На правах рукописи ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕВОЧЕК- ПОДРОСТКОВ С ГИПОГОНАДОТРОПНЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ
реклама
На правах рукописи ТРИФОНОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕВОЧЕКПОДРОСТКОВ С ГИПОГОНАДОТРОПНЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ 14.00.01 - акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2009 Работа выполнена в отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Елена Витальевна Уварова Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Назаренко Ирина Всеволодовна Кузнецова Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Защита состоится «______»___________2009г. в _________ч. на заседании диссертационного совета К.001.053.01 при ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий по адресу: 117997 Москва, ул. акад. Опарина д.4. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий. Автореферат разослан «_____»____________2008г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Елена Анатольевна Калинина 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Аменорея остается одной из самых актуальных и трудно разрешимых проблем современной эндокринной гинекологии. Данные литературы указывают, что частота аменореи в популяции подростков колеблется от 2,5% до 3,5%. (И.Б. Вовк, 2004; В.П.Сметник, 2003) В структуре аменореи у девушек гипогонадотропный гипогонадизм, как следствие отсутствия либо снижения секреции эндогенных гонадотропинов, составляет 6-10% (Т.А. Назаренко, 1989). Среди причин гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) основное место занимает патология центральной нервной системы в целом, анатомофункциональные изменения гипоталамо-гипофизарной области. Функциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарной системы может возникнуть при тяжелых системных заболеваниях, неполноценном питании и нарушении пищевого эндокринных поведения, заболеваниях стрессовых (сахарный диабет, ситуациях, различных гипотиреоз). Причинами недостаточности могут быть опухоли, травмы, облучение, пороки развития гипоталамо-гипофизарной области. Изолированную гонадотропную недостаточность могут вызывать хромосомные и генные мутации. Хронический абсолютный дефицит эстрогенов у больных с ГГ способствует прогрессированию патологических изменений нервной, сердечнососудистой, гепатобилиарной и костно-суставной систем, недорозвитию половых органов и молочных желез (Н.А.Зыряева, 2004). На современном этапе, для лечения ГГ предложены разнообразные методы, которые преимущественно можно разделить на негормональные и гормональные. Имеющиеся в литературе данные о негормональной терапии девушек с ГГ свидетельствуют об отсутствии рациональных схем и принципов подбора 3 различных видов лечебного воздействия, несовершенстве критериев оценки его эффективности и длительности назначения. Целесообразность проведения заместительной терапии половыми стероидами в случае неэффективности негормонального лечения у больных с ГГ не вызывает сомнений, поскольку развитие вторичных половых признаков у таких пациенток возможно только на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Однако в литературе нет достаточно полных сведений относительно возрастных сроков начала и длительности ЗГТ в целях наиболее адекватного моделирования естественного пубертата и профилактики системных нарушений, в первую очередь дефицита минеральной плотности костной ткани, вплоть до остеопороза. В соответствии с этим была обозначена цель настоящего исследования. Цель исследования: усовершенствование алгоритма диагностики и этапной терапии девушек с гипогонадотропным гипогонадизмом путем оценки влияния преморбидного фона, клинико-диагностических особенностей заболевания и вида терапии на прогноз восстановления ритма менструаций. Задачи исследования: 1. Изучить клинико-анамнестические и лабораторные особенности гипогонадотропного гипогонадизма у девочек-подростков. 2. Провести анализ клинических особенностей и гормонального статуса в ответ на стимуляционную пробу аналогами гонадотропин рилизинг гормона у пациенток с удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом негормонального лечения. 3. Сравнить отдаленные результаты лечения девушек с гипогонадотропным гипогонадизмом с учетом состава и длительности негормонального воздействия. 4 4. Оценить динамику клинико-лабораторных данных у подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом, принимавших заместительную гормональную терапию с учетом вида и режимов ее применения. 5. На основании полученных результатов предложить усовершенствованный алгоритм диагностики и этапной терапии девушек с гипогонадотропным гипогонадизмом. Научная новизна исследования В работе впервые проведено изучение и сопоставление исходных анамнестических, и клинико-лабораторных параметров у девочек-подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом с учетом прогноза восстановления ритма менструаций. Впервые оценен ответ на пробу с аналогами гонадотропинрилизинг гормона, динамика гормонального статуса, и состояния органовмишеней у больных с первичной и вторичной гипогонадотропной аменореей, в том числе с неэффективным и эффективным негормональным лечением. Научной новизной явилось доказательство отсутствия непосредственного эффекта витаминотерапии и обоснованность использования комплексной антигомотоксической и нейротропной терапии, как этапа восстановительного лечения у подростков с положительной или гиперэргической пробой с аналогами ГнРГ, направленных на улучшение гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений. Впервые дана сравнительная оценка развития органов репродуктивной системы и молочных желез у подростков с отрицательной пробой с аГнРГ с учетом вида и режима применения ЗГТ. Практическая значимость Полученные результаты позволили выделить наиболее значимые анамнестические и клинико-лабораторные параметры благоприятного и неблагоприятного прогноза восстановления ритма менструаций у подростков с ГГ. Усовершенствован алгоритм диагностики и лечения подобных больных, позволяющий уточнить показания к назначению негормональной терапии и своевременный переход на ЗГТ половыми стероидами. Оптимизированы сроки 5 оценки результатов негормонального лечебного воздействия, вид стартовой и последующей ЗГТ для обеспечения наиболее полноценного формирования органов-мишеней у девушек с ГГ. Представленные данные позволили сформулировать положения, выносимые на защиту. Основные положения, выносимые на защиту При оценке прогноза негормонального лечения девочек-подростков 1. с гипогонадотропным гипогонадизмом решающее значение имеют ответ на пробу с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона, анатомические особенности гипоталамо-гипофизарной области, заболевания ЦНС, а также сроки первичного обращения за специализированной медицинской помощью. 2. Восстановление ритма менструаций при применении негормональной терапии произошло у 1/3 больных, имевших адекватный ответ на пробу с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона. Более быстрый эффект (через 3-6 месяцев) отмечен у девушек, получавших антигомотоксические и нейротропные препараты. 3. Применение в качестве стартовой заместительной терапии препаратов натуральных трансдермальных эстрогенов приводит к наиболее полноценному развитию эстрогензависимых органов-мишеней у больных гипогонадотропным гипогонадизмом. Перерыв в гормональном лечении на 3 и более месяцев вызывает обратное развитие матки и молочных желез. Реализация полученных результатов Результаты научно-исследовательской работы доложены на школе молодых гинекологов в рамках конгресса «Человек и лекарство» в 2006 году, на круглом столе по гинекологии детского и подросткового возраста международного форума «Мать и дитя» в 2005 и 2007 гг., на интенсивных курсах последипломного повышения образования врачей по вопросам диагностики и лечения гинекологических заболеваний у детей и подростков в 2005, 2006, 2007 и 2008 гг. 6 По результатам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 в журнале, входящем в перечень утвержденных ВАКом РФ изданий. Материалы работы вошли в разделы Национального руководства по гинекологии за 2007 год, Руководства по рациональной фармакотерапии в акушерстве и гинекологии за 2005 и 2007 гг. Усовершенствованный алгоритм диагностики и лечения подростков с гипогонадотропной аменореей внедрен в практику работы отделения гинекологии детского и юношеского возраста. Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, содержит результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 142 страницах, иллюстрирована 12 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы содержит 209 источников, в том числе 88 русскоязычных и 121 на иностранных языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В настоящей работе представлены результаты обследования 112 пациенток с первичной (75%) и вторичной (25%) гипогонадотропной аменореей, обратившихся в ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий за период с 1987 по 2007 года. Возраст обследованных пациенток колебался от 11,5 до 20 лет и составил в среднем 16,2±2,23 лет. Критериями отбора пациенток явились: 1. Наличие первичной или вторичной аменореи. 2. Показатели гонадотропных гормонов в крови ниже нормативных значений. 3. Отсутствие до момента обращения терапии половыми стероидами, гормоном роста, гормоном щитовидной железы. 4. Согласие на обследование и лечение, в том числе препаратами для ЗГТ. Критериями исключения из исследования были: 7 1. Заболевания, при которых ГГ является осложнением или побочным эффектом примененного патогенетического лечения ( опухоли ЦНС). 