Практическая значимость - Саратовский государственный

На правах рукописи
Чудакова Татьяна Константиновна
СИНДРОМ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И
ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ РОТАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ
14.00.09 - педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
САРАТОВ – 2007
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Саратовский государственный медицинский
университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Михайлова Елена Владимировна.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Горелов Александр Васильевич;
доктор медицинских наук, профессор
Эйберман Александр Семенович.
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение
высшего
профессионального
образования
«Российский
государственный
медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию.
Защита состоится «___ » мая 2007 года в ____________ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ
Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский
ГМУ Росздрава».
Автореферат разослан «____» _________ 2007 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Елисеев Ю.Ю.
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени занимают
ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по
заболеваемости только острым респираторным инфекциям. По данным ВОЗ,
ежегодно в мире регистрируется до 1 – 1,2 млрд. «диарейных» эаболеваний
[Учайкин В.Ф., 2003]. ОКИ являются одной из главных причин летальности у
детей раннего возраста; около 5 млн. детей ежегодно умирают от кишечных
инфекций и их осложнений.
Значительная доля среди ОКИ принадлежит вирусным диареям [Мескина
Е.Р. и соавт., 2003]. По данным статистики с вирусным поражением связывают
50-80% диарей у детей [Тихомирова О.В. и соавт., 2003; Учайкин В.Ф., 2003]. В
России на долю ротавирусной инфекции приходится от 7 до 35% в структуре
общей заболеваемости ОКИ, а среди детей в возрасте до 3 лет – она превышает
60% [Васильев Б.Я. и соавт., 2000; Боковой А.Г. и соавт., 2002]. Ежегодно в
мире регистрируется 352000 – 592000 случаев смерти от ротавирусной
инфекции у детей в возрасте до пяти лет. К 5–летнему возрасту почти каждый
ребенок имеет эпизод ротавирусного гастроэнтерита [De Wit M.A.S. et al., 2001;
De Wit M.A.S. et al., 2003; Parashar U.D. et al., 2003].
Таким образом, повсеместная распространенность, высокая частота развития
тяжелых и осложненных форм болезни, высокая летальность у детей раннего
возраста ставят эту проблему в ряд наиболее социально значимых [Онищенко
Г.Г., 2002; Горелов А.В. и соавт., 2003].
В то же время вопросы патогенеза и, следовательно, патогенетической
терапии ротавирусной инфекции остаются дискуссионными [Васильев Б.Я. и
соавт., 2000]. В патогенезе эндогенной интоксикации при ротавирусной
инфекции ведущую роль играют волемические и метаболические нарушения, с
развитием глубоких расстройств всех видов обмена веществ, в результате
которых во внеклеточном пространстве и в сосудистом русле происходит
накопление промежуточных продуктов неполного обмена, обладающих
4
токсическими свойствами. Синдром эндогенной интоксикации сопровождается
выраженными изменениями ряда показателей гомеостаза, в том числе
гемореологических и гемодинамических, приводящих к снижению перфузии
ткани и развитию гипоксии, ацидоза. Выраженные гемореологические
нарушения создают угрозу для жизни больного [Мишук И.И.,1993; Макарова
В.А., Горбунова Н.А., 2003].
Поиск новых препаратов, обладающих комплексным действием для
коррекции метаболических и гемореологичеких нарушений при синдроме
эндогенной интоксикации, а также оценка эффективности препаратов,
используемых для лечения токсикоза при различных формах тяжести
ротавирусной инфекции у детей, являются актуальными.
Цель исследования
Совершенствование патогенетической терапии ротавирусной инфекции у
детей на основе определения клинико-лабораторных показателей эндогенной
интоксикации и гемореологических параметров.
Задачи исследования
1. Оценить клинико-лабораторные показатели эндогенной интоксикации в
зависимости от формы тяжести
ротавирусной инфекции у детей в
различных возрастных группах.
2. Изучить реологические свойства крови в зависимости от формы тяжести
ротавирусной инфекции у детей.
3. Выявить
влияние
реамберина
на
клинико-лабораторные
показатели
эндогенной интоксикации при различных формах тяжести ротавирусной
инфекции.
4. Исследовать влияние реамберина на гемореологические показатели при
ротавирусной инфекции у детей.
5. Оценить экономическую эффективность включения реамберина в программу
инфузионной терапии ротавирусной инфекции у детей.
5
Научная новизна
Впервые клинически и патогенетически дано обоснование включения
реамберина
в
программу
инфузионной
терапии
с
целью
коррекции
гемореологических нарушений при кишечных токсикозах у детей (патент
№2266110, 2005).
Впервые в комплексное определение формы тяжести ротавирусной
инфекции введены клинико-лабораторные показатели синдрома эндогенной
интоксикации.
Впервые
определены клинико-лабораторные показатели синдрома
эндогенной интоксикации и выраженность гемореологических нарушений при
различных формах тяжести ротавирусной инфекции у детей.
Впервые дана оценка роли ацетонемического синдрома в определении
тяжести синдрома эндогенной интоксикации при ротавирусной инфекции у
детей.
Практическая значимость
Сведения об изменении реологических свойств крови в динамике течения
ротавирусной инфекции у детей в зависимости от выраженности синдрома
эндогенной интоксикации имеют важное практическое значение при разработке
дифференцированных, патогенетически обоснованных программ лечения.
Клинико-патогенетическое
обоснование
включения
реамберина
в
программу инфузионной терапии с целью коррекции метаболических и
гемореологических нарушений при ротавирусной инфекции у детей позволяет
повысить качество лечебного процесса, облегчить течение заболевания и
сократить длительность лечения больных.
