на правах рукописи Баймаканова Гульсара Есенгельдиевна ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ:

на правах рукописи
Баймаканова Гульсара Есенгельдиевна
ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ:
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ
14.01.25 – пульмонология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении
«Научно-исследовательский институт пульмонологии»
Федерального медико-биологического агентства России
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Авдеев Сергей Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Синопальников Александр Игоревич
доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Александровна
доктор медицинских наук Романов Владимир Викторович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития РФ
Защита состоится «……» …………………. 2012 года в ……часов на заседании
диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА
России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии»
ФМБА России (105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)
Автореферат разослан «…...»…………………. 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук
Анаев Эльдар Хусеевич
2
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из
ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, и представляет
экономическую, социальную проблему. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е
место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в
структуре общей летальности [GOLD, 2010], и к 2020 г. ожидается, что она
будет находиться на 3-м месте [Murray & Lopez, 1997].
Эпизоды обострений ХОБЛ играют существенную роль в увеличении
заболеваемости, смертности и затрат на лечение заболевания. Частое развитие
обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни
[Seemungal
et
al.,
1998],
быстрому
снижению
функции
легких
и
прогрессированию заболевания [Donaldson et al., 2002, Perera, et al., 2007].
Тяжелое
обострение
заболевания,
приводящее
к
острой
дыхательной
недостаточности (ОДН), является основной причиной смерти больных ХОБЛ
[Zielinski et al., 1997].
Обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 ч)
ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы
нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым
началом и требующее изменения схемы обычной терапии [GOLD, 2010].
Как известно, 50-70% всех обострений ХОБЛ обусловлены инфекцией
дыхательных путей [Sapey & Stockley, 2006], 10% развиваются за счет
атмосферных поллютантов, до 20-40% эпизодов обострения приходится на
сердечно-сосудистые события (ТЭЛА, декомпенсация ХСН и др.) [Janssens,
2001, Rutten et al, 2005, Tapson, 2008]. Этиология 30% всех обострений ХОБЛ
не выяснена [Sapey & Stockley, 2006].
Обострения любой этиологии у пациентов с любой степенью тяжести
заболевания, могут являться причиной осложненного течения и летальности
ХОБЛ [Calverley et al., 2007, Wedzicha et al., 2008, Ferguson et al., 2008,
Fernandez C., et al., 2009, Huiart et al., 2005], а выявление причины обострения,
3
особенно
при
наличии
сложного
коморбидного
фона,
представляет
значительные трудности [Lesser et al., 1992, Hull et al., 1997, Rutten et al., 2005,
Hunt et al., 2001]. Следовательно, идентификация причины обострения болезни
является важной проблемой в ведении больных ХОБЛ.
Использование культуральных методов диагностики для установления
причины обострения ХОБЛ остается спорным из-за хронической колонизации
микроорганизмами дыхательных путей у большинства пациентов ХОБЛ.
[Lacoma et al., 2009]. Традиционный маркер прогрессирования ХОБЛ  объем
форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)  слабо коррелируют с симптомами
болезни и не отражает эффекты внелегочных проявлений [Jones & Agusti,
2006]. В связи с этим, новые стратегии ведения больных ХОБЛ являются
необходимыми не только для выявления причины обострения болезни, но и для
оценки индивидуального риска для каждого пациента.
В настоящее время оценка биологических маркеров стало новым
инструментом ведения больных ХОБЛ. Поиск биологических маркеров,
которые могут оценить различные аспекты ХОБЛ, такие как патогенез, тяжесть,
прогноз болезни и ответ на терапию, были изучены во многих исследованиях
[Barnes et al., 2006, Cazzola & Novelli,
2010], однако по мере накопления
данных возникло много сложностей по их интерпретации, воспроизводимости
и корреляции с другими параметрами ХОБЛ [Ilyin 2004, Cazzola & Novelli,
2010,]. В связи с этим, дальнейшее изучение профиля биомаркеров является
необходимым и важным для верификации причин обострения ХОБЛ, поиска
возможных взаимосвязей с ориентированными на пациента результатами.
Цель исследования:
- изучить причины обострения, особенности их клинической картины,
течения, прогноза и провести комплексную оценку диагностической и
прогностической значимости сывороточных биомаркеров у больных с
обострением ХОБЛ.
4
Задачи исследования:
Изучить особенности течения, диагностическую и прогностическую
1.
роль сывороточных биомаркеров воспаления (CRP, IL-6, TNF-а) при
обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными причинами (инфекции нижних
дыхательных путей, внебольничная и нозокомиальная пневмонии).
Оценить диагностическую и прогностическую роль биомаркеров
2.
сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP, BNP-fragment) при обострении ХОБЛ.
Изучить
3.
диагностическую
и
прогностическую
значимость
биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) при обострении
ХОБЛ.
Изучить частоту, клинические особенности и исходы ТЭЛА, а
4.
также роль биомаркеров (D-димер, Nt-proBNP) в ее диагностике у больных с
обострением ХОБЛ.
Проанализировать динамику биомаркера лептина сыворотки у
5.
больных с обострением ХОБЛ при синдроме альвеолярной гиповентиляции.
Научная новизна:
Впервые показано, что:

CRP
является
чувствительным и
специфичным маркером для
диагностики бактериальной инфекции и пневмонии у больных ХОБЛ:
пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с
обострением
ХОБЛ
составляет
≥16,5
мг/л
(чувствительность
93%,
специфичность 93%), пороговое значение CRP для диагностики пневмонии у
больных ХОБЛ составляет ≥51,5 мг/л (чувствительность 87%, специфичность
91%);
 30-дневная летальность больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией
определяется концентрацией CRP на момент госпитализации и индексом
коморбидности Charlson; 6 месячная летальность  индексом коморбидности
Charlson;
5
 предикторами повторной госпитализации больных после обострения
ХОБЛ в течение 6 мес являются индекс коморбидности Charlson, частота
обострений ХОБЛ ≥3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ст. IV по
GOLD);
- концентрации Nt-proBNP и BNP-fragment являются предикторами
госпитальной летальности от всех причин у больных ХОБЛ;
-
выявленные
корреляционные
связи
показывают
ассоциацию
повышенных уровней Nt-proBNP и BNP-fragment с дисфункций правого и
левого желудочков, легочной гипертензией, с гипоксемией при обострении
ХОБЛ;
- концентрации биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I)
повышаются обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными факторами и
декомпенсацией сердечной недостаточности;
- при обострении ХОБЛ повышенные уровни биомаркеров повреждения
миокарда (H-FABP и Tn I) ассоциированы с 30-дневной летальностью от всех
причин;
- летальность от всех причин больных с ХОБЛ за 6 мес определяется
уровнями BNP-fragment во время госпитализации и частотой обострения
болезни ≥ 3 раз в год;
- динамика концентрации лептина сыворотки у больных с обострением
ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции позволяет прогнозировать
эффекты респираторной поддержки.
Практическая значимость:
Определение
CRP
является
ценным
маркером
для
скрининга
и
подтверждения активного инфекционного обострения ХОБЛ, внебольничной и
нозокмиальной пневмонии, что важно для решения тактики лечения данной
категории больных.
У больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией отмечено более значимое
повышение температуры тела, более частые ознобы и боли в грудной клетке, по
6
сравнению с больными ХОБЛ без пневмонии. Наличие внебольничной
пневмонии ухудшает прогноз больных ХОБЛ.
Концентрации NT-pro-BNP и BNP-fragment значимо повышены у больных
с обострением ХОБЛ и легочной гипертензией, и систолической дисфункцией
левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является
неблагоприятным прогностическим фактором для больных с обострением
ХОБЛ. Обострение ХОБЛ сопровождается повышением уровней биомаркеров
повреждения миокарда (H-FABP и Tn I), что является предиктором
госпитальной летальности больных с ХОБЛ.
Оценка динамики лептинемии у больных с ХОБЛ и синдромом ожирениягиповентиляции
при
развитии
гиперкапнической
острой
дыхательной
недостаточности позволяет прогнозировать эффекты неинвазивной вентиляции
лекгих и помогает корректировать ее параметры.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного
воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.
Изученный спектр биомаркеров отражает
роль различных легочных и
внелегочных факторов в патогенезе обострения ХОБЛ и их связь с течением и
прогнозом заболевания.
Изученные маркеры позволяют прогнозировать течение болезни (CRP, NtproBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), мониторировать
эффекты терапии (CRP, лептин); прогнозировать клинические исходы (CRP, NtproBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин); проводить мониторинг
неблагоприятных реакций (CRP, Nt-proBNP, BNP-fagment, Troponin I, H-FABP,
лептин), выявлять новые биологические механизмы, участвующие в патогенезе
обострения ХОБЛ (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин,
D-димер), и рассматривать вопросы о коррекции терапии (CRP, BNP-fragment,
Troponin I, H-FABP, лептин).
7
Связь работы с научными программами.
Исследование
выполнено
в
соответствии
с
планом
научно-
исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер
государственной регистрации темы 01201180319).
Внедрение результатов исследования.
Результаты, полученные в ходе работы над диссертацией, внедрены в
клиническую работу пульмонологического и 1-го и 2-го терапевтических
отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ №57 г.Москвы.
Основные положения диссертации включены в учебную программу кафедры
пульмонологии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития
России.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены и обсуждены на:
- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского
Респираторного Общества (Копенгаген, 2007; Мюнхен, 2008; Вена, 2009;
Барселона, 2010, Амстердам, 2011 гг.);
- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м, 21-м Национальных конгрессах по болезням
органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006.; Казань, 2007.; Екатеринбург, 2008.;
Москва, 2009-10.; Уфа, 2011 гг);
- Научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва
2007, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.);
- Совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и
кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ (Москва, 2009, 2010, 2011 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 33 печатных научных работ в
отечественных и зарубежных изданиях, из которых 12 статей в журналах,
входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий,
рекомендованных ВАК РФ.
8
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 215 страницах машинописи. Состоит из
введения, глав: обзор литературы, материалы и методы исследования,
результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключения,
выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 рисунками и 52
таблицами. Библиографический указатель содержит 10 отечественных и 240
зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.
2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Пациенты.
В исследование были включены 283 госпитализированных пациента с
обострением ХОБЛ. Общими критериями включения пациентов в исследование
были возраст старше 45 лет; анамнез курения более 20 пачек/лет;
документированный диагноз ХОБЛ, наличие признаков обострения ХОБЛ
[Anthonisen et al., 1987]. Критериями исключения из исследования были
диффузные бронхоэктазы, облитерирующий бронхиолит, другие хронические и
острые заболевания легких.
