Молчанова Наталья Николаевна ПРЕДИКТ0РЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДОВ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ
advertisement
На правах рукописи Молчанова Наталья Николаевна ПРЕДИКТ0РЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДОВ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ 14.01.05 – «Кардиология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Лира Набиевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович Доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семёнович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская Академия Росздрава» Защита состоится «_____»___________________2010__года в ________часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вычетича, д.10а) Автореферат разослан «___»____________2010 года. Ученый секретарь Диссертационного совета 2 Доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Артериальная гипертония является общемировой проблемой в следствии своей высокой распространённости и сопутствующего риска осложнений.(Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005). Актуальность проблемы сохраняется в связи с крайне высокой частотой нарушений мозгового и коронарного кровообращения. В России ежегодно регистрируется около 400 тыс. случаев инсульта, 165 тыс. инфаркта миокарда, причём, нарушения мозгового кровообращения у нас в стране возникают в четыре раза чаще, чем в США и странах Западной Европы, хотя распространенность артериальной гипертонии (АГ) в популяции этих стран одинакова. (Оганов Р.Г., 2004; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005). ВОЗ в своем Атласе заболеваний сердца и инсультов (2004) указала на высокое артериальное давление как одну из наиболее важных причин преждевременной смерти во всем мире. (Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др., 2004). Государственная значимость борьбы с АГ была подтверждена принятием правительством РФ целевой программы «Профилактика и лечение гипертонической болезни в Российской Федерации». По прогнозу ВОЗ распространённость АГ будет увеличиваться, что связано с так называемой эпидемией ожирения, которое поразило многие развитые страны. Ожирение является не только независимым фактором риска сердечнососудистых осложнений, но и возможным пусковым механизмом развития артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа. Частота сочетания ожирения абдоминального типа, эссенциальной гипертонии, инсулинорезистентности, нарушение углеводного и липидного обмена, наличие между ними патогенетической связи, послужили основанием для выделения их в метаболический синдром (Мамедов М.Н., 2007). 3 Факторы риска, активно влияющие на течение заболевания, такие как уровень артериального давления, ожирение, гиперинсулинемия, курение и другие легли в основу стратификации интегрального риска АГ и дополнили классификацию гипертонической болезни. А.Л. Мясников и Д.М. Гротель впервые отметили частое сочетание АГ с ожирением, гиперхолестеринемией, гиперурикемией. В дальнейшем накоплены о наблюдения, пополняющие представления взаимосвязи метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. Возникновение и развитие метаболического синдрома зависит от компенсаторных возможностей организма и факторов внешней среды, среди которых наиболее важными являются ожирение и низкая физическая активность. Это создаёт предрасположенность к тромбообразованию, способствует ремоделированию сосудов и образованию атеросклеротических бляшек, специфичность и роль которых в развитии осложнений продолжают активно изучаться. (Перова Н.В., Метельская В.Н., Оганов Р.Г., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Egan B.M., Greene E.D., Goodfriend J.L., 2001; Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F ex al., 2002). Не совсем ясным и противоречивым остается характер поражения периферических крупных сосудов и его взаимосвязь с указанными выше факторами риска у пациентов с артериальной гипертонией. При артериальной гипертонии (АГ) поражения сосудов описывается в виде раннего распространенного и прогрессирующего атеросклеротического процесса. Сосудистое поражение развивается постепенно в течение длительной скрытой стадии заболевания, где не уточнена роль таких факторов метаболических нарушений как ожирение, инсулинемия; продолжается дискуссия о возможности эндотелиальной дисфункции в сосудистом ремоделировании при артериальной гипертонии. 