На правах рукописи ЕФИМЦЕВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ БУЛЬБАРНОЙ
реклама
На правах рукописи ЕФИМЦЕВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ БУЛЬБАРНОЙ КОНЪЮНКТИВЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ГИПОКСИЧЕСКИИШЕМИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 14.00.09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Михеева Инна Григорьевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ильенко Лидия Ивановна доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов Защита состоится «28» сентября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «24» июля 2009 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Котлукова Н.П. 2 Актуальность проблемы Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга новорожденного ребенка – актуальная медицинская и социальная проблема. Перинатальная гипоксия является ведущей причиной младенческой смертности и инвалидности (Пальчик А.Б., 2002; Мухина Т.В., 2006; Володин Н.Н., 2007; Nelson K.B., 2003; Ambalavanan N., Carlo W.A., Shankaran S., 2006). Основной механизм повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии нарушение мозговой гемодинамики новорожденного (Чехонин В.П., Лебедев С.В., Володин Н.Н. с соавт., 2002; Russell G.A.B., 1995; Honda F., Imai H., Ishikawa M. et al., 2006). В условиях недостатка кислорода и расстройства кровообращения в микрососудах ухудшается транскапиллярный газообмен и снабжение тканей энергетическими веществами. В результате каскада метаболических сдвигов нарушается механизм цереброваскулярной ауторегуляции, усиливаются гемодинамические расстройства, что приводит к нарастанию гибели нейронов (Белоусова Т.В., 2005; Спивак Е.М., Поликарпова И.И., Ключевская Т.Ф. с соавт., 2005; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006). У недоношенных и незрелых новорожденных уровень ауторегуляции более низкий из-за недоразвития мышечного слоя сосудов, что делает их уязвимыми к колебаниям артериального давления при гипоксии (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006). Поэтому даже минимальный дефицит кислорода может привести к значительным гемодинамическим расстройствам. Известно, что головной мозг и конъюнктива глазного яблока кровоснабжаются из одного сосудистого бассейна, поэтому метод бульбарной биомикроскопии перспективен для оценки микроциркуляции при церебральной патологии (Бабенков Н.В., 2000; Рябцева А.А. Исакова З.Ж., Неретин В.Я. с соавт., 2001). С помощью современных технологий расширились возможности биомикроскопии бульбарной конъюнктивы. Использование видеокамер нового поколения позволяет изучать состояние микроциркуляторного русла у детей, 3 начиная с первых дней жизни. Метод является безопасным, бесконтактным и неинвазивным, не требует предварительной подготовки и специальной фиксации головы ребенка. Быстрота исследования обеспечивает минимальное вмешательство в процесс выхаживания прижизненному конъюнктивы изучению у здоровых новорожденных детей. микроциркуляторного новорожденных и русла детей с Работы по бульбарной гипоксически- ишемическим поражением центральной нервной системы (ГИП ЦНС) ранее не проводились. Такие исследования позволят наблюдать за состоянием микрососудов бульбарной конъюнктивы в динамике, отслеживать микроциркуляторные расстройства у новорожденных с ГИП ЦНС, прогнозировать возможные исходы заболевания, усовершенствовать проводимую терапию и разработать программы реабилитации. Цель и задачи исследования Целью данной работы явилось изучение особенностей микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически- ишемическим поражением центральной нервной системы. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи: 1. Исследовать состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы практически здоровых новорожденных детей. 2. Изучить клинико-анамнестические особенности и состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы доношенных и недоношенных новорожденных детей со сроком гестации 33-37 недель с легким и среднетяжелым течением ГИП ЦНС. 3. Изучить особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с ГИП ЦНС в зависимости от длительности перенесенной гипоксии и степени дыхательной недостаточности при бронхолегочной патологии. 4 4. Оценить комплексной эффективность терапии детей полипептидного с ГИП ЦНС препарата и кортексин исследовать в динамику микроциркуляторных изменений на фоне проводимой терапии. Научная новизна работы Впервые определены количественные параметры оценки микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей и выявлены защитно-компенсаторные механизмы микроциркуляторного русла к внеутробным условиям жизни после рождения. Впервые проведено исследование состояния микроциркуляторного русла при ГИП ЦНС у доношенных и недоношенных новорожденных со сроком гестации 33-37 недель. В раннем неонатальном периоде выявлены выраженные микроциркуляторные нарушения у новорожденных с ГИП ЦНС: повышены неравномерность калибра артериол и венул, извитость микрососудов, снижено артериоло-венулярное соотношение. Установлено, что у доношенных новорожденных с ГИП ЦНС к месячному возрасту не нормализуются неравномерность калибра венул и остается повышенной извитость микрососудов. У недоношенных детей с ГИП ЦНС, кроме этого, к концу неонатального периода сохраняется повышенная неравномерность калибра артериол, отмечается шунтирование крови, повышена относительная плотность сосудистого русла, снижено количество функционирующих капилляров. Доказано, что выраженность микроциркуляторных нарушений у детей с ГИП ЦНС зависит от длительности перенесенной гипоксии и степени ДН при бронхолегочной патологии. У новорожденных с ГИП ЦНС при использовании в комплексной терапии полипептидного препарата кортексин уменьшаются микроциркуляторные расстройства - снижается дистония стенок артериол и венул. 