У всех больных оценивались демографические показатели, стаж курения,
индекс массы тела, симптомы и физикальные признаки, общая тяжесть
состояния, рентгенография грудной клетки, общий и биохимический анализ
крови,
сопутствующие
проведение
курсов
заболевания,
терапии
предшествующая
системными
терапия
и
(в
т.ч.
ингаляционными
глюкокортикостероидами), число госпитализаций в течение последнего года,
число перенесенных пневмоний за 3 года.
Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов.
Параметры
1
Пол, м/ж
Средний возраст, лет
ИМТ, кг/м2
Индекс коморбидности Charlson, баллы
2
247/36
65,6±18,9
26,7±8,4
6,01±1,34
9
1
Индекс курения, пачек/лет
Длительность ХОБЛ, лет
Стадии ХОБЛ (GOLD), n(%)
I
II
III
IV
Частота обострений в год
Одышка по шкале Borg, баллы
ЧДД, мин-1
SpO2,%
ЧСС, мин-1
АДс, мм рт.ст.
АДд, мм рт.ст.
ФЖЕЛ, %
ОФВ1, %
РаО2, мм рт ст
РаCО2, мм рт ст
рН
2
45,3±16,6
10,7±4,8
5(1,8)
51(18,0)
129(45,6)
98(34,6)
3,3±0,9
6,8±1,8
27,1±6,9
82,3±10,6
106,3±17,5
133,6±16,9
81,8±8,1
65,2±15,8
34,3±11,1
53.8±13.0
50.6±15.1
7,35±0,26
При поступлении все пациенты были опрошены на наличие трех
критериев Anthonisen, а именно: усиление диспноэ, гиперпродукция
и
увеличение степени гнойности мокроты [Anthonisen et al., 1987].
Индекс коморбидности Charlson определялся с помощью балльной
системы оценки возраста и наличия сопутствующих заболеваний [Charlson et
al., 1987].
Оценка диспноэ проводилась по русскоязычным версиям шкал диспноэ
Borg [Borg, 1982] и MRC [Mahler et al., 1985].
Тяжесть внебольничной пневмонии оценивалась по индексу CRB-65 [Lim
et al., 2003].
Оценка наличия нозокомиальной пневмонии (НП) проводилась по шкале
CPIS [Pugin et al., 1991; Luyt et al., 2004].
Общая оценка тяжести заболевания проводилась с помощью шкалы
APACHI II [Knaus et al., 1985].
Клиническая вероятность тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)
оценивалась по критериям Wells [Wells et al., 2000]. Вероятность ТЭЛА при
10
этом считали низкой у пациентов с суммой менее 2 баллов, умеренной при
сумме баллов от 2-6, и высокой – при наличии более 6 баллов.
Транскутанное измерение насыщения гемоглобина артериальной
крови проводилось при помощи портативного пульсоксиметра Nonin 9847
(Nonin Medical Inc, Minneapolis, США).
В первые сутки поступления в стационар проводили бактериологическое
исследование мокроты. Материалом для бактериологического исследования
служила
мокрота,
полученная
после
глубокой
экспекторации
или
бронхоальвеолярный лаваж, полученный при бронхоскопии. Порция мокроты
окрашивалась по Граму, после чего под малым увеличением проводился
подсчет эпителиальных клеток и лейкоцитов. Только образцы мокроты,
удовлетворяющие критериям Murrey-Washington  менее 10 эпителиальных
клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения (×100) – исследовали на культуры
микроорганизмов
[Murray,
1975].
Диагностически
значимой
считали
концентрацию колониеобразующихся единиц более 106/мл, для S.pneumoniae
105/л. Чувствительность изолятов к антибактериальным препаратам определяли
при помощи диско-диффузионного метода, согласно рекомендациям NCCLS
[NCCLS, 2001].
Газовый анализ крови проводили экспресс-методом на автоматическом
анализаторе ABL-500 (Radiometer Copenhagen, Швеция). Забор артериальной
крови осуществлялся из лучевой артерии с помощью гепаринизированного
шприца.
Исследование функции внешнего дыхания включало проведение:
-
спирометрии (измерение ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ.
-
общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной
емкости (FRC), определение жизненной емкости легких (VC), общей емкости
легких (TLC), остаточного объема легких (RV)),
-
исследования диффузионной способности легких (DLCO) и ее отношения
к альвеолярному объему (DLCO/VА).
11
Все измерения проводились на оборудовании Flowscreen и MasterScreen
Body (Erich Jaeger, Германия). Результаты оценивались в сопоставлении с
должными величинами, рассчитанные по формулам Европейского сообщества
стали и угля [Quanqer et. al., 1993; Cotes et al., 1993].
Компьютерная
томография
легких
проводилась
на
спиральном
компьютерном томографе SOMATOM Emotion (General Electric, США)
толщина среза – 5 мм, pitch – 1,5.
Фибробронхоскопическое исследование проводилось с использованием
фибробронхоскопа BF-P20 D (Olympus, Япония). За 30 минут до исследования
пациенту внутримышечно вводили 1 мл 0,1% раствора атропина сульфата.
Анестезию задней стенки глотки проводили опрыскиванием 2% раствора
лидокаина 1,0 мл трехкратно с интервалом в 5 минут, анестезию трахеи – 2%
раствором лидокаина 8,0 мл. Для проведения бронхоальвеолярного лаважа
(БАЛ) руководствовались рекомендациями Европейского Респираторного
Общества [Kleich & Hutter, 1990].
Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводилось на 6-и
канальном
электрокардиографе
СARDIOVITAT–1
(Schiller,
Австрия)
в
состоянии покоя, после 20 минутного отдыха пациента. Регистрировались 12
стандартных отведений по общепринятой методике.
Эхокардиографическое
помощи
исследование
допплерэхокардиографии
анализаторе
Vivid-7
(General
(ЭхоКГ)
(допплер-ЭхоКГ)
Electric,
США)
с
проводилась
на
при
ультразвуковом
помощью
секторного
фазированного датчика 2,5-5,0 МГц. Исследование проводилось с применением
стандартных доступов (левый парастернальный, апикальный, субкостальный).
В двухмерном В-режиме в парастернальном доступе оценивались: размер
правого желудочка (ПЖ), диаметр корня аорты (Ао), размер левого предсердия
(ЛП); в одномерном М режиме: конечный диастолический размер
левого
желудочка (КДP ЛЖ), конечный систолический размер левого желудочка (КСР
ЛЖ); фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), рассчитывалась по формуле Тейхольца:
ФВ = (КДО-КСО)/КДОх100% (норма >60%), фракция укорочения (ФУ ЛЖ)
рассчитывалась по формуле Тейхольца: ФУ = (КДР – КСР)/КДР х100% (норма
12
>30%). Измерялась толщина межжелудочковой перегородки (МЖП). Из
апикального доступа (субкостального доступа при неудовлетворительной
визуализации) измеряли линейные размеры: ЛЖ, левое предсердие (ЛП), ПЖ,
правое предсердие (ПП).
Оценка диастолической функции желудочков проводилась с помощью
импульсноволновой допплерографии. Контрольный объем устанавливали в
полости желудочков на уровне концов створок митрального (МК) и
трикуспидального (ТК) клапана. Измеряли скорости раннего (Е) и позднего (А)
диастолического наполнения желудочков и отношение Е/А.
Определение максимального систолического давления в легочной артерии
(СДЛА)
проводили
с
помощью
непрерывноволновой
допплерографии.
Cистолический градиент давления между ПЖ и ПП рассчитывался по
уравнению
Бернулли
с
использованием
пиковой
скорости
потока
трикуспидальной регургитации [Berger et al., 1985].
Внебольничная пневмония у больных ХОБЛ определялась как появление
«новых» инфильтративных затемнений на рентгенограмме грудной клетки и
наличие симптомов инфекционного заболевания нижних дыхательных путей
(лихорадка, лейкоцитоз, кашель, продукция гнойной мокроты, усиление
диспноэ, «плевритические» боли в грудной клетке [Farr et al., 1999].
Нозокомиальная пневмония определялась как пневмония, развившаяся
через 48 часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода
на момент поступления больного в стационар [Чучалин и кол., 2005].
Сердечная
недостаточность
диагностировалась
по
клиническим
симптомам и данным Эхо-КГ (систолическая и/или диастолическая дисфункция
ЛЖ,
изолированная
дисфункция
ПЖ)
в
соответствии
с
критериями
Европейского Общества Кардиологов [Swedberg K, et al., 2005]. Систолическую
дисфункцию ЛЖ (СД ЛЖ) определяли как снижение ФВ < 50%, оцененная по
ЭхоКГ. Диастолическая функция ЛЖ изучена с помощью импульсной
допплерэхокардиографии
(Допплер-Эхо-КГ).
По
данным
исследования
трансмитрального кровотока оценивали максимальную скорость раннего (Е) и
13
позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А), время
изоволюмической
релаксации
и
замедления
раннего
диастолического
наполнения. Диастолическую дисфункцию оценивали по признакам нарушения
активного расслабления миокарда ЛЖ и ухудшению податливости стенок ЛЖ.
Оценка диастолической функции ПЖ была аналогична таковой ЛЖ [Swedberg
et al., 2005]. Легочная гипертензия определялась как систолическое давление в
легочной артерии ≥ 35 мм рт. ст., оцененное при помощи Допплер-Эхо-КГ
[Cheng et al., 2001].
Острый инфаркт миокарда определяли по общепринятым критериям
[Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial
Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007, 27; 116:
26-34].
Отек легкого диагностировался на основании остро возникшей тяжелой
одышки и типичных физикальных данных (влажные хрипы над всей
поверхностью легких), рентгенографии грудной клетки, выполненные в
течение 6 часов с момента события.
Диагностика «новых» аритмий осуществлялась при регистрации любого
из следующих нарушений ритма сердца: трепетание предсердий, фибрилляция
предсердий, суправентрикулярная, АВ-узловая, желудочковая тахикардия.
Диагностика ТЭЛА базировалась на следующих критериях: высокая
вероятность по данным сцинтиграфии легких; объективизация тромбоза
глубоких вен с помощью ульрасонографии вен нижних конечностей,
позитивная КТ легких и/или ангиопульмонография [Fedullo &nTapson, 2003,
British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism.
