Содержание - Департамент здравоохранения Курганской области

Департамент здравоохранения Курганской области
Государственное бюджетное учреждение
«Курганская областная клиническая больница»
«Клинико-фармакологические
особенности антибиотиков группы
хинолонов и их применение на
амбулаторном и госпитальном
этапах»
(Информационное письмо)
Курган 2011
Составил:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской
области - главный специалист клинический фармаколог Коломиец Елена
Владимировна
Письмо подготовлено для врачей всех специальностей.
Рецензент:
Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской
области - главный специалист терапевт Носова Елена Геннадьевна
2
Группа хинолонов/фторхинолонов
Препараты класса хинолонов по механизму действия принципиально отличаются
от других антимикробных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении
устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс
хинолонов включает две основные группы
препаратов, принципиально
различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к
применению:
нефторированные
хинолоны
и
фторхинолоны.
Хинолоны
классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными
антимикробными свойствами.
Классификация хинолонов
I поколение:
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение:
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Нефторированные хинолоны (хинолоны I поколения) преимущественно активны в
отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и
тканях.
Фторхинолоны (фторированные хинолоны II, III, IV поколение) отличаются
широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой
бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их
для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны характеризуются более
высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего
пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще
более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов
лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой
биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при
сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для
ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин)
лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Фторхинолоны имеют достаточно
выраженный постантибиотический эффект – продолжение антимикробного действия
после удаления лекарственного средства из среды.
3
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные
бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp.,
Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp.
Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и
некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в
отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.),
большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая
энтеротоксигенные
штаммы),
Shigella spp.,
Salmonella spp.,
Enterobacter spp.,
Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii,
Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp.,
Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий,
устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения
высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты
II поколения,
в
отношении
внутриклеточных
возбудителей
(Chlamydia spp.,
Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и
др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в
отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов
является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам
II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных
инфекций верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей их иногда
называют “респираторными” фторхинолонами.
В
различной
степени
к
фторхинолонам
чувствительны
энтерококки,
Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечный тракт (далее-ЖКТ).
Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного
влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в
среднем через 1-3 ч. после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер,
и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма
преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично
выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах
и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной
биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных
метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в
неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч.,
пипемидовой кислоты - 3-4 ч., оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные
концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем
распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь
клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни, которого
отмечаются в кишечнике, моечвыводящих путях (далее - МВП) и предстательной
железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин,
ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин,
левофлоксацин и пефлоксацин проходят через гематоэнцефалический барьер (далее ГЭБ), достигая терапевтических концентраций.
4
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата:
наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28%
принятой дозы.
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч.
(норфлоксацин) до 12-14 ч. (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч.
(спарфлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период
полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой
почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При
тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы
пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах
(офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).
Показания
Хинолоны I поколения
 Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия
при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.
 Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая
кислота).
Фторхинолоны
 Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный
полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.
 Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита,
внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
 Кишечные
инфекции:
шигеллез,
брюшной
тиф,
генерализованный
сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
 Интраабдоминальные инфекции.
 Инфекции органов малого таза.
 Инфекции мочевыводящих путей: (цистит, пиелонефрит).
 Простатит.
 Гонорея.
 Инфекции кожи, мягких тканей.
 Инфекции глаз.
 Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
 Сепсис.
 Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
 Нейтропеническая лихорадка.
 Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной
терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).
Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при
кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите.
Как профилактическое средство фторхинолоны применяются:
 При различных оперативных вмешательствах (преимущественно урологических)
с высоким риском развития инфекций.
 При трансплантации костного мозга.
5
 При профилактике инфекций мочевыводящих путей.
 При эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной
болезни.
 При подготовке к литотрипсии.
Имеются данные о том, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин,
офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в
том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные,
билиарные и гинекологические вмешательства. Лекарственные средства используются
для профилактики рецидивов инфекции (при муковисцидозе,хронической инфекции
мочевыводящих путей, нейтропении и др.).
Нежелательные реакции:
Общие для всех хинолонов
ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота,
рвота, диарея.
Центральная нервная система (далее - ЦНС): ототоксичность, сонливость,
бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор,
судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация
(наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).
Характерные для хинолонов I поколения
Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.
Печень: холестатическая желтуха, гепатит.
Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)
Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит,
тендовагинит, разрыв сухожилий.
Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или
вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.
Противопоказания
Для всех хинолонов
Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый церебральный атеросклероз.
Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.
ХИНОЛОНЫ I ПОКОЛЕНИЯ
НАЛИДИКСОВАЯ КИСЛОТА (Невиграмон, Неграм)
Фармакокинетика
6
Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак, но при этом хуже переносится.
Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи
антимикробный эффект усиливается. T1/2 - 1-1,5 ч.
Нежелательные реакции:
 Диспептические расстройства.
 Цитопении.
 Гемолитическая анемия (редко).
 Возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога).
 Холестаз.
Лекарственные взаимодействия
Нельзя сочетать с нитрофуранами, так как резко снижается эффект.
Показания
Инфекции МВП у детей: преимущественно цистит, противорецидивная терапия
хронического пиелонефрита.
Шигеллез у детей.
У взрослых при этих заболеваниях лучше применять фторхинолоны.
Предупреждение
Ввиду того, что в ткани почек создается низкая концентрация препарата, его не
рекомендуется применять при остром пиелонефрите.
Противопоказания
Почечная недостаточность.
Дозировка
Взрослые: внутрь - по 0,5-1,0 г. каждые 6 ч. после еды.
Дети старше 3 месяцев: внутрь - 55 мг/кг/день в 4 приёма после еды.
Формы выпуска: таблетки и капсулы по 0,5 г.
ФТОРХИНОЛОНЫ
Препараты этой группы имеют ряд значительных преимуществ перед хинолонами
I поколения.
По фармакодинамике:
 более широкий спектр активности, включающий стафилококки;
 грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М.catarrhalis);
 грамположительные
палочки
(листерии,
коринебактерии,
возбудители
сибирской язвы);
 грамотрицательные
палочки
семейства
Enterobacteriaceae,
включая
полирезистентные (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры,
клебсиеллы, серрации, провиденции, цитробактеры, морганеллы), P.aeruginosa, а
также кампилобактеры;
 отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.)
активны против M.tuberculosis;
 действуют на некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы).
7
По фармакокинетике:
 создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь,
причем биодоступность не зависит от времени приёма пищи;
 хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, простату;
 имеют длительный Т1/2, назначаются 1-2 раза в день.
По переносимости:
 нежелательные реакции со стороны ЖКТ и ЦНС встречаются реже;
 могут быть использованы при почечной недостаточности.
ХИНОЛОНЫ II ПОКОЛЕНИЯ
ЦИПРОФЛОКСАЦИН (Ципробай, Ципринол)
Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в
ЖКТ, биодоступность - 80%. T1/2 - 4-6 ч.
Показания
 Инфекции нижних дыхательных путей (далее - НДП) (обострение хронического
бронхита, нозокомиальная пневмония).
 Инфекции МВП.
 Простатит.
 Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными
препаратами).
 Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
 Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
 Сепсис.
 Гонорея.
 Туберкулёз (препарат II ряда).
 Сибирская язва (лечение и профилактика).
Дозировка
Взрослые: внутрь - по 0,5-0,75 г.. каждые 12 ч.. независимо от еды; при инфекциях
МВП - 0,25-0,5 г.. каждые 12 ч.; при острой гонорее - 0,5 г.. однократно. Внутривенно
капельно по 0,4-0,6 г. каждые 12 ч. (нельзя вводить струйно). Для лечения сибирской
язвы - по 0,4 г. каждые 12 ч., внутривенно; для профилактики - по 0,5 г. каждые 12 ч.
внутрь в течение 1-2 мес.
Дети: внутрь - 10-15 мг/кг/сут в 2 приёма (не более 1,5 г/сут) независимо от еды;
внутривенно капельно - 7,5-10 мг/кг/сут в 2 введения (не более 800 мг/сут). Для
профилактики сибирской язвы - 10-15 мг/кг/сут в 2 приёма в течение 1-2 мес.
Формы выпуска
Таблетки по 0,25 г., 0,5 г. и 0,75 г.; флаконы (ампулы) с раствором для инфузий по
0,2 г и 0,4 г; глазные капли 0,3%.