5 Практическая значимость Предложен метод диагностики состояния микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей. Разработаны нормативные морфометрические показатели количественной оценки микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей. Биомикроскопию конъюнктивы глазного яблока у новорожденных детей с ГИП ЦНС необходимо использовать для своевременной диагностики микроциркуляторных нарушений, дифференциальной диагностики адаптационных и патологических изменений микроциркуляторного русла, оценки степени тяжести микрососудистых расстройств и разработки программ реабилитации. Использование компьютерных программ по обработке видео снимков с архивированием полученных данных позволяет проводить динамические наблюдения за выявленными микроциркуляторными нарушениями у новорожденных детей с ГИП ЦНС. Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в практику работы отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Измайловской детской городской клинической больницы г. Москвы и детской городской поликлиники МУ «ЦГБ г. Реутова». Материалы диссертации используются на кафедре пропедевтики детских болезней РГМУ при подготовке врачейинтернов, ординаторов, слушателей ФПК и ФУВ. Апробация работы Работа апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры пропедевтики детских болезней РГМУ и Измайловской городской детской клинической больницы 24 декабря 2008 г. Материалы диссертационной работы доложены на конференции, посвященной 75-летию кафедры пропедевтики детских болезней и 40-летию Измайловской детской клинической больницы г. Москвы (13 апреля 2006 г.), 6 на 1-м объединенном научно-практическом форуме детских врачей, г. Орел, 19-23 мая 2008 г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Структура и объем диссертации Материалы диссертации изложены на 165 страницах машинописного текста, содержат введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, представлены результаты и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 133 отечественных и 75 зарубежных источников. Работа содержит 33 таблицы и проиллюстрирована 22 рисунками. Содержание работы Работа проводилась на кафедре пропедевтики детских болезней ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой – д.м.н., профессор В.А. Филин) на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей (зав. отд. С.Я. Рудницкая, с 2006 г. - В.В. Анисимов) Измайловской ДГКБ (главный врач А.П. Жарков), родильного отделения стационара (гл. врач – А.И. Адиятулин) и детской городской поликлиники (гл. врач - О.Ф. Грибченко) МУ «ЦГБ г. Реутова» (гл. врач – К.Ю. Лакунин). Материалы и методы В работе представлены материалы клинико-анамнестического обследования 125 новорожденных детей. Из них - 20 здоровых и 105 новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС (50 доношенных и 55 недоношенных со сроком гестации 33-37 недель и массой тела более 2000 г). Здоровым детям контрольной группы на 4-5-е сутки жизни исследовали состояние бульбарной конъюнктивы в условиях родильного отделения, на 2128-й день жизни - в детской поликлинике. У всех детей с ГИП ЦНС с помощью биомикроскопии изучали состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы при поступлении и в динамике на 7 2-4-й неделях жизни. Из 50 новорожденных с ГИП ЦНС, рожденных в срок, на первой неделе жизни поступили 32 ребенка, на второй - 18 детей. Из 55 детей с ГИП ЦНС, родившихся преждевременно, на первой неделе жизни поступили 29 новорожденных, на второй - 26. 36 доношенных и 45 недоношенных детей обследовано в динамике заболевания, из них троекратно - 25 доношенных и 23 недоношенных. Всего проведено 274 исследования бульбарной конъюнктивы. Всем новорожденным детям с ГИП ЦНС проводили оценку клинической симптоматики, лабораторное обследование и инструментальные методы исследования (нейросонография и по показаниям рентгенография органов грудной клетки в динамике), осмотр специалистов (окулиста, невролога, ортопеда, отоларинголога). Критерии включения в исследование: доношенные новорожденные дети с легким и среднетяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС; недоношенные новорожденные дети с гестационным возрастом 33-37 недель и массой тела при рождении более 2000 г. с легким и среднетяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС; новорожденные дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и бронхолегочной патологией; здоровые новорожденные дети; информированное согласие родителей. Критерии, исключающие участие в исследовании: новорожденные дети с аномалиями развития ЦНС; дети с гипоксически-геморрагическим поражением ЦНС; дети с пороками развития других органов и систем, в том числе глазного яблока; новорожденные дети с хромосомными заболеваниями; дети с воспалительными заболеваниями глаз (конъюнктивит, дакриоцистит, увеит, др.), с сужением и атрезией носослезного канала. 8 Исследование микроциркуляции методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы проводилось с помощью комплексного оборудования, состоявшего из мегапиксельной телевизионной камеры VAC 135 с усиленной оптической системой, соединенной через имеющей высокие разрешающие способности, интерфейс USB 2.0 с ноутбуком (Константинов О.Г. с соавт., 2006). Количественная оценка микрососудистых характеристик проводилась с помощью пакета компьютерных программ для математической обработки фото- и видеоизображений (CONJUNCTIVA-2, MICROCIRCUL 2006, IZVITO, CALIBRA, STAT1_CAPILLARIES на базе MATLAB R2006а), разработанных в 2006, 2007 г.г. Константиновым О.Г. с соавт. После компьютерной обработки были получены следующие морфометрические характеристики микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы. Для оценки сосудов разного калибра определяли коэффициенты процентного соотношения удельной линейной длины микрососудов разного калибра в единице площади изображения к сумме удельной линейной длины всех микрососудов в этой же площади изображения (К1-2, К3-4, К5-6, К7-8 К15-16 для сосудов диаметром от 1 до 2 пикселей, более 2 до 4, более 4 до 6, более 6 до 8, более 8 до 16 пикселей соответственно). Для используемой видеокамеры коэффициент перевода пикселей в микрометры - 5,34. По данным литературы калибр 5,34-10,68 мкм соответствует диаметру капилляров, 10,6921,36 мкм – пре-, посткапилляров и артериол 1-го порядка, 21,37-32,04 – венул 1-го порядка, 32,05-85,44 мкм – более крупных сосудов микроциркуляторного русла (Волосок Н.И., 1980, 1999; Орлов В.М., 1983; Чемезов С.В., 1995). Коэффициент относительной плотности сосудистого русла (Кпс) соотношение общей площади микрососудов к общей площади изображения. Площадь микрососудов вычисляли по формуле: сумма произведений линейной длины микрососудов разного калибра на средний калибр этих сосудов. 