Guideline Development Group, 2003, Pistolesi et al., 2004].
Критериями диагноза синдрома ожирения-гиповентиляции были индекс
массы тела
>30 кг/м2, PaCO2 >45 мм рт. ст., отсутствие других причин
гиповентиляции [Subramanian & Strohl, 1999].
14
Измерение уровней сывороточных/плазменных биомаркеров:
Уровень
CRP
в
сыворотке
крови
измеряли
у
всех
больных
иммунометрическим экспресс-методом с помощью системы NycoCard II Test
Kit (Axis-Shield of Oslo, Norway) и нефелометрическим методом на анализаторе
белков крови «Беринг Нефелометр» модели BN Pro Spec производства DadeBehring Marburg GmbH, Германия с использованием реагентов компании DadeBehring (Германия).
Уровень IL-6 и TNF-α в сыворотке крови определяли методом
твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем
Biosoruce (Бельгия) на микропланшетном ридере TECAN SUNRISE (Австрия).
Уровень D-димера измеряли иммунометрическим экспресс-методом с
помощью системы NycoCard II Test Kit (Axis-Shield, Norway).
Концентрацию сывороточных Nt-pro-BNP и BNP-fragment определяли с
помощью тест-систем Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG (Австрия);
данный тест основан на методе конкурентного иммуноферментного анализа.
С помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа в
сыворотке крови определяли уровни Tn I (Biomerica, США) и H-FABP (Hycult
Biotech, Нидерланды).
Сывороточный лептин измеряли с помощью реагентов DBC (Канада).
2.2 Дизайн исследования.
Исследование открытое проспективное состояло из 5 этапов:
15
2.3. Статистический анализ
Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета
прикладных программ «SPSS 13 for Windows». Все численные данные
представлены как mean ± SD или Mediana (M) c 25-75% интерквартильным
размахом (IQR), и в абсолютных чисел с указанием процентов. Достоверность
различий
одноименных
количественных
показателей
между
группами
определялись при помощи критерия Mann-Whitney U test, внутри групп с
помощью критерия Wilcoxon, качественные различия между группами – при
помощи
Fisher’s
exact
test.
Достоверность
различий
одноименных
количественных показателей между несколькими группами определялась при
помощи теста Krusskal-Wallis. Корреляционный анализ представлен с помощью
Spearman rank correlation. Для определения диагностической ценности маркеров
был использован ROC-анализ. Для определения риска развития события
использована бинарная логистическая регрессия. Определение предикторов для
30-дневной летальности и летальности в течение 6 последующих месяцев
наблюдения
рассчитывалась
модель
пропорциональный
рисков
(Cox
regression). Для оценки выживаемости пациентов в зависимости от признака
использовался анализ Каплана-Майера. Различия считались статистически
достоверными при р< 0,05.
3. Результаты собственных исследований.
3.1. Биомаркеры инфекции/ воспаления при обострении ХОБЛ.
В исследование были включены 123 госпитализированных
больных
с
обострением ХОБЛ. Все пациенты были разделены в ходе исследования на три
группы: с продукцией слизистой мокроты (n=26), с продукцией гнойной
мокроты (n=74), c пневмонией на фоне ХОБЛ (n=23).
У пациентов без продукции гнойной мокроты отмечалось более низкие
показатели нутритивного статуса, функции легких. Частые обострения болезни
наблюдались в группе с гнойной мокротой (табл.2).
16
Таблица 2. Характеристика пациентов ХОБЛ.
Параметры
Пол, м/ж
Средний возраст, лет
ИМТ, кг/м2
Индекс курения,
пачек/лет
Длительность ХОБЛ,
лет
Частота обострений в
год
Стадии ХОБЛ (GOLD),
n(%)
I
II
III
IV
О ХОБЛ
без
гнойной
мокроты
1
26/0
64,9±8,7
24,9±8,1
44,8±14,5
О ХОБЛ
с гнойной
мокротой
О ХОБЛ
+
Пневмония
2
65/9
65,4±8,5
26,6±9,8
43,5±15,1
3
22/1
65,9±10.3
27,9±6,3
38,3±10.3
1-2
0,107
0,620
0,380
0,981
1-3
0,469
0,688
0,047
0,118
2-3
0,443
0.915
0,174
0.108
10,7±5,4
11,2±5,4
7.5±5,6
0,713
0,028
0.003
2,5±1,1
3,1±0,9
2.2±1.0
0,017
0,176
<0.001
0,099
0,008
0,121
1(3.8)
2(7,6)
11(42,4)
12(46,2)
17(22,8)
33(44,6)
36(48,6)
р
9(39,1)
11(47,8)
3(13,0)
На момент госпитализации постоянный прием иГКС
отмечался
у
половины (67/54,5%) больных, сГКС – у 15 (12,2%) пациентов, 17 (13,8%)
пациентов применяли иГКС эпизодически. Домашнюю оксигенотерапию
получали 13 (10,1%) больных. В условиях стационара проводилась НВЛ 12
(9,8%), ИВЛ – 2 (2,7%) больным.
У 42,3% пациентов со слизистой мокротой были нормальные уровни CRP,
пациенты с продукцией гнойной мокроты имели нормальное значение CRP
лишь в 5,4% случаях. У пациентов с продукцией слизистой мокроты уровень
CRP был ниже, чем у больных с продукцией гнойной мокроты (12,1±7,0 мг/л vs
34,5±18,8 мг/л, p<0,001) (табл 3).
Таблица 3. Уровень биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ.
Параметры
Лейкоциты крови,
 109/л
CRP, мг/л
О ХОБЛ:
без
гнойной
мокроты
1
9,7±2,4
О ХОБЛ:
с гнойной
мокротой
ХОБЛ +
Пневмония
р
2
9,5±2,8
3
11,8±4,9
1-2
0,443
1-3
0,266
2-3
0,041
12,1±7,0
34,5±18,8
105,8±66,1
<0.001
<0.001
<0.001
17
IL-6, пг/мл
TNF-α, пг/мл
1
2,01
(1,9-4,6)
2,5
(2,3-5,3)
2
9,1
(6,3-48,1)
2,8
(1,5-6,6)
3
110,1
(7,4-416,9)
8,7
(15,2-185,1)
1-2
0,351
1-3
0,024
2-3
0.010
0,726
0,027
0.013
Концентрация сывороточного CRP у больных с пневмонией была
значительно выше, чем у пациентов с гнойной и слизистой мокротой
(105,8±66,1 мг/л vs 34,5±18,8 мг/л и 12,1±7,0 соответственно, p<0,001).
Продукция IL-6 и TNF-α была значимо повышена у больных с пневмонией,
чем у больных с продукцией слизистой (р=0,024 и р=0,010; соответственно) и
гнойной мокротой (р=0,027 и р=0,013; соответственно). Уровень лейкоцитов
крови увеличивался только при развитии пневмонии у больных ХОБЛ (р=0,041)
(табл. 3).
При ROC-анализе для прогнозирования пневмонии уровень CRP оказался
наиболее достоверным признаком пневмонии у больных ХОБЛ по сравнению с
температурой тела и лейкоцитозом периферической крови, уровнями IL-6 и
TNF- (табл. 4). Площадь под кривой ROC для CRP была равна 0,921 (95%ДИ:
0,850-0,992, p<0,001).
Таблица 4. Диагностическая ценность биомаркеров воспаления для
пневмонии у пациентов с ХОБЛ.
Параметр
CRP, мг/л
tºC тела
Лейкоциты крови
×109/клеток
IL-6, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Площадь под
кривой ROC
0,921
0,867
0,629
p
95% ДИ
Чувст.
Спец.
0.850-0.992
0.796-0.937
0.485-0.772
Пороговый
уровень
51.5
37.3
9.1
<0,001
<0.001
0.055
0.870
0.870
0.739
0.910
0.700
0.490
0,734
0,801
0,003
0,006
0,555-0,913
0,637-0,965
7,02
4,6
0,833
0,833
0,500
0,722
Пороговый уровень CRP≥51,5 мг/л для диагностики пневмонии у больных
ХОБЛ имел чувствительность 0,870, специфичность 0,910 позитивную
предиктивную ценность 0,688, негативную предиктивную ценность 0,968
(табл.5).
18
Таблица 5. Информативность показателя CRP для диагностики пневмонии
у больных ХОБЛ.
CRP, мг/л
≥30
≥40
≥50
≥75
≥100
Чувствительность
0,870
0,870
0,870
0,739
0,391
Специфичность
0,650
0,730
0,910
0,980
0,990
ППЦ
0,362
0,424
0,688
0,894
0,899
НПЦ
0,956
0,961
0,968
0,942
0,876
Площадь под кривой ROC для CRP при гнойном бронхите была равна
0,932 (95%ДИ: 0,867-0,996, p<0,001) (рис. 1). Пороговый уровень CRP≥16,5
мг/л
для
диагностики
гнойного
бронхита
у
больных
ХОБЛ
имел
чувствительность 0,932, специфичность 0,923, позитивную предиктивную
ценность 0,971, негативную предиктивную ценность 0,823 (табл. 6).
ROC Curve
1,0
Sensitivity
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Specificity
Diagonal segments are produced by ties.
Рис. 1. Кривая ROC для CRP для диагностики гнойного бронхита
Таблица 6. Информативность CRP для гнойного бронхита.
CRP, мг/л
≥10
≥15
≥20
≥25
≥30
Чувствительность
0,946
0,932
0,878
0,649
0,486
Специфичность
0,423
0,923
0,962
0,962
0,962
ППЦ
0,823
0,971
0,985
0,979
0,973
НПЦ
0,733
0,823
0,734
0,491
0,336
19
Возбудители пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП)
представлены на рис.2. При пневмонии возбудители идентифицированы в
47,8%, при бронхите в 41,0% случаев.
Доминирующим
этиологическим
агентом
при
пневмонии
был
S.pneumoniae (21,7%). При обострении ХОБЛ чаще других высевалась Р.
aeruginosa (13%), второе место занимал S.pneumoniae (9%), затем Acinetobacter
spp. (5%) и Stenotrophomonas maltophilia (4%), S.aureus (3%), остальные
возбудители встречались реже.
Рис. 2. Этиологическая структура инфекционного обострения ХОБЛ.
Уровень биомаркеров воспаления у больных ХОБЛ без пневмонии при
позитивном и отрицательном результатах посева мокроты статистически не
различался (табл. 7).