4 Цель исследования. Изучение характера и особенностей структурнофункциональных изменений периферических артерий у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Задачи исследования: 1. Оценить структурно-функциональное состояние периферических сосудов у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями; 2. Исследовать углеводно-липидные показатели (гликемию, инсулин, липидный спектр) и их взаимосвязь с некоторыми параметрами состояния периферических артерий, установить наиболее значимые предикторы сосудистых изменений при артериальной гипертонии; 3. Исследовать суточную динамику артериального давления методом мониторирования и сопоставить его параметры с сосудистыми изменениями; 4. Оценить степень развития эндотелиальной дисфункции, определить уровень эндотелина-1, sР-селектина и фактора фон Виллебранда у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями; Научная новизна. Автором впервые проведено исследование структуры и функции периферических сосудов с оценкой состояния мозгового и почечного кровотока при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями. Установлено, что при наличии ожирения у больных артериальной гипертонией отмечаются изменения структуры сосудистой стенки со снижением эластичности, повышением ригидности и гипертрофии, определяющих ремоделирование со снижением вазодилатации, что свидетельствует о нарушении гемодинамики кровотока. Отмечено значимое нарастание эндотелиальной дисфункции с развитием гиперкоагуляции, одинаковое при инсулинемии с инсулинорезистентностью и гипертриглицеридемии (р<0,01). Получена высокая корреляционная связь 5 между модулем упругости общей сонной артерии с уровнем базальной гликемии (р=0,01) и инсулинорезистентностью (р=0,05). Увеличение показателей гиперкоагуляции (sP-селектин, фактор фон Виллебранда) является дополнительным аргументом усиления иммунного воспаления сосудистой стенки при ожирении. Повышение ремоделирования периферических сосудов является одной из причин развития эндотелиальной дисфункции и ускоряет атероматоз при артериальной гипертонии. Практическая значимость. Комплексная оценка данных ультразвукового исследования с углеводно-липидными показателями и параметрами суточного мониторирования артериального давления даст возможность наиболее объективно судить о структурно-функциональном состоянии периферических артерий в ремоделировании сосудов у больных артериальной гиперемией с метаболическими нарушениями и позволит выявить ранний характер изменений, своевременно назначить адекватную терапию, предупреждающую сосудистое повреждение. Выявление таких метаболических факторов сосудистого повреждения как инсулинорезистентность, ожирение, дислипидемия с повышением уровня триглицеридов требует проведения целенаправленной терапии для их коррекции. Изучение функции эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией, нитроглицерином, уровня эндотелина-1, активности фактора фон Виллебранда позволяют своевременно установить наличие нарушений, играющих существенную роль в ранних изменениях периферических артерий при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями с целью их адекватной терапии. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Основные периферических структурно-функциональные артерий у больных изменения артериальной крупных гипертонией с метаболическими факторами по данным ультразвукового исследования 6 связаны с нарушениями углеводного и липидного обмена и усугубляются по мере увеличения интегрального риска как инсулинорезистентность. 2. Нарушения функции эндотелия как вазодилатация у лиц с метаболическими факторами (ожирение, инсулинемия) сопровождается снижением вазодилататорной реакции, повышением уровня эндотелина-1, sР-селектина и фактора фон Виллебранда. При этом характер изменений структуры и функции периферических сосудов определяется состоянием углеводного обмена и степенью нарушения функции эндотелия. Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании студентам на кафедре госпитальной терапии, курсантам на кафедре ИПО БГМУ, практической работе врачей терапевтического отделения МУ ГКБ №5, врачей терапевтов и кардиологов МБУ ГБ №1и поликлиники №1 г. Октябрьского РБ. Личный вклад. Автором лично проведено обследование 87 больных, включенных в исследование. Все результаты исследования занесены в структуру базы данных с индивидуальными файлами на каждого больного. Результаты исследования представлены в виде протоколов исследования, автором лично проводилась оценка характера клинического течения и степени тяжести больных артериальной гипертонией, анализ функции сосудов, статистическая обработка полученных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции ученых БГМУ (Уфа-2009), конгрессе кардиологов «Фундаментальные (Москва-2009), исследования международной в медицине» РАЕН конференции (Париж-2009), международном заседании кафедр и клинической фармакологией ИПО БГМУ (Уфа-2009), межкафедральном заседании кафедр госпитальной терапии №1 и поликлинической терапии БГМУ 23октября 2010, заседании кафедры госпитальной терапии №1 ГБ№ 33 и клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ 23 ноября 2010 года. 7 Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 432 источников (130 отечественных, 302 – иностранных). Работа иллюстрирована 27 таблицами, 14 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных. Работа выполнена на базе кафедры госпитальной терапии БГМУ, терапевтического отделения МБУ ГБ №1 г.Октябрьского РБ. Исследования основаны на материалах обследования больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением. В зависимости от характера АГ все больные были разделены на 2 клинические группы: первую группу составили 20 женщин (22,9%) с артериальной гипертонией (группа сравнения), во вторую группу вошли 67 пациентов (77,1%) с АГ в сочетании с ожирением (основная). В дальнейшем вторая группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппу составили 36 пациентов только с ожирением (53,7%), вторую подгруппу – 31 больной с АГ в сочетании с ожирением и ИР (46,3%). Средний возраст первой группы составил 49,34±2,48 лет, второй группы – 50,34±2,22. Критериями включения были больные с первичной АГ - гипертонической болезнью II стадии, 1-3 степени повышения АД, риск 2-4. Диагноз заболевания верифицирован с учётом рекомендации ВОЗ/МОАГ/ВНОК; возраст больных не старше 60 лет; отсутствие регулярного приёма гипотензивных и других лекарственных препаратов; письменное добровольные согласие на участие в исследовании. Критериями исключения стали клинические признаки ишемической болезни сердца, 8 атеросклероза, мозговой инсульт, мозговое кровоизлияние в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда с зубцом Q, манифестированная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, беременность, заболевание почек, поражение печени, эндокринных органов, гематологические заболевания, варикозная болезнь, окклюзии, аномалии артерий, сахарный диабет 1 и 2 типа. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин (средний возраст – 49,6±1,82 лет), при осмотре и клиническом обследовании не имевших признаков артериальной гипертонии, климактерических и метаболических нарушений. Длительность заболевания по данным анамнеза и амбулаторной карты составила до 5 лет у 20 человек (23%), от 5 до 10 лет – 47 человек (54%) и более 10 лет – 20 человек (23%), средняя продолжительность АГ – 10,45±2,24 лет. Артериальное давление (АД) варьировало от 150 мм рт.ст. до 190 мм рт.ст. для систолического (САД) и от 93 до 124 мм рт. ст. – для диастолического (ДАД). К лицам с гиперлипидемией относили пациентов со значениями общего холестерина (ОХС) > 5,0 ммоль/л ( > 200 мг/дл), триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л (> 155 мг/дл), коэффициент атерогенности > 3,0 (European Heart Journal, 2003). Основными жалобами были головная боль, головокружение, шум в ушах, одышка, сердцебиение; у 18,6% - боли в области сердца, носовые кровотечения. Часть больных отмечала ухудшение памяти, парестезию, снижение работоспособности, ухудшение сна. Среди ближайших родственников у 74,8% выявлены заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2 типа – у 24,1%, избыточная масса тела – у 58,6% родителей. 