Основные положения, выносимые на защиту
Тяжелые и среднетяжелые формы ротавирусной инфекции у детей
сопровождаются синдромом эндогенной интоксикации различной степени
выраженности.
6
При ротавирусной инфекции у детей выявлена прямая зависимость между
формами тяжести и лабораторными показателями синдрома эндогенной
интоксикации.
Гемореологические
нарушения
являются
одним
из
ведущих
патогенетических звеньев ротавирусной инфекции у детей, определяющих
тяжесть клинического течения.
При ротавирусной инфекции выявлена корреляционная зависимость между
лабораторными
показателями
синдрома
эндогенной
интоксикации
и
дезинтоксикационным
и
гемореологическими нарушениями.
Реамберин
обладает
двойным
действием:
улучшающим реологические свойства крови.
Внедрение в практику
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе
3 в центральной печати. Получено удостоверение на рационализаторское
предложение №2566 от 09.01.2004 г. “Применение «Реамберина - 1,5% раствора
для инфузий»
в качестве реокорректора“. Получен патент на изобретение
“Применение препарата «Реамберин – 1,5% для инфузий» в качестве средства
снижения вязкости крови (плазмы) “ №2266110 от 2005 г.
Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах
на кафедре детских инфекционных болезней Саратовского государственного
медицинского университета, ГУЗ «ОДИКБ» г. Саратова, МГБ №2 г. Энгельса.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 2-м, 3-м и 4-м конгрессах педиатровинфекционистов России (Москва, 2003, 2004, 2005); межкафедральной
конференции
кафедр
детских
инфекционных
болезней,
госпитальной
педиатрии, детских болезней лечебного факультета СГМУ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, трех глав
собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
7
Работа проиллюстрирована 51 таблицей, 7 рисунками. Указатель литературы
включает 145 отечественных и 83 иностранных источников.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Проводилось клинико-лабораторное наблюдение за 155 детьми в возрасте
с 3 месяцев до 7 лет. Основную группу составили 125 больных ротавирусной
инфекцией в возрасте с 3 месяцев до 7 лет, находившихся на лечении с 2003 по
2006 гг. в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница»
г.Саратова. В контрольной группе обследованы 30 практически здоровых детей
того же возраста с письменного согласия их родителей. Перед началом
исследования получали информированное согласие законного представителя
больного на участие в нем. Текст информированного согласия был одобрен
локальным независимым этическим комитетом.
Диагноз ставился на основании совокупности клинико-лабораторных
данных в соответствии с классификацией МКБ-10. В 100% случаев диагноз был
подтвержден
обнаружением
иммуноферментного
анализа.
антигенов
Форму
ротавируса
тяжести
в
болезни
кале
методом
определяли
по
клинической классификации В.Ф. Учайкина, 2001.
Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на
несколько групп:
 по тяжести заболевания: среднетяжелая и тяжелая форма;
 по выраженности метаболических нарушений: наличие / отсутствие
ацетонемического синдрома;
 внутри каждой группы проводился анализ в зависимости от возраста
детей: с 3 месяцев до года, с 1 года до 3 лет и с 3 лет до 7 лет.
Лабораторные показатели исследовали дважды - при поступлении и на
5-6-й день лечения: общий анализ крови, мочи, биохимические анализы крови
(общий белок и его фракции, мочевина, билирубин и его фракции, креатинин,
электролиты крови); показатели эндогенной интоксикации (МСМ крови
скрининговым методом на спектрофотометре [Габриэлян Н.И., 1984], ЛИИ,
8
С-реактивный
белок
полуколичественным
методом,
КОС,
ЦИК)
и
гемореологические показатели (вязкость плазмы, вязкость крови при различных
скоростях сдвига, индекс агрегации эритроцитов, индекс деформируемости
эритроцитов на аппарате анализатор крови реологический (АКР–2) [Парфенов
А.С., Добровольский Н.А., Пешков А.В., 1994], уровень фибриногена,
гематокрита, показатель эффективности доставки кислорода).
В структуре больных ротавирусной инфекцией преобладала среднетяжелая
форма заболевания - у 56% (70 пациентов), у 44% (55 детей) была
зарегистрирована тяжелая форма. Пациентов с легкой формой заболевания в
исследование не включали.
Среди больных мальчики составили 57,6% пациентов, девочки – 42,4%.
По возрасту пациенты распределялись следующим образом: дети до 1 года –
19,2% больных, от 1 года до 3 лет – 63,2%, от 3 до 7 лет – 17,6% ребенка. Дети
первых трех лет жизни составили 82,4% всех больных.
Лечение было комплексным, пациенты получали патогенетическую и
симптоматическую терапию, согласно стандартам лечения. Всем больным с
целью дезинтоксикации и регидратации проводилась инфузионная терапия.
В зависимости от метода лечения были сформированы две группы детей. В
основную группу (20 пациентов с тяжелой формой ротавирусной инфекции),
наряду с инфузионной терапией глюкозо-солевым растворами, в программу
комплексной терапии был включен реамберин в дозе 10 мл/кг внутривенно
капельно.
Группу сравнения составили 20 пациентов с тяжелой формой ротавирусной
инфекции, получавших инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами
без реамберина. Между изучаемыми группами не было существенного различия
по возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.