Таблица 7. Значение биомаркеров воспаления в зависимости от
результатов бактериологического посева мокроты у больных ХОБЛ без
пневмонии.
Параметр
1
CRP, мг/л
IL-6, пг/м
(+) посев
2
34,5(21,0-56,0)
6,9(3,4-13,7)
(-) посев
3
26(18,5-44,0)
7,9(3,2-116,0)
р
4
0.071
0.438
20
1
TNF-α, пг/мл
3.2.
Роль
2
3,5(2,2-8,8)
внебольничной
пневмонии
3
5,2(2,7-9,3)
и
значение
4
0.757
биомаркеров
инфекции/ воспаления при обострении ХОБЛ.
Проанализирована клиническая картина больных с обострением ХОБЛ
(табл. 8). Бóльшая половина больных в обеих группах обострение ХОБЛ
связывали с перенесенной вирусной инфекцией. Тяжесть обострения по
критериям Anthonisen была больше выражена в группе пациентов с пневмонией
(p=0,024). При сравнении клинической картины отмечено более значимое
повышение температуры тела у пациентов с ВП, по сравнению с больными без
ВП (p<0,001), а также более частые ознобы (р<0,0001). У пациентов с ВП чаще
наблюдались кровохарканье (21,7% vs 3,0%, p=0,006) и боли в грудной клетке
(56,5% vs 15,0%, p<0.0001).
Согласно критериям включения, в наше исследование были включены
только больные, госпитализированные в отделение стационара (но не в ОРИТ),
поэтому среди обследованных больных на момент госпитализации не было
пациентов с тяжелой пневмонией (т.е. с 3-4 баллами по шкале CRB-65).
Однако, у ряда больных в процессе нахождения в стационаре состояние
ухудшилось, и некоторые из больных (22%) были переведены в ОРИТ.
Таблица 8. Клиническая картина больных ХОБЛ.
Параметры
1
Тяжесть
обострения
Anthonisen, (n,%)
I
II
Связь с ОРВИ, n(%)
Средняя t, ºС
Озноб, n(%)
Кашель, баллы
Мокрота, баллы
Кровохарканье, n(%)
О ХОБЛ
без ВП
(n=100)
2
О ХОБЛ
с ВП
(n=23)
3
р
63(63,0)
37(37,0)
53(53,0)
37,0±0,7
4(4,0)
1,4±0,6
1,3±0,5
3(3,0)
21(91,3)
2(8,7)
14(60,9)
38,1±0,7
8(34,8)
1,3±0,5
1,2±0,8
5(21,7)
0,024
4
по
0,643
<0,0001
<0,0001
0,554
0,798
0,006
21
1
Боли в грудной клетке, n(%)
Цианоз, n(%)
Снижение уровня сознания,
n(%)
ЧДД, мин-1
ЧСС, мин-1
АДс, мм рт.ст.
АДд, мм рт.ст.
Одышка по шкале MRC, баллы
Одышка по шкале Borg, баллы
2
15(15,0)
52(52,0)
9(9,0)
3
13(56,5)
10(43,5)
2(8,6)
4
<0,0001
0,496
0,663
24,0±3,9
99,7±14,9
137,7±19,9
82,4±9,5
3,6±0,5
6,0±1,6
23,4±4,1
97,2±14,6
133,5±19,2
80,9±9,5
3,4±0,7
5,4±1,8
0,322
0,302
0,522
0,534
0,113
0,100
Показатели оксигенации, гемодинамики малого круга, лейкоцитов крови,
уровня глюкозы крови в обеих группах достоверно не различались (табл.9).
Более низкие показатели гемоглобина крови наблюдалось у больных с
пневмонией (р=0,027).
Таблица 9. Функциональные и лабораторные показатели больных
ХОБЛ.
Параметры
РаО2, мм рт ст
РаСО2, мм рт ст
pH
SpO2, %
ОФВ1,% должных
ФЖЕЛ,% должных
СДЛА, мм рт. ст.
Лейкоциты крови,  109/л
Гемоглобин, г/л
Глюкоза крови, ммоль/л
Мочевина, ммоль/л
CRP, мг/л
О ХОБЛ без ВП
(n=100)
60,4±12,1
45,9±13,3
7,40±0,05
87,3±9,3
38,7±16,6
71,8±19,8
40,7±11,3
9,6±2,7
142,9±19,4
4,9±2,3
7,1±4,4
28,7±19,7
О ХОБЛ с ВП
(n=23)
58,5±11,8
43,8±10,3
7,39±0,04
88,5±7,4
47,8±11,8
70,6±12,7
37,6±17,1
11,8±4,9
131,7±24,3
6,2±1,8
5,7±3,7
105,8±66,1
р
0,452
0,928
0,272
0,817
0,020
0,803
0,213
0,055
0,027
0,541
0,891
<0,0001
Длительность госпитализации больных ХОБЛ с ВП была существенно
выше, по сравнению с больными ХОБЛ без ВП: 22,9±9,0 vs 16,3±6,9 дней
(р<0,001). В условиях стационара проводилась неинвазивная вентиляция легких
(НВЛ) 12 (9,8%) больным, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) – 2 (2,7%)
больным.
Общая
госпитальная
летальность
составила
4%,
которая
зафиксирована только среди пациентов с обострением ХОБЛ без ВП. В
22
последующие 6 мес после выписки из стационара умерло еще 12 (6,5%)
человек: 6 (26,1%) пациентов из группы больных ХОБЛ с пневмонией и 6
(6,0%) пациентов из группы больных ХОБЛ без пневмонии.
Независимыми предикторами развития пневмонии у пациентов ХОБЛ
оказались уровни CRP (отношение шансов (ОШ) 1,10; 95%ДИ: 1,05-1,12,
p<0,0001) и частота обострения ХОБЛ ≥3 раз в год (ОШ 12,6; 95%ДИ: 1,95-80,9,
р=0,008).
При расчете модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса)
независимыми предикторами 30-дневной летальности больных с обострением
ХОБЛ явились уровни CRP на момент госпитализации (ОШ 1,01; 95%ДИ:
1,001-1,019, р=0,026) и индекс коморбидности Charlson (ОШ 1,77; 95%ДИ:
1,175-2,667, р=0,006). В последующие 6 мес наблюдения летальность пациентов
определялась индексом коморбидности Charlson (ОШ 1,45; 95%ДИ: 1,4532,711, р<0,0001). Предикторами повторной госпитализации в течение 6 мес.
являлись индекс коморбидности Charlson (ОШ 1,19; 95%ДИ: 1,056-1,350,
р=0,005), частота обострений ХОБЛ ≥3 раз в год (ОШ 0,39; 95%ДИ: 0,2060,738, р=0,004) и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ОШ 0,73; 95%ДИ: 0,560-0,941,
р=0,016).
3.3. Роль нозокомиальной пневмонии и значение биомаркеров
инфекции/ воспаления при обострении ХОБЛ.
У 22(11,9%) из 184 пациентов с обострением ХОБЛ диагностирована
нозокомиальная пневмония (НП), их характеристика представлена в табл. 10.
Таблица 10. Характеристика пациентов ХОБЛ с НП.
Параметры
1
Мужчины, n (%)
Женщины, n (%)
Средний возраст, лет
ИМТ, кг/м2
Стаж курения, пачек/лет
Стадии ХОБЛ (n/%)
II
III
IV
Значения
2
18 (81,8%)
4 (18,1%)
66,0±11,0
25,1±7,6
46,0±17,2
2 (9,1)
12 (54,5)
8 (36,4)
23
1
Длительность ХОБЛ, лет
Частота обострений в год
ФЖЕЛ, %
ОФВ1, %
СДЛА, мм рт ст
Оксигенотерапия на дому (n/%)
Прием иГКС (n/%)
Прием сГКС (n/%)
Антибиотики в последние 3 мес, (n/%)
Прием ингибиторов протонной помпы, (n/%)
Большинство
пациентов
имели
2
11,7±4,5
3,3±0,9
65,2±15,8
34,3±11,1
43,8±9,7
5 (22,7)
16 (72,7)
4 (18,2)
17 (77,3)
18 (81,8)
по
2-4
сопутствующих
фоновых
заболевания, среди которых преобладали ишемическая болезнь сердца (72,7%),
артериальная гипертензия (86,3%), цереброваскулярная болезнь (68,2%).
Индекс коморбидности Charlson составил 7,9±2,5 баллов.
Клиническая характеристика НП у больных ХОБЛ представлена в табл.
11.
Таблица 11. Клиническая картина НП у больных ХОБЛ
Параметры
Средняя t, ºC
Кашель, балл
Мокрота, балл
Кровохарканье, (n/%)
Боли в грудной клетке, (n/%)
Цианоз, (n/%)
ЧДД, мин-1
Одышка по шкале Borg, баллы
SpO2, %
ЧСС, мин-1
АДС, мм рт.ст.
АДД, мм рт.ст.
АРАСНЕ II, баллы
CPIS, баллы
Значения
37,9±0,7
1,3±0,6
1,6±0,7
2 (9,1%)
11 (50,0)
20 (90,9)
30,9±9,7
7,9±1,9
77,6±10,3
115,0±19,2
130,0±17,5
79,1±9,2
20,5±6,0
9,4±2,1
У половины больных наблюдались боли в грудной клетке (50%).
НП сопровождалась признаками дыхательной недостаточности, цианозом,
одышкой, тахипноэ и тахикардией (табл.11), лейкоцитозом, гипоксемией и
гиперкапнией (табл.12).
24
Таблица 12. Лабораторные показатели у больных ХОБЛ и НП.
Параметры
Гемоглобин, г/л
Лейкоциты крови,  109/л клеток
Глюкоза крови, ммоль/л
Мочевина, мкмоль/л
pH
РаСО2, мм рт.ст.
РаО2 мм рт.ст.
CRP0, мг/л
CRP1, мг/л
CRP2, мг/л
Nt-proBNP, фмоль/л
IL-6, пг/мл
TNF-α, пг/мл
Значения
125,2±27,7
12,1±4,4
6,2±3,9
6,5±1,8
7,38±0,04
51,4±13,8
47,8±9,9
14,5 (12,0-29,3)
105,5 (83,3-145,8)
20,5 (10,0-107,8)
1128,7 (732,7-1356,7)
29,3 (9,4-245,1)
6,6 (4,5-8,1)
CRP0 – уровень CRP в день госпитализации, CRP1 – уровень CRP при развитии НП, CRP2 –
уровень CRP в динамике на 7-10 день от начала НП.