2. Отказ от обследования и лечения. Общеклиническое обследование начинали с тщательного изучения анамнеза. Особое внимание уделяли сбору семейного анамнеза. Уточняли возраст менархе матери, сестер и близких родственниц, характер менструаций и генеративной функции у них. Оценивался возраст родителей к моменту рождения пациентки, наличие профессиональных вредностей, особенности течения беременности и родов у матерей больных. Анализировали особенности течения периода новорожденности, детства и подросткового периода. Фиксировали внимание на возрасте менархе пациентки, темпы и характер становления менструального цикла, уточняли причины, способствующие его нарушениям. Для выяснения генотипа и характера хромосомных нарушений всем больным проводилось генетическое обследование (определение содержания полового хроматина с последующим кариотипированием и консультацией генетика). Физическое развитие больных оценивали по результатам соматоскопии (тип и пропорциональность телосложения, наличие стигм генетической патологии) и антропометрии в сопоставлении с референсными значениями нормативов для данного пола и возраста. Оценку развития вторичных половых признаков проводили по стандартной формуле, предложенной Таннером (1969), с современными поправками. Всем пациенткам проводилось гинекологическое исследование. С целью изучения состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, щитовидной железы, надпочечников проводилось обследование гормонального статуса. Содержание в периферической крови ЛГ, ФСГ, ТТГ, пролактина, стероидных (эстраидол, тестостерон), тиреоидных (тироксин свободный) гормонов. Адекватность терапии оценивалась по уровню гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови. Полученные данные сравнивались с возрастными референтными показателями у здоровых девочек. 8 Для уточнения состояния гомеостатических параметров всем девочкам производили определение основных биохимических параметров, в том числе липидного спектра сыворотки крови. В целях детализации состояния органов малого таза до и на фоне лечения был применен метод эхографии. По показаниям были проведены исследования щитовидной железы и органов брюшной полости. Для оценки состояния молочных желез применялась эхомаммография. Всем девочкам произведена рентгенография и/или магнитно-резонансная томография черепа с определением формы и размеров турецкого седла, а также рентгенография кистей рук и лучезапястных суставов для определения «костного», т.е. биологического возраста. Статистический анализ данных обследования выполнялся методами непараметрической статистики. Применение непараметрической статистики обеспечило получение надежных выводов. Значимость различий определялась с помощью рангового критерия Вилкоксона и критерия знаков на персональном компьютере с помощью прикладных программ Exсel-2000 с использованием раздела «Анализ данных», подраздела «Описательная статистика». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных Поводом к консультации в Центре у 108 пациенток явилось отсутствие менструаций, из их числа у 75% пациенток не было ни одной менструации, и у 25% больных при своевременном менархе менструации отсутствовали в течение 6 месяцев и более. Отсутствие роста молочных желез беспокоило 65,1% пациенток, в том числе эта жалоба оказалась единственным поводом для обращения к врачу у 4 девочек в возрасте 11,5 – 14 лет, т.к. на отсутствие менструаций они не обращали внимания. Кроме того, 6 девочек были недовольны низким ростом, 3 – наоборот, высокорослостью по сравнению со сверстницами. Был изучен катамнез пациенток, наблюдавшихся в отделении гинекологии детского и юношеского возраста ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, и с учетом эффекта лечения пациентки были рандомизированы на две клинические группы. В первую группу (I) включены 34 пациентки, у которых 9 произошло восстановление самостоятельных регулярных менструаций в результате комплексного негормонального лечения (ноотротропные, витаминные и антигомотоксические препараты). Во вторую группу (II) были отобраны 78 девушек, у которых, несмотря на длительное негормональное лечение (1-7 лет) гипогонадотропная аменорея сохранялась. Этим пациенткам в дальнейшем была назначена заместительная гормональная терапия и поведена динамическая оценка ее результатов. В I группе первичная аменорея имела место у 21 (61,8%), вторичная – у 13 из 34 пациенток (38,2%). Возраст девушек I группы составил в среднем 14,9±0,32 года, и 76,5% из них находились в возрасте 11,5-16 лет. Во второй группе пациенток первичная аменорея наблюдалась у 59 (75,6%) и вторичная – у 19 из 78 больных (24,4%). Средний возраст девушек II группы был достоверно выше (р<0,01), и составил 16,7±0,25 лет, притом 69,2% больных этой группы в момент начала лечения находились в возрастном интервале от 17 до 20 лет. Анамнестические данные. При изучении семейного анамнеза девочек выявлено, что в I группе пациенток достоверно чаще (38,1% против 17,7%(р<0,01)) имелись указания на позднее менархе, туберкулез (14,3% против 0%(р<0,01)) у ближайших родственниц. Наоборот, семейный анамнез пациенток II группы в 3 раза чаще был отягощен сахарным диабетом (17,7% против 5,1%(р<0,01)) и бесплодием (в 11,3% против 0%(р<0,01)) (рис.1). 