Проведен анализ экономической эффективности применения реамберина в
инфузионной терапии больным с тяжелой формой ротавирусной инфекции при
изменении схемы лекарственной терапии (трентал - 5 мг/кг 2%-ного раствора
внутривенно и гемодез - 10 мл/кг внутривенно капельно в течение трех дней
9
заменены на реамберин - 10 мл/кг внутривенно капельно, применяемый в
течение аналогичного промежутка времени). Экономический эффект лечения
оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости медикаментов на
курс лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на
персональном компьютере при использовании пакета электронных таблиц
Microsoft Exel 7.0 и графического редактора Microsoft Graf 5.0. Вычислялись
средние значения, стандартная ошибка, стандартное отклонение, максимальное
и минимальное значения, доверительный интервал, двухвыборочный t-тест
Стьюдента, коэффициент корреляции Пирсона. Полученные результаты
исследований
статистически
обработаны
с
определением
средней
арифметической (М), ошибки средней арифметической (м). Изучаемые
показатели сравнивались у различных групп больных с контролем и между
собой. Оценка степени достоверности различий проводилась путем расчета t критерия Стьюдента.
Результаты собственных наблюдений и их обсуждение
Среднетяжелая
форма
ротавирусной
инфекции
пациентов (56%). В 67,1% (47 случаев)
ротавирусной инфекции отмечался измененный
наблюдалась
у
70
при среднетяжелой форме
преморбидный фон. Среди
больных раннего возраста на естественном вскармливании находились 11,1%
детей и 88,9% пациентов получали искусственное вскармливание. Дети
обращались в стационар на 2,17 ± 0,28 день болезни. Заболевание начиналось
остро с появления симптомов гастроэнтерита, водянистой диареи, рвоты и
температурной реакции. При поступлении наблюдались симптомы токсикоза с
эксикозом 1-2-й степени. Продолжительность симптомов эксикоза составила
1,10 ± 0,14 дня. При среднетяжелой форме заболевания симптомы эндогенной
интоксикации проявлялись в виде гипертермии (38 - 38,9°С), вялости, снижения
аппетита, бледности кожи, тахикардии и приглушенности тонов сердца. Имели
место непродолжительные симптомы нарушения микроциркуляции: бледность
кожных покровов в течение 2,01 ± 0,46 суток, цианоз носогубного треугольника
10
и периорбитальный цианоз. Продолжительность симптомов
интоксикации
зависела от возраста пациентов: в группе детей первого года жизни
продолжительность симптомов эндогенной интоксикации была наибольшей и
достоверно отличалась от старших возрастных групп пациентов (p<0,05)
(рис.1).
4
3
3
2
1,9
2,6
2,3
1,5
1,3
2,5
2,1 2
2
1,5 1,4
1
0
Гипертермия
Дети с 3 мес. до 1 г.
Вялость
Анорексия
Дети с 1 г. до 3 лет
Тахикардия
Дети с 3 до 7 лет
Рис. 1. Продолжительность клинических симптомов (в днях) при
среднетяжелой форме ротавирусной инфекции в зависимости от возраста
В 57,1% случаев при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции
наблюдался ацетонемический синдром, который характеризовался повторной
рвотой, вялостью, сонливостью, запахом ацетона изо рта и подтверждался
лабораторными данными: кетонурией (1 - 4 ммоль/л.), изменением показателей
КОС в виде компенсированного и субкомпенсированного метаболического
ацидоза. В зависимости от метаболических нарушений больные были
разделены на 2 группы: 1-я группа (среднетяжелая форма заболевания с
ацетонемическим синдромом) – 40 пациентов, и 2-я группа (среднетяжелая
ротавирусной инфекции без ацетонемического синдрома) – 30 человек. Группы
были репрезентативны по возрасту и полу.
В 1-й группе (среднетяжелая форма заболевания с ацетонемическим
синдромом) продолжительность гипертермии, рвоты, вялости и анорексии была
достоверно выше (p<0,05). Синдром диареи был более продолжительным у
11
2-й
группы
больных
(p<0,05).
Продолжительность
тахикардии
и
гемодинамических нарушений в группах не различались (p>0,05).
При
среднетяжелой
форме
ротавирусной
инфекции
наблюдалось
повышение уровня МСМ крови в 1,41 раза (p<0,05), лейкоцитарного индекса
интоксикации - в 3,15 раза (p<0,05), показателя ЦИК крови - в 1,9 раза (p<0,05)
и С-реактивного белка (p<0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Лабораторные показатели эндогенной интоксикации при поступлении
в зависимости от формы тяжести ротавирусной инфекции (M ± m)
Показатель
МСМ крови
(опт.ед.)
ЛИИ
(усл.ед.)
ЦИК (опт. ед.)
С-реактивный
белок (мг/л)
Среднетяжелая
форма
n = 70
Тяжелая форма
Контроль
n = 55
n = 30
*0,34 ± 0,02*
*0,43 ± 0,01*
0,24 ± 0,02
*2,52 ± 0,13*
*4,52±0,53*
0,80 ± 0,40
*152,22 ± 8,94*
*254,16 ±10,29*
80, 12 ± 8,54
*10,50 ± 2,01*
*18,60 ±2,37*
_
Примечание: n - число наблюдений; достоверность отличий: * - p<0,05;
справа - по сравнению со среднетяжелой формой, слева - по сравнению с
контролем
Зафиксировано
повышение
уровня
гематологического
показателя
интоксикации у детей первого года жизни до 2,88 ± 0,15 усл.ед., что достоверно
выше показателей старших возрастных групп (p<0,05).
Выявлена
быстрая
положительная
динамика
клинико-лабораторных
показателей эндогенной интоксикации на фоне проводимой терапии. К 5-6-му
дню лечения при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции лабораторные
показатели эндогенной интоксикации (МСМ крови, ЛИИ, ГПИ, С- реактивный
белок, ЦИК) снижались до нормальных значений во всех возрастных группах.