Клинико-рентгенологические, лабораторные данные по параметрам шкалы
CPIS при оценке наличия НП представлены в табл. 13.
Таблица 13. Характеристика больных по шкале клинической оценки
инфекции легких (CPIS) при подозрении НП.
Параметр
Температура, 0С
Лейкоцитоз, 103/ мл
Характер секрета (мокроты или БАЛ)
PaO2/FiO2, мм рт ст
Рентгенологические инфильтраты
Прогрессирование процесса в легких
Культуральное исследование секрета
(мокроты или БАЛ)
Значение
36,5- 38,4
38,5- 39,0
<36,0 или >39,0
4-11
<4 или >11
нет
негнойный
гнойный
> 240
< 240
нет
диффузные (пятнистые)
локализованные
нет
да
малое количество патогенов
или отсутствие роста
умеренное или значительное
количество патогенов
N (%)
8 (36,4%)
6 (27,2%)
8 (36,4%)
7 (31,8%)
15 (68,2%)

2 (9,1%)
20 (90,9%)
5 (22,7%)
17 (77,3%)

15 (68,2%)
7 (31,8%)
13 (59,1%)
9 (40,9%)
7 (31,8%)
15 (68,2%)
Значение шкалы CPIS для всех больных равнялось 9,4±2,1 баллам. У 4
пациентов подсчет баллов шкалы CPIS соответствовал 6, у остальных > 6
25
баллов. Рентгенологически локализованные инфильтраты в легких отмечались
в 31,8% случаях, диффузные, пятнистые инфильтраты – в 68,2% случаях. У 8
(36,4%) пациентов развились осложнения: плеврит – 2 (9,1%), абсцесс – 5
(22,7%), ателектаз – 1 (4,5).
Микробиологическое
исследование
идентифицировало
в
значимых
концентрациях 16 штаммов возбудителей. Среди выделенных штаммов
микроорганизмов лидирующее
место
занимала
P.aeruginosa
(5),
затем
следовали S.aureus (4), S.pneumoniae (4), Acinetobacter spp. (3), реже
встречались
K.pneumoniae
(1).
Ассоциации
микроорганизмов
были
представлены P.aeruginosa и Acinetobacter spp. (2), S.pneumoniae и S.aureus (1).
У умерших пациентов спектр возбудителей был представлен P.aeruginosa (1),
S.aureus (2) и S. pneumoniae (1).
Концентрации сывороточного CRP значимо повышались при развитии НП,
по сравнению с исходными значениями, в первые дни госпитализации (105,5
(83,3-145,8) мг/л против 14,5 (12,0-29,3) мг/л; p<0,0001, соответственно) и
снижалась в динамике на 7-10 день (105,5 (83,3-145,8) мг/л против 20,5 (10,0107,8); p<0,001, соответственно) (рис. 3).
Рис. 3. Концентрации сывороточного CRP при развитии НП и в
динамике у больных ХОБЛ.
26
Уровни CRP1 и CRP2 у больных с НП коррелировали со шкалой CPIS
(r=0,518; p=0,014 и r=0,440; р=0,040, соответственно), со шкалой APACHE II
коррелировали концентрации сывороточных биомаркеров IL-6 и CRP1 (r=0,679;
p=0,003 и r=0,656; р=0,003, соответственно). Положительная корреляционная
связь отмечалась между баллами шкал APACHE II и CPIS (r=0,504, p=0,017)
(табл.14).
Таблица 14. Взаимосвязь маркеров воспаления со значениями шкал
CPIS, APACHE II.
Шкала
показатель
CRP1, мг/л
СRP2, мг/л
Nt-pro-BNP, фмоль/л
IL-6, пг/мл
TNF- α, пг/мл
Лейкоциты крови,  109/л
клеток
APACHE II
r
0,341
0,656
0,240
0,679
0,026
0,068
p
0,121
0,001
0,283
0,003
0,932
0,767
CPIS
r
0,518
0,440
0,139
0,157
0,140
0,139
p
0,014
0,040
0,593
0,549
0,534
0,539
Проведение респираторной поддержки потребовалось половине (50%)
больных ХОБЛ с НП: ИВЛ – у 3 (13,6%), неинвазивной вентиляции легких
(НВЛ) – у 8(36,4%); оксигенотерапию в условиях стационара проводили у 20
(90,9%) больных. Перевод в ОРИТ по поводу НП понадобился 16(72,7%)
больным. Средняя продолжительность госпитализации больных ХОБЛ с НП
составила 42,6±20,3 дней. Во время госпитализации умерло 6 (27,3%)
пациентов. Непосредственной причиной смерти у 5 больных была НП с
развитием острой дыхательной недостаточности, у 1 – полиорганная
недостаточность. В течение последующих 6 месяцев наблюдения умерло 11
(50,0%) больных ХОБЛ.
Как видно из табл. 15, сравнение уровней биомаркеров воспаления
показало достоверное повышение продукции IL-6 у умерших по сравнению с
выжившими пациентами (р=0,033). Кроме того, летальный исход при НП у
больных ХОБЛ был связан с отрицательной динамикой CRP: уровень CRP2 был
значительно выше у умерших по сравнению с выжившими больными (р=0,002).
27
Таблица 15. Уровни биомаркеров воспаления у выживших и умерших
больных НП.
Показатель
CRP1, мг/л
СRP2, мг/л
Nt-proBNP, фмоль/л
IL-6, пг/мл
TNF-α, пг/мл
выжившие
n=16
105,0 (78,3-143,3)
13,5 (7,8-24,5)
1128,7 (716,1-1315,4)
23,8 (8,6-47,4)
6,6 (6,6-7,3)
умершие
n=6
120,5 (78,5-183,5)
122,5 (79,5-187,5)
1225,1 (946-1359-3)
289,0 (29,3-500,0)
5,9 (2,5-8,5)
р
0,555
0,002
0,598
0,033
0,712
CRP1 – исходный уровень CRP при НП, CRP2 –уровень CRP при НП в динамике на 7-10 день от
начала НП.
3.4. Биомаркеры сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP и BNP-fragment)
при обострении ХОБЛ.
Уровень Nt-proBNP проанализирован у 80 больных с обострением ХОБЛ.
Причинами обострения ХОБЛ были ИНДП (48,8%), пневмония (23,8%),
декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ДХСН) (17,5%) и
ТЭЛА (5%).
Концентрация Nt-proBNP была повышена у 88,7% больных, В целом его
уровень составил 1057,8±555,3 фмоль/мл. При сравнении уровня Nt-proBNP
достоверные различия выявлены между группами ИНДП и ТЭЛА (р=0,024)
(рис. 4).
Рис. 4. Уровень Nt-proBNP у больных с обострением ХОБЛ.
28
Положительная бактериальная культура получена у 42(52,5%) пациентов.
Концентрации
Nt-proBNP
при
отрицательном
и
положительном
бактериологическом посеве мокроты не различались (1049,7±597,8 фмоль/мл vs
987,8±476,2 фмоль/мл, соответственно, p=0,977)
Анализ корреляционных коэффициентов показал значимую прямую связь
Nt-proBNP с показателем СДЛА (r=0,455, p<0,0001), с размерами ПЖ (r=0,359,
p=0,004), левого предсердия (r=0,381, p=0,006), конечным диастолическим
диаметром (r=0,266, p=0,027). Обратная корреляционная связь Nt-proBNP
отмечалась с величиной ФВ ЛЖ (r=0,373, p=0,001) и уровнем РаО2 (r=0,235,
p=0,036). Значимой корреляционной связи между концентрациями маркеров
воспаления и Nt-proBNP не обнаружено (табл.16).
Таблица 16. Взаимосвязь Nt-proBNP с другими биомаркерами и
гемодинамическими показателями.
Параметры
CRP, мг/л
IL-6, пг/мл
TNF-α, пг/мл
РаСО2, мм рт. ст.
РаО2, мм рт. ст.
ФВ ЛЖ, %
ЛП, мм
ЛЖ, мм
КДД ЛЖ, мм
КСД ЛЖ, мм
ПЖ, мм
СДЛА, мм рт. ст.
Nt-pro-BNP, фмоль/мл
0,181
0,132
0,028
0,122
0,235
0,373
0,381
0,266
0,266
0,218
0,359
0,455
p
0,109
0,246
0,848
0,282
0,036
0,001
0,006
0,156
0,027
0,072
0,004
<0,0001
Значения Nt-proBNP были выше у умерших по сравнению с выжившими
больными (1484,6±618,7 vs 1003,7±527,1 фмоль/мл, соответственно, p=0,013).
Уровни Nt-proBNP достоверно повышались при ФВ ЛЖ <50% и
повышении СДЛА ≥35 мм рт ст (рис. 5).
Площадь под кривой ROC при прогнозировании СД ЛЖ для Nt-proBNP
составила 0,698 (95%ДИ 0,559-0,838, p=0,017, чувствительность 0,750,
специфичность 0,577); для легочной гипертензии  0,709 (95%ДИ 0,563-0,855,
p=0,009, чувствительность 0,843, специфичность 0,500) (рис.6).
29
Рис. 5. Уровни Nt-proBNP в зависимости от ФВ ЛЖ и СДЛА у больных
с обострением ХОБЛ.
Рис. 6. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной
гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.
Площадь под кривой ROC для прогнозирования летальных исходов от всех
причин составила 0,726 (95%ДИ 0,516-0,936, p=0,04, чувствительность 0,861,
специфичность 0,572) (рис.7).
30
ROC Curve
1,0
0,8
Sensitivity
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Specificity
Diagonal segments are produced by ties.
Рис. 7. Кривая ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании летальных
исходов у больных с обострением ХОБЛ.
Диагностическая и прогностическая роль BNP-fragment изучена среди 80
больных с ИНДП (43,8%), пневмонией (32,5%), ХСН (12,5%), острым
инфарктом миокарда (11,2%) (рис. 8).
Рис. 8. Уровень Nt-pro-BNP у больных с обострением ХОБЛ.
31
В целом уровни BNP-fragment (>208 фмоль/мл) были повышены у
большинства (97,5%) больных, их сывороточные концентрации составили
1879,3 (1347,4-2422,3) фмоль/мл. Уровни BNP-fragment при пневмонии
(р=0,007), ДХСН (р=0,002), ОИМ (р=0,012) были выше, чем при ИНДП.
Достоверных различий между группами пациентов с пневмоний и ДХСН
(р=0,128), пневмоний и ОИМ (р=0,651) не наблюдалось (рис 8).