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 позднее менархе алкоголизм сахарный диабет самопроизв. туберкулез выкидыш пациентки 1 группы 10 пациентки 2 группы бесплодие Рис. 1. Наследственная отягощенность у пациенток двух групп Пациентки II группы имели патологическое течение первого года жизни достоверно чаще, чем девочки I группы (29 против 4(р<0,01)). У девочек с благоприятным прогнозом в периоде младенчества имелись указания на врожденный микоплазмоз, пиодермию, пневмонию, судорожную готовность. У девочек II группы в анамнезе имелись указания на стафилококковую инфекцию, остеомиелит локтевого сустава, гнойный мастит, эпилепсию, пороки развития пальцев кистей и стопы, пневмонию, коклюш, ОРВИ в первые месяцы жизни, пневмонию в 3 месяца, отит, парез верхнего века и угла рта до 1,5 лет, При этом неблагоприятное течение первого года жизни чаще отмечалось у пациенток с первичной аменореей. Важно отметить, что преморбидный фон в сравниваемых нами группах различался частотой перенесенных экстрагенитальных заболеваний. Пациентки из I группы в детском и пубертатном периодах достоверно чаще страдали различными заболеваниями ЦНС (эпилепсия, детский церебральный паралич, менингиты, энцефалиты), имели в анамнезе сотрясения головного мозга различной степени тяжести. Причиной вторичной аменореи у пациенток I группы в 69,2% случаев послужило снижение массы тела, в то время как во II группе на эту причину указали развитию 42,9% девушек (р<0,05). При этом у трех пациенток II группы гипогонадотропной аменореи предшествовал период нормогонадотропной аменореи продолжительностью от 1 до 2 лет. Оценка физического и полового развития. Результаты специальных методов исследования. В момент первичного осмотра пациентки I группы достоверно чаще имели правильное телосложение и пониженное питание, в то время как пропорции тела у 60% девочек II группы характеризовались увеличением длины конечностей, уменьшением поперечных размеров таза, т. е. являлись евнухоидными. В I группе подобное телосложение обнаружено у 38% пациенток. При оценке формулы полового развития у девочек из I группы молочные 11 железы в 3 раза чаще были развиты до 4-5 степени по Таннеру (11,8% против 3,8%). Молочные железы оказались неразвитыми у 60,7% больных I группы и 57,1% II группы (Ма1 по Таннеру). При проведении УЗИ органов малого таза, размеры матки и яичников в исследованных группах достоверно не отличались. Не было и достоверных различий толщины стромально-железистого комплекса молочных желез при эхомаммографии. При поведении ЭЭГ во II группе девочек достоверно чаще отмечались признаки дисфункции мезодиэнцефальных, стволовых, срединных структур, т.е. преобладание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (26,4% против 77%), а у девочек I группы чаще диагностировались вспышки пароксизмальной активности (47,1% против 29,5%). При рентгенографии черепа и области турецкого седла неизмененное турецкое седло обнаружено у 64,7% девушек I группы, и лишь у 39,7% больных из II группы. Для утонения патологических изменений гипофиза девочкам была произведена МРТ головного мозга с контрастированием. Нормальная МРкартина выявлена только у двух пациенток. По данным МРТ у 79,4% обследованных нами пациенток были обнаружены изменения гипофиза в виде микроаденомы, неоднородности структуры, гипоплазии, кист и др. Кроме того, у 58,8% девушек имели место общемозговые изменения (признаки внутричерепной гипертензии, гидроцефалия). Несмотря на различия в частоте изменений гипофиза у пациенток двух групп, уровень гонадотропных гормонов и эстрогенов в обеих группах не имел достоверных различий. Уровень ЛГ оказался на допубертатном уровне у всех пациенток и составил 0,4 МЕ/л (0,1 до 4 МЕ/л) в I группе и 0,6 (0,02 – 4,3 МЕ/л) во II. Значения ФСГ в I группе находились в интервале от 0,1 до 6,2 МЕ/л, составив в среднем 1,1 МЕ/л. У пациенток II группы среднее геометрическое значение содержания ФСГ составило 0,9 МЕ/л с колебаниями от 0,1 до 7,9 МЕ\л. При этом уровень 12 ФСГ выше 5 МЕ/л имел место только у 4 девочек (по 2 из каждой группы). У девочек в возрасте 11-14 лет из II группы в 1,5 раза чаще, чем у пациенток I группы, несмотря на гипогонадотропный статус имелось преобладание содержания ФСГ над ЛГ. У девочек в возрасте 15 и старше соотношение ЛГ и ФСГ в обеих группах было однотипным. Среднее геометрическое значение эстрадиола у пациенток I группы составило 55,1 (0,4 – 223) пмоль/л. Притом уровень эстрадиола менее 100 пмоль/л наблюдался у 16 пациенток с первичной (76,2%) и у 9 девушек с вторичной (69,2%) аменореей. Несмотря на гипогонадотропную аменорею, у 5 (23,8%) девушек с первичной и 4 девочек (30,8%) с вторичной аменореей уровень эстрадиола колебался от 100 до 280 пмоль/л, что соответствует возрастным нормативам. Среднее геометрическое значение эстрадиола у пациенток II группы составило 71,6 пмоль/л с колебаниями от 11 до 320 пмоль/л. Среди девочек этой группы уровень эстрадиола менее 100 пмоль/л наблюдался у 43 пациенток с первичной (69,4%) и 12 с вторичной (75%) аменореей, от 100 до 280 пмоль/л – у 19 (30,6%) и 3 больных (18,8%) соответственно, выше 280 пмоль/л – только у одной пациентки с вторичной аменореей (6,2%). Среднее геометрическое значение тестостерона в I группе девочек составило 0,8 нмоль/л с колебаниями от 0,2 до 2,5 нмоль/л, во II группе – 0,7 нмоль/л, с колебаниями от 0,2 до 1,7 нмоль/л. Притом у подавляющего большинства пациенток уровень тестостерона оказался низким, референсные значения отмечены у 5 девушек I группы и 1 – из II группы. Концентрация пролактина оказалась нормативной у 61,9% пациенток. Ниже нормативных значений пролактин был у 6 пациенток группы I (17,6%) и 16 девочек II группы (20,5%). Гиперпролактинемия не выявлена ни в одном из 112 случаев. Данные гормональных проб с аналогами ГнРГ. Особый интерес представила оценка пробы с аналогами гонадотропинрилизинг гормона (аГнРГ) в обеих группах. 