Тяжелая форма ротавирусной инфекции была зарегистрирована у 55
больных (44%). При тяжелой форме ротавирусной инфекции в 83,6% случаев
отмечался измененный преморбидный фон. Дети поступали в стационар на
12
3,28 ± 0,37 сутки от начала болезни, что на 1,1 сутки позже, чем при
среднетяжелой форме. При тяжелой форме ротавирусной инфекции отмечались
признаки эксикоза 2-3-й степени. Продолжительность симптомов эксикоза
составила 2,12 ± 0,14 дня, что на сутки больше, чем при среднетяжелой форме
(р < 0,05).
При тяжелой форме ротавирусной инфекции
гипертермия, вялость
зафиксированы в 100% случаев. Гипертермия выше 38,0° С выявлена у 98,2%
больных, ее продолжительность была на одни сутки больше, чем при
среднетяжелой форме (р < 0,05). Вялость сохранялась на 1,5 суток больше, чем
при среднетяжелой форме (р<0,05). Адинамия
выявлена в 80% случаев.
Длительность анорексии была на сутки больше, чем при среднетяжелой форме
(р < 0,05).
В
3,6%
случаев
при
тяжелой
форме
ротавирусной
инфекции
зафиксированы кратковременные симптомы нейротоксикоза: положительные
менингеальные симптомы, кратковременное нарушение сознания, судорожный
синдром.
При тяжелой форме ротавирусной инфекции у всех больных выявлены
нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии,
приглушенности тонов сердца. Продолжительность тахикардии была на 2 суток
больше, чем при среднетяжелой форме заболевания (р < 0,05); приглушенность
тонов сердца сохранялась на 1,5 суток больше (р<0,05). Наблюдались
выраженные симптомы нарушения микроциркуляции, которые имели на 2,5
дня большую продолжительность по сравнению со среднетяжелой формой
(р<0,05).
Таким образом, у всех больных с тяжелой формой ротавирусной инфекции
выявлены клинические симптомы эндогенной интоксикации, выраженность и
продолжительность которых были достоверно больше по сравнению со
среднетяжелой формой (p<0,05).
Продолжительность клинических симптомов эндогенной интоксикации
различалась в разных возрастных группах. У детей первого года
жизни
13
продолжительность
гипертермии,
вялости,
анорексии
была
больше
и
достоверно отличалась от пациентов старше 1 года (p<0,05) (рис.2).
4,8
5
4
3,7 3,5
3,3
2,6
3
3,8
3,3
2,9
3,2
2,3
2,8
2,5
2
1
0
Гипертермия
Дети с 3 мес. до 1 г.
Вялость
Анорексия
Дети с 1 г. до 3 лет
Тахикардия
Дети с 3 до 7 лет
Рис. 2. Продолжительность клинических симптомов (в днях) при тяжелой
форме ротавирусной инфекции в зависимости от возраста больных
В 67,3% случаев при тяжелой форме ротавирусной инфекции наблюдался
ацетонемический
синдром,
который
характеризовался
появлением
многократной рвоты, анорексии, вялости, сонливости, одышки, резкого запаха
ацетона изо рта и подтверждался лабораторными данными: кетонурией,
изменением показателей КОС в виде декомпенсированного метаболического
ацидоза. Выявлено снижение рН до 7,24 ± 0,01 (p<0,05), ВЕ до –15,72 ± 1,77
ммоль/л (p<0,05), кетонурия - больше 10 ммоль/л (p<0,05). Продолжительность
ацетонемического синдрома при тяжелой форме ротавирусной инфекции была
на 1,5 дня больше, чем при среднетяжелой форме (р < 0,05).
В зависимости от метаболических нарушений больные тяжелой формой
ротавирусной инфекции были разделены на две группы: 1-я группа (тяжелая
форма с ацетонемическим синдромом) – 37 пациентов, и 2-я группа – (тяжелая
форма без ацетонемического синдрома) – 18 человек. Группы были
репрезентативны по возрасту и полу. При тяжелой форме ротавирусной
инфекции с ацетонемическим синдромом продолжительность рвоты, вялости и
анорексии была статистически достоверно выше (p<0,05), в то время как
14
синдром диареи был более продолжительным у 2-й группы больных (p<0,05).
Продолжительность гипертермии, тахикардии и гемодинамических нарушений
не имела статистически достоверных различий в группах
Продолжительность
тяжелого
состояния,
инфузионной
стационарного лечения были статистически достоверно выше
(p>0,05).
терапии
и
в 1-й группе
(p<0,05).
При тяжелой форме ротавирусной инфекции выявлены повышение уровня
МСМ крови в 1,79 раза по сравнению с контролем (p<0,05) и статистически
достоверное отличие по сравнению со среднетяжелой формой (p<0,05) (табл.1).
Зарегистрированы увеличение показателя ЛИИ в 5,65 раза по сравнению с
контролем (p<0,05) и достоверное отличие со среднетяжелой формой (p<0,05)
(табл.1). Выявлены повышение уровня ЦИК крови в 3,2 раза по сравнению с
контролем (p<0,05) и достоверное отличие со среднетяжелой формой (p<0,05)
(табл.1). Уровень С-реактивного белка повышался в 3,72 раза по сравнению с
контролем (табл.1).
При исследовании КОС выявлена гипоксемия (pCO2 < 32 мм рт.ст.) в 23,6%
случаев при тяжелой форме и в 4,3% случаев – при среднетяжелой форме
эаболевания.
В 35% случаев при тяжелой форме ротавирусной инфекции зафиксировано
повышение мочевины на фоне высоких показателей гематокрита (p<0,05).