Анализ
корреляционных
коэффициентов
показал
значимую
связь
концентраций BNP-fragment с показателями гемодинамики: АДс (r=-0,404,
p<0,0001), АДд (r=-0,321, p=0,004), СДЛА (r=0,394, p<0,0001), с размерами ПЖ
(r=0,418, p<0,0001), с величиной ФВ ЛЖ (r=0,394, p<0,0001), ФУ ЛЖ (r=0,273, p=0,014), и уровнем РаО2 (r=0,360, p=0,001).
Площадь под кривой ROC при прогнозировании СД ЛЖ для BNP-fragment
составила 0,737 (95%ДИ 0,610-0,864, p=0,002, чувствительность 0,700,
специфичность 0,633); для легочной гипертензии - 0,685 (95%ДИ 0,535-0,834,
p=0,023, чувствительность 0,797, специфичность 0,562) (рис.9).
Рис. 9. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной
гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.
32
3.5. Биомаркеры повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) у
больных с обострением ХОБЛ.
В
исследование
включены
80
больных.
Всего
среди
больных
зарегистрировано 28(35,0%) сердечно-сосудистых событий, 8(28,6%) из
которых наблюдались в день госпитализации, остальные 20(71,4%) случаев - во
время пребывания в стационаре. В среднем фиксация наличия сердечнососудистого события приходилась на 3,8±2,1 день госпитализации. Структура
сердечно-сосудистых событий (ССС) представлена в табл. 17.
Таблица 17. Структура сердечно-сосудистых событий у больных с
обострением ХОБЛ.
Параметры
n(%)
Острый инфаркт миокарда
Отек легких
Новый пароксизм мерцательной аритмии
Обострение ХСН
Всего
9(11,3)
6(7,5)
14(17,5)
7(8,8)
28(35,0)
По демографическим параметрам больные с и без ССС не различались
между собой (табл. 18). Однако отмечались достоверные различия по уровню
кардиальных биомаркеров (H-FABP, Tn I, BNP-fragment), легочных тестов
(TLC, FRC, RV), гипоксемии, эхокардиографических показателей (КДД ЛЖ,
ФВ ЛЖ, ФУ ЛЖ, СДЛА). Длительность пребывания в стационаре у больных
без ССС была дольше, чем с ССС (р=0,008), однако госпитальная летальность
была выше у больных с ССС по сравнению с группой пациентов без ССС
(46,4% против 11,5% соответственно, р=0,001).
Таблица 18. Характеристика больных при обострении ХОБЛ с и без
кардиальных событий.
Параметры
1
Возраст, лет
ИМТ, кг/м2
ОФВ1, %
ССС (-)
mean±SD
2
63,8±8,3
26,7±10,1
27,7±12,2
ССС (+)
mean±SD
3
64,9±7,1
23,7±5,6
27,3±10,3
р
4
0,628
0,427
0,968
33
1
ФЖЕЛ, %
BNP fragment, фмоль/мл
Tn I >0,5 нг/мл, n(%)
Н-FABP, пг/мл
CRP, мг/л
TLC, л
FRC,л
RV, л
PaO2, мм рт ст
КДД ЛЖ, мм
ФВ ЛЖ, %
ФУ ЛЖ, %
СДЛА, мм рт ст
Длительность госпитализации,
койко-день
Госпитальная летальность, %
2
64,2±16,5
927,4±1023.2
1(1,9)
3
64,7±19,3
2339,1±1959
,4
16(57,1)
4728,8±3167,
1
78,9±91,2
8,5±1,3
6,7±1,9
5,9±1,3
45,6±12,4
46,7±9,9
56,5±10,7
31,1±7,4
47,7±13,7
24,9±7,7
9908,7±7971
,5
50,4±63,9
9,5±1,7
7,8±2,3
6,9±1,7
39,1±11,8
11,5
4
0,888
0,001
<0,00
01
0,003
0,206
0,021
0,020
0,021
0,017
52,6±9,3
0,015
50,9±8,7
26,2±5,6
57,3±17,3
19,2±9,3
0,049
0,002
0,013
0,008
46,4
0,001
Все пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с основной
причиной обострения ХОБЛ: ИНДП (n=35), пневмония (n=26), ДХСН (n=10),
ОИМ (n=9). Группы больных различались между собой только по частоте
сердечных сокращений (р=0,016) и ФВ ЛЖ (р<0,0001).
Уровень H-FABP (>1600 пг/мл) был повышен у 92,5% больных (медиана
8930,7; IQR 4166,7-4387,0 пг/мл).
Рис. 10. Уровни H-FABP и Tn I у больных с обострением ХОБЛ.
34
Повышение TnI (>0,5 нг/мл) отмечалось в 21,3% случаях (медиана 0,96;
IQR 0,72-12,3 нг/мл). Уровень H-FABP значимо повышался у больных с ОИМ
по сравнению с группой ИНДП (р=0,003), других различий не обнаружено.
Различий по уровню Tn I между группами не обнаружено (рис. 10)
Анализ
значимых
корреляционных
коэффициентов
в
группах
в
зависимости от основной причины обострения ХОБЛ представлен на рис. 11.
Рис. 11. Взаимосвязь маркеров с другими параметрами у больных с
обострением ХОБЛ.
Для прогнозирования значимости маркеров при неблагоприятных исходах
построены
кривые
ROC
(рис.12).
Площадь
под
кривой
ROC
при
прогнозировании госпитального летального исхода для BNP-fragment составила
0,827 (95%ДИ 0,729-0,626, p<0,0001, чувствительность 0,789, специфичность
0,787); для H-FABP - 0,809 (95%ДИ 0,673-0,945, p<0,0001, чувствительность
0,737, специфичность 0,869).
35
Рис 12. Кривые ROC для BNP-fragment, H-FABP при прогнозировании
летальных исходов у больных с обострением ХОБЛ.
При расчете модели пропорциональных рисков (регрессии Кокса)
независимыми предикторами 30-дневной летальности явились уровни BNPfragment (ОШ 10,9; 95% ДИ 2,5-47,6; р=0,001), Н-FABP (ОШ 315,8; 95% ДИ
28,3-3529,8; р<0,0001), CRP (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,2-6,7; р=0,022) и ЧДД (ОШ 1,4;
95% ДИ 1,2-1,6; р<0,0001), одышка по шкале Borg (ОШ 0,6; 95% ДИ 0,4-0,9;
р=0,006).
В
последующие
6
мес наблюдения
летальность
пациентов
определялась частотой обострений ≥3раз/год (ОШ 4,9; 95% ДИ 1,9-12,7;
р=0,001) и уровнем BNP-fragment (ОШ 3,3; 95% ДИ 1,2-9,7; р=0,026).
Повышение уровня Tn I было зафиксировано у 17 пациентов. Кривая
Каплана-Майера
была
стратифицирована
у
исследуемых
больных
с
обострением ХОБЛ согласно статусу Tn I > 0,5 нг/мл для расчета 30-дневной
летальности (рис. 13). Выживаемость пациентов была хуже при повышении Tn
I > 0,5 нг/мл, чем при его уровне < 0,5 нг/мл (log-rank test, p<0.0001).
36
Survival Functions
Troponin_more_0_5
1,0
1,00
2,00
1,00-censored
0,8
2,00-censored
Tn I < 0,5 нг/мл
Cum Survival
0,6
0,4
Tn I > 0,5 нг/мл
0,2
0,0
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
срок_наблюд
Рис 13. Кривая Каплана-Майера согласно статусу Tr I > 0,5 нг/мл для
расчета 30-дневной летальности у больных с обострением ХОБЛ.
ТЭЛА обнаружено у 5(2,8%) больных, у 3 больных с высокой клинической
вероятностью развития ТЭЛА, у 2 больных с промежуточной клинической
вероятностью.
Рис 14. Уровни D-димера у больных с обострением ХОБЛ.
37
Уровень D-димера достоверно повышался у больных с ТЭЛА и
пневмонией по сравнению с ИНДП (р=0,005 и р<0,0001; р=0,017 и р<0,0001,
соответственно). Значения D-димера у больных с ТЭЛА и пневмонией были
сопоставимы (рис. 14).
3.6. Динамика сывороточного лептина у больных ХОБЛ при
альвеолярной гиповентиляции.
В исследование были включены 19 пациентов с синдромом-ожирения
гиповентиляции и ХОБЛ, которые были госпитализированы в стационар с
гиперкапнической ОДН. Демографические, клинические, функциональные
параметры и концентрации биомаркеров представлены в табл. 19. Всем
пациентам проводили НВЛ в режиме BiPAP 10-14 дней (IPAP 19.3±2.5 cmH2O,
EPAP 9.8±1.1 cmH2O, FiO2 37.6±8.3%).
Таблица 19. Характеристика пациентов с СОГ и ХОБЛ.
Параметры
Пол, м/ж
Возраст, лет
ИМТ, кг/м2
Актуальные курильщики, n(%)
ИК, пачек/лет
Индекс Charlson, баллы
ЧДД, мин-1
Одышка по шкале Borg, баллы
ЧСС, мин-1
АДс, мм рт ст
АДд, мм рт ст
ФЖЕЛ, % от долж.
ОФВ1, % от долж.
СДЛА, мм рт ст
ФВ ЛЖ, %
Гемоглобин, г/л
Лейкоциты крови,  109/л
D-димер, мг/л
Значения
11/8
55,9±12,2
56,7±8,3
12(63)
21,5±16,4
5,8±1,1
25,5±2,8
6.7±1,3
104,2±12,1
150,3±27,6
88,9±11,9
68,6±14,2
58,7±14,8
47,7±18,1
52.8±5,8
144.2±35.0
8,3±2,1
0,2±0,1
Как видно из табл. 20, в целом у всех больных улучшилась оксигенация и
снизилась гиперкапния на фоне терапии НВЛ. На 10-14 день НВЛ также
отмечалось достоверно снижение уровней лептина и CRP. Однако динамика
38
газов артериальной крови и лептина у некоторых больных с СОГ и ХОБЛ
отличалась от общей тенденции.
Таблица 20. Динамика лабораторных показателей у больных СОГ и
ХОБЛ на фоне терапии НВЛ.