9 Артериоло-венулярный коэффициент (АВК) - соотношение калибра параллельно идущих артериол и венул. Неравномерность калибра артериол оценивалась с помощью двух показателей. Первый способ заключался в вычислении общепринятого показателя - коэффициента среднего отклонения диаметра исследуемой артериолы от среднего калибра этого сосуда (Кнка1). Второй способ оценки неравномерности калибра артериол заключался в определении отношения среднего отклонения от среднего калибра сосуда к его среднему калибру (Кнка2). Неравномерность калибра венул аналогично оценивалась с помощью двух показателей. Первый - коэффициент среднего отклонения диаметра исследуемой венулы от среднего калибра этого сосуда (Кнкв1). Второй - отношение среднего отклонения от среднего калибра сосуда к его среднему калибру (Кнкв2). В данной работе приводятся значения как общепринятых показателей неравномерности калибра артериол и венул – Кнка1 и Кнкв1, так и Кнка2 и Кнкв2, которые с большей точностью отражают нарушение тонуса стенки микрососудов. Коэффициент извитости сосудов (КИ) - отношение средней линии, проведенной через нулевые значения периодов извитого сосуда, к его реальной длине (Волосок Н.И., 1979, 1980). Полученные морфометрические показатели позволили сделать заключение о состоянии сосудов артериолярного, капиллярного и венулярного звеньев микроциркуляторного русла. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ «Statistica for Windows». Результаты исследования и их обсуждение У детей с ГИП ЦНС 40% матерей со своевременными родами и 38,2% матерей с преждевременными родами имели соматическую патологию, соответственно 12% и 18,2% – гинекологическую, 26% и 29,1% – сочетанную. 10 Патология течения беременности выявлена у 78% матерей доношенных и у 89% матерей недоношенных детей с ГИП ЦНС (ранний токсикоз, гестоз второй половины, угроза прерывания, хроническая фетоплацентарная недостаточность). Патологическое течение самостоятельных родов отмечалось у 36% матерей доношенных и 40% - недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС. Оперативное родоразрешение по экстренным показаниям проведено у 22% матерей доношенных детей и у 21,8% недоношенных, в плановом порядке - у 10% и 30,9% соответственно. Острая гипоксия в родах регистрировалась у 36% детей, рожденных в срок, и 20% преждевременно рожденных. Хроническую внутриутробную гипоксию плода перенесли соответственно 26% и 36,4%, а сочетанную (острую на фоне хронической) - 38% и 43,6%. Сопутствующая бронхолегочная патология привела к развитию дыхательной недостаточности (ДН) сразу после родов у 80% доношенных и 87,3% недоношенных детей. Из них выраженная ДН II-III степени, которая потребовала искусственной вентиляции легких, развилась соответственно у 32% и 25,5% новорожденных. При поступлении в отделение ДН выявлена у 76% доношенных и 92,7% недоношенного ребенка. Наиболее частые причины бронхолегочной патологии у доношенных - синдром задержки внутрилегочной жидкости, аспирация мекониальных вод, пневмония и трахеобронхит; у недоношенных - респираторный дистресс-синдром новорожденных изолированный или в сочетании с пневмонией и трахеобронхитом. Показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы практически здоровых новорожденных детей По данным проведенных исследований установлено, что у здоровых новорожденных детей на 4-5-е сутки жизни коэффициент относительной плотности сосудистого русла составил 0,263+0,012, коэффициент артериоловенулярного соотношения – 0,756+0,009, коэффициент извитости микрососудов - 0,873+0,006. К месячному возрасту статистически значимо снижаются Кпс 11 (р<0,01), АВК (р<0,01), повышается КИ (р<0,01), т.е. снижается извитость микрососудов бульбарной конъюнктивы (табл. 1). Выявленные изменения в раннем неонатальном периоде отражают адаптацию микрососудистого русла к внеутробной жизни. Они проходят к месячному возрасту. Таблица 1 Показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей Коэффициенты микроциркуляции Кпс АВК Кнка1 Кнка2 Кнкв1 Кнкв2 КИ 4-5-й дни жизни М+m 0,263+0,012 0,756+0,009 0,24+0,01 0,087+0,004 0,27+0,01 0,072+0,004 0,873+0,006 21-28-й дни жизни М+m 0,222+0,009 0,703+0,015 0,26+0,02 0,090+0,005 0,37+0,02 0,088+0,006 0,903+0,007 р <0,01 <0,01 0,77 0,39 <0,001 <0,05 <0,01 М+m - среднее значение + стандартная ошибка среднего отклонения (используется далее в последующих таблицах и рисунках) К концу первого месяца жизни увеличивается неравномерность калибра венул Кнкв1 (р<0,001) и Кнкв2 (р<0,05), что связано с быстрым их ростом и низким содержанием гладкоклеточных мышечных волокон в стенке венулярного микрососуда. В раннем неонатальном периоде нарастает количество артериол 1-го порядка до 21,6% за счет их расширения, связанного со слабовыраженной компенсаторной реакцией гиперемии. К месячному возрасту отмечается тенденция к нарастанию процента капилляров до 54,5% за счет их роста. Таким образом, у здоровых новорожденных детей физиологические изменения показателей микроциркуляции в раннем неонатальном периоде связаны с адаптацией микрососудистого русла к внеутробной жизни, а к концу первого месяца жизни с особенностями их созревания и роста. 12 Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС При исследовании микрососудов бульбарной конъюнктивы у доношенных и недоношенных детей с ГИП ЦНС на первой неделе жизни статистически значимых отличий относительной плотности сосудистого русла по сравнению со здоровыми не выявлено (рис. 1). Кпс 0,29 0,263+0,012 0,27 0,222+0,009 0,25 # 0,23 0,21 Здоровые 1-я нед. жизни 0,270+0,008 0,271+0,008 0,266+0,009 0,269+0,005 0,255+0,008 * 0,250+0,009 Доношенные с ГИП ЦНС 2-я нед. жизни Недоношенные с ГИП ЦНС 4-я нед. жизни Рис. 1. Динамика коэффициента относительной плотности сосудистого русла бульбарной конъюнктивы новорожденных детей с ГИП ЦНС Статистически значимые различия между показателями в группах: # - p<0,01, здоровых детей в возрасте 4-5 и 21-28 дней; * - р<0,001, здоровых и недоношенных детей с ГИП ЦНС в возрасте 21-28 дней. У недоношенных с ГИП ЦНС к концу первого месяца жизни относительная плотность сосудистого русла (Кпс) статистически значимо (р<0,001) выше по сравнению со значениями здоровых того же возраста, что свидетельствует о длительно сохраняющейся высокой плотности микрососудов бульбарной конъюнктивы у этого контингента детей. На 5-8-е сутки жизни у детей с ГИП ЦНС отмечается тенденция к снижению функционирующих капилляров с перераспределением процентного соотношения более крупных микрососудов в результате расширения мелких артериол, т.е. реакции гиперемии, истощение которой при гипоксии приводит к шунтированию крови со снижением кровотока по капиллярам. На рис. 2 представлены изменения процентного соотношения длины микрососудов разного калибра у детей с ГИП ЦНС к месячному возрасту. 13 доношенные с ГИП ЦНС здоровые 8,8% 10,8% 54,5% 15,8% 51,0% 16,6% 21,6% 20,9% недоношенные с ГИП ЦНС 48,0% 12,7% * 18,1% 21,2% К1-2 (d=5,34-10,68 мкм) - капилляры К3-4 (d=10,69-21,36 мкм) - пре-, посткапилляры, артериолы 1-го порядка К5-6 (d=21,37-32,04 мкм) - венулы 1-го порядка К7-8 - К15-16 (d=32,05-85,44 мкм) - более крупные микрососуды Рис. 2. Процентное соотношение длины микрососудов разного калибра в единице площади изображения конъюнктивы у новорожденных детей с ГИП ЦНС на 21-28 день жизни * - р<0,05, статистически значимые различия показателей в группах здоровых детей и недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС. Так у доношенных детей с ГИП ЦНС сохраняется умеренное снижение количества капилляров по сравнению со здоровыми детьми, а процентное соотношение других микрососудов приближается к норме. У недоношенных детей с ГИП ЦНС к концу неонатального периода задержка роста капилляров по сравнению со здоровыми становится статистически значимой (р<0,05), а повышенное процентное соотношение венул 1-го порядка и более крупных микрососудов свидетельствует о сохранении шунтирования крови, что можно объяснить незрелостью и истощением компенсаторных механизмов микроциркуляторного русла. Уменьшение количества капилляров также может быть связано с описанным в литературе снижением васкулоэндотелиальных факторов роста после перенесенной перинатальной гипоксии (Голосная Г.С., Котий С.А., 2006; Шабалов Н.П., 2006). На первой неделе жизни у новорожденных детей с ГИП ЦНС выявлено статистически значимое снижение артериоло-венулярного соотношения у 14 доношенных (р<0,01) и у недоношенных (р<0,01) по сравнению со здоровыми детьми того же возраста (рис. 3). 0,76АВК 0,756+0,009 0,74 0,703+0,015 0,72 # 0,7 0,68 Здоровые 0,709+0,012 0,707+0,008 0,700+0,009 * Доношенные с ГИП ЦНС 1-я нед. жизни 2-я нед. жизни 0,716+0,009 0,706+0,008 * 0,703+0,008 Недоношенные с ГИП ЦНС 4-я нед. жизни Рис. 3. Динамика коэффициента артериоло-венулярного соотношения у новорожденных детей с ГИП ЦНС Статистически значимые различия между показателями в группах: # - p<0,01, здоровых детей в возрасте 4-5 и 21-28 дней; * - здоровых новорожденных и доношенных (р<0,01) и недоношенных (р<0,01) детей с ГИП ЦНС на 1-й неделе жизни. К месячному возрасту АВК приближается к значениям у здоровых новорожденных, что свидетельствует о восстановлении тонуса артериол и венул 2-го порядка и более крупных микрососудов. У доношенных и недоношенных новорожденных с ГИП ЦНС на 5-8 сутки жизни выявлено выраженное нарушение тонуса микрососудов (табл. 2). Таблица 2 Динамика коэффициентов неравномерности калибра артериол (Кнка1 и Кнка2) и венул (Кнк1 и Кнкв2) у новорожденных детей с ГИП ЦНС Дети Недели жизни Здоровые 1-я 4-я Доношенные 1-я с ГИП ЦНС 4-я Недоношенные 1-я с ГИП ЦНС 4-я Кнка1 0,24+0,01 0,26+0,02 0,30+0,01*2 0,28+0,01 0,28+0,01*1 0,30+0,01 Кнка2 Кнкв1 Кнкв2 0,087+0,004 0,27+0,01 0,072+0,004 0,090+0,005 0,37+0,02 0,088+0,006 1 3 0,100+0,004* 0,45+0,03* 0,103+0,005*3 0,099+0,003 0,43+0,02**1 0,104+0,003**2 0,103+0,003*2 0,38+0,02*4 0,098+0,004*3 0,107+0,003**2 0,44+0,02 0,108+0,003 1 ** ,*** ** 3,*** Статистически значимые различия между показателями в группах: * - 1 р<0,05, 2 р<0,01, 3 p<0,0001, 4 p<0,00001, здоровых и детей с ГИП ЦНС на 1-й неделе жизни; ** - 1 р<0,05, 2 р<0,01, 3 p<0,001, здоровых и детей с ГИП ЦНС на 4-й неделе жизни; *** - р<0,05, недоношенных детей с ГИП ЦНС на 1-й и 4-й неделях жизни. 15 Так, у детей с ГИП ЦНС отмечается статистически значимое повышение неравномерности калибра артериол: Кнка1 (р<0,01 у доношенных и р<0,05 у недоношенных), Кнка2 (р<0,05 и р<0,01 соответственно) по сравнению со здоровыми. Так же на 5-8 сутки жизни статистически значимо выше значений здоровых коэффициенты неравномерности диаметра венул: Кнкв1 (р<0,0001 у доношенных и р<0,00001 у недоношенных), Кнкв2 (р<0,0001 у доношенных и недоношенных) детей с ГИП ЦНС.К месячному возрасту у доношенных новорожденных сохраняется повышенная неравномерность калибра венул: Кнкв1 (р<0,05), Кнкв2 (р<0,01) по сравнению со здоровыми того же возраста. У недоношенных к концу неонатального периода значительно нарастает неравномерность калибра и артериол и венул: Кнка2 (р<0,01), Кнкв1 (р<0,05), Кнкв2 (р<0,001) по сравнению со здоровыми. Таким образом, у доношенных с ГИП ЦНС к месячному возрасту сохраняется дистония венул, а у недоношенных нарастает не только дистония венул, но и артериол. Одним из важных показателей микроциркуляции является извитость микрососудов. Динамика КИ у новорожденных детей с ГИП ЦНС представлена на рис. 4. 0,903+0,007 0,92 КИ 0,830+0,004 0,9 # 0,836+0,007 0,873+0,006 0,819+0,005 0,88 0,832+0,008 0,86 0,829+0,008 **, ## 0,828+0,006 ** 0,84 * * 0,82 0,8 Здоровые Доношенные Недоношенные с ГИП ЦНС с ГИП ЦНС 1-я нед. жизни 2-я нед. жизни 4-я нед. жизни Рис. 4. Динамика коэффициента извитости микрососудов у новорожденных детей с ГИП ЦНС Статистически значимые различия показателей между группами: # - p<0,01, здоровых детей в возрасте 4-5 и 21-28 дней; * - здоровых и доношенных (p<0,001) и недоношенных (p<0,00001) детей с ГИП ЦНС на 1-й неделе жизни; ** - p<0,00001, здоровых и детей с ГИП ЦНС в возрасте 4-х недель жизни; ## - р<0,05, недоношенных детей с ГИП ЦНС в возрасте 2х и 4-х недель жизни. 16 В раннем неонатальном периоде у детей с ГИП ЦНС коэффициент извитости микрососудов статистически значимо снижен как у доношенных (р<0,001), так и у недоношенных детей (р<0,00001), т.е. выражена извитость микрососудов. К концу неонатального периода у всех детей с ГИП ЦНС сохраняется выраженная извитость микрососудов (р<0,00001) по сравнению со здоровыми того же возраста, что свидетельствует о выраженных микроциркуляторных нарушениях как у доношенных, так и недоношенных. Таким образом, у доношенных новорожденных с ГИП ЦНС на 5-8-е сутки жизни выявлены выраженные микроциркуляторные нарушения: снижены АВК, КИ, повышены Кнка1, Кнка2, Кнкв1, Кнкв2 по сравнению со здоровыми детьми. К месячному возрасту сохраняются только высокие Кнкв1, Кнкв2 и сниженный КИ по сравнению со здоровыми того же возраста. У недоношенных детей со сроком гестации 33-37 недель с ГИП ЦНС на 5-8-е сутки жизни выявлены подобные доношенным микроциркуляторные нарушения. В месячном возрасте у недоношенных в отличие от показателей доношенных, более выражены расстройства микроциркуляции, о чем свидетельствует высокий Кпс со снижением процента функционирующих капилляров за счет задержки их роста и шунтирования крови, повышенные Кнка2, Кнкв1, Кнкв2, сниженный КИ по сравнению со здоровыми того же возраста. Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы новорожденных детей с ГИП ЦНС в зависимости от длительности перенесенной гипоксии При острой гипоксии у доношенных новорожденных с ГИП на 5-8 сутки жизни отмечается умеренное повышение процента артериол 1-го порядка до 24,4%, сохраняется нормальное количество функционирующих капилляров (51,8%), такие изменения характерны для защитно- приспособительной реакции гиперемии. При хронической гипоксии снижено число капилляров до 44,7% на фоне расширения венул 1-го порядка до 20,0% 17 (р<0,05 по сравнению с процентом венул при острой гипоксии), что характерно для шунтирования крови и внутриутробной задержки роста капилляров. При сочетанной (острой на фоне хронической) гипоксии у доношенных новорожденных с ГИП на 5-8 сутки жизни отмечается повышение процента артериол 1-го порядка до 24,5% и снижение капилляров до 47,1%, что отражает реакцию гиперемии на фоне шунтирования крови. К месячному возрасту у доношенных с ГИП ЦНС, перенесших острую гипоксию, процентное соотношение микрососудов не отличается от значений здоровых детей того же возраста. При хронической гипоксии отмечается уменьшение шунтирования крови: повышается количество капилляров до 52,4% и снижается венул 1-го порядка до 15,6% (р<0,05 по сравнению с количеством капилляров и венул на 5-8 день жизни). При сочетанной гипоксии к концу первого месяца жизни сохраняются признаки умеренного шунтирования крови: количество капилляров равно 49,0%, венул 1-го порядка - 17,8% . У недоношенных новорожденных с ГИП на 5-8 сутки жизни при перенесенной острой гипоксии процентное соотношение микрососудов существенно не меняется и количество капилляров составляет 52,1%. При хронической гипоксии снижение капилляров до 45,8%, а при сочетанной - до 43,8% происходит на фоне повышения венул 1-го порядка до 18,5% и 19,9% соответственно, что отражает процессы шунтирования крови. К месячному возрасту у всех недоношенных детей независимо от характера перенесенной гипоксии сохраняется шунтирование крови. Так при острой гипоксии отмечается тенденция к снижению процента капилляров до 46,2%, при хронической - до 48,5% при сочетанной - до 48,2%. При этом сохраняется расширение венул 1-го порядка: при острой гипоксии их процентное соотношение повышено до 16,5%, при хронической до 19,3% (р<0,05 по сравнению со здоровыми), при сочетанной до 17,8%. Такие изменения связаны с незрелостью и истощением компенсаторных механизмов микроциркуляторного русла недоношенного ребенка. 18 Изменения остальных показателей микроциркуляции в зависимости от характера перенесенной гипоксии представлены в таблицах 3 и 4. Таблица 3 Показатели микроциркуляции у детей с ГИП ЦНС на 5-8 день жизни в зависимости от характера перенесенной гипоксии Коэффи- Здоровые циенты дети Кпс АВК Кнка1 Кнка2 Кнкв1 Кнкв2 КИ n=20 0,263+ 0,012 0,756+ 0,009 0,24+ 0,01 0,087+ 0,004 0,27+ 0,01 0,072+ 0,004 0,873+ 0,006 Доношенные дети, Недоношенные дети, перенесшие гипоксию перенесшие гипоксию острую хрониче- сочетан- острую хрониче- сочетанскую ную скую ную n=11 n=10 n=11 n=5 n=14 N=10 0,251+ 0,274+ 0,273+ 0,253+ 0,274+ 0,273+ 0,021 0,014 0,013 0,005 0,011 0,019 0,731+ 0,689+ 0,706+ 0,710+ 0,709+ 0,727+ 2 1 1 0,021 0,017 * 0,023 * 0,031 0,009 * 0,016 0,33+ 0,27+ 0,30+ 0,29+ 0,27+ 0,30+ 1 1 1 0,03 * 0,02 0,02 * 0,02 * 0,02 0,03 *1 0,100+ 0,104+ 0,098+ 0,098+ 0,104+ 0,104+ 1 1 0,006 0,008 * 0,006 0,007 0,003 * 0,008 *1 0,48+ 0,43+ 0,44+ 0,39+ 0,37+ 0,39+ 2 2 2 2 2 0,08 * 0,05 * 0,03 * 0,05 * 0,02 * 0,04 *2 0,095+ 0,111+ 0,102+ 0,092+ 0,099+ 0,098+ 2 2 2 2 0,006 * 0,013 * 0,006 * 0,014 0,003 * 0,009 *2 0,836+ 0,804+ 0,845+ 0,848+ 0,823+ 0,824+ 1 3 1 3 0,017 * 0,013* ,# 0,010 * 0,016 0,006* 0,011*3 Статистически значимые различия между показателями в группах: * - 1 р<0,05, 2 р<0,001, 3 р<0,0001 здоровых детей и детей с ГИП ЦНС # - p<0,05, доношенных детей с ГИП ЦНС с хронической и сочетанной гипоксией. Как показано в табл. 3, на 1-й неделе жизни при острой гипоксии у доношенных и недоношенных детей с ГИП ЦНС отмечается повышение Кнка1 (р<0,05), Кнкв1 (р<0,001), показателей, отражающих изменения тонуса микрососудов в ответ на острую ишемию. У доношенных детей с ГИП ЦНС, кроме того, повышается Кнкв2 (р<0,001) и снижается КИ (р<0,05), что может быть связано с большей тяжестью перенесенной острой гипоксии. При хронической гипоксии как у доношенных, так у недоношенных детей с ГИП ЦНС выявлены более выраженные микроциркуляторные нарушения: снижены АВК (р<0,001 у доношенных, р<0,05 у недоношенных) и КИ (р<0,0001), повышены Кнка2 (р<0,05), Кнкв1 (р<0,001), Кнкв2 (р<0,001). При сочетанной 19 гипоксии выявлены микроциркуляторные нарушения, характерные как для острой, так и для хронической гипоксии. Таблица 4 Показатели микроциркуляции у детей с ГИП ЦНС на 4-й неделе жизни в зависимости от характера перенесенной гипоксии Коэффи- Здоровые циенты дети Кпс АВК Кнка1 Кнка2 Кнкв1 Кнкв2 КИ n=20 0,222+ 0,009 0,703+ 0,015 0,26+ 0,02 0,090+ 0,005 0,37+ 0,02 0,088+ 0,006 0,903+ 0,007 Доношенные дети, перенесшие гипоксию острую хрониче- сочетанскую ную n=15 n=12 n=16 0,242+ 0,265+ 0,247+ 0,017 0,021 0,012 0,725+ 0,700+ 0,696+ 0,015 0,009 0,012 0,26+ 0,30+ 