К 5-6-му дню лечения у детей первого года жизни уровень МСМ крови
снижался до 0,29 ± 0,01 опт. ед., но не достигал контрольного значения (p<0,05).
На фоне лечения показатели ЛИИ, ЦИК, C-реактивного белка снижались до
нормы у всех детей (p>0,05).
Из всего вышеперечисленного следует сделать вывод, что тяжелая и
среднетяжелая формы ротавирусной инфекции сопровождаются синдромом
эндогенной интоксикации. Лабораторные показатели эндогенной интоксикации
(уровень МСМ крови, ЛИИ, C-реактивного белка) являются показателями
тяжести заболевания.
15
Изучались реологические свойства крови при ротавирусной инфекции в
зависимости от формы тяжести заболевания. При среднетяжелой форме
ротавирусной
инфекции
в острый
период
наблюдалось
статистически
достоверное повышение вязкости плазмы до 1,39 ± 0,01 мПа, на 14,9% выше
показателя здоровых детей (p<0,01). Отмечено достоверное повышение
вязкости крови при малых скоростях сдвига: на 9,9% при скорости сдвига 20 1/с
(p<0,05). Вязкость крови при скорости сдвига 100 1/с и 200 1/с статистически
достоверно не изменялась (p>0,05). Таким образом, при среднетяжелой форме
ротавирусной инфекции регистрировалась повышенная вязкость крови только в
сосудах микроциркуляционного русла, не затрагивая сосуды крупного калибра.
Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) увеличивался на 7%, достигал 1,36 
0,01 усл. ед.
(p<0,05). Отмечалось статистически достоверное уменьшение
индекса деформируемости
(p<0,05),
что
эритроцитов (ИДЭ) до 1,030 ± 0,001 усл. ед.
свидетельствовало
об
изменении
микрореологии
самого
эритроцита.
При изучении морфо-функционального состояния тромбоцитов у 45
пациентов обнаружено, что количество тромбоцитов, их средний объем при
среднетяжелой форме ротавирусной инфекции не отличались от контрольной
группы.
На фоне лечения, к 5-6-му дню, при повторном обследовании больных
отмечалось полное восстановление всех гемореологических показателей.
При тяжелой форме ротавирусной инфекции на фоне клинических
признаков эндогенной интоксикации диагностирован синдром повышенной
вязкости крови, который характеризовался изменением всех гемореологических
параметров,
ухудшением
вязкостных
и
пластических
свойств
крови.
Наблюдалось достоверное повышение вязкости крови при всех скоростях
сдвига (p<0,05). Максимальное повышение вязкости крови регистрировалось в
сосудах микроциркуляторного русла, так, при скорости сдвига 20 1/с отмечено
увеличение вязкости крови на 61,1% выше по сравнению с группой контроля
(p<0,05). Выявлено статистически достоверное увеличение вязкости крови в
16
сосудах среднего калибра - при скорости сдвига 100 1/с (p<0,05) и в сосудах
крупного калибра - при скорости сдвига 200 1/с (p<0,05).
Отмечалось статистически достоверное увеличение вязкости плазмы до
1,63  0,02 мПа с, что на 34,7% больше контрольного показателя (p<0,05).
Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) достигал 1,87  0,04 усл. ед., что на
47,2% больше контрольного уровня (p<0,05). Индекс деформируемости
эритроцитов (ИДЭ) снижался до 1,021 ± 0,002 усл. ед.
(p<0,05), что
свидетельствовало об изменении микрореологии самого эритроцита. В
условиях нарушения реологических свойств крови при тяжелой форме
ротавирусной инфекции значительно снижалась эффективность доставки
кислорода к тканям до 8,75  0,07 усл. ед. (p<0,05), что приводило к нарушению
транскапиллярного обмена, гипоксии и являлось показателем синдрома
эндогенной интоксикации.
При тяжелой форме ротавирусной инфекции достоверно снижалось
количество тромбоцитов (р0,05), изменялся их объем (р0,05), повышалось
число «больших» сфероидальных клеток (р0,05) с повышенной способностью
к агрегатообразованию и секреции, что способствовало внутрисосудистому
свертыванию крови, нарушению микроциркуляции.
К
5-6-му
дню
стационарного
лечения
улучшалось
состояние
и
самочувствие детей. Положительная динамика клинических симптомов
сопровождалась улучшением гемореологических показателей. При повторном
обследовании больных тяжелой формой ротавирусной инфекции статистически
достоверно снижались показатели вязкости крови и плазмы (p<0,05). Однако
вязкость плазмы не достигла нормативных значений (p<0,05). Вязкость крови
при малых скоростях сдвига оставалась повышенной (p<0,05).
Индекс агрегации эритроцитов был выше показателя здоровых детей на
11% (p<0,05). Индекс деформируемости эритроцитов был ниже нормативных
значений (p<0,05), то есть в крови продолжали циркулировать «жесткие»
эритроциты. Показатели морфофункционального состояния тромбоцитов
17
имели тенденцию к восстановлению, но не достигали контрольных значений, в
отличие от среднетяжелой формы болезни (p<0,05).
Установлена высокая корреляционная зависимость между показателями
реологических свойств крови и синдрома эндогенной интоксикации. Выявлено,
что между ИДЭ и уровнем МСМ крови при тяжелой форме ротавирусной
инфекции существует статистически достоверная отрицательная высокая
корреляционная связь (r = - 0,85; p<0,001): чем выше показатель МСМ крови,
тем ниже значение ИДЭ. К 5-6-му дню лечения происходили снижение уровня
МСМ крови и повышение ИДЭ.