13 У всех пациенток I группы проба была положительной, хотя повышение концентрации ЛГ в ходе пробы оказалось несколько выше, чем характерно для периода полового созревания. Повышение ЛГ отмечалось в среднем в 17 раз, и только у двух пациенток отмечались гиперэргические пробы с максимальным повышением ЛГ в 83 и 109 раз, что характерно для девочек с яичниковой недостаточностью. Максимальное повышение ЛГ на 30 и 60 минутах отмечалось у 30%, на 90 минуте – у 30%, на 120 минуте – у 40% пациенток. Вместе с тем, наибольший стимулированный уровень ФСГ (в среднем в 4 раза) у всех девушек отмечен лишь на 120 минуте от момента введения препарата. Важно отметить, что у 30% девушек, параллельно с ФСГ на 120 минуте повысился и уровень ЛГ, тогда как у остальных девушек к этому моменту уровень ЛГ был в 1,2-1,3 раза ниже пиковых значений. Во II группе положительная проба отмечена у 39 пациенток (50%). При этом исходное и стимулированное значения ЛГ различались в среднем в 34,5 раза, в единичных случаях ЛГ повышался в 11-17 раз. Гипергонадотропный тип пробы отмечен у 6-х пациенток данной группы (повышение ЛГ в 70-80 раз). У 19 девушек максимум ЛГ отмечался на 90 и 120 минутах, у 14 пациенток – на 60 минуте и лишь у 6 – на 30 минуте после введения аГнРГ. Уровень ФСГ повысился в среднем в 9 раз, и происходило это одинаково часто на 90 и 120 минутах. У 5-ти пациенток с вторичной аменореей наблюдалась ситуация, при которой ответ ЛГ отказался положительным (повышение уровня в 6-7 раз), в то время как увеличения концентрации ФСГ не наблюдалось. У трех девушек из II группы с вторичной аменореей и гиперэргической пробой с ГнРГ проведенная через год повторная проба оказалась отрицательной. При этом отсутствовал ответ как ЛГ, так и ФСГ на введение аГнРГ. Изначально проба оказалась отрицательной только пациенток II группы (у 39 из 78 девушек). При этом у 8 девушек с первичной аменореей при отрицательном ответе ЛГ на стимуляцию аГнРГ уровень ФСГ повысился в 1832 раза, однако значения ФСГ не достигли 10 МЕ/л. У одной девочки концентрация ФСГ в ходе пробы возросла более 10 МЕ/л, однако, в течение 14 года менструации не появились. Интересно отметить, что именно у этой девушки родная сестра и обе тети имели ГГ, что позволяет предположить генетический характер заболевания. I группа 100% Положительная проба. Повышение ЛГ в 17 раз. Повышение ФСГ в 4 раза Отрицательная проба II группа 50% 50% 50% Положительная проба.(гиперэргичесикй ответ) Повышение ЛГ в 34,5 раза Повышение ФСГ в 9 раз Рис.2. Результаты пробы с аналогами ГнРГ. Методы лечения и их эффективность. По данным современной литературы, стимулирующая негормональная терапия эффективна у 60-69% пациентов (Ю.А. Гуркин, 2000; Е.М. Вихляева, 2006), и именно этот метод лечебного воздействия должен быть использован на начальных этапах ведения данной категории больных. Лишь при ее неэффективности автор рекомендует использовать заместительную гормональную терапию. Всем 112 пациенткам, вне зависимости от результатов пробы с аГнРГ, учитывая данные рекомендации, была применена негормональная терапия (витамино-, антигомотоксическая и нейротропная терапия), направленная на стимуляцию обменных процессов, в том числе в ЦНС. С учетом вида, различий в назначенной терапии девочки обеих групп распределились в равной пропорции. Восстановление менструального цикла было отмечено лишь у 34 (33%) больных вне зависимости от вида негормонального лечебного воздействия, в их числе у 15 – после витаминотерапии, у 10 на фоне приема антигомотоксических препаратов и у 9 после нейротропной терапии. На фоне витаминотерапии (циклическое назначение фолиевой, аскорбиновой, глутаминовой кислот и витамина Е) восстановление ритма менструаций произошло у 15 из 53 больных. В их числе менее чем у половины девочек менструации 15 появились через 6-9 месяцев от начала терапии, в то время как у 53,4% больных - спустя 1-3 года регулярного приема витаминных препаратов. Применение антигомотоксических препаратов (Церебрум композитум, Убихинон композитум, Коэнзим композитум, Нервохель) в качестве лечебного воздействия, направленного на восстановление взаимодействий в высших отделах регуляции ритма менструаций, привело к регуляции менструального цикла у 10 из 37 пациенток. Притом эффект лечения проявился уже через 3 – 6 месяцев от начала терапии. Восстановление менструального цикла при применении различных нейротропных препаратов имело место у 9 больных из 22. У 8 пациенток оно произошло также через 3-6 месяцев от начала лечения, а у одной девочки с вторичной аменореей, кроме применения противоэпилептических средств и препаратов, снижающих внутричерепное давление, потребовалось люмбоперитонеальное шунтирование. Представленные в таблице 1 данные указывают на достоверное повышение концентрации гонадотропинов и эстрадиола через 6 месяцев