0,29+ 0,01 0,02 0,02 0,093+ 0,103+ 0,101+ 0,005 0,004 0,004 0,39+ 0,44+ 0,46+ 0,03 0,03 0,02 *1 0,096+ 0,107+ 0,109+ 1 0,005 0,006 * 0,005 *1 0,854+ 0,845+ 0,813+0,011 2 0,011* 0,010 *2,# *2,**,*** Недоношенные дети, перенесшие гипоксию острую хронич сочетане-скую ную n=9 n=16 n=24 0,299+ 0,255+ 0,272+ 1 1 0,031* 0,010 * 0,010 *1 0,711+ 0,699+ 0,703+ 0,020 0,011 0,011 0,31+ 0,29+ 0,30+ 0,04 0,01 0,02 0,103+ 0,107+ 0,108+ 1 0,005 0,005 * 0,005 *1 0,44+ 0,42+ 0,45+ 0,02 0,03 0,03 *1 0,103+ 0,104+ 0,113+ 1 0,007 0,005 * 0,005 *1 0,834+ 0,837+ 0,823+ 3 3 0,007 * 0,004 * 0,007 *3 Статистически значимые различия между показателями в группах: * - 1 р<0,05, 2 р<0,001, 3 р<0,00001, здоровых и детей с ГИП ЦНС; ** - р<0,05, доношенных детей с ГИП ЦНС с острой и сочетанной гипоксией; *** - р<0,05, доношенных детей с ГИП ЦНС с хронической и сочетанной гипоксией; # - р<0,05, доношенных детей с хронической гипоксией на 1-й и 4-й неделе жизни. Как показано в табл. 4, к месячному возрасту при острой гипоксии сохраняется повышенная извитость микрососудов (р<0,001 у доношенных, р<0,00001 у недоношенных), а у недоношенных так же увеличивается плотность микрососудистого русла - Кпс (р<0,05). При хронической гипоксии у доношенных кроме того повышен Кнкв2 (р<0,05), извитость микрососудов нарастает, а у недоношенных не только нарастает неравномерность калибра венул, но и более (р<0,05). устойчивых к действию гипоксии артериол - Кнка2 К месячному возрасту при сочетанной гипоксии у доношенных сохраняется повышенная извитость микрососудов, увеличивается Кнкв1 20 (р<0,05) за счет снижения их тонуса. При сочетанной гипоксии - более выраженные сдвиги, характер этих изменений имеет черты микрососудистых нарушений как острой, так и хронической гипоксии, что может быть связано с истощением защитно-приспособительных механизмов микроциркуляторного русла при длительном и суммирующем патологическом действии гипоксии. Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы новорожденных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией У обследованных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией нами не выявлено статистически значимых различий микроциркуляторных расстройств в зависимости от характера поражения органов дыхания, но существенным оказалось влияние степени ДН, развившейся в 1-е сутки жизни. По мере нарастания ДН, развившейся в 1-е сутки жизни, у детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией повышается плотность микрососудистого русла (Кпс). К концу первого месяца жизни Кпс у детей с выраженной ДН становится статистически значимым по сравнению со здоровыми. Так у доношенных детей с ГИП ЦНС, не имевших дыхательных расстройств при рождении Кпс составил 0,228+0,021, с ДН I степени – 0,243+0,013, а с ДН II-III степени - 0,273+0,016 (р<0,05 по сравнению со здоровыми). К месячному возрасту у недоношенных детей выявлено статистически значимое повышение (р<0,01 по сравнению со здоровыми) Кпс до 0,262+0,009 при ДН I и до 0,288+0,012 при ДН II-III, развившейся в 1-е сутки жизни. У преждевременно рожденных детей без бронхолегочной патологии отмечается большой разброс данного показателя (0,275+0,044), что, вероятно, связано с влиянием других патологических факторов. У доношенных детей с ГИП ЦНС при ДН II-III степени, развившейся в 1-е сутки жизни за счет бронхолегочной патологии, к концу первой недели отмечается реакция гиперемии – повышение числа артериол 1-го порядка до 26,8% (р<0,05 по сравнению со здоровыми) на фоне шунтирования крови - уменьшения количества функционирующих капилляров до 46,4%. В месячном возрасте у этой группы детей сохраняется повышенное 21 количество артериол 1-го порядка до 24,2% (р<0,05 по сравнению с показателями у детей без ДН и с ДН I). У недоношенных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией на 5-8 сутки жизни шунтирование крови нарастает по мере увеличения степени ДН: при ДН I число капилляров составляет 46,0%, венул 1-го порядка - 19,0%, более крупных микрососудов 12,2%, при ДН II-III соответственно - 34,9%, 21,9%, 21,7% (р<0,05 для микрососудов более 32,05 мкм по сравнению с показателями у здоровых и детей с ГИП ЦНС и ДН I). К месячному возрасту сохраняется умеренное шунтирование крови со снижением количества функционирующих капилляров до 47,4% при ДН I (р<0,05 по сравнению со здоровыми) и 48,7% при ДН II-III. ДН, развившаяся в 1-е сутки жизни у новорожденных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией, усиливая гипоксию, оказывает отрицательное влияние на тонус микрососудов, что отражается в повышении неравномерности калибра артериол и венул (табл. 5). Таблица 5 Динамика неравномерности калибра артериол и венул у детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией в зависимости от степени ДН, развившейся в 1-е Здоровые дети Неделя жизни Коэффициенты сутки жизни 1-я Кнка2 0,087+ 0,004 Кнкв2 0,072+ 0,004 4-я Кнка2 0,090+ 0,005 Кнкв2 0,088+ 0,006 Дети с ГИП ЦНС доношенные без ДН ДН I ДН II-III 0,097+ 0,104+ 0,095+ 0,007 0,005 *2 0,011 0,103+ 0,100+ 0,110+ 0,012 *2 0,006 *3 0,009 *3 0,096+ 0,097+ 0,102+ 0,005 0,005 0,004 0,106+ 0,098+ 0,110+ 0,005 0,005 0,005 *2 недоношенные без ДН ДН I ДН II-III 0,093+ 0,102+ 0,135+ 0,008 0,003 *2 0,005 *3, **, *** 0,085+ 0,098+ 0,130+ 0,008 0,004 *4 0,001 *4, **, *** 0,102+ 0,106+ 0,111+ 0,007 0,004 *1 0,006 *1 0,105+ 0,108+ 0,110+ 0,008 0,004 *2 0,005 *2 Статистически значимые различия между группами детей одного возраста: * - 1 р<0,05, 2 р<0,01, 3 р<0,001, 4 р<0,0001, здоровыми и детьми с ГИП ЦНС и ДН; ** - р<0,05, с ГИП ЦНС без ДН и ДН II-III степени; *** -р<0,05, с ГИП ЦНС с ДН I и ДН II-III степени. 22 Так на 1-й неделе жизни у доношенных с ГИП ЦНС и ДН I степени повышены Кнка2 (р<0,01) и Кнкв2 (р<0,001) по сравнению со здоровыми, с ДН II-III степени - Кнкв2 (р<0,001). У недоношенных детей на первой недели жизни по мере нарастания степени ДН увеличиваются Кнка2 и Кнкв2. К месячному возрасту у недоношенных детей с ГИП ЦНС, перенесших в первые сутки жизни ДН различной степени, сохраняются значительно повышенными неравномерность калибра артериол (Кнка2, р<0,05 со здоровыми) и венул (Кнкв2, р<0,01 со здоровыми), а у доношенных лишь с ДН II-III степени и только венул (Кнкв2, р<0,01 со здоровыми). У новорожденных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией ДН усиливает отрицательное влияние гипоксии на микроциркуляторное русло, оно сохраняется длительно после действия патологического фактора. Оценка состояния микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с ГИП ЦНС на фоне терапии кортексином При гипоксии и ишемии такие продукты метаболизма, как аденозин, простациклин, простагландин Е, K+, H+, Ca2+ и др. накапливаются в тканях мозга и во внеклеточной жидкости и влияют на тонус сосудистой стенки (Войнов В.