Между ИАЭ и показателем МСМ крови обнаружена статистически
достоверная положительная высокая корреляционная зависимость (r = 0,82;
p<0,001): чем выше уровень МСМ крови, тем больше значение ИАЭ. На 5-6-й
день лечения зафиксированы снижение уровня МСМ крови и
уменьшение
ИАЭ.
Таким образом, тяжелая форма ротавирусной инфекции характеризуется
значительными изменениями реологических свойств крови, которые зависят от
степени выраженности синдрома эндогенной интоксикации и плохо поддаются
медикаментозной
показателей
коррекции.
вязкости
Отсутствие
крови,
повышенная
восстановления
нормальных
агрегационная
способность
эритроцитов, сохраняющиеся изменения пластических свойств крови являлись
показанием для назначения патогенетически обоснованных методов терапии
выявленных реологических нарушений.
Проведено
исследование
клинико-лабораторной
и
экономической
эффективности применения реамберина в качестве дезинтоксикационного
раствора при тяжелой форме ротавирусной инфекции. Реамберин, выпускаемый
НТФФ «Полисан», представляет собой изотонический раствор соли янтарной
кислоты.
Реамберин
обладает
антиоксидантным,
антигипоксическим
действием, восстанавливая энергетический потенциал клеток, нормализует
кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови (Романцов М.Г. и cоавт.,
2002).
18
В основной группе
(20 детей) в программе инфузионной терапии в
качестве дезинтоксикационного и регидратационного растворов больные
получали наряду с традиционными глюкозо-солевыми растворами реамберин в
дозе 10 мл/кг внутривенно капельно. В группу сравнения (20 человек) вошли
пациенты, получавшие инфузионную терапии глюкозо-солевыми растворами
без реамберина.
В основной группе выявлено достоверное уменьшение продолжительности
гипертермии на 0,9 суток (p<0,05), вялости - на 1,8 дня (p<0,05), анорексии - на
1,5 суток (p<0,05) в отличие от группы сравнения. Под влиянием реамберина
быстрее восстанавливалась гемодинамика: бледность кожного покрова исчезала
на 3 суток быстрее (p<0,05), тахикардия - на 1,5 суток раньше (p<0,05) (pис.3).
12
9,7
7,8
10
8
6
4
6
4,6
4,6
4,1
3,8
3,7
3,1
3
1,2
2
2
5
4,5
4,3
3,2
3,1
2,8
4
3
4,4
2,7
Основная группа
Стационарное
лечение
Инфузионная
терапия
Ацетонемический
синдром
Анорексия
Вялость
Тахикардия
Гемодинамические
нарушения
Бледность кожи
Гипертермия
Среднетяжелое
состояние
Тяжелое
состояние
0
Группа сравнения
Рис. 3. Продолжительность клинических симптомов и лечения (в днях)
больных тяжелой формой ротавирусной инфекции в группах
с различными методами терапии
Применение реамберина в инфузионной терапии способствовало более
быстрому
купированию
клинических
и
лабораторных
показателей
19
ацетонемического синдрома: продолжительность кетоацидоза уменьшалась на
сутки (p<0,05), продолжительность инфузионной терапии сокращалась на 1,7
дня (p<0,05), стационарного лечения – на 1,9 дня (p<0,05) (рис.3).
Таким образом, включение в комплексную терапию реамберина является
эффективным для купирования ацетонемического синдрома при ротавирусной
инфекции у детей.
К
5-6-му
показатели
дню
стационарного
эндогенной
лечения
интоксикации:
в
уменьшались
основной
лабораторные
группе
отмечена
нормализация уровня молекул средней массы крови у 100% пациентов. В группе
сравнения уровень МСМ снижался до 0,29 ± 0,01опт.ед., но не достигал нормы и
отличался от основной группы (p<0,05).
Введение реамберина в программу инфузионной терапии больным тяжелой
формой
ротавирусной
инфекции
позволило
быстрее
восстановить
гемореологические показатели. В основной группе при повторном обследовании
к 5-6-му дню лечения полностью восстанавливались все показатели вязкости
крови и плазмы, нормализовалась способность эритроцитов к агрегации и
деформируемости (р>0,05).
В
группе сравнения наблюдалась нормализация вязкости крови при
высоких скоростях сдвига – 200 1/с и 100 1/с (р>0,05), при сохраняющейся
повышенной
вязкости
при
малых
скоростях
сдвига,
т.е.
на
уровне
микроциркуляторного русла (р<0,05). У пациентов группы сравнения вязкость
плазмы
не
достигла
контрольного
уровня
(р<0,05),
регистрировалась
повышенная агрегационная способность форменных элементов крови, в крови
циркулировали плотные недеформируемые эритроциты - ИАЭ оставался
высоким (р<0,05), а ИДЭ сниженным (р<0,05)
Следовательно, реамберин снижает вязкость плазмы и при синдроме
повышенной вязкости крови уменьшает вязкость крови за счет улучшения
агрегационной и деформируемой способности эритроцитов.
Таким образом, впервые установлено, что реамберин оказывает не только
дезинтоксикационное действие, но снижает вязкость крови и плазмы (патент на
20
изобретение “Применение препарата «Реамберин – 1,5% для инфузий» в
качестве средства снижения вязкости крови (плазмы) “ №2266110 от 2005).
При анализе экономической эффективности применения реамберина в
инфузионной терапии установлено, что у пациентов основной группы с
тяжелой формой ротавирусной инфекции продолжительность стационарного
лечения составила 7,78 ± 0,24 суток, что на 1,9 дня меньше, чем в группе
сравнения, где продолжительность лечения равнялась 9,70 ± 0,20 дня. Расчет
критерия Стьюдента (t=2,97) подтвердил достоверное снижение средней
длительности
стационарного
лечения
больных
основной
группы
с
вероятностью безошибочного прогноза 99%.