9 Повышенная масса тела определена у 77,1%, из них ИМТ до 30 был у 25,1% от 30 до 35 – у 70,4% и свыше 35 – у 4,5%, в среднем составил 32,27±0,7. Нарушения со стороны сердца появились в виде смещения левой границы сердца, усиления 2 тона на аорте, систолического шума на верхушке, у 1/3 больных отмечались различные нарушения ритма (тахикардия, экстрасистолия). На ЭКГ определялись признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным эхокардиографии гипертрофия ЛЖ (толщина задней стенки > 1,0см) обнаружена у 98% больных, нарушение диастолической функции левого желудочка – у 98,9%, снижении фракции выброса (ФВ) – у 3,1% обследованных. При исследовании липидного спектра гиперлипидемия выявлена у 58,1% пациентов, повышение ОХС свыше 5,2 ммоль/л – 66,7%, ТГ более 1,7 ммоль/л – 74,7% больных. Нарушение углеводного обмена отмечено - у 52 (59,7%) больных. Все больные обращались к врачу на фоне ухудшения самочувствия. Отбор больных проводился методом случайной выборки, где учитывались степень повышения артериального давления, нарушения углеводного обмена. В дальнейшем все пациенты были сгруппированы по наличию метаболических факторов. Инсулинорезистентность (ИР) оценивалась как снижение отношения концентрации глюкозы крови (мг/дл) к уровню иммунореактивного инсулина (мкЕд/мл) ниже и/или равно 6. 10 35,80% 22,90% АГ АГ + ожир. АГ + ожир. + ИР 41,30% Рис. 1 Распределение больных артериальной гипертонией по ожирению и инсулинорезистности. Примечание: АГ- первичная артериальная гипертония, АГ+ожир.артериальная гипертония с ожирением, АГ+ожир.+ИР – артериальная гипертония с ожирением и инсулинорезистентностью. Методы исследования. Комплексное обследование включало измерение артериального давления (АД) на плечевой артерии методом Н. Короткова, лабораторные методы исследования – общеклинические, биохимические показатели, инструментальные методы исследования. Оценку средних значений уровня и колебаний АД в течение суток проводили по данным СМАД с помощью амбулаторной системы мониторирования артериального давления с продолжительностью 24 часа, интервал измерений в дневные часы составил 15 минут, ночные – 30 минут. По степени ночного снижения АД (СНС) были выделены пациенты с «нормальными значениями СНС АД «dipper», пациенты с недостаточным снижением АД (менее 10%) – «nondipper», чрезмерные падения АД ночью ( > 20%) – «overdipper» и лица с ночной гипертонией – «night-peaker». Эхокардиографическое исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате “Aloka” SSD-630 по стандартной методике ASE в M- и B- режимах эхолокации из парастернальной и апикальной позиции. 11 По формуле R.Deverzeux вычислили массу миокарда левого желудочка, рассчитывали индекс ММЛЖ кровотока в импульсном допплеровском режиме из верхушечной четырёх камерной позиции. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТГ) проводили по стандартной схеме с введением 75г глюкозы per os. Концентрацию иммунореактивного инсулина в сыворотке крови проводили натощак и в оральном глюкозотолерантном тесте. Состояние периферических сосудов исследовали путём измерения толщины слоя интимы – медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА), бедренных артерий (ОБА), магистральных почечных артерий (МПА). Церебральная гемодинамика оценивалась методом триплексного сканирования магистральных сосудов головы и регионального мозгового кровотока методом внутримозговых сцинтиграфии сосудов с технецием проводилось по Т99. Исследование данным спектральной допплерографии, определяли объёмный кровоток в общей мозговой артерии, позвоночной артерии, региональный мозговой кровоток рассчитывали по полушариям (в мл/мин. 100г вещества). На основании результатов ультразвукового исследования артерии (диаметр, толщина стенки) и измерения уровня артериального давления, были рассчитаны индексы артериальной эластичности: Артериальный комплайнс (arterial complaisance, AC) – отношение абсолютного приращения внутреннего объёма сегмента артерии к пульсовому измерению АД; Индекс упругости (stiffness index, SI) – алгоритм отношения систолического давления к диастолическому давлению, разделённому на циркулярное артериальное напряжение, которое выражает парциальное увеличение артериального диаметра в течение сердечного цикла; Модуль упругости Петерсона (Petersons elastic