терапии в группе больных, принимавших антигомотоксическую терапию и препараты, улучшающие функцию ЦНС. В то же время эффективность витаминотерапии по данным гормонального обследования через 6 месяцев лечения оказалась недостоверной. Таблица 1 Гормональный статус пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом до и на фоне негормональной терапии (среднее-геометр, min-max) Вид терапии (количество больных) Витаминотерапия (n=15) Антигомотоксическая терапия (n=10) Длительность терапии ЛГ (МЕ/л) ФСГ (МЕ/л) Е2 (пмоль/л) исход 0,4 (0,1-3,9) 0,4 (0,1-1,9) 0,7 (0,1-1,6) 1,8* (0,6-5,2) 0,75 (0,1-6,2) 1,0 (0,1-5,5) 2,1 (0,4-5,3) 2,9 (0,4-6,4) 64,1 (20-129) 90 (60-115) 66 (9-223) 103,3* (64-223) 6 месяцев исход 6 месяцев 16 Нейротропная терапия (n=9) 0,2 (0,1-1,0) 1,1* (0,2-2,9) исход 6 месяцев 1,5 (0,9-4,1) 2,7* (0,8-7,4) 66 (60-72,4) 135,4* (75-255) * р < 0,05 Учитывая отсутствие клинического эффекта негормонального лечения у 78 пациенток, этим девочкам была назначена заместительная гормональная терапия препаратами натуральных и синтетических эстрогенов. С учетом вида препарата и способа его введения пациентки разделены на 4 подгруппы: 1 подгруппу (n=26) составили девочки, у которых в целях стартовой заместительной терапии применяли трансдермальный путь введения эстрогенов (Дивигель, 1 гр), в виде непрерывной монотерапии. С момента появления первой менструальноподобной реакции к Дивигелю с 16 по 25 день условного цикла добавляли гестаген – дидрогестерон (10 мг). Во 2-ой подгруппе (n=23) старт заместительной гормональной терапии проводился препаратом для фиксированного последовательного перорального приёма, в состав которого входил 17β-эстрадиол, 2 мг и дидрогестерон, 10 мг (Фемостон 2/10). 3 подгруппу (n=15) составили больные, начавшие терапию Микрофоллином форте (100мг этинилэстрадиола), с последующим добавлением гестагена – дидрогестерона по аналогии с 1 подгруппой. В 4 подгруппу (n=5) включены девочки, которые по разным причинам не принимали препараты заместительной гормональной терапии. Адекватность и приемлемость проводимой ЗГТ оценивали через 6 и 12 месяцев при помощи динамического контроля стадий полового созревания, уровня гормонов крови и динамики УЗИ половых органов и молочных желез. Как видно из табл. 2, достоверное повышение уровня эстрадиола отмечалось на фоне применения препаратов натуральных эстрогенов. В случае отказа от лечения половыми гормонами в течение 1 года позитивные изменения 17 в гормональном статусе обследованных больных отсутствовали. Таблица 2. Гормональный статус пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом до и через 6-12 месяцев заместительной гормональной терапии (среднеегеометрическое, min-max) Синтетические препараты в составе ЗГТ (Микрофоллин, 100 мг+ Дюфастон, 10 мг) (n=15) Длительность терапии 12 мес исход 6 мес 12 мес исход 6 мес 12 мес исход 6 мес 12 мес Группа без лечения (n=5) 6 мес Натуральные пероральные эстрогены в составе ЗГТ (Фемостон 2/10) (n=23) исход Вид лечения Натуральные трансермальные эстрогены в составе ЗГТ (Дивигель, 1 гр + Дюфастон, 10 мг) (n=26) Концентрация эстрадиола (пмоль/л) 84,4 (46320) 100,6 (48536) 177 (64664) 63,6 (30122) 108,1 (61220) 116,8 (42246) 88,9 (45221) 95 (62190) 131,2 (100190) 45,6 (1184,4) 43,4 (3065) 54,8 (30100) По данным УЗИ использование любых препаратов, содержащих женские половые стероиды, сопровождалось увеличением размеров матки. В сопоставлении с возрастными нормативами оказалось, что через 12 месяцев терапии размеры матки стали соответствовать таковым у девочек в возрасте 910 лет. Однако наибольшее увеличение размеров матки отмечено у больных, получавших натуральные эстрогены трансдермально. В этой подгруппе длина матки увеличилась на 13 мм (против 4мм во 2 и 3 мм в 3 подгруппах). Наименьшей эффективностью, по нашим данным, обладали препараты синтетических эстрогенов. Толщина М-эхо на фоне терапии сохранило в среднем линейную форму с колебаниями от 4 мм при приеме микрофоллина и до 6 мм у больных, принимавших натуральные трансдермальные и пероральные эстрогены. В группе девочек, не получавших лечение половыми стероидами, отмечалось уменьшение размеров матки в среднем на 5 мм за 1 год. На фоне проводимой терапии препаратами натуральных и синтетических 18 эстрогенов у девочек всех групп отмечено увеличение и нагрубание молочных желёз. Первые клинически значимые изменения состояния молочных желёз у обследуемых девочек мы обнаружили спустя 6 месяцев непрерывной терапии половыми стероидами. Обращала на себя внимание пигментация ареолы молочных желёз в группе девочек, использовавших трансдермальный путь введения эстрогенов. По данным УЗИ за 12 месяцев приема препаратов заместительной гормональной терапии увеличение толщины стромально-железистого комплекса достоверных отличий в подгруппах не имело и составило в среднем 4,5±2,1 см. Визуально наиболее выраженным было увеличение размеров молочных желёз до стадии Ма3-5 при трансдермальном использовании натурального 17-β эстрадиола, а также в подгруппе больных, получавших терапию синтетическими эстрогенами. Однако именно в этих подгруппах девушек часто беспокоила