β-лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью опреде ленных штаммов продуцировать β-лактамазы. Исходя из этих данных, были синтезированы специфические ингибиторы β-лактамаз (к лавулан овая кислота, сульбактам, тазобактам), препятствующим деструкции указанной группы антибиотиков. Ингибиторы β-лактамаз входят в состав ряда комбинированных препаратов (βлактамные антибиотики + ингибиторы β-лактамаз). Одним из широко применяемых препаратов является а угментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Как уже отмечалось, амоксициллин — это бактерицидный βлактамный антибиотик широкого спектра действия. Клавулановая кислота также относится к β-лактамным производным. Однако антибактериальное действие выражено у нее в очень не большой степени. Основной эффект - конкурентное необратимое ингибирование βлактамаз (II-VI типа). На β-лактамазы, продуцируемые некоторыми Enterobacteriaceae (1-го типа), не действует. Аугментин обладает широким антибактериальным спектром, включающим продуцирующие β-лактамазы грамположительные бактерии (стафилококки и большинство стрептококков, в том числе энтерококки) и грамотрицательные бактерии (N. gonorrhoeae, N. meningitides, N. influenzae, Gardenella vaginalis, Bordetella pertussis, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, salmonella). Высокая эффективность отмечена в отношении многих штаммов анаэробных бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Вводится препарат обычно энтерально 1 раз в сутки. Всасывается хорошо (74-92%). Биодоступность около 70%. Выводятся вещества и их метаболиты почками. Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей, костей, суставов, при септических состояниях. Созданы и другие комбинированные препараты: ун азин (ампициллин + сульбактам), а м о к си к ла в (амоксициллин+клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам) и др. Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него образуется мециллинам. Назначают препарат внутрь, однако всасывается он плохо. Полусинтетические пенициллины оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, т.е. устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводят внутрь и внутримышечно, нафциллин — внутрь, внутримышечно и внутривенно. Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наибольший интерес в качестве средства для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Его применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудочнокишечного тракта, в случае гнойной хирургической инфекции. Натриевую соль ампициллина (пентрексил) вводят внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин имеет аналогичные показания к применению. Вводят его энтерально. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др.). в) Побочное и токсическое действие пенициллинов Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического действия большая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных (1 — 10%). Они связаны с образованием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки колеблются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции между дозой пенициллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и степенью их выраженности не отмечено. Последняя может быть различной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нарушениями. Тяжелой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отек мозга, потеря сознания и многие другие проявления). Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении глюкокортикоидов (оказывают выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие), противогистаминных средств (блокируют гистаминовые Н1-рецепторы и устраняют эффекты гистамина, играющего важную роль в развитии аллергических реакций), кальция хлорида и ряда других средств. При анафилактическом шоке внутривенно вводят адреномиметики, стимулирующие α- и β-адренорецепторы (повышают артериальное давление, устраняют бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (является препаратом выбора) или эфедрина гидрохлорид, а также гидрокортизон, димедрол, кальция хлорид. Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие пенициллинов. При приеме препаратов внутрь они могут вызывать воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное - флебитом и тромбофлебитом. При использовании чрезмерно высоких доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении препарата на фоне почечной недостаточности. Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях отрицательно сказывается на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Прием кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например ампициллина) может быть причиной дисбактериоза (чаше кандидамикоза). Цефалоспорины Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том чиcле цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и др. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами. Так, обе группы антибиотиков содержат β-лактамное кольцо (л). Однако имеются и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов — дигидротиазиновое (д). Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginoza, Enterobacter aerogenes; нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами). Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения . Представители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis). Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препаратов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой группы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположительные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним. Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginoza. Цефотаксим также действует на этот возбудитель, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemopholus и Neisseria, продуцирующие β-лактамазы. Важным свойством большинства цефалоспоринов I I I поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер. У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов I I I поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. На бактероиды влияют незначительно. Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы: 1. Для парентерального применения Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим и др. 2.Для энтерального применения Цефалексин Цефаклор Цефиксим и др. Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50-90%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты - преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Время «полужизни» (t|/2) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разныхпоколений. Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором β-лактамаз сульбактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + судьбактам). Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например цефуроксим, цефалоспорины I I I поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis). Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вызывают местное раздражающее действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном — флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызывать диспепсические явления. При назначении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопротромбинемия. Прочие антибиотики, имеющие в структуре В-лактамное кольцо Карбапенемы К этой группе относится и м и п е н е м - высокоактивный полусинтетическии антибиотик с широким спектром действия. Он является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к β-лактамазам, но разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация препарата в моче. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получивший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином. Один из таких комбинированных препаратов — т и ен а м (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции. К группе карбапенемов относится также антибиотик меропенем (меронем). От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептидазе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинства β-лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. t|/2 ~ 1,5 ч. Около 1% связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~ 98%) почками. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводяших путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее действие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз. Монобактамы К этой группе относится препарат а з т р е о н а м , выделенный из культуры Chromobacterium vialaceum. Устойчив в отношении β-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрииательных бактерий, относящихся к группам Klebsiella, Pseudomonas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально. t1/2 - 1,7 ч. Выводится почками (секрецией). Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко гепатотоксическое действие. Заключение по итогам лекции. При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств. Таким образом, врачу общей практики при назначении антибиотиков необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них. Литература Основная: 1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982. 3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии. Учебное пособие. М.: Медицина, 1988. 4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006. Дополнительная: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 2001, 2005. 2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011. 3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995. 4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1997. 5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998. 6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005. 7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984. 8. Общая врачебная практика. Клинические рекомендации и фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г. Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/ 52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm; 10.http://max.1gb.ru/farm/; 11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology; 12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696; 13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921; 14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.