modules, Ep) рассчитывается как пульсовое изменение давления и отражает упругость артерии, скорректированный по диаметру и зависящий от толщины сосудистой стенки и её внутренних эластических свойств; 12 Модуль упругости Юнга (VEM) включает толщину стенки артерии и наружный радиус, что позволяет рассматривать данный показатель артериальной эластичности как независимый от размера сосудистой стенки. Изучение функции эндотелия проводилось путём определения уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), растворимого sP – селектина в сыворотке крови и экспресии фактора фон Виллебранда (ФВ). Для оценки баланса депрессорных и прессорных механизмов сосудистой регуляции использовали эндотелий зависимую вазодилатацию на пробу с гиперемией и нитроглицерином (Нг) по методике D.S. Celermajez (1992) в модификации О.В. Ивановой (1997). Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считать её расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows 6.0), использовались парные и непарные критерии Стьюдента, для частотных показателей – критерии х2. Достоверность различий количественных данных устанавливали путём проверки «нулевой» гипотезы с использованием критериев Р. Результаты исследования и их обсуждения. Проведенные исследования метаболических факторов больных АГ показали значимое повышение концентрации глюкозы натощак у пациентов с АГ в сочетании с ожирением и ИР (6,18±0,38 ммоль/л при контроле 4,42±0,22 ммоль/л р < 0,05) и после нагрузки 75г глюкозы (6,97±0,37 и 4,38±0,26 ммоль/л). Показатели инсулина у пациентов АГ с ожирением значимо превышали контрольные величины (9,22±1,78 МкЕ/мл и 0,34±1,16 МкЕ/мл, р < 0,05) и высоко значимо повышались у второй подгруппы больных с ИР (22,86±7,72 МкЕ/мл, р < 0,001), превышая данные у больных первичной артериальной гипертонией в 3 раза (p < 0,001). С развитием метаболических нарушений у пациентов с АГ увеличивается вариабельность (ВАД) САД и ДАД, а при наличии 13 инсулинорезистентности – в 2 раза; получено достоверное увеличение индекса времени (ИВ) во всех группах, преимущественно в ночное время, а высоко значимо нарастал с наличием метаболических факторов (р < 0,01). Параллельно нарастали изменения диастолического наполнения ЛЖ, изменения структурно – геометрического показателя левого желудочка (КДО/ММЛЖ), что указывало на формирование концентрического типа гипертрофии левого желудочка. Выявлена корреляционная зависимость между массой миокарда левого желудочка и сердечным выбросом (r=0,479; р <0,05), скоростью изгнания (r=0,559; р < 0,01), что свидетельствует об отрицательном влиянии повышения САД на сократимость левого желудочка. Одновременно с нарушением метаболизма у больных АГ высоко значимо повышались уровни триглицеридов (ТГ), ЛПНП у больных с инсулинорезистентностью (ИР) и при АГ III степени (р < 0,01). Изучение толщины интимы-медиа (ТИМ) крупных артерий выявило ранние структурные изменения стенки сосудов в виде её утолщения, что больше проявлялось в ОСА, а при наличии ИР и в ОБА. Показатель ТИМ у больных АГ с ИР составил 1,31±0,02 мм, превышал контрольную величину на 89,8% (р < 0,001) и у больных ГБ – на 51,4% (р < 0,01), что указывало на развитие атероматоза на ОСА. Изучение характера и степени поражения крупных сосудов у больных АГ выявило снижение эластических свойств ОСА по сравнению с контрольной группой (табл. 1). Таблица 1. Показатели эластичности крупных артерий больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Показател Больные и с АГ(1) АС ОСА, мм/кПа АС ОБА, Контроль(2) АГ + ожирение без ИР(3) с ИР (4) п=20 п = 20 п=36 п=31 1,58 + 0,14 1,78 + 0,25 1,23 + 0,24* 1,11 + 0,10* 1,44 + 0,22 1,40 + 0,31 1,34 + 0,15 1,14 + 0,12 14 мм/кПа SI ОСА 3,23 + 0,3 2,75 + 0,27 3,98 + 0,22 4,03 + 0,24* SI ОБА 3,92 + 0,48 4,26 + 0,53 3,98 + 0,50 4,56 + 0,32* 82,8 + 3,18 52,20 + 1,84 96,81 + 5,73 99,32 + 7,26* 128,40 + 23,06 120,07 + 21,18 133,41 + 24,16 124,19 + 16,36 374,23 + 15,6 233,69 + 18,38 454,43 + 27,26 521,16 + 38,02* 795,43 + 106,8 1030,89 + 251,9 912,35 + 192,4 1254,61 + 232,8 Ер ОСА, кПа Ер ОБА, кПа VEM ОСА, кПа VEM ОБА, кПа Примечание: * - статистическая значимость различий с данными контрольной группы ( р< 0,05 ), ОСА – общая сонная артерия, ОБА – общая бедренная