НОРФЛОКСАЦИН (Нолицин)
8
В отличие от других фторхинолонов создает высокие концентрации только в ЖКТ
и мочеполовых путях. Биодоступность - 70%. T1/2 - 3-4 ч.
Показания
 Инфекции МВП.
 Простатит.
 Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
 Гонорея.
Дозировка
Взрослые: внутрь - по 0,4 г. каждые 12 ч., при острой гонорее - 0,8 г. однократно.
Дети: внутрь - 10 мг/кг/сут в 2 приёма.
Назначается за 1 ч. до еды или через 2 ч. после еды.
Формы выпуска
Таблетки по 0,4 г. и 0,8 г.; глазные капли 0,3%.
ОФЛОКСАЦИН (Таривид, Офлоксин)
Самый активный среди хинолонов II поколения против пневмококков и хламидий.
Хуже, чем ципрофлоксацин, действует на P.aeruginosa. Практически полностью
всасывается в ЖКТ, биодоступность - 95-100%. T1/2 - 5-7 ч.
Показания
 Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная
пневмония).
 Инфекции МВП.
 Простатит.
 Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными
препаратами).
 Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
 Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
 Гонорея.
 Туберкулёз (препарат II ряда).
Дозировка
Взрослые: по 0,4 г. каждые 12 ч. внутрь независимо от еды или внутривенно
капельно. При инфекциях МВП - 0,2 г. каждые 12 ч. При острой гонорее - 0,4 г.
однократно. Для лечения сибирской язвы - по 0,4 г. каждые 12 ч. внутривенно, для
профилактики - по 0,4 г. каждые 12 ч. внутрь в мечение 1-2 мес.
Дети: внутрь - 7,5 мг/кг/сут в 2 приёма независимо от еды, внутривенно капельно 5 мг/кг/сут в 2 введения.
Формы выпуска
Таблетки по 0,2 г.; флаконы с раствором для инфузий по 0,2 г.
ПЕФЛОКСАЦИН (Абактал)
9
По активности несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Всасывается
в ЖКТ почти на 100%. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. T1/2 - 9-13 ч.
Чаще, чем другие фторхинолоны, может вызывать тендиниты.
Показания
 Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная
пневмония).
 Инфекции МВП.
 Простатит.
 Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными
препаратами).
 Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
 Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
 Вторичный бактериальный менингит в нейрохирургии.
 Гонорея.
Дозировка
Взрослые: первая доза - 0,8 г., далее по 0,4 г. каждые 12 ч. внутрь независимо от
еды или внутривенно капельно (только на 5% глюкозе); при инфекциях МВП - 0,4 г
каждые 24 ч; при острой гонорее - 0,8 г однократно.
Формы выпуска
Таблетки по 0,4 г.; ампулы с раствором, содержащим 0,4 г. пефлоксацина.
ЛОМЕФЛОКСАЦИН (Максаквин)
Обладает меньшей антимикробной активностью, чем другие фторхинолоны,
особенно в отношении пневмококков. Не действует на P.aeruginosa. Имеет высокую
биодоступность при приеме внутрь (около 100%). Т1/2 - 7-8 ч. Переносится несколько
хуже, чем другие фторхинолоны. В частности, чаще вызывает фотосенсибизацию.
Показания
 Инфекции НДП (обострение хронического бронхита не пневмококковой
этиологии).
 Инфекции МВП.
В России
применяется
в
комплексной
терапии
туберкулёза,
однако
контролируемые клинические исследования не проводились.
Дозировка
Взрослые: внутрь - 0,4-0,8 г/сут. в один прием независимо от еды.
Формы выпуска
Таблетки по 0,4 г.; глазные капли.
ХИНОЛОНЫ III ПОКОЛЕНИЯ
ЛЕВОФЛОКСАЦИН (Таваник, Леволет, Лефлобакт, Элефлокс).
Представляет собой левовращающий изомер офлоксацина.
10
Является основным представителем хинолонов III поколения - так называемых
«респираторных» хинолонов, отличительным свойством которых является более
высокая, чем у хинолонов II поколения, активность против пневмококков (включая
пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий.
Имеет высокую биодоступность при приёме внутрь - около 100%. Т1/2 - 6-8 ч.