болезненность молочных желез. У пациенток 4 подгруппы изменений в толщине стромально-железистого компонента молочных желез выявлено не было. Таким образом, заместительной при сравнении гормональной различных терапии, методов наибольших стартовой благоприятных результатов удалось достичь при применении натуральных трансдермальных эстрогенов с последующим присоединением во вторую индуцированную фазу менструального цикла гестагенного препарата. Оценка безопасности применения препаратов женских половых гормонов с целью заместительной гормональной терапии проводилась с помощью биохимических исследований, оценки показателей гемостазиограммы и УЗИ внутренних органов. На фоне применения препаратов ЗГТ не отмечалось нарушения функции печени. Произошло небольшое снижение триглицеридов, холестерина на фоне приема гормональных препаратов, в группе пациенток, которые не получали лечения, показатели триглицеридов и холестерина через 12 месяцев немного возросли. 19 При проведении УЗИ внутренних органов девочек, получавших гормональную терапию, через 12 месяцев лечения изменений со стороны внутренних органов отмечено не было. Проведенное исследование позволило сформулировать заключение о безопасности проводимого лечения препаратами женских половых гормонов у девушек с ГГ. В современных литературных источниках имеются указания на то, что у пациенток с гипогонадотропной аменореей через 6 месяцев заместительной гормональной терапии необходимо отменить гормональные препараты, на фоне чего происходит восстановление менструального цикла (Е.В Дорощенко, 2006). Мы так же провели отмену эстроген-гестагенных препаратов через 6 месяцев лечения у 9 пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом. Контрольное обследование девочек проводилось через 3 и 6 месяцев от момента отмены препаратов. В течение 6 месяцев без гормонального лечения самостоятельные менструации отсутствовали у всех 6 пациенток. После прекращения гормональной терапии уже через 3 месяца выявлено достоверное снижение концентрации эндогенного эстрадиола, что сопровождалось достоверным уменьшением размеров матки в среднем на 0,6 см. Аналогичные, инволютивные процессы были отмечены и в структуре стромально-железистого комплекса молочных желез. Заключая раздел обсуждения результатов собственных исследований, можно еще раз подчеркнуть необходимость проведения негормональной терапии пациенткам с ГГ, в случае ее неэффективности назначать заместительную гормональную терапию препаратами, содержащими эстрадиол валерат в комбинации с дидрогестероном. Проведенное исследование позволило нам определить и обосновать следующий алгоритм обследования и этапной терапии девочек-подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом. 20 Алгоритм обследования и этапной терапии девочек-подростков с гипогонадотропным гипогонадизмом. Гипогонадотропный гипогонадизм Опухоли и выраженные структурные нарушения ЦНС Общеклиническое и гормональное обследование МРТ головного мозга Аносмия, генетические синдромы Отсутствие выраженных изменений ЦНС Направление к нейрохирургу Проба с аналогами ГнРГ Гиперэргическая Оперативное лечение Регулярные менструации Положительная Курс негормональной терапии 6 месяцев (антигомотоксическая или нейротропная) Отсутствие менструаций Отрицательная Повторная проба с аналогами ГнРГ Общеклиническое и гормональное обследование Наблюдение 1 раз в 6 месяцев до репродуктивного возраста ЗГТ Выводы. 1. Клинико-лабораторными особенностями пациенток с ГГ явилось наличие у 75% первичной и у 25% вторичной гипогонадотропной аменореи, низких уровней эстрадиола и тестостерона, задержки полового созревания на фоне нормального физического развития у 64,2% девушек, евнухоидного телосложения у 30,4% и низкорослости у 5,4%, а также позднее обращение за специализированной медицинской помощью (87,5% пациенток в момент первичного обращения были в возрасте старше 14 лет), 2. Особенностями подростков с положительным эффектом от негормонального лечения явились семейная предрасположенность к задержке полового созревания у 38,1% и положительная проба с аналогами ГнРГ у 100% девушек. 3. Пациентки с неэффективным негормональным лечением достоверно чаще (р<0,01) имели признаки выраженной дисфункции подкорковых структур ЦНС по данным ЭЭГ (в 70%), гиперреактивный ответ на пробу с аналогами ГнРГ (50%), патологические изменения гипофиза (в 79,4%) и признаки внутричерепной гипертензии и гидроцефалии (в 58,8%) по данным МРТ. 4. Восстановление менструаций на фоне негормональной терапии у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом отмечается в 34% случаев, в том числе антигомотоксических и спустя 3-6 месяцев нейротропных на фоне препаратов, на приема фоне витаминотерапии – через 1-3 года. 5. Стартовая терапия девочек с гипогонадотропным гипогонадизмом препаратами натуральных эстрогенов для трансдермального применения в сравнении с натуральными пероральными и синтетическими эстрогенами способствует наиболее выраженному повышению уровня сывороточного эстрадиола (до 177 пмоль/л) и увеличению размеров 22 матки (до 3,9±0,2 см). Отмена гормонального лечения вызывает обратное развитие матки и молочных желез. Практические рекомендации. 