артерии, АС – артериальный комплайнс, SI – индекс упругости, Ер – модуль упругости Петерсона, VEW – модуль упругости Юнга. У всех больных наблюдались изменения структуры сосудистой стенки с уменьшением артериального комплайнса, увеличением модуля упругости Петерсона и Юнга. Параллельно увеличивалось значение упругости SI как независимого от уровня артериального давления показателя. Если у больных АГ он составил для ОСА 2,23±0,3 (р < 0,05) то при АГ с наличием ожирения он увеличился до 3,98±0,22 и до 4,03±0,24 (р < 0,05) при инсулинорезистентности на ОБА. Повышение упругости SI у больных АГ, наиболее значимое при инсулинорезистентности в ОСА, независимо от уровня артериального давления определяет степень ремоделирования сосудов. Гипертрофия стенки сосуда приводит к иммунному воспалению и раннему атеросклеротическому изменению интимы, а снижение эластичности сосудов идёт за счёт усиления упругости стенки артерии и её утолщения (рис. 2). 15 * 5 Si * 4 * * 3 2 * 1 * * AC 0 К АГ АГ + О ОСА АГ + О + ИР ОБА * - р < 0,05 Рис. 2 Показатели эластичности ОСА и ОБА у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. Примечание: К- группа контроля, АГ- первичная артериальная гипертония, АГ+О- артериальная гипертония с ожирением, АГ+О+ИР- артериальная гипертония с ожирением и инсулинорезистентностю, ОСА- общая сонная артерия, ОБА- общая бедренная артерия, SI- индекс упругости, АСартериальный комплайнс. При артериальной гипертонии с инсулинорезистентностью (ИР) наблюдается снижение эластичности ОСА независимо от АГ, что отчётливо демонстрируется значениями упругости Si. Учитывая нарастание показателя ТИМ ОСА, можно отметить, что существенное снижение эластичности ОСА у больных АГ возникает вследствие значительного изменения как внутренних эластических свойств сосудистой стенки, так и её геометрии с утолщением артериальной стенки. Это подтверждается наличием корреляционных связей Si ОСА с ИР (r=0,868;р<0,01); Ер ОСА с ИР (r=0,582;р<0,01) и VEM ОСА с ИР (r=0,788;р<0,01). Установленные корреляционные связи модуля упругости Юнга (VEM) у больных АГ с 16 ожирением (с разным уровнем инсулина) свидетельствуют о влиянии ИР на внутренние эластические свойства сосудистой стенки, а положительная значимая корреляция показателя Si с ИР, определяющий упругость артерий относительно независимо от влияния внутрисосудистого давления, позволяет определить ИР как предиктор нарушения структуры сосудистой стенки. Установленная прямая корреляционная зависимость между величиной толщины интимы - медиа ОСА с показателями вариабельности, дислипидемией и гипертрофией левого желудочка по мере увеличения числа компонентов метаболических нарушений (ожирение, ИРИ, ИР, ТГ) позволяет предполагать, что с развитием кардиометаболического синдрома возрастает риск ремоделирования крупных сосудов. Нами установлено, что суммарный объёмный кровоток в каротидных бассейнах больных АГ был достаточно высоким, диаметр ОСА у лиц с АГ и АГ с ожирением в сочетании с инсулинорезистентностью (ИР) исходно был выше, но значим только для больных с АГ и ИР. Дилатация ОСА обусловлена, вероятно, снижением эластичности сосудистой стенки. В группе больных АГ с ИР отмечаются значимо больше величины скорости кровотока в диастолу (р=0,001) снижение индекса Ri (р=0,046), отражающего возрастание периферического сопротивления, а высоко значимое снижение индекса Pi (p=0,01) отражает показатели упруго-эластических свойств артерий. Отмеченное метаболическими снижение мозгового кровотока у больных АГ с нарушениями находится в соответствии с многочисленными исследованиями и может расцениваться как состояние гиперфункции при выраженных адаптационных реакциях при значительных нарушениях тонуса и реактивности мозговых сосудов. (Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г., 1998; Денисова Г.А., Ощепкова Е.В., Балахонова Т.В. и др., 2000; Преображенский Д.Д., Сидоренко Б.А., Носенко Е.М., 2000). 