Показания
 Инфекции верхних дыхательных путей (далее - ВДП) (острый синусит).
 Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
 Инфекции МВП.
 Инфекции кожи и мягких тканей.
 Сибирская язва (лечение и профилактика).
Дозировка
Взрослые: внутрь и внутривенно (медленно) - 0,5 г. один раз в день независимо от
еды; при остром цистите - 0,25 г. один раз в день в течение 3 дней. Для лечения
сибирской язвы - по 0,5 г. каждые 12 ч. внутривенно, для профилактики - по 0,5 г.
каждые 12 ч. внутрь в течение 1-2 мес.
Формы выпуска
Таблетки по 0,25 г. и 0,5 г.; флаконы с раствором для инфузий по 0,5 г.
ХИНОЛОНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ
МОКСИФЛОКСАЦИН (Авелокс)
Превосходит хинолоны II поколения по активности против пневмококков (включая
штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам) и атипичных патогенов (хламидии,
микоплазмы).
В отличие от всех других фторхинолонов хорошо действует на
неспорообразующие анаэробы, в том числе на B.fragilis. Несколько уступает
ципрофлоксацину по активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства
Enterobacteriaceae и синегнойной палочки.
Биодоступность при приеме внутрь - 90%. Т1/2 - 12-13 ч.
Показания
 Инфекции ВДП (острый синусит).
 Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
 Инфекции кожи и мягких тканей.
Дозировка
Взрослые: внутрь - 0,4 г. один раз в день независимо от приёма пищи.
Форма выпуска
Таблетки по 0,4 г.
11
Лекарственные взаимодействия
фторхинолонов/хинолонов
Лекарственное средство или группа
лекарственных средств, вступающих во
взаимодействие
Непрямые антикоагулянты
Результаты взаимодействия
Усиление антикоагулянтного эффекта
(особенно с налидиксовой кислотой)
Алюминий-, кальций - и магнийсодержащие
Ослабление эффекта фторхинолонов
антациды, магнийсодержащие слабительные, при приеме внутрь
препараты цинка, висмута и железа
Ксантины (теофиллин, аминофиллин,
кофеин)
Повышение риска токсичности
ксантинов (особенно с
ципрофлоксацином)
Диданозин
Уменьшение всасывания
фторхинолонов
Циклоспорин
Повышение концентрации
циклоспорина в сыворотке крови
Пероральные противодиабетические
средства, инсулин
Гипогликемия или гипергликемия
НПВС
Повышение риска возбуждения ЦНС и
развития судорог
Фенитоин
Уменьшение концентрации фенитоина
в сыворотке крови
Амиодарон, трициклические
антидепрессанты, астемизол, дизопирамид,
цизаприд, эритромицин, пентамидин,
фенотиазины, прокаинамид, хинидин,
терфенадин и другие препараты,
увеличивающие интервал Q-T
Совместное применение со
спарфлоксацином и моксифлоксацином
приводит к повышению риска
кардиотоксического действия
(увеличение интервала Q-T, аритмия)
Варфарин
При одновременном применении с
ципрофлоксацином или
норфлоксацином отмечается усиление
антикоагуляционного эффекта и
повышение риска развития
кровотечений
Вакцина БЦЖ
Нивелирование эффективности
вакцинации
Нитрофурантоин
Ослабление эффекта норфлоксацина
12
Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными лекарственными
средствами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям
активности. Возможно применение комбинаций фторхинолонов и следующих
лекарственных
средств:
аминогликозидов,
пенициллинов,
цефалоспоринов,
ванкомицина, клиндамицина, метронидазола, эритромицина.
Литература
1. С.Н. Козлов, Л.С. Страчунский «Современная антимикробная химиотерапия»;
М.,ООО «Медицинское информационное агентство», 2009.
2. В.Г. Кукес «Клиническая фармакология»; М., ГЭОТАР - Медиа, 2009.
3. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов « Практическое руководство по
антиинфекционной химиотерапии»; Смоленск, МАКМАХ, 2007.
4. В.П. Яковлев, С.В. Яковлев «Рациональная антимикробная фармакотерапия»;
М., «Литера», 2003.
5.Журнал «Consilium Medicum» Том 09/N 1/2007.
13