Стоимость медикаментов на курс (3 дня) инфузионной терапии с
включением реамберина в основной группе составила 390 рублей, в группе
сравнения – 110 рублей. Общий объем дополнительных затрат на лечение
больных основной группы составил 5600 рублей [20  (390–110)]. Общий объем
экономии ресурсов оценивался исходя из стоимости койко-дня стационарного
лечения (615 рублей, по данным на 1.01.2006), и составил 23370 рублей
[1,9  615  20]. Коэффициент экономической эффективности составил 4,17.
Введение реамберина в программу инфузионной терапии при тяжелой форме
ротавирусной инфекции дает экономический эффект – на каждый рубль
дополнительных затрат получены 4,17 рубля условного дохода.
Включение реамберина в программу инфузионной терапии больным
ротавирусной инфекцией позволило облегчить течение болезни, купировать
клинико-лабораторные
показатели
синдрома
эндогенной
интоксикации,
быстрее восстановить гемореологические показатели, что дает возможность
рассматривать этот препарат как средство патогенетической терапии тяжелой
формы ротавирусной инфекции.
ВЫВОДЫ
1. Тяжелая и среднетяжелая формы ротавирусной инфекции сопровождаются
синдромом эндогенной интоксикации. Клиническими симптомами эндогенной
интоксикации при среднетяжелой форме ротавирусной инфекции являются:
21
лихорадка 38 - 38,9° С (в течение 1,45±0,16 суток), вялость (в течение 2,61±0,27
суток), тахикардия и приглушенность тонов сердца (2,52±0,26 суток).
При тяжелой форме ротавирусной инфекции симптомы эндогенной
интоксикации выражены значительно и продолжительность симптомов была
больше (p<0,05): лихорадка - выше 39° С (в течение 2,50±0,25 суток), вялость (в
течение 4,12±0,2 суток), адинамия (в течение 1,17±0,13 суток), анорексия (в
течение 2,54±0,19 суток), тахикардия и приглушенность тонов сердца
(в
течение 4,00±0,26 суток), симптомы нарушения микроциркуляции (мраморность
кожных
покровов,
бледность
кожи
в
течение
4,50±0,86
суток).
Продолжительность симптомов эндогенной интоксикации при ротавирусной
инфекции у детей зависит от формы тяжести заболевания, при тяжелой форме продолжительность симптомов была наибольшей (p<0,05).
2. Выявлена прямая зависимость между клиническими симптомами и
лабораторными показателями эндогенной интоксикации при тяжелой и
среднетяжелой формах ротавирусной инфекции, что является дополнительным
критерием в определении степени тяжести болезни.
При среднетяжелой форме ротавирусной инфекции:
уровень МСМ крови - 0,34±0,02 опт.ед., С-реактивный белок - 10,50±2,01 мг/л,
ЛИИ - 2,52±0,13 усл.ед., ЦИК - 152,22±8,94 ед.опт.пл.
При тяжелой форме ротавирусной инфекции:
уровень МСМ крови - 0,43±0,01 опт.ед., С-реактивный белок - 18,60±2,37 мг/л,
ЛИИ - 4,52±0,53 усл.ед., ЦИК - 254,16±0,29 ед.опт.пл.
3. Продолжительность симптомов эндогенной интоксикации при ротавирусной
инфекции у детей зависит от возраста пациентов; у детей первого года жизни
продолжительность симптомов была наибольшей (p<0,05).
4. Метаболические нарушения в виде ацетонемического синдрома являются
одним из показателей эндогенной интоксикации. Выраженность метаболических
нарушений и продолжительность ацетонемического синдрома находятся в
прямой зависимости от формы тяжести заболевания (p<0,05).
22
5.
Установлена
высокая
корреляционная
связь
между
показателями
реологических свойств крови и эндогенной интоксикации (r = 0,82; p<0,001).
Реологические нарушения являются
важным патогенетическим звеном
синдрома эндогенной интоксикации при тяжелой и среднетяжелой формах
ротавирусной
инфекции,
определяющим
тяжесть
состояния.
Ранними
диагностическими признаками нарушения гемореологических свойств крови
являются повышение вязкости крови в сосудах микроциркуляционного русла
(p<0,05), нарушение деформируемости эритроцитов (p<0,05).
Тяжелая форма ротавирусной инфекции характеризуется развитием синдрома
повышенной вязкости крови: увеличение вязкости крови при всех скоростях
сдвига (p<0,05); повышение вязкости плазмы – на 34,7% (p<0,05); увеличение
ИАЭ – на 47% (p<0,05). При тяжелой форме ротавирусной инфекции
значительно снижается эффективность доставки кислорода к тканям (p<0,05),
что приводит к нарушениям транскапиллярного обмена, развитию гипоксии.
6. Использование реамберина в программе инфузионной терапии способствует
сокращению кетоацидоза на сутки (p<0,05), инфузионной терапии - на 1,7 дня
(p<0,05), стационарного лечения - на 1,9 дня (p<0,05).
7. Применение реамберина (в дозе 10 мл/кг внутривенно капельно) в течение 3
дней приводит к нормализации реологических характеристик крови при
тяжелой форме ротавирусной инфекции, в связи с чем реамберин можно
использовать в качестве реокорректора в программе инфузионной терапии
синдрома повышенной вязкости крови.
8. Включение реамберина в программу инфузионной терапии при тяжелой
форме ротавирусной инфекции дает экономический эффект – на каждый рубль
дополнительных затрат получены 4,17 рубля условного дохода.