17 Нарушение углеводного обмена на структурно-функциональные свойства сосудов отразилось в установлении статистически значимой зависимости VEM ОСА с уровнем базальной гликемии (r=0,40; р=0,01) и ИР (r=0,36; р=0,05). Выявленная прямая зависимость модуля упругости Юнга с уровнем инсулина и ИР указывает на роль инсулинемии в нарушении эластических свойств артериальной стенки при АГ. Влияние гликемии на сосудистую стенку реализуется через ряд механизмов, основными из которых – это гликозилирование белка и образование конечных продуктов гликолизирования с последующим повышением проницаемости эндотелия, активация макрофагов, подавление образования оксида азота, усиление окисления ХСЛПНП. (Джанамия П.Х., 1999; Карпов Ю.А., 2003; Мамедов М.Н., и др., 2001; Lippincoft W. et al., 1999; Govers R., Rabelink J.L., 2001). Влияние инсулинемии и ИР отмечено и на эндотелиальную дисфункцию. Проба с реактивной гиперемией была высоко значимо ниже у больных АГ и ИР (р=0,001), в пробе с нитроглицерином прирост скорости кровотока составил 114,1±6,2% вместо 146,1±1,06% в контрольной группе, а индекс резистентности увеличился в 1,7 раза у пациентов АГ с ИР и в 1,2 раза при АГ с ожирением. Исходный диаметр ОСА и плечевой артерии нарастал при метаболических нарушениях (р=0,01), а процент расширения плечевой артерии после компрессии сократился у больных АГ и ИР в 2 раза. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) оказался взаимосвязанным с эластичностью артерий у больных АГ в сочетании с ожирением. Выявлена прямая высокая корреляционная значимость между уровнем ЭТ-1 и АС (r=0,82;р=0,001), ТИМ ОСА (r=0,83;р=0,001) и слабая с уровнем АД (r=0,34;р=0,04), что, возможно, связано с более ранним атеросклеротическим процессом у данной категории больных. Известно, что на риск возникновения инсульта у больных артериальной гирертонией может влиять не только величина суммарного стеноза сонных артерий, но и характер морфологических и структурных нарушений стенки 18 сосуда и степень нарушения мозговой перфузии, которая тесно связана с состоянием эндотелиальной функции. (Туев А.В., Некрутенко Л.А., 2001; Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005). Определение фактора фон Виллебранда у больных артериальной гипертонией в сочетании с различными факторами выявила значимую функциональную активность во всех группах больных и прямую корреляционную связь с иммунореактивным инсулином (ИРИ) (r=0,48; р=0,002) и ТГ (r=0,67;р=0,01). Повышение фактора фон Виллебранда подтверждает его участие в эндотелиальной дисфункции и отражает высокий тромбогенный риск при артериальной гипертонии, возрастающий с развитием инсулинемии с инсулинорезистентностью и гипертриглицеридемией как предиктора эндотелиальной дисфункции. Таким образом, в условиях ожирения, инактивации инсулина, нарушения липидного обмена приводит к изменению сосудистой стенки в виде её упругости со снижением эластичности. Пути такого патогенного действия артериальной гипертонии, в большей степени связанные с инсулинорезистентностью, разнообразны: ускорение развития атеросклеротического процесса в фибробластах и гладкомышечных клетках сосудов инсулином; митогенный эффект на толщину и структуру артериальной стенки; развитие дисфункции эндотелия с нарушением синтеза оксида азота в сосудистой стенке, экспрессией sP – селектина и фактора фон Виллебранда. Изучение эндотелиальной функции показало, что наличие таких метаболических факторов как ожирение, инсулинемия сопровождаются значимым снижением вазодилататорной реакции на тест с реактивной гиперемией и пробой с Hr. Проанализированные нами данные выявили высоко достоверное снижение вазодилатации плечевой артерии у больных артериальной гипертонией и инсулинемией. Это подтверждает мнение о возможном влиянии инсулинемии на функциональное состояние эндотелия. Полученные показателей, данные выявили характеризующих высокое состояние 19 значение изменений артериальной ригидности (артериального комплайнса, модуля упругости Юнга) и значимое нарастание упругости (Si) у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями, что позволило говорить о повышении артериальной ригидности сосудистой стенки на уровне сонной, каротидной, почечной и бедренной артерии, являясь высоко чувствительными параметрами. Кроме того артериальный комплайнс, используемый для оценки эластичности сосудистой стенки и отражающий податливость сосуда, достоверно отличался не только от аналогичного показателя в группе контроля, но и от значений данного параметра в группе пациентов АГ, имеющих длительность