1. При сборе анамнеза у девочек с ГГ необходимо особое внимание уделять указаниям на наличие бесплодия и эндокринных заболеваний у родственников, инфекционных и соматических заболеваний в первый год жизни, заболеваний ЦНС, черепно-мозговых травм, так как эти состояния достоверно чаще выявляются у девочек с неблагоприятным прогнозом восстановления функции репродуктивной системы. 2. Всем пациенткам с гипогонадотропной аменореей необходимо проводить пробу с аналогами ГнРГ. Отрицательная проба является показанием для ЗГТ. Положительная проба позволяет провести пробный курс негормональной терапии. У девушек с положительным ответом на пробу и отсутствием эффекта от негормонального лечения для выбора дальнейшей тактики ведения следует проводить повторную пробу. 3. В качестве негормональной терапии пациенткам с ГГ следует рекомендовать индивидуально подобранный комплекс антигомотоксических препаратов (Церебрум композитум, Убихинон композитум, Коэнзим композитум, Нервохель) или лекарственных средств, улучшающих функцию ЦНС (ноотропы, диуретики, противосудорожные препараты). Эффективность лечения оценивается не ранее, чем через 6 месяцев. Выбор дальнейшей тактики ведения должен строиться с учетом динамики уровней гонадотропных гормонов, эстрадиола, размеров матки и состояния фолликулярного аппарата яичников. 4. При необходимости выбора ЗГТ у пациенток с ГГ в качестве 23 стартовой терапии рекомендуется использовать трансдермальные эстрогены в виде монотерапии (Дивигель, 1 гр) до появления первой менструальноподобной реакции, с последующим переходом в циклический режим ( Дивигель, 1 гр + Дюфастон, 10 мг или Фемостон 2/10). 5. Прием ЗГТ должен происходить в последовательном фиксированном режиме непрерывно до момента принятия решения о реализации репродуктивной функции. 6. Девушкам с ГГ показано диспансерное наблюдение 1 раз в 6-12 месяцев. Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1.Роль гормональной терапии в развитии молочных желез у больных с первичными эстрогенодефицитными состояниями./ Л.В. Суркова, Е.В. Уварова, И.П. Белоконь, О.Е. Озерова, К.В. Самохвалова, Е.В. Трифонова. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии.: Тез.докл. Международного Конгресса /М., 2006. – с.175 – 176. 2.Клинико-эхографические особенности формирования молочных желез у больных с первичным дефицитов эстрогенов./ Л.В. Суркова, Е.В. Уварова, И.П. Белоконь, О.Е. Озерова, К.В. Самохвалова, Е.В. Трифонова. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии.: Тез.докл. Международного Конгресса /М., 2006. – с.175. 3.Принципы диагностики и основные пути устранения задержки полового созревания у девочек. / Е.В. Уварова, И.П. Белоконь, И.А Киселева, К.М. Глухова, Л.В. Суркова, К.В. Самохвалова, Е.В. Трифонова. // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии.: Тез.докл. Международного Конгресса /М., 2006. – с.190. 4.Маммогенез в различные периоды жизни женщины (обзор литературы) / Л.В. Суркова, И.П. Белоконь, Е.В. Уварова, К.В. Самохвалова, Е.В. Трифонова. // Репродуктивное здоровье детей и подростков.- 2006.- №2 – с.44 – 50. 5.Особенности гормонального статуса у девочек-подростков с аменореей. / И.П. Белоконь, Е.В. Уварова, К.В. Самохвалова, Е.В. Трифонова. // Мать и Дитя: Матер. VIII Рос Форума/ М., 2006. – с.505 – 506. 24 6.Клинико-диагностические особенности больных с гипогонадотропным гипогонадизмом / Е.В. Трифонова, И.П. Белоконь, Е.В. Уварова, К.М. Глухова. // Мать и Дитя: Матер. VIII Рос Форума – М., 2006.- с.534 – 535. 7.Трифонова Е.В. Половое созревание у девочек, норма и патология. Проблема гипогонадотропного гипогонадизма (обзор литературы) / Е.В. Трифонова, Е.В. Уварова. // Репродуктивное здоровье детей и подростков.- 2007. – №6 – с.67 – 82. 8.Трифонова Е.В. Влияние этиологических факторов гипогонадотропной аменореи на прогноз восстановления менструальной функции / Е.В. Трифонова, Е.В. Уварова, И.П. Белоконь. // Мать и Дитя: Матер. II Регион. Научн. Форума. – Сочи, 2008. – с. 219. 9.Трифонова Е.В. Возрастные и гормональные особенности девушек с гипогонадотропной аменореей. / Е.В. Трифонова, Е.В. Уварова, И.П. Белоконь. // Мать и Дитя: Матер. II Регион. Научн. Форума / Сочи, 2008. – с. 219 – 220. 10.Трифонова Е.В. Генетичесикие причины гипогонадотропного гипогонадизма / Е.В. Трифонова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2008. – № 5 – с. 66-75. 11.Трифонова Е.В., Уварова Е.В., Белоконь И.П., Суркова Л.В. Прогностические диагностические критерии эффективности лечения девушек с гипогонадотропным гипогонадизмом. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2008. – № 6 – с. 60-67. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ аГнРГ – аналог гонадотропин рилизинг гормона ГГ - гипогонадотропный гипогонадизм ГнРГ – гонадотропин рилизинг гормон ЗГТ – заместительная гормональная терапия ЛГ – лютеинизирующий гормон МРТ – магнитно-резонансная томография ТТГ – тиреотропный гормон УЗИ – ультразвуковое исследование ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЦНС – центральная нервная система ЭЭГ – электроэнцефалограмма 25