А., 2004; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006, Siosjo B.K., 1984; Marro P.J., 2002). С целью ранней метаболической коррекции клеточного энергообмена и нейропротекции у новорожденных детей с ГИП ЦНС в последние годы стали использовать препарата кортексин (Белоусова Т.В., 2005, Платонова Т.Н., Скоромец А.П., Шабалов Н.П., 2005). Изучение влияния этого препарата на состояние микроциркуляции у новорожденных детей с ГИП ЦНС ранее не проводилось. С этой целью в комплексную терапию 32 доношенных и 40 недоношенных детей с ГИП ЦНС был включен кортексин в дозе 1 мг/кг массы тела внутримышечно курсом 10 дней. Группу сравнения составили 11 доношенных и 10 недоношенных детей с ГИП ЦНС, в лечении которых кортексин не использовали. 23 На рис. 5 показано влияние кортексина на тонус артериол у новорожденных детей с ГИП ЦНС. 0,32 Кнка1 0,3 0,28 0,26 0,24 0,22 без кортексина Здоровые ** * на кортексине Доношенные с ГИП ЦНС 1-я нед. жизни 2-я нед. жизни без кортексина * на кортекисне Недоношенные с ГИП ЦНС 4-я нед. жизни Рис. 5. Динамика коэффициента неравномерности калибра артериол (Кнка1) у детей с ГИП ЦНС на терапии кортексином Статистически значимые (р<0,05) различия показателей в группах детей здоровых и с ГИП ЦНС: * -на 1-й неделе жизни, ** - на 4-й неделе жизни. В группе сравнения отмечается нарастание микроциркуляторных нарушений в течение неонатального периода. На 5-8-е сутки жизни у доношенных детей с ГИП ЦНС, не получавших в лечении кортексин, Кнка1 равен 0,27+0,02, что несколько выше, чем у здоровых, а к месячному возрасту выявлена тенденция к его повышению до 0,29+0,02. На 5-8-е сутки жизни у недоношенных новорожденных Кнка1 несколько выше значений у здоровых и равен 0,28+0,02, а к месячному возрасту он повышается до 0,31+0,02 (р<0,05 по сравнению со здоровыми). У доношенных детей с ГИП ЦНС, в комплексную терапию которых был включен кортексин, до начала лечения Кнка1 повышен до 0,30+0,02 (р<0,05 по сравнению со здоровыми). К месячному возрасту отмечается тенденция к снижению данного показателя до 0,28+0,01, статистически значимых различий от значений здоровых не выявлено. У недоношенных детей с ГИП ЦНС, получавших кортексин, на 5-8-е сутки жизни также выявлено повышение Кнка1 до 0,29+0,01 (р<0,05 по сравнению со здоровыми). Однако, к месячному возрасту отмечено незначительное нарастание данного коэффициента до 0,30+0,01, статистически значимых различий Кнка1 от значений у здоровых не 24 выявлено, в то время как у недоношенных детей без использования кортексина они были обнаружены. Такие изменения позволяют судить о положительном влиянии кортексина на состояние тонуса стенки артериол у детей с ГИП ЦНС. Кнкв1 - один из наиболее чувствительных к действию гипоксии показателей микроциркуляции. У всех обследованных детей с ГИП ЦНС в раннем неонатальном периоде он статистически значимо (р<0,05) выше, чем у здоровых (рис. 6). 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 Кнкв1 ** * * ** без кортексина Здоровые * на кортексине Доношенные с ГИП ЦНС 1-я нед. жизни ** * без кортексина на кортекисне Недоношенные с ГИП ЦНС 2-я нед. жизни 4-я нед. жизни Рис. 6. Динамика коэффициента неравномерности калибра венул 1 (Кнкв1) у детей с ГИП ЦНС на терапии кортексином. Статистически значимые (р<0,05) различия показателей в группах детей с ГИП ЦНС и здоровых: * -на 1-й неделе жизни, ** - на 4-й неделе жизни. В группе сравнения у доношенных новорожденных с ГИП ЦНС на 5-8 сутки жизни Кнкв1 составил 0,39+0,03 и к месячному возрасту повысился до 0,43+0,03 (р<0,05 по сравнению со здоровыми), у недоношенных новорожденных на 5-8 сутки жизни Кнкв1 равен 0,40+0,04 и также значительно повышается к месяцу до 0,47+0,04 (р<0,05 по сравнению со здоровыми). Такая динамика свидетельствует об ухудшении тонуса стенки венул к концу неонатального периода. У доношенных новорожденных, в комплексную терапию которых был включен кортексин, на 5-8 сутки жизни Кнкв1 составил 0,46+0,04, а к месяцу немного снизился до 0,43+0,02, что статистически значимо не отличается от значений у здоровых. У недоношенных детей, получавших кортексин, на 25 первой неделе жизни Кнкв1 равен 0,38+0,02, а к месячному возрасту отмечается менее выраженное по сравнению с детьми не получавшими данный препарат повышение Кнкв1 до 0,43+0,01 (р<0,05 по сравнению со здоровыми), Такие изменения коэффициента отражают положительное влияние кортексина на состояние тонуса стенки венул у детей с ГИП ЦНС, более выраженное у доношенных детей. Таким образом, использование препарата кортексин у новорожденных детей в комплексной терапии ГИП ЦНС снижает дистонию стенок артериол и венул к концу неонатального периода. Выводы 1. У здоровых новорожденных детей на 5-е сутки жизни выявлены высокие значения относительной плотности сосудистого русла (р<0,01), артериоловенулярного соотношения (р<0,01) и извитости микрососудов (р<0,01) бульбарной конъюнктивы по сравнению с показателями в месячном возрасте, что отражает адаптацию микрососудистого русла к внеутробной жизни. К месячному возрасту увеличивается неравномерность калибра венул Кнкв1 (р<0,001) и Кнкв2 (р<0,05) за счет их быстрого роста. 2. У доношенных новорожденных с ГИП ЦНС на 5-8-е сутки жизни выявлены микроциркуляторные нарушения: снижены АВК (р<0,01), КИ (р<0,001), т.е. увеличена извитость микрососудов, повышены Кнка1 (р<0,01), Кнка2 (р<0,05), Кнкв1 (р<0,0001), Кнкв2 (р<0,0001) по сравнению со здоровыми детьми. К месячному возрасту сохраняются только высокие Кнкв1 (р<0,05), Кнкв2 (р<0,01) и сниженный КИ (р<0,00001) по сравнению со здоровыми того же возраста. 