Параметры
РаО2, мм рт ст
РаCО2, мм рт ст
pH
Лептин,нг/л
CRP, мг/л
Исходно
42.6±10.9
58.5±12.2
7,31±0,06
38.6±9.7
34.7±16.6
После НВЛ
63.7±6.3
44.7±5.7
7.39±0.04
32.1±12.5
10.6±2.5
р
<0.0001
<0.0001
0.032
<0.001
<0.0001
У 9 пациентов наблюдалась медленная редукция уровня гиперкапнии и их
уровни лептина снижались на фоне НВЛ без достоверной разницы (табл. 21).
Таблица 21. Параметры пациентов с СОГ и ХОБЛ в зависимости от
динамики лептина.
Параметры
Быстрая динамика
РаСО2
2
Медленная динамика
РаСО2
3
p
Пациенты, n
10
9
-
Возраст, лет
59.4±5.9
49.4±6.6
0.678
4/6
7/2
0.170
Индекс Charlson, баллы
5.7±0.9
5.9±0.7
0.898
ИМТ, кг/м
52.1±9.7
60.9±3.9
0.043
ФВ ЛЖ, %
55.2±6.4
50.6±4.3
0.045
СДЛА, мм рт ст
38.7±11.7
55.8±19.6
0.082
ЧСС, мин
104.7±10.8
103.8±13.6
0.902
АДс, мм рт ст
161.7±25.7
140.0±26.2
0.099
АДд, мм рт ст
91.1±14.5
87.0±9.1
0.787
ЧДД, мин
24.4±1.6
26.4±3.4
0.306
pH
7.34±0.04
7.31±0.01
0,041
PaO2, мм рт ст
47.7±9.9
37.9±8.4
0.041
PaCO2,мм рт ст
56.8±8.7
64.9±10.6
0.045
Лептин1, нг/л
40.8±9.8
41.4±4.6
<0.0001
Лептин2, нг/л
20.4±8.7
39.1±5.6
<0.0001
CRP, мг/л
37.2±20.1
32.4±13.4
0.683
ФЖЕЛ, % от долж.
66.7±16.5
70.3±12.6
0.594
ОФВ1, % от долж.
62.7±18.5
55.1±10.2
0.436
TLC, % от долж.
88.7±10.8
113.0±9.4
0.102
1
Пол, м/ж
2
-1
-1
4
39
1
2
3
4
RV, % от долж.
103.9±16.9
173.0±12.3
0.102
DLCO, % от долж.
90.3±37.7
95.4±20.8
0,724
IPAP, см H2O
18.1±3.3
20.4±0.8
0.0
EPAP, см H2O
9.7±1.3
10.1±0.7
0.297
4
7
0.041
Повторная
госпитализация в
течение 3 мес. после
выписки, n
Лептин 1 – уровень лептина в 1 день госпитализации, Лептин 2 – уровень лептина на 10-14 день НВЛ.
Быстрое снижение РаCO2 – снижение уровня РаCO2 на 25% на 3 день проведения НВЛ.
Медленное снижение уровня РаCO2 - снижение уровня РаCO2 на 10% на 3 день проведения НВЛ.
Пациенты с медленной кинетикой лептина имели более высокий ИМТ,
тяжелую гипоксемию, выраженный ацидоз, более низкую ФВ ЛЖ (p<0,05). Эти
пациенты нуждались в подборе более жестких параметров НВЛ и чаще
повторно госпитализировались в течение 3 месяцев после данной выписки из
стационара (n=7, p<0,041).
В табл. 22 представлены корреляционные коэффициенты для лептина и
других параметров.
Таблица 22. Взаимосвязи уровней лептина с другими параметрами
больных СОГ и ХОБЛ.
Параметры
Возраст, лет
ИМТ, кг/м2
ФВ ЛЖ, %
СДЛА, мм рт ст
pH
∆PaO2, мм рт ст
∆PaCO2, мм рт ст
CRP, мг/л
ФЖЕЛ, % от долж.
ОФВ1, % от долж.
TLC, % от долж.
RV, % от долж.
DLCO, % от долж.
Лептин, нг/мл
r
0.270
0.171
0.419
0.299
-0.299
0.750
-0.490
-0.012
-0.670
-0.098
-0.730
-0.760
0.0318
p
0.264
0.483
0.136
0.214
0.214
<0.0001
0.040
0.962
0.784
0.689
0.063
0.040
0.487
40
Как видно из табл. 23 уровень лептина на момент госпитализации
отрицательно коррелировал с остаточным объемом легких, (r=-0.76, p=0.04),
динамика лептина (∆ лептина) коррелировала с ∆ PaCO2 (r=-0.49, p=0.04) и ∆
PaO2 (r=0.75, p=<0.0001).
Таблица 23. Коэффициенты корреляции Spearman для уровней
лептина и показателей газов артериальной крови.
Параметры
pH 1
pH 2
PaO2 1, мм рт ст
PaCO2 1, мм рт ст
∆ Лептин (Лептин 2  Лептин 1), нг/мл
r
p
-0.315
0,189
-0.462
0,047
-0.520
0,022
0.487
0,035
pH 1, PaO2 1, PaCO2 1 –в первый день госпитализации, pH 2 после терапии НВЛ
Заключение
Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного
воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.
Изученный спектр биомаркеров отражает
роль различных легочных и
внелегочных факторов в патогенезе обострений ХОБЛ и их связь с течением и
прогнозом заболевания (рис.14).
Рис. 14. Схема точек приложения диагностической роли биомаркеров
при обострении ХОБЛ.
41
Согласно полученным результатам, мы предлагаем рассмотреть изученные
биомаркеры в качестве инструментов, которые могут улучшить ведение
больных с обострением ХОБЛ.
1.
CRP – маркер активной бактериальной инфекции, инструмент для
назначения антибактериальной терапии и ее мониторинга (рис.14):
- Уровень CRP<16,5 мг/л – антибиотикотерапия не рекомендуется
- Уровень CRP≥16,5 мг/л - антибиотикотерапия рекомендуется
- Уровень CRP≥51,5 мг/л - антибиотикотерапия обязательна.
CRP<16,5 мг/л
CRP≥16,5 мг/л
АБ (±)
АБ (+)
Снижение CRP
Продолжение
или отмена
терапии
CRP≥51,5 мг/л
АБ (++)
Оценка динамики CRP
Отсутствие динамики или
повышение CRP
Осложнения (+)
Ревизия диагноза
Рис. 14. Алгоритм оценки уровня CRP при обострении ХОБЛ.
- Быстрое снижение уровня CRP от исходного уровня свидетельствует об
эффекте терапии и целесообразности ее продолжения/отмены, при отсутствии
динамики маркера или его повышение от исходных цифр рассмотреть развитие
осложнений, провести ревизию диагноза (рис.14).
Диагностическая и прогностическая значимость других биомаркеров при
различных аспектах обострения ХОБЛ представлена в табл. 24,25,26.
42
Таблица 24. Диагностическая ценность Nt-proBNP, BNP-fragment для
диагностики систолической дисфункции у пациентов с обострением ХОБЛ.
Параметр
Nt-proBNP,
фмоль/мл
BNP
fragment,
фмоль/мл
Площадь под
кривой ROC
0,698
p
95% ДИ
Чувст.
Спец.
0,559-0,838
Пороговый
уровень
902,1
0,017
0,750
0,577
0,737
0,002
0,610-0,864
943,0
0,700
0,633
Таблица 25. Диагностическая ценность Nt-proBNP, BNP-fragment для
диагностики легочной гипертензии у пациентов с обострением ХОБЛ.
Параметр
Nt-proBNP,
фмоль/мл
BNP
fragment,
фмоль/мл
Площадь под
кривой ROC
0,709
p
95% ДИ
Чувст.
Спец.
0,563-0,855
Пороговый
уровень
585,2
0,009
0,843
0,500
0,685
0,023
0,535-0,834
369,5
0,797
0,562
Таблица 26. Предикторы госпитальной летальности у больных с
обострением ХОБЛ.
Параметр
FABP, пг/мл
BNP fragment,
фмоль/мл
Nt-proBNP,
фмоль/мл
Площадь под
p
95% ДИ
кривой ROC
0,809
<0,0001 0,673-0,945
0,827
<0,0001 0,729-0,926
0,726
0,040
0,516-0,936
Пороговый
уровень
6594,2
1364,9
Чувст.
Спец.
0,737
0,789
0,869
0,787
932,4
0,861
0,572
Алгоритм использования биомаркеров представлен на рис. 15.
Рис. 15. Алгоритм использования биомаркеров при обострении ХОБЛ.
43
ВЫВОДЫ
1. Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ встречается
в
≈19%
всех
наблюдений.
Независимыми
предикторами
30-дневной
летальности больных ХОБЛ с ВП являются уровни CRP на момент
госпитализации и индекс коморбидности Charlson. Предикторами повторной
госпитализации в течение 6 месяцев являются индекс коморбидности Charlson,
частота обострений ХОБЛ ≥3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (стадия
IV по GOLD).
2. Нозокомиальная пневмония среди госпитализированных больных
ХОБЛ выявлена в 12% наблюдений. Уровень сывороточного CRP значимо
повышается при развитии нозокомиальной пневмонии по сравнению с
исходными значениями CRP в первые дни госпитализации. Концентрации CRP
при развитии НП имеют прямую зависимость со шкалами CPIS и APACHE II.
3. Пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у
больных с обострением ХОБЛ составляет ≥16,5 мг/л (чувствительность 0,931,
специфичностью 0,932).
4. Пороговый уровень CRP≥51,5 мг/л является предиктором наличия
внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ (чувствительность 0,870,
специфичность 0,910). При развитии осложнений пневмонии концентрации
сывороточного CRP достоверно повышаются.
5. Уровни NT-pro-BNP и BNP-fragment повышены у большинства
пациентов с обострением ХОБЛ. Повышение концентраций NT-pro-BNP и
BNP-fragment при обострении ХОБЛ наблюдается при наличии легочной
гипертензии и систолической дисфункции левого желудочка. Повышение
уровней
NT-pro-BNP
и
BNP-fragment
является
неблагоприятным
прогностическим фактором для пациентов с обострением ХОБЛ.
6. Уровни биомаркера повреждения миокарда H-FABP повышены у
большинства больных с обострением ХОБЛ (92,5%). Повышение Tn I (>0,5
нг/мл) отмечено в 21,3% случаев всех обострений ХОБЛ.
44
7. Предикторами госпитальной летальности при обострении ХОБЛ
являются уровни BNP-fragment и Н-FABP.