Практические рекомендации
1.
Информативным тестом для определения тяжести состояния больных,
формы тяжести ротавирусной инфекции и эффективности проводимой терапии
является исследование показателей эндогенной интоксикации: МСМ крови,
ЛИИ, С-реактивного белка, ЦИК.
23
При среднетяжелой форме ротавирусной инфекции:
уровень МСМ крови - 0,32 - 0,40 опт.ед., С-реактивный белок - 6 - 12 мг/л,
ЛИИ - 2,0 - 2,5 усл.ед., ЦИК - 100 -190 ед.опт.пл.
При тяжелой форме ротавирусной инфекции:
уровень МСМ крови - выше 0,41 опт.ед., С-реактивный белок - выше 13 мг/л,
ЛИИ - выше 3,0 усл.ед., ЦИК - выше 200 ед.опт.пл..
2.
Метаболические нарушения в виде ацетонемического синдрома являются
одним из показателей эндогенной интоксикации. При тяжелой и среднетяжелой
формах ротавирусной инфекции необходимо определение уровня кетонурии,
показателей КОС.
3.
Учитывая
клинико-лабораторную
ацетонемическом
синдроме,
эффективность
рекомендуется
реамберина
применение
реамберина
при
в
инфузионной терапии для устранения метаболических нарушений при
ротавирусной инфекции у детей.
4. Рекомендуется включение реамберина (в дозе 10 мл/кг внутривенно
капельно) в течение 3 дней в программу инфузионной терапии больных
тяжелой формой ротавирусной инфекции для коррекции гемореологических
нарушений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1.
Синдром интоксикации при острых кишечных инфекциях у детей /
И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова, Д.Ю. Левин, Т.К. Чудакова //
Материалы 2-го конгр. педиатров-инфекционистов России. – М.,
2003. – С. 121.
2.
Чудакова, Т.К. Реологические нарушения и методы коррекции при
кишечных токсикозах у детей / И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова, Т.К.
Чудакова // Материалы 2-го конгр. педиатров-инфекционистов
России. – М., 2003. – С. 122.
24
3.
Особенности течения ротавирусного гастроэнтерита у детей на
современном этапе / И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова и
др. // Гастроэнтерология. – 2003. - №2-3. – С. 108.
4.
Гемореологические нарушения при ротавирусных гастроэнтеритах у
детей / Е.В. Михайлова, Е.Е. Раскина, Т.К. Чудакова и др. //
Материалы 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов.– СПб.,
2003. – С. 254.
5.
Реологические нарушения при тяжелых формах ротавирусной
инфекции у детей / Е.В. Михайлова, И.А. Зайцева, Е.Е. Раскина,
Т.К. Чудакова // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3
(прилож. №1). - С. 289.
6.
Чудакова, Т.К. Включение препарата реамберин в программу
инфузионной терапии
при кишечных токсикозах у детей / Е.В.
Михайлова, Т.К. Чудакова // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т. 3 (прилож. №1). - С. 290.
7.
Чудакова, Т.К. Применение препарата «Реамберин 1,5 % для
инфузий» в качестве реокорректора при тяжелых формах острых
кишечных инфекций у детей / Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова //
Материалы 3-го конгр. педиатров-инфекционистов России. – М.,
2004. – С. 214.
8.
Чудакова, Т.К. Терапевтическая эффективность реамберина при
ротавирусной инфекции с ацетонемическим синдромом / Е.В.
Михайлова, Т.К. Чудакова
// Материалы 4-го конгр. педиатров-
инфекционистов России. – М., 2005. – С. 194.
9.
Включение реамберина в программу инфузионной терапии при
острых кишечных инфекциях с ацетонемическим синдромом / Е.В.
Михайлова, И.А. Зайцева, А.П. Кошкин, Т.К. Чудакова // Терапия
инфекционных заболеваний у детей: современные представления и
нерешенные
вопросы:
Материалы
практической конф. - СПб., 2005.- С. 84.
Всероссийской
научно-
25
10.
Чудакова, Т.К. Клинико-лабораторная эффективность реамберина в
качестве реокорректора при инфекционных токсикозах / Т.К.
Чудакова, А.В. Романовская // Вестник Санкт-Петербургской
академии им. И.И. Мечникова. – 2006. - №1. – С. 147-152.
11.
Чудакова, Т.К. Инфузионная терапия острых кишечных инфекций у
детей / Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова // Вестник интенсивной
терапии. – 2006. - №4. – С. 65 - 68.
Изобретения
Пат. 2266110 РФ, C1 А 61 К 31/00 Применение препарата «Реамберин – 1,5%
для инфузий» в качестве средства снижения вязкости крови (плазмы) / И.А.
Салов, Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова, А.В. Романовская (РФ; ГОУ ВПО
«Саратовский ГМУ Росздрава»).– №2004113222/15; Заявл. 28.04.04; Опубл.
20.12.05. Бюл. № 35. - С. 5.
Список принятых сокращений
АКР – анализатор крови реологический
Ht – гематокрит
ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации
МСМ – молекулы средней массы
СРБ – С-реактивный белок
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы
ИАЭ – индекс агрегации эритроцитов
ИДЭ – индекс деформируемости эритроцитов
ОКИ – острые кишечные инфекции
pH – концентрация водородных ионов
ВЕ – избыток или дефицит оснований
pCO2 – парциальное напряжение углекислого газа
26
Подписано к печати 24.04.07.
Тираж 100.
Обьем - 1 печ. л.
Заказ №
Отпечатано в типографии «Новый ветер»:
г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 113, тел. (8452) 52-08-43.