3. У недоношенных детей со сроком гестации 33-37 недель с ГИП ЦНС на 5-8 сутки жизни выявлены микроциркуляторные нарушения, аналогичные доношенным. Они сохраняются в месячном возрасте, о чем свидетельствует высокий Кпс (р<0,001) со снижением процента функционирующих капилляров (р<0,05) за счет задержки их роста и шунтирования крови, повышенный Кнка2 26 (р<0,01), Кнкв1 (р<0,05), Кнкв2 (р<0,001), сниженный КИ (р<0,00001) по сравнению со здоровыми. 4. При острой гипоксии у доношенных и недоношенных детей с ГИП ЦНС выявлены умеренные нарушения микроциркуляции: на 5-8-й день жизни повышены Кнка1 (р<0,05), Кнкв1 (p<0,001), кроме того, у доношенных высокий Кнкв2 (р<0,001) и низкий КИ (р<0,0001). К месячному возрасту сохраняется сниженный КИ (р<0,001 - у доношенных и р<0,00001 - у недоношенных), у недоношенных также - повышенный Кпс (р<0,05) на фоне расширения венул (р<0,05). 5. При хронической гипоксии у детей с ГИП ЦНС выявлены более выраженные, чем при острой, нарушения микроциркуляции: на 5-8-й день жизни повышены Кнка2 (р<0,05), Кнкв1 (р<0,001), Кнкв2 (р<0,001), снижены АВК (p<0,001 - у доношенных и р<0,05 - у недоношенных) и КИ (р<0,0001), отмечается шунтирование крови. К концу первого месяца жизни сохраняются повышенный Кнкв2 (р<0,05), сниженный КИ (p<0,001 - у доношенных и р<0,00001 - у недоношенных), шунтирование крови, кроме того, у недоношенных - повышенный Кпс (р<0,05) и Кнка2 (р<0,05). 6. При сочетанной (острой на фоне хронической) гипоксии у детей с ГИП ЦНС на 5-8-й день жизни выявлены микроциркуляторные нарушения, характерные как для острой, так и для хронической гипоксии, и они наиболее выражены в месячном возрасте. 7. У доношенных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией микроциркуляторные нарушения зависят от степени ДН, развившейся в 1-е сутки жизни. Так при ДН I степени на 5-8-е сутки жизни повышены Кнка2 (p<0,01) и Кнкв2 (р<0,001) по сравнению со здоровыми, к месячному возрасту показатели нормализуются. При ДН II-III степени на 1-й неделе жизни выявлена реакция гиперемии на фоне шунтирования крови, повышен Кнкв2 (р<0,01), а к концу неонатального периода остаются высокими по сравнению со здоровыми Кнкв2 (p<0,01), Кпс (р<0,05) на фоне реакции гиперемии. 27 8. У недоношенных детей с ГИП ЦНС и бронхолегочной патологией с ДН I степени, развившейся в 1-е сутки жизни, аналогично доношенным, отмечается повышение Кнка2 (p<0,01) и Кнкв2 (р<0,0001) по сравнению со здоровыми, а также - шунтирование крови. У детей с ДН II-III степени эти показатели значительно (р<0,05) выше. В месячном возрасте у недоношенных детей с ГИП ЦНС и ДН по сравнению со здоровыми сохраняются повышенные Кнка2 (р<0,05), Кнкв2 (p<0,01), Кпс (р<0,01) на фоне шунтирования крови. 9. Использование препарата кортексин у доношенных и недоношенных новорожденных детей в комплексной терапии ГИП ЦНС к концу первого месяца жизни снижает дистонию стенок артериол и венул, отмечавшуюся в раннем неонатальном периоде. Практические рекомендации 1. Предложен метод биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы с использованием комплексного оборудования, состоящего из видеокамеры нового поколения и видеоизображения ноутбука и с пакетом программ количественной оценки для обработки показателей микроциркуляторного русла у новорожденных детей. 2. Разработаны нормативные морфометрические показатели состояния микрососудистого русла бульбарной конъюнктивы здоровых новорожденных детей для сравнительной оценки микроциркуляторных расстройств при различных патологических состояниях. 3. Новорожденным детям с ГИП ЦНС показано динамическое наблюдение за состоянием микроциркуляторного русла для своевременного выявления микрососудистых расстройств, оценки степени их тяжести и разработки программ реабилитации. Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Михеев О.В., Кругляков А.Ю. Клиническое значение биомикроскопии бульбарной конъюнктивы в педиатрической практике. // Сборник научных работ по актуальным вопросам педиатрии (ГОУ 28 ВПО РГМУ Росздрава, ИДГКБ г. Москвы) / под ред. А.Б. Сафонова, П.М. Цветкова, С.Г. Семина, – М., 2006. - С. 91-94. 2. Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Михеев О.В., Кругляков А.Ю. Клиническое значение биомикроскопии бульбарной конъюнктивы в педиатрической практике. // Педиатрия. - 2007. - Том 86. - № 2. - С. 99-102. 3. Кругляков А.Ю., Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Верещагина Т.Г., Китайчик В.Г., Закирова Е.Г. Изучение микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у здоровых детей первого года жизни с использованием видеокамеры нового поколения. // Сборник материалов Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». – М., 2007. - С. 84. 4. Ефимцева Е.А., Михеева И.Г., Кругляков А.Ю., Верещагина Т.Г., Рюкерт Е.Н., Анисимов В.В. Особенности микроциркуляции у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и бронхолегочной патологией. // VI Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: материалы конгресса. – М., 2007. - С. 66-67 5. Кругляков А.Ю., Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Верещагина Т.Г., Рюкерт Е.Н., Анисимов В.В. Особенности микроциркуляции детей грудного возраста с дыхательной недостаточностью при бронхолегочной патологии. // VI Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей»: материалы конгресса. – М., 2007. С. 94. 6. Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Кругляков А.Ю., Верещагина Т.Г., Рюкерт Е.Н., Анисимов В.В. Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – М. 2008. - С. 225. 29 7. Михеева И.Г., Ефимцева Е.А., Михеев О.В., Кругляков А.Ю., Верещагина Т.Г. Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у здоровых новорожденных детей. // Педиатрия. – 2009. – Т. 87. - № 1. - С. 10-13. Список сокращений АВК коэффициент артериоло-венулярного соотношения ГИП ЦНС гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы ДН дыхательная недостаточность К1-2, К3-4, К5-6, коэффициенты процентного соотношения К7-8 – К15-16 микрососудов разного калибра КИ коэффициент извитости микрососудов Кнка1 коэффициент неравномерности калибра артериол 1 Кнка2 коэффициент неравномерности калибра артериол 2 Кнкв1 коэффициент неравномерности калибра венул 1 Кнкв2 коэффициент неравномерности калибра венул 2 Кпс коэффициент относительной плотности сосудистого русла 30