8. Маркер повреждения миокарда H-FABP значимо повышен у больных с
ХОБЛ при развитии инфекции нижних дыхательных путей. Выявленные
значимые положительные корреляции у больных с инфекционным обострением
(бронхит, пневмония) между Н-FABP с BNP-fragment, выраженностью одышки,
конечно-дистолическим диаметром левого желудочка свидетельствуют о
кардиальном стрессе при обострении ХОБЛ. Повышенные уровни Н-FABP при
пневмонии отражают ее тяжесть. Доказана прогностическая роль Н-FABP у
больных с обострением ХОБЛ.
9. Прямые корреляции CRP с размерами левого желудочка (конечносистолическим и конечно-диастолическим диаметрами), отрицательная связь с
фракцией выброса левого желудочка в группе больных с пневмонией, а в
группе ХСН  с уровнем BNP-fragment свидетельствуют об участии системного
воспаления в патогенезе сердечной дисфункции.
10. Частота встречаемости ТЭЛА при обострении ХОБЛ составляет 3%.
Сроки госпитализации больных с ТЭЛА были дольше, чем при других
причинах обострения ХОБЛ, показатели госпитальной летальности не
различались.
11. Отсутствие динамики лептинемии у больных ХОБЛ с альвеолярной
гиповентиляцией при развитии гиперкапнической ОДН ассоциируется с
медленным снижением гиперкапнии, что требует коррекции параметров
респираторной поддержки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для диагностики бактериальной инфекции у больных при обострении
ХОБЛ значение CRP составляет ≥16,5 мг/л;
2. При диагностике пневмонии у больных ХОБЛ пороговое значение CRP
составляет ≥51,5 мг/л.
45
3. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с ВП имеют уровни
CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson.
4. Прогностическое значение для больных ХОБЛ с НП имеют значения
шкалы APACHE II и концентрации CRP и IL-6 в сыворотке крови.
5. При диагностике СД ЛЖ пороговое значение уровня Nt-proBNP
составляет 902,1 фмоль/мл, BNP-fragment – 943,0 фмоль/мл.
6. При повышении СДЛА ≥35 мм рт ст у больных ХОБЛ пороговое
значение уровня Nt-proBNP составляет 585,2 фмоль/мл, BNP-fragment – 369,5
фмоль/мл.
7. Уровни Nt-pro-BNP >932,4 фмоль/мл и BNP-fragment >1364,9 фмоль/мл
является неблагоприятным прогностическим фактором летальности от всех
причин пациентов с обострением ХОБЛ.
8. Прогностическое значение для больных с обострением ХОБЛ имеют
значения Н-FABP >6594,2 пг/мл и Tn I >0,5 нг/мл.
9. Динамика
сывороточного
лептина
при
синдроме
альвеолярной
гиповентиляции и гиперкапнической ОДН у больных ХОБЛ определяет
эффекты НВЛ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г. Пневмония как
причина острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ. //
Пульмонология.-2006. №5.-С.115-121.
2. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Нуралиева Г.С. Открытое
несравнительное исследование эффективности и безопасности левофлоксацина
при обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2007.-№ 6.- С.67-72.
3. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Какую информацию дает C-реактивный белок
у больных ХОБЛ? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2007.-№ 3.-С.
11-14.
4. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического
пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения.
// Сердце 2007; №6 (38): 305-309.
5. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Царева Н.А., Зубаирова П.А.
Исследование терапевтической эквивалентности дженерического препарата
левофлоксацина при инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей.
// Пульмонология.- 2008.- №1.- С.93-100.
46
6. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания:
механизмы ассоциации. // Пульмонология.- 2008.- №1.- С. 5-13.
7. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного
белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с
обострением хронической обструктивной болезни легких. // Уральский мед
журнал.- 2008; №13: 19-24.
8. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Игнатова Г.Л., Гайдар Е.Н.,
Баймаканова Г.Е. Эффективность и безопасность гемифлоксацина при
инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких:
открытое проспективное мультицентровое исследование. // Пульмонология.2008.-№ 6.- С.39-47
9. Авдеев С. Н., Баймаканова Г. Е. Сердечно-сосудистые заболевания у больных
ХОБЛ: проблемы выбора лекарственных препаратов. // Атмосфера.
Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 2 (29). - С. 3-4.
10. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. С-реактивный белок – новый или старый
маркер бронхолегочных инфекций? // Атмосфера. Пульмонология и
аллергология. - 2008.-№ 4.-С. 26-32
11. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Особенности
клинической картины и течения внебольничной пневмонии у пациентов с
хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология.- 2009; №2:
33-41.
12. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Чучалин А.Г., Роль Среактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у
пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких. //
Пульмонология.- 2010.-№ 2.- С.49-55.
13. Авдеев С.Е., Баймаканова Г.Е., Зубаирова Е.А. Чучалин А.Г. Нозокомиальная
пневмония у больных хронической обструктивной болезнью легких. //
Пульмонология.- 2010.-№ 4.-С.58-65.
14. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды и риск
развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких.
// Пульмонология.-2010.-№ 5.-С.101-109.
15. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Использование
биомаркеров для диагностики сердечной дисфункции у больных ХОБЛ. //
Респираторная медицина. -2011.-№1.-С.27-31.
16. Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н. Диагностическая и прогностическая
значимость N-отрезка мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP) при
обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2011.-№ 6.-С.80-86.
17. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н. Значение С-реактивного белка
для диагностики пневмонии. // Материалы, 16-й Национальный Конгресс по
болезням органов дыхания. Казань.- Сборник резюме.- 2007: 284 (с.121).
18. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н. Возможности С-реактивного
белка в диагностике пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы, 16-й
Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Казань.- Сборник
резюме.- 2007: 569 (с.223).
19. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г. Системное
воспаление
при госпитальной пневмонии у больных хронической
обструктивной болезнью легких. // Сборник трудов XIX национального
конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2009: 175.
47
20. Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Зыков К.А., Ткачев Г.А., Чучалин А.Г.
Мозговой натрийуретический пептид при острой дыхательной недостаточности
у больных ХОБЛ. Сборник трудов XX национального конгресса по болезням
органов дыхания. Москва, 2010: 283-284.
21. Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Динамика лептина у больных с
синдромом ожирения-гиповентиляции с гиперкапнической ОДН при
проведении неинвазивной вентиляции легких. // XXI Национальный конгресс
по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 103.
22. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Течение
внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы конференции
«Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 40.
23. Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Значение Среактивного белка для диагностики нозокомиальной пневмонии у больных с
обострением ХОБЛ. // Материалы конференции «Актуальные вопросы
респираторной медицины», Москва 2009: 50.
24. Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г.
Прогностические факторы летальности и повторных госпитализаций у больных
хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы конференции
«Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 17.
25. Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Особенности
нозокомиальной пневмонии (НП) у больных хронической обструктивной
болезнью легких. // Материалы конференции «Актуальные вопросы
респираторной медицины», Москва 2010: 29-30.
26. Зубаирова П.А., Баймаканова Г.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Этиологическая
структура инфекционного обострения хронической обструктивной болезни
легких. // материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной
медицины», Москва 2010: 30-31.
27. Baimakanova G, Zubairova P, Avdeev S, Chuchalin A. Performance of rapid,
bedside whole blood C-reactive protein (CRP) test as a diagnostic test for bacterial
infection and pneumonia in patients with acute exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease. // Eur Respir J 2007; 29 (Suppl): 556s.
28. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P. et al. N-terminal-pro-B-type natriuretic
peptide (NT-proBNP) in patient with acute exacerbations (AE) of COPD. // Eur
Respir J 2008; Р3111; 535s.
29. Avdeev S, Baimakanova G, Popova X, Chuchalin A. Non-invasive ventilation
(NIV) in-hospital-acquired pneumonia (HAP) of non-ICU COPD patients. // Eur
Respir J 2008; Р3111; 332s.
30. Avdeev S, Baimakanova G, Zubairova P, Chuchalin A. Community-acquired
pneumonia (CAP) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). //
Eur Respir J 2009; P3474; 607s.
31. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A. Hospital-acquired
pneumonia (HAP) in non-ICU COPD patients. // Eur Respir J 2009; P3475; 607s.
32. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A., Zykov K., Tkachov G. Btype natriuretic peptide (BNP) in COPD patients with acute respiratory failure (ARF)
// Eur Respir J 2010; P5216; 607s.
33. Baimakanova G, Avdeev S, Chuchalin A. Leptin kinetics in patient with obesity
hypoventilation syndrome (OHS) during non-invasive ventilation (NIV). // Eur
Respir J 2011; P3786; 684s.
48
Список сокращений:
АДд – диастолическое артериальное давление
АДс – систолическое артериальное давление
ВП – внебольничная пневмония
ДИ – доверительный интервал
ДХСН – декомпенсация хронической сердечной недостаточности
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
ИНДП - инфекция нижних дыхательных путей
КДД ЛЖ – конечный диастолический диаметр левого желудочка
КСД ЛЖ – конечный систолический диаметр левого желудочка
ЛГ – легочная гипертензия
ЛП  левое предсердие
НВЛ – неинвазивная вентиляция легких
НП – нозокомиальная пневмония
НПЦ - негативная предиктивная ценность
ОДН – острая дыхательная недостаточность
ОИМ – острый инфаркт миокарда
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция
ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 сек
ОШ - отношение шансов
ПЖ  правый желудочек
ППЦ - позитивная предиктивная ценность
сГКС – системные глюкокортикостероиды
СД ЛЖ – систолическая дисфункция левого желудочка
СДЛА – систолическое давление в легочной артерии
СН – сердечная недостаточность
СОГ – синдром ожирения-гиповентиляции
ССС - сердечно-сосудистые события
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии
ФВ ЛЖ  фракция выброса левого желудочка
ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких
ФУ ЛЖ – фракция укорочения левого желудочка
ЧДД – частота дыхательных движений
ЧСС – частота сердечных сокращений
BNP-fragment - Brain Natriuretic Peptide Fragment
CRP – C-reactive protein (С-реактивный белок)
DLCO - диффузионная способность легких
DLCO/VА - отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему.
FEV1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду
FRC - функциональная остаточная емкость
FVC - форсированная жизненная емкость легких
H-FABP - Heart-type fatty acid-binding proteins
IL-6 - Interleikin-6
Nt-proBNP - N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide
RV - остаточный объем легких
TLC - общая емкость легких
Tn I –Troponin I
TNF-α - tumor necrosis factor α
VC - жизненная емкость легких
49