заболевания менее 5 лет, что позволило отнести его к наиболее чувствительному показателю в оценке артериальной ригидности сосудистой стенки. Индекс упругости Si используемый для оценки эластичности становится значимым у больных АГ с метаболическими нарушениями и позволяет выявить предикторы структурных нарушений сосудистой стенки как ремоделирование и ранние признаки эндотелиальной дисфункции. ВЫВОДЫ 1. Уменьшение диаметра, снижение объёмной и систолической скоростей кровотока, эластичности по данным УЗИ сосудов наиболее выражено на уровне артерий эластичного типа, в виде уменьшения артериального комплайнса, увеличения модуля упругости Петерсона и Юнга. Эти показатели нарастают с увеличением метаболических факторов риска при артериальной гипертонии и являются ранними признаками изменений структурных свойств периферических сосудов. 2. Снижение эластических свойств крупных сосудов по показателям модулей упругости Петерсона и Юнга, указывающих на изменения независимо от толщины сосудистой стенки, нарастали при сочетании артериальной гипертонии с ожирением и высоко значимо нарастали при гиперинсулинемии 20 и гипертриглицеридемии, где инсулинорезистентность становится ранним предиктором этих нарушений. 3. У больных артериальной гипертонией изменения функциональных свойств периферических сосудов значимо коррелируют с повышением индекса времени и величиной утреннего подъёма артериального давления, а низкая вариабельность систолической и диастолической скоростей свидетельствуют о значительном снижении эластико-тонических свойств и линейных скоростей, особенно при наличии инсулинорезистентности. 4. Сравнительный анализ сосудистых изменений с параметрами вазодилатирующей функции эндотелия, уровнем sP – селектина, фактора фон Виллебранда на этапах взаимосвязи метаболических нарушений у больных артериальной гипертонией позволяют полагать о развитии эндотелиальной дисфункции с поражением органов мишеней и требуют дальнейшего изучения, где основную роль играют инсулинорезистентность, дислипидемия, повышение артериального давления. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При определении ремоделирования периферических сосудов у больных артериальной гипертонией необходимо учитывать метаболические факторы риска как ожирение, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, уровни систолического и диастолического артериального давления, наличие эндотелий зависимой вазодилатации. 2. Основным методом выявления параметров повышенной ригидности магистральных артерий, их доклинического поражения у пациентов с ожирением и метаболическими факторами применение индексов расширяемости и растяжимости, а также модулей как показателей упругости. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 21 1. Молчанова Н.Н., Садикова Р.И., Терегулова А.Г., Загретдинов И.А. Эндотелиальная функция у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами.// Сборник научных трудов конференций ученых Республики Башкортостан с международным участием «НАУЧНЫЙ ПРОРЫВ-2009»,Уфа.-2009.-С.15-18. 2. Амирова А.Р., Молчанова Н.Н., Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г. Взаимосвязь иммунной системы, молекул адгезии и ремоделирования сосудов у больных нарушениями.// артериальной гипертонией с терапия профилактика» «Кардиоваскулярная и метаболическими М.,- 2009;8(6).-С.21. 3. Амирова А.Р., Мингазетдинова Л.Н., Молчанова Н.Н., Муталова Э.Г., Хусаинова Л.Н., Садикова Р.И. Клеточно-цитокиновая реакция апоптоза лимфоцитов периферической крови при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями.// «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» М.,-2009;8(6).(Приложение) - С.236-237. 4. Молчанова Н.Н., Загретдинов И.А., Терегулова А.Г., Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г, Новикова Л.Б. Ремоделирование периферических артерий как предиктор эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии и абдоминальном ожирении.// Российский кардиологический журнал. М.,-2010.№1(81).-С.13-17. 5. Мингазетдинова Л.Н., Терегулова А.Г., Молчанова Н.Н., Грицаенко Г.А. Кардиологический синдром в оценке прогноза артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями.// Медицинский Вестник Башкортостана. Уфа-2010.№2.-С.46-48. 22
