F- 08 : Cardiovascular complications Сердечно

F- 08: Сердечно-сосудистые осложнения
F- 08: Метаболические осложнения
Безопасность
эплеренона
у больных
на
гемодиализе:
рандомизированное контролируемое исследование не меньшей
эффективности
Michael Walsh*,†,‡, Braden Manns§,‖,¶,** Amit X. Garg††,‡‡, Joe Bueti§§, Christian
Rabbat†,et al.+ Сведения о принадлежности авторов
*Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences/McMaster University,
Hamilton, Ontario, Canada;
†Department of Medicine and
‡Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton,
Ontario, Canada;
§Department of Medicine,
‖Department of Community Health Sciences,
¶Libin Cardiovascular Institute, and
**Institute of Public Health, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada;
††Department of Medicine and
‡‡Department of Epidemiology and Biostatistics, Western University, London, Ontario,
Canada;
§§Department of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada;
‖‖Department of Medicine, St. Michael’s Hospital and University of Toronto, Toronto, Ontario,
Canada; and
¶¶Li Ka Shing Knowledge Institute of St. Michael’s Hospital, Toronto, Ontario, Canada
Корреспонденцию направлять: Dr. Michael Walsh, Division of Nephrology, St. Joseph’s
Hospital, 50 Charlton Avenue E, Hamilton, ON, Canada L8N 4A6. Email:
[email protected]
Журнал: CJASN
Год: 2015 / Месяц: Сентябрь
Том: 10
Стр.: 1602-1608
DOI: 10.2215/CJN.12371214
РЕЗЮМЕ
Введение и цели
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают заболеваемость и смертность
пациентов с сердечной недостаточностью, но безопасность этих препаратов у больных,
получающих диализную терапию, не исследована. В этой работе изучается,
действительно ли гиперкалиемия и/или артериальная гипотензия ограничивают
применение эплеренона (селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов) у
больных на гемодиализе.
Дизайн, условия, участники и оцениваемые показатели
Проведено рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов,
получающих терапию гемодиализом в 5 диализных центрах Канады. Больные были
рандомизированы на терапию энлереноном в течение 13 недель с титрованием дозы до
50 мг/сут (n=77) или прием соответствующего плацебо (n=77). Первичным исходом было
прекращение терапии из-за развития гиперкалиемии или артериальной гипотензии.
Вторичные исходы включали гиперкалиемию, гипотензию и сердечно-сосудистые
события.
Результаты
75 больных, получавших эплеренон, и 71 пациент из группы плацебо были включены в
популяцию PP (per protocol population – популяцию, получившую лечение по протоколу).
Первичный исход наступил у 3 больных (4,0%) в группе эплеренона и у 2 (2,8%) – в группе
плацебо; разница абсолютных рисков составила 1,2 процентных точки (95%
доверительный интервал от –4,7 до 7,1 процентной точки). Был сделан вывод о не
меньшей эффективности эплеренона по сравнению с плацебо в отношении частоты
наступления первичного исхода (т.е. частота прекращения терапии по этим причинам >
10% была исключена). Гиперкалиемия (уровень калия > 6,5 мэкв/л) в группе эплеренона
развилась у 9 больных (11,7%) по сравнению с 2 пациентами (2,6%) в группе плацебо
(относительный риск 4,5; 95% ДИ 1,0-20,2). Статистически значимое влияние на уровни
АД до и после процедуры диализа отсутствовало.
Вывод
Эплеренон увеличивает риск гиперкалиемии, но не приводит к повышению частоты
вынужденной отмены препарата на неопределенный срок. Необходимы дальнейшие
исследования, чтобы изучить, действительно ли антагонисты минералокортикоидных
рецепторов улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов, находящихся на
хроническом диализе.
КОММЕНТАРИИ
По данным наблюдательных исследований, у больных, получающих диализную терапию,
в результате хронической перегрузки давлением/объемом происходит ремоделирование
сердца. В дальнейшем у них развиваются кардиомиопатия и застойная сердечная
недостаточность, приводящие к нарушению ритма сердца и, в конечном счете, остановке
сердца. Это имеет особое значение у диализных больных, поскольку до 40% летальных
исходов в этой популяции обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
Альдостерон участвует в ремоделировании сердца и развитии сердечной
недостаточности. Более того, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (МКР) у
пациентов с сердечной недостаточностью и отсутствием ТПН предотвращают связанные
с ССЗ летальные исходы и госпитализации и изменяют морфологию сердца.
Антагонисты МКР у больных, находящихся на диализе, применяют редко. Учитывая
влияние антагонистов МКР на уровни калия в крови у больных без ТПН и склонность
пациентов с ТПН к развитию тяжелой гиперкалиемии, отсутствие однозначных
представлений о влиянии антагонистов МКР на уровни калия в крови у пациентов с ТПН
может ограничивать их применение.
Ученые провели исследование PHASE (Pilot trial of Hemodialyis patients undergoing
Aldosterone antagoniSm with Eplerenone – пилотное исследование эффектов блокады
альдостерона эплереноном у больных на гемодиализе) – плацебо-контролируемое,
многоцентровое, рандомизированное исследование по оценке безопасности и
переносимости эплеренона (селективного антагониста МКР) у больных, находящихся на
гемодиализе.
77 больных были рандомизированы в группу терапии эплереноном и 77 – на получение
плацебо. Никто из больных не выпал из-под наблюдения. Группы были сопоставимы по
исходным характеристикам.
Гиперкалиемия (повышение уровня калия в крови > 6,5 мэкв/л) чаще развивалась в
группе эплеренона по сравнению с группой плацебо (относительный риск 4,5; 95% ДИ 1,020,2). Гиперкалиемия с повышением уровня калия > 7,0 мэкв/л наблюдалась у 4 (5,2%)
больных, получавших эплеренон, и отсутствовала в группе плацебо. В группе эплеренона
у 8 из 9 больных гиперкалиемия развилась в первые 4 недели после начала приема
препарата в дозе 50 мг/сут, у девятого больного гиперкалиемия была зарегистрирована
при последнем визите после пропуска процедуры гемодиализа.
Отсутствовали статистически значимые различия в предписанных концентрациях калия в
диализирующем растворе во время наблюдения (межгрупповая разница –0,05 мэкв/л;
95% ДИ от –0,14 до 0,04 мэкв/л), хотя концентрации калия в диализирующем растворе во
время исследования в группе эплеренона снизились у 14 (18,7%) больных, а в группе
плацебо – у 8 (11,0%) пациентов. Во время исследования никто из больных не получал
постоянной терапии ионобменными смолами.
При анализе ITT-популяции (включавшем всех больных, прошедших рандомизацию)
отсутствовали статистически значимые различия в частоте нефатальных сердечнососудистых событий, летальных исходов, обусловленных ССЗ, комбинированных
фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий или общей смертности.
Таким образом, антагонист минералокортикоидных рецепторов – эплеренон увеличивает
риск развития тяжелой гиперкалиемии, но не приводит к статистически значимому
увеличению частоты отмены препарата. Эти результаты свидетельствуют, что у
отдельных больных применение эплеренона может быть безопасно при тщательном
мониторировании додиализных уровней калия. Однако действительно ли блокада МКР
эплереноном снижает частоту сердечно-сосудистых исходов, по-прежнему неизвестно.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии