желтухи пособие
реклама
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ЧЕЛЯБИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ Кафедра детских болезней и поликлинической педиатрии № 1 Пушкарева Юлия Эдуардовна Желтухи у новорожденных и детей раннего возраста Учебное пособие Челябинск 2009 УДК ББК П Автор – составитель: Пушкарева Ю.Э., ассистент кафедры детских болезней и поликлинической педиатрии № 1. Рецензенты: Федоров И.А. д.м.н., профессор кафедры детских болезней и поликлинической педиатрии № 1. Волосников Д.К. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней и поликлинической педиатрии № 2. Учебное пособие «Желтухи у новорожденных и детей раннего возраста» составлено в соответствии с требованиями государственного образовательного стандарта № 131 мед/сп высшего профессионального образования по специальности: 060103.65 – Педиатрия. Учебное пособие предназначено для послевузовского образования врачей: педиатров и общей практике. Настоящее учебное пособие представляет собой компактное справочное издание об основных вопросах классификации желтух, клинических и лабораторных критериях диагностики неонатальных желтух, тактике участкового педиатра при выявлении симптомов патологического течения желтух, алгоритме дифференциальной диагностики и современных принципах лечения. Учебное пособие утверждено на заседании Ученого Совета ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава «13» ноября 2009 г., протокол № 3. Оглавление 1. Введение………………………………………………………………………….4 2. Актуальность…………………………………………………………………….5 3. Определение и патогенетические виды желтух……………………………….6 4. Особенности пигментного обмена у новорожденных………………………...8 5. Классификация неонатальных желтух…………………………………………9 6. Физиологическая желтуха……………………………………………………..10 7. Желтухи вследствие повышенного образования билирубина………………11 8. Желтухи вследствие пониженного клиренса билирубина ………………….15 9. Обструктивные (механические) желтухи…………………………………….19 10.Показания для госпитализации ……………………………………………….22 11.Алгоритм дифференциальной диагностики………………………………….23 12.Методы лечения неонатальных желтух………………………………………25 13.Список литературы…………………………………………………………….31 Введение В последние годы в РФ отмечается увеличение частоты неонатальных желтух (в 1,5 раза за 3 года). Значимость роста частоты неонатальной желтухи возрастает в связи с увеличением в последнее время в популяции умственной отсталости детей и патологии нервной системы, поскольку билирубиновая энцефалопатия в результате сопровождается значительными тяжелых форм неврологическими неонатальной желтухи расстройствами (Л.П. Суханова, 2006). Желтухи периода новорожденности, обусловленные накоплением в крови избыточного количества билирубина, встречаются часто и иногда требуют проведения неотложных лечебных мероприятий. Непрямой билирубин является нейротоксическим ядом и при определенных условиях (недоношенность, гипоксия, гипогликемия, длительная экспозиция и т. д.) вызывает специфическое поражение подкорковых ядер и коры головного мозга — так называемую билирубиновую энцефалопатию. По различным данным, на первой неделе жизни желтуха встречается у 25–50% доношенных и у 70–90% недоношенных новорожденных. Настоящее учебно-методическое пособие предназначено для участковых педиатров и врачей общей практики. В нем изложены вопросы классификации желтух, клинические и лабораторные критерии диагностики неонатальных желтух, тактика участкового педиатра при выявлении симптомов патологического течения желтух, алгоритм дифференциальной диагностики и современные принципы лечения. Пособие поможет врачу ориентироваться в особенностях клиники и диагностики желтух у новорожденных и детей раннего возраста, отличать физиологические особенности и патологические нарушения билирубинового обмена. Проверить свои знания участковые врачи могут по предложенным тестовым заданиям и тематическим задачам. Актуальность В последние годы отмечается увеличение частоты неонатальных желтух, прежде всего, конъюгационной, а также гемолитической болезни новорожденного. При этом все чаще звучит проблема так называемой затяжной желтухи, выявляемой у детей старше 1 месяца жизни. Сведения о роли различных этиологических факторов, способствующих увеличению частоты неонатальных желтух, в литературных источниках весьма разрозненны. По некоторым данным, этому способствует увеличение числа недоношенных детей, новорожденных с задержкой внутриутробного развития, с морфо-функциональной незрелостью, перенесших острую или хроническую гипоксию, рожденных от матерей с эндокринной и другой соматической патологией; по другим сведениям, росту частоты неонатальных желтух способствовало введение в национальный календарь прививок вакцинации от гепатита В в первые сутки жизни. Вероятно, определенный вклад в увеличение частоты неонатальных желтух вносят увеличение числа детей с внутриутробными инфекциями (прежде всего, гепатитами), увеличение частоты иммуноконфликтной беременности, прием матерью во время беременности медикаментов, влияющих на созревание гепатобилиарной системы плода, нарушения экологии питьевой воды и питания беременных женщин. Врачу-педиатру необходимо знание билирубинового обмена у новорожденных, основных особенностей клинических и лабораторных критериев физиологической и патологических желтух, чтобы своевременно выявить отклонения от «нормального» течения неонатальной желтухи и решить вопрос о необходимости амбулаторного или стационарного обследования лечения. и Определение и патогенетические виды желтух Желтуха – синдром, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина, характеризующийся желтушной окраской кожи, слизистых оболочек и склер. Желтуху выявляют при осмотре, который следует проводить днем или при освещении лампой дневного света. Лучше всего желтушное окрашивание обнаруживается на конъюнктиве, слизистой оболочке мягкого неба или губ. Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Традиционно у людей любого возраста выделяют 3 вида желтух: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени обеспечить его выведение, и практически всегда связана с повышенным распадом эритроцитов. Характерные симптомы: желтушность кожи и склер на фоне более или менее выраженной бледности; спленомегалия; обычная окраска кала и мочи; анемия, ретикулоцитоз; повышение непрямого билирубина, нормальные уровни трансаминаз, щелочной фосфатазы, холестерина. Печеночная желтуха связана с расстройством функции печени, проявляющимся нарушением захвата, связывания или выделения билирубина. В зависимости от механизма патологического процесса в печеночных клетках различают 3 вида печеночной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую. Ведущее значение в патогенезе печеночно-клеточной желтухи, возникающей, как правило, при гепатитах различной этиологии, имеет нарушение проницаемости и целости мембран гепатоцитов с выходом прямого билирубина в синусоиды, а затем в кровеносное русло. Характерно: яркая желтушность кожи; гепатомегалия, возможна спленомегалия; темная моча; иногда геморрагический синдром; повышение общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямого, билирубинурия и повышение уробилиновых тел в моче, повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, тимоловой пробы; нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, снижение протромбина и других факторов свертывания крови). Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) клинически сходна с подпеченочной желтухой. Энзимопатическая желтуха обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина. Подпеченочная желтуха связана с уменьшением или прекращением выделения билирубина через внепеченочные желчные протоки. Она развивается при наличии препятствия току желчи из желчных ходов в двенадцатиперстную кишку. Характерно: зеленоватый оттенок желтухи; темная моча; постоянно или периодически обесцвеченный кал; кожный зуд; плотная, увеличенная печень; преимущественное повышение прямого билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, билирубинурия. Особенности пигментного обмена у новорожденных У взрослых желтуха появляется при уровне билирубина выше 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных – более 68 мкмоль/л, у недоношенных – более 120 мкмоль/л. Гипербилирубинемия развивается у всех новорожденных в первые дни жизни, иктеричность кожных покровов – у 60-70% детей. Это обусловлено следующими особенностями пигментного обмена у новорожденных: 1. Повышенное образование билирубина (в 2-3 раза больше, чем у взрослых) вследствие: а) укороченной продолжительности жизни эритроцитов с фетальным гемоглобином; б) неэффективности эритропоэза; в) повышенного образования билирубина из неэритроцитарных источников гема (миоглобин, цитохромы и др.) в условиях катаболической направленности обмена веществ. 2. Пониженная функциональная способность печени, проявляющаяся: а) снижением захвата непрямого билирубина гепатоцитами; б) низкой способностью к конъюгации билирубина из-за слабой активности глюкуронилтрансферазы вследствие угнетения ее гормонами матери; в) снижением способности к экскреции билирубина из гепатоцита. 3. Повышенное поступление непрямого билирубина из кишечника в кровь в связи с: а) высокой активностью β-глюкуронидазы в стенке кишечника; б) поступлением части крови из кишечника через аранциев проток в нижнюю полую вену, минуя печень, т.е. нарушением энтерогепатогенной циркуляции билирубина; в) стерильностью кишечника и слабой редукцией желчных пигментов. Классификация неонатальных желтух Чаще всего на практике используется патогенетическая классификация неонатальных желтух (Шабалов Н.П., 2004). Наследственные Приобретенные Повышенная продукция билирубина 1. Эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз и др.) 2. Эритроцитарные энзимодефициты (глюкозо-6фосфатдегидрогеназы и др.) 3. Гемоглобинопатии ГБН Секвестрация крови Синдром заглоченной крови Полицитемия Лекарственный гемолиз Повышенная энтерогепатогенная циркуляция билирубина (пилоростеноз, непроходимость кишечника) Пониженный клиренс билирубина 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. Дефект захвата билирубина 1. Дефициты гормонов гепатоцитами (б. Жильбера) (гипотиреоз, 2. Дефекты конъюгации (с. гипопитуитаризм) или их Криглера-Наджара 1 и 2 типы, избыток (желтуха Люцей-Дрисколла) материнского молока) 3. Дефекты экскреции 2. Гепатиты (инфекционные, билирубина из гепатоцита (с. токсические) Дубина-Джонса, Ротора) 3. Полное парентеральное 4. Симптоматические питание (гипотиреоз, галактоземия и др.) Обструктивные (механические) желтухи 1. Атрезия или гипоплазия внепеченочных желчных путей фетального типа – синдромальные аномалии желчных путей в сочетании с другими ВПР (синдром Алажилля, трисомии 13, 18, 21 пар хромосом) 2. Семейные несиндромальные холестазы (Байлера, МакЭлфреша) 3. Симптоматические холестазы (муковисцидоз, дефицит α1антитрипсина и др.) 1. Атрезия или гипоплазия внепеченочных желчных путей из-за перинатального гепатита 2. Внутрипеченочные атрезии и гипоплазии желчных путей при перинатальном гепатите, циррозе 3. Стеноз или киста общего желчного протока 4. Холедохолитиаз 5. Сдавление опухолями 6. Синдром холестаза Желтухи смешанного генеза 1. Транзиторная (физиологическая) желтуха новорожденных 2. Неонатальная желтуха недоношенных 3. Сепсис Физиологическая желтуха Физиологическая желтуха – диагноз исключения патологических желтух. Важной задачей педиатра в период наблюдения за состоянием здоровья новорожденного ребенка является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена. Физиологическая концентрации желтуха билирубина в обусловлена крови, транзиторным связанным с повышением физиологическими особенностями обмена веществ в раннем неонатальном периоде. Клинические критерии: • появляется спустя 24–36 ч после рождения; • нарастает в течение первых 3–4 дней жизни; • начинает угасать с конца первой недели жизни; • исчезает на второй–третьей неделе жизни. • кожные покровы имеют оранжевый оттенок; • общее состояние ребенка – удовлетворительное; • не увеличены размеры печени и селезенки; • обычная окраска кала и мочи. Лабораторные критерии: • концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – менее 51 мкмоль; • концентрация гемоглобина в пуповинной крови соответствует норме; • почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни менее 5,1 мкмоль/л/час; • максимальная концентрация общего билирубина на 3–4-е сут в периферической или венозной крови: ≤ 256 мкмоль/л у доношенных, ≤ 171 мкмоль/л у недоношенных; • общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции; • относительная доля прямой фракции составляет менее 20%; • нормальные значения гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов в клинических анализах крови. Любые отклонения от «нормального течения» физиологической желтухи должны рассматриваться как признаки патологии. Желтухи вследствие повышенного образования билирубина Для всех гемолитических желтух характерно наличие симптомокомплекса, включающего желтуху на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, разной степени тяжести нормохромную анемию с ретикулоцитозом. Тяжесть состояния ребенка всегда обусловлена не только билирубиновой интоксикацией, но и выраженностью анемии. Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору, его подтипам или группам крови. Заболевание протекает в виде отечной, желтушной и анемической форм. Отечная форма наиболее тяжелая и проявляется врожденной анасаркой, выраженной анемией, гепатоспленомегалией. Как правило, такие дети нежизнеспособны. Желтушная и анемическая формы заболевания более благоприятны, но также могут представлять угрозу здоровью ребенка. Гемолитическую болезнь новорожденного, независимо от ее этиологии, в первые сутки жизни характеризуют следующие признаки. Клинические критерии: • появляется в первые 24 ч после рождения (обычно – первые 12 часов); • нарастает в течение первых 3–5 дней жизни; • начинает угасать с конца первой-начала второй недели жизни; • исчезает к концу третьей недели жизни. • кожные покровы при АВ0-конфликте, как правило, ярко-желтые, при Rhконфликте могут иметь лимонный оттенок (желтуха на бледном фоне); • общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии (от удовлетворительного до тяжелого); • в первые часы и дни жизни, как правило, отмечается увеличение размеров печени и селезенки; • обычно – нормальная окраска кала и мочи, на фоне фототерапии может быть зеленая окраска стула и кратковременное потемнение мочи. Лабораторные критерии: • концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – при легких формах иммунологического конфликта по Rh и во всех случаях AB0несовместимости – ≤ 51 мкмоль/л; при тяжелых формах иммунологического конфликта по Rh и редким факторам – существенно выше 51 мкмоль/л; • концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях – на нижней границе нормы, в тяжелых – существенно снижена; • почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час, в тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л/час; • максимальная концентрация общего билирубина на 3–4-е сут в периферической или венозной крови: > 256 мкмоль/л у доношенных, > 171 мкмоль/л у недоношенных; • общий билирубин крови повышается преимущественно за счет непрямой фракции, • относительная доля прямой фракции составляет менее 20%; • снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в клинических анализах крови в течение 1-й нед жизни. Профилактические мероприятия для предупреждения развития гемолитической болезни новорожденных, которые должны проводиться уже в женской консультации, заключаются в постановке на учет всех женщин с резусотрицательной и с 0(I) группой крови, выяснении данных анамнеза в плане наличия фактора сенсибилизации, определении уровня резус-антител и при необходимости проведении досрочного родоразрешения. Всем женщинам с резус- отрицательной кровью в первый день после родов показано введение анти-Dглобулина. Как правило, диагноз ГБН устанавливают в роддоме. Однако, участковому педиатру необходимо проанализировать данные анамнеза, клинические и лабораторные признаки, так как не всегда диагноз ГБН может быть выставлен на этапе роддома. Не следует забывать о том, что конфликт по АВО-системе возможен не только при наличии у матери О(I) группы крови, а у ребенка А(II) группы. Несовместимость возможна во всех случаях, когда у ребенка присутствует отцовский антиген, отсутствующий у матери. Поэтому при подозрении на ГБН, особенно у ребенка, находящегося с рождения на грудном вскармливании, необходимо стационарное обследование. При дальнейшей диспансеризации детей с ГБН и, особенно, вакцинации, необходимо помнить о том, что данные дети перенесли иммунный конфликт в перинатальном периоде. Для наследственных гемолитических желтух характерно отсроченное (после 24 ч жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости. Кроме того, важны анамнестические данные (семейный желтушный синдром, анемия, возникающие обычно на фоне провоцирующих факторов, особенности строения скелета, стигмы дизэмбриогенеза), а также наличие прогрессирующей анемии, часто достигающей тяжелой степени. Наследственные гемолитические анемии разнообразием. Самая распространенная из них отличаются большим — микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского–Шоффара. Дефектный ген локализован в 8 паре хромосом. Результатом мутации является продукция аномальных эритроцитов, имеющих сферическую форму и меньшие (менее 7 нм) размеры, подвергающихся избыточному разрушению в криптах селезенки. Для анамнеза характерно наличие в семье родственников с аналогичным заболеванием. Диагноз подтверждается обнаружением микросфероцитарных эритроцитов, сдвигом кривой Прайс–Джонса влево, снижением осмотической стойкости эритроцитов, изменением индекса сферичности и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах. Заболевание протекает волнообразно, гемолитические кризы сопровождаются повышением температуры тела, снижением аппетита и рвотами. Кризы провоцируются, как правило, острыми вирусными заболеваниями, переохлаждением, назначением сульфаниламидов и т. д. Основным методом лечения считается спленэктомия. В период новорожденности может выявляться еще один вид наследственной гемолитической анемии, характеризующийся изменением формы эритроцитов — так называемый инфантильный пикноцитоз. Первые признаки заболевания появляются на первой неделе жизни и чаще у недоношенных детей. Эритроциты в окрашенном мазке крови имеют шиповидные отростки. Помимо анемии выявляются также отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Е в дозе 10 мг/кг в сутки приводит в большинстве случаев к клинико-лабораторной ремиссии. При исследовании мазка крови у новорожденных могут быть выявлены и мишеневидные эритроциты, что характерно для гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия). Серповидно-клеточная анемия встречается чаще у жителей Средней Азии, Азербайджана и Армении и проявляется в неонатальном периоде только у гомозиготных носителей s-гемоглобина. Диагноз наследственных энзимопенических анемий (дефицит глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, фосфогексоизомеразы) новорожденным ставится крайне редко, так как требует проведения высокодифференцированных исследований. В клинической картине у новорожденных с этой патологией выявляются гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, увеличение печени и селезенки. Характерен семейный анамнез. Большие гематомы в периоде новорожденности также могут стать причиной выраженной непрямой гипербилирубинемии и анемии. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, внутрижелудочковых кровоизлияний, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождается характерной клинической картиной. Желтухи вследствие пониженного клиренса билирубина Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина конъюгационных в гепатоцитах. гипербилирубинемий Наиболее у частой причиной новорожденных является несоответствие между нормальной продукцией билирубина и несовершенной системой его выведения из организма вследствие незрелости ферментных систем печени. К ним относятся желтуха условно здоровых недоношенных и незрелых новорожденных детей, желтуха при диабетической фетопатии и врожденном гипотиреозе, желтуха при высокой кишечной непроходимости и др. Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: семейной транзиторной гипербилирубинемии типа Ариаса–Люцея– Дрискола, синдроме Криглера–Найяра, синдроме Жильбера. Клинические критерии: • появляется обычно не ранее 24 ч после рождения; • продолжает нарастать после 4-х сут жизни; • не угасает до конца 3-й нед жизни; • кожные покровы имеют оранжевый оттенок; • общее состояние ребенка обычно – удовлетворительное, при выраженной гипербилирубинемии – может ухудшаться; • нет увеличения размеров печени и селезенки; • обычная окраска кала и мочи. Лабораторные критерии: • концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – менее 51 мкмоль; • концентрация гемоглобина в пуповинной крови соответствует норме; • почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни менее 6,8 мкмоль/л/час; • максимальная концентрация общего билирубина на 3–4-е сут в периферической или венозной крови: > 256 мкмоль/л у доношенных, > 171 мкмоль/л у недоношенных; • общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции; • относительная доля прямой фракции составляет менее 10%; • нормальные значения гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов в клинических анализах крови. В 1963 г. И. М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» (прегнановая желтуха) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Патогенез этого вида желтухи до конца не выяснен. Считается, что ее причиной является низкая конъюгация билирубина, являющаяся следствием тормозящего влияния прегнандиола, который содержится в избыточном количестве в крови некоторых женщин в послеродовом периоде, а также пониженная экскреция билирубина. Длительность желтухи составляет от 3 до 6 нед. Диагностическим тестом является отмена грудного вскармливания на 2–3-и сутки, на фоне чего желтуха начинает быстро разрешаться. Синдром Жильбера (конституциональная печеночная дисфункция) — наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции составляет 2–6%. Причиной является наследственное нарушение конъюгации непрямого билирубина вследствие нарушения захвата последнего печеночной клеткой. У новорожденных заболевание имеет сходство с транзиторной желтухой. Случаев ядерной желтухи не описано. Прогноз благоприятный. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза, длительно сохраняющейся гипербилирубинемии при отсутствии других патологических изменений. Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что также свидетельствует о наличии данного заболевания. Наследуемое нарушение пигментного обмена при синдроме Криглера– Найяра обусловлено отсутствием (I тип) или очень низкой активностью (II тип) глюкуронилтрансферазы в клетках печени. При синдроме Криглера–Найяра I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15–50 раз выше нормы, полным отсутствием прямой фракции билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит прокрашивание ядер мозга, может отмечаться летальный исход. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения являются проведение фототерапии и трансплантация печени. При II типе заболевания, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу, наряду с менее интенсивной желтухой и уровнем непрямого билирубина в 15–20 раз больше нормы, в крови определяется прямая фракция билирубина. Отличительной чертой является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогностически синдром Криглера–Найяра II типа более благоприятный. Развитие билирубиновой энцефалопатии наблюдается крайне редко. Первым симптомом наследственно обусловленных нарушений обмена веществ, таких, как галактоземия, фруктоземия, тирозинемия и др., также может быть желтуха, имеющая конъюгационный характер. В первую очередь врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, тяжелая неврологическая симптоматика в виде судорог, мышечной гипотонии, парезов, параличей, атаксии, развитие катаракты, задержки нервно-психического развития. Диагноз подтверждается положительным неонатальным скринингом, наличием галактозы в моче, позитивными пробами на сахар и другими специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае. Желтуха при гипотиреозе отмечается у новорожденных в зависимости от степени недостаточности функции щитовидной железы и сочетается с другими симптомами заболевания, такими как крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, низкий тембр голоса новорожденного, ранние и упорные запоры и др. В гипербилирубинемией биохимическом отмечается анализе крови повышение наряду холестерина. с непрямой Неонатальный скрининг-тест на гипотиреоз положительный, в крови повышен уровень тиреотропного гормона при снижении Т4. Длительная (от 3 до 12 нед) желтуха при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Своевременная постановка диагноза (в течение первого месяца жизни) и назначение заместительной терапии тиреоидином или L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена. Желтуха при полицитемии (диабетической фетопатии) обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени на фоне гипогликемии при повышенном гемолизе. Контроль и коррекция гипогликемии, назначение индукторов микросомальных ферментов печени способствуют нормализации обмена билирубина. Желтуха при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени вследствие обезвоживания и гипогликемии, так и повышенным обратным всасыванием билирубина из кишечника. В данной ситуации лишь устранение пилоростеноза и обструкции кишечника приводят к нормализации пигментного обмена. Применение лекарственных средств (глюкокортикоиды, некоторые виды антибиотиков и др.) может приводить к резкому нарушению процессов конъюгации в печени вследствие конкурентного вида метаболизма вышеуказанных препаратов. В каждом конкретном случае необходим анализ терапевтических мероприятий, а также знание метаболических особенностей препаратов, назначаемых новорожденному. Печеночные желтухи являются результатом нарушения функции гепатоцитов с нарушением всех этапов внутриклеточного обмена билирубина. Основными причинами этого вида желтух являются инфекционные и токсические поражения печени. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (листерий, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). Токсический гепатит может быть вызван широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеют антибиотики (ампициллин, клавулановая кислота, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, имипинем), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, нитроксолин), сульфониламидные препараты, некоторые антиконвульсанты и нейролептики. Основными клиническими особенностями гипербилирубинемии, связанной с инфекционным, токсическим или метаболическим поражением печени являются: • раннее появление желтухи и волнообразный характер желтухи; • увеличение печени и селезенки; • раннее появление геморрагического синдрома; • непостоянный характер ахолии стула; • темно-желтая моча; • биохимический синдром холестаза (повышение прямой фракции билирубина > 20%, ЩФ, ГГТ, холестерина, бета-липопротеидов); • выраженное повышение АЛТ, АСТ; (обычно отношение АЛТ/АСТ > 1); • нарушение синтетической функции печени (снижение концентрации альбумина, фибриногена, ПТИ < 80%); • визуализация желчного пузыря при УЗИ; • вовлечение в патологический процесс других органов и систем с развитием характерного для той или иной инфекции симптомокомплекса. Для установления возбудителя инфекционного процесса проводятся его идентификация путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение титров специфических иммуноглобулинов М и G. Обструктивные (механические) желтухи Наиболее частой причиной нарушения оттока желчи у новорожденных является несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. Последнее объясняется относительной незрелостью ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенной проницаемостью межклеточных соединений, низкой холекинетической активностью по желчевыводящей системе и повышенной реабсорбцией компонентов желчи в кишечнике. Нарушения периода ранней адаптации, состояния острой и хронической гипоксии, тяжелая сопутствующая перинатальная патология существенно удлиняют сроки их становления и могут приводить к значительному повышению компонентов желчи в крови, увеличению размеров печени, изменению цвета стула вплоть до полной его ахолии и цвета мочи. В основе этих изменений лежат различной степени преходящие деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми и поэтому обозначенные термином транзиторный неонатальный холестаз. Синдром сгущения желчи у новорожденных может развиваться как осложнение гемолитической болезни новорожденных, у детей, имеющих обширные кефалогематомы, а также перенесших асфиксию в родах. При этом нарастание интенсивности желтухи отмечается с конца первой недели жизни, сопровождается увеличением размеров печени, иногда значительным, и частичным обесцвечиванием стула. Кроме того, синдром сгущения желчи может являться одним из наиболее ранних клинических проявлений муковисцидоза, особенно если он сочетается с мекониальным илеусом или поражением бронхолегочной системы. Постановке правильного диагноза в данном случае способствуют неонатальный скрининг, определение содержания альбумина в меконии, ультразвуковое исследование (УЗИ) поджелудочной железы, проведение потовой пробы. Другой статистически значимой причиной механической желтухи у новорожденных является атрезия внепеченочных желчных протоков. Частота этого заболевания в разных регионах составляет от 1:3500 до 1:20 000, в среднем – 1 случай на 10 000 живорожденных. При атрезии желчевыводящих путей первым признаком порока развития служит желтуха, которая носит упорно нарастающий характер, сопровождается зудом кожных покровов, из-за чего дети бывают очень беспокойны и раздражительны. Постепенно нарастают размеры и плотность печени, изменяется характер стула: он становится частично или полностью обесцвеченным. При длительности холестаза более 1,5–2 недель отмечаются последствия нарушений всасывания жиров и жирорастворимых витаминов в виде плохой прибавки массы, нейромышечных расстройств, кровотечений ЖКТ и др. В возрасте 4–6 месяцев появляются признаки портальной гипертензии, геморрагического синдрома. Без оперативного вмешательства такие пациенты погибают в возрасте до 1–2 лет жизни. При синдроме канальцевой гипоплазии желчных путей (синдром Аладжилля), наследуемом по аутосомно-рецессивному типу, определяются и другие пороки развития: гипоплазия или стеноз легочной артерии, аномалии позвоночных дуг, почек. Характерны стигмы дизэмбриогенеза: гипертелоризм, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, микрогнатия. Известны семейные новорожденности. При формы синдроме холестаза, проявляющиеся Мак-Элфреша в отмечается периоде наличие обесцвеченного стула в течение длительного периода времени, вплоть до нескольких месяцев. В дальнейшем отклонений в состоянии ребенка не отмечается. При синдроме Байлера, напротив, после эпизода холестаза в первые месяцы жизни развивается билиарный цирроз печени. Механические желтухи могут быть обусловлены сдавлением желчных протоков извне опухолью, инфильтратами и другими образованиями брюшной полости. Нередко отмечается обтурация общего желчного протока при врожденной желчнокаменной болезни. Выделяют группу наследственно обусловленных дефектов экскреции связанного билирубина. К ним относятся синдром Дубина–Джонсона, обусловленный «поломкой» каналикулярной транспортной системы. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается умеренным повышением уровня прямого билирубина, небольшим увеличением размеров печени, массивным выделением с мочой копропорфиринов. В биоптатах в клетках печени наблюдается отложение коричнево-черного пигмента, напоминающего меланин. Синдром Ротора также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но в основе этого синдрома лежит дефект захвата и накопления клетками печени органических анионов. Клиническая картина аналогична таковой при синдроме Дубина–Джонсона. Отложения пигмента в клетках печени нет. Основными клиническими особенностями механических желтух являются: • желтушное окрашивание кожи с зеленоватым оттенком; • увеличение и уплотнение печени, реже – селезенки; • темная моча, обесцвеченный стул; • высокий уровень прямого билирубина, повышение ГГТ, холестерина и других маркеров холестаза; • отсроченное, умеренное повышение АЛТ, АСТ, АЛТ/АСТ ≤ 1; • отсутствие нарушений синтетической функции печени (нормальные концентрации в сыворотке крови альбумина, фибриногена, ПТИ > 80%). Постановке правильного новорожденности диагноза помогают УЗИ при печени, синдроме холестаза радиоизотопное в период сканирование, чрескожная биопсия печени, холангиография и т. д. Показания для госпитализации Показаниями для стационарного обследования могут являться любые отклонения от физиологического течения неонатальной желтухи, выявляемые у конкретного больного: более раннее (до 24 ч жизни) появление или более позднее (после 3–4 суток) нарастание; длительное сохранение (более 3-х недель), «волнообразное» течение; наличие бледности кожных покровов или зеленоватого, сероватого оттенка кожи; ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи (неврологическая симптоматика, вялое сосание, отсутствие прибавок массы тела, гипотрофия, гипертермия, геморрагический синдром); темный цвет мочи или обесцвеченный стул; увеличение концентрации общего билирубина в крови (более 256 мкмоль/л у доношенных и более 171 мкмоль/л у недоношенных), относительное увеличение прямой фракции. При выявлении подобных симптомов необходимо направить ребенка на стационарное обследование. Алгоритм дифференциального диагноза Диагностические мероприятия при неонатальных желтухах должны учитывать ряд положений. При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на возможный семейный характер заболевания: имеют значение случаи затяжной желтухи, анемии, спленэктомии у родителей или родственников. Анамнез со стороны матери должен обязательно содержать сведения о группе крови и резус-факторе у нее и отца ребенка, наличии предыдущих беременностей и родов, операций, травм, переливаний крови без учета резусфактора. У женщины во время беременности могут быть выявлены нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, инфекционный процесс. Необходимо также выяснить, не принимала ли женщина препараты, оказывающие влияние на билирубиновый обмен. Анамнез новорожденного включает определение срока гестации, весоростовых показателей, оценки по шкале Апгар при рождении, выяснение характера вскармливания (искусственного или естественного), времени появления желтушного прокрашивания кожи. Физикальное обследование помогает определить оттенок желтухи, установить ориентировочный уровень билирубина при помощи иктерометра. Определяется наличие кефалогематом или обширных экхимозов, геморрагических проявлений, отечного синдрома, гепатоспленомегалии. Следует обращать внимание на характер окраски мочи и стула. Важным диагностическим моментом является правильная трактовка неврологического статуса ребенка. Лабораторные методы включают клинический анализ крови с определением гематокрита, мазок периферической крови (необходимы для диагностики нарушений формы и размеров эритроцитов), определение группы крови и резусфактора у матери и ребенка (позволяет установить причину гемолитической болезни новорожденных). Кроме того, проведение прямой и непрямой пробы Кумбса позволит предположить, имеет ли место несовместимость крови матери и ребенка по редким факторам. Биохимический анализ крови (определение общего билирубина и его фракций, уровня трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, концентрации общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины и креатинина, холестерина и триглицеридов, С-реактивного белка, тимоловой пробы и т. д.) позволяет не только диагностировать вид желтухи, но и собрать данные о состоянии других органов и систем, имеющие большое значение при назначении радикальных способов лечения (например, об изначальной функции почек очень важно иметь представление до проведения заменного переливания крови, так как одним из осложнений этой операции является острая почечная недостаточность). Метод Эберлейна (определение фракций прямого билирубина — моно- и диглюкуронидбилирубина) имеет значение при дифференциальной диагностике механических и паренхиматозных желтух. Необходимо также проведение тестов на выявление инфекционного агента в крови, стадии заболевания (ПЦР, иммуноферментный анализ, определение количества и вида иммуноглобулинов, определение авидности антител, реакция Вассермана и др.). Определение профиля гормонов щитовидной железы проводится при подозрении на гипотиреоз. Осмотическая резистентность эритроцитов, электрофорез гемоглобина, скрининг-тесты на определение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проводятся с целью уточнения причины наследственных гемолитических анемий. Потовая проба при подозрении на муковисцидоз проводится у детей старше 1 мес жизни; в раннем неонатальном периоде можно практиковать определение содержания альбумина в меконии. Анализы включают также определение содержания α-1-антитрипсина в сыворотке крови, УЗИ головного мозга, внутренних органов брюшной полости. Рентгенологический метод, компьютерная томография проводятся при подозрении на кишечную непроходимость, внутричерепные кровоизлияния, фиброэзофагогастродуоденоскопия — при подозрении на пилоростеноз. Чрескожная биопсия печени проводится в спорных случаях с целью верификации диагноза. Методы лечения неонатальных желтух Основными методами лечения неонатальных желтух, связанных с повышением непрямого билирубина, являются: фототерапия в сочетании с дополнительной водной нагрузкой, индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, бензонал, зиксорин), энтеросорбенты, желчегонные, внутривенные стандартные иммуноглобулины, заменное переливание крови, синтетические металлопорфирины. В настоящее гипербилирубинемии время большинство путем назначения авторов считают, фенобарбитала что лечение новорожденному неэффективно, так как значимая индукция ферментов происходит достаточно поздно, к концу второй недели жизни, когда и так снижается риск билирубиновой энцефалопатии. Кроме того, при лечении желтухи фенобарбиталом появляются нежелательные эффекты в виде вялости и снижения активности сосания. В течение последних 15 лет в Европе фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии не применяется. В настоящее время металлопорфирины в лечении неонатальных желтух не используются, так как был отмечен фототоксический эффект олово- протопорфирина. С 2006 года в РФ при лечении неонатальных желтух руководствуются Протоколом лечения гипербилирубинемий у новорожденных детей, принятым РАСПМ. Согласно Протоколу, основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии у новорожденных является фототерапия. Суть действия фототерапии заключается в фотоизомеризации непрямого билирубина, т. е. превращении его в водорастворимую форму. В настоящее время существует несколько разновидностей ламп синего света, с длиной волны 410– 460 нм, позволяющих проводить фототерапию. Современные оптико-волоконные аппараты лишены практически всех побочных эффектов, компактны, не нарушают обычного режима ребенка и общения его с матерью. Уровень билирубина, при котором необходимо начинать фототерапию, представлен в таблице. Показания к фототерапии и ЗПК у новорожденных детей 24-168 часов жизни в зависимости от массы тела при рождении Масса тела при рождении < 1500 г 1500 – 1999 г 2000 – 2500 г > 2500 г Фототерапия ЗПК * 85 – 140 мкмоль/л * 140 – 200 мкмоль/л * 190 – 240 мкмоль/л * 255 – 295 мкмоль/л * 220 – 275 мкмоль/л * 275 – 300 мкмоль/л * 300 – 340 мкмоль/л * 340 – 375 мкмоль/л * Минимальные значения билирубина являются показаниями к началу соответствующего лечения в случаях, когда на организм ребенка действуют патологические факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии. С целью предупреждения заменного переливания крови новорожденным с ГБН по любому из факторов крови (проба Кумбса – положительная), у которых отмечается почасовой прирост билирубина более 6,8 мкмоль/л/час, несмотря на проводимую фототерапию, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения. Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся внутривенно медленно (в течение 2 часов) в дозе 0,5–1,0 г/кг (в среднем, 800 мг/кг) в первые часы после рождения. При необходимости повторное введение осуществляется через 12 ч от предыдущего. Протокол регламентирует показания к началу фототерапии лишь у новорожденных первых 7 суток жизни. На сегодня нет подобных руководств, касающихся проведения данного метода лечения у новорожденных старше 1 недели жизни и детей раннего возраста. Поскольку в амбулаторных условиях нет возможности проведения фототерапии, необходимо напомнить о том, что максимальный перерыв между сеансами фототерапии, не наносящий ущерба конечной эффективности лечения, составляет не более 2–4 ч, длительность терапии определяется наличием показаний. Суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10–20% по сравнению с физиологической потребностью ребенка; проведение инфузионной терапии показано только в том случае, если дополнительную гидратацию невозможно осуществить путем допаивания ребенка. Однако, фототерапия является методом, позволяющим снизить критический уровень непрямого билирубина в крови ребенка, но не воздействующим на причину гипербилирубинемии. Как правило, участковый врач оказывается перед проблемой терапии наиболее частого вида желтух – конъюгационных, связанных с морфофункциональной незрелостью ферментных систем печени. Так как основной причиной конъюгационной желтухи является незрелость ферментных систем печени, то основу терапии должны составлять мероприятия, направленные на созревание данных систем, т.е. на создание физиологических условий жизни ребенка. Это адекватное вскармливание, оптимальное микроокружение, коррекция дисфункций ЖКТ, ЦНС. Рациональное питание детей играет ключевую роль в обеспечении их гармоничного роста, физического и нервно-психического развития. На правильное формирование и своевременное созревание тканей и органов плода большое влияние оказывает адекватное питание беременной женщины. Дефицит отдельных макро- и микронутриентов во внутриутробном периоде отрицательно сказывается на формировании плода и дальнейшем состоянии здоровья ребенка. В последние годы большое внимание уделяется дефициту цинка, железа, йода во время беременности, влияющему на клеточную пролиферацию, синтез белка, свободно-радикальные процессы, созревание иммунной системы плода. В то же время опасен не только дефицит, но и избыточное потребление некоторых микронутриентов, особенно витамина А, отличающегося токсичностью и тератогенностью. Учитывая высокую потребность беременных женщин в витаминах и тот факт, что содержание их в натуральных продуктах недостаточно, особенно в зимне-весенний период, целесообразно назначать витаминноминеральные комплексы, предназначенные для беременных (Витрум пренатал, Матерна, Прегнавит, Теравит, Элевит и др.). При выборе препарата следует обращать внимание на содержание отдельных составляющих и их концентрацию. Так, некоторые препараты не содержат йода, а содержание железа может отличаться в 4 раза. При повышенном содежании витамина А продолжительность курса должна быть ограничена. Поэтому предпочтение следует отдавать специализированным продуктам, обогащенным витаминами и минеральными веществами (Агумама, Аннамария, Дамил мамам, Мадонна, Фемилак и др.). Умеренный уровень внесения витаминов и минералов (30% суточной потребности) позволяет использование таких продуктов на протяжении всего периода. Особенно нуждаются в назначении таких продуктов беременные с недостаточным и нерациональным питанием, страдающие анемией, хроническими заболеваниями, при гестозах, многоплодной беременности. Оптимальным продуктом питания ребенка первых месяцев жизни, способствующим адекватному росту и созреванию органов и систем, является материнское молоко. Питание кормящей матери должно удовлетворять ее физиологические потребности в пищевых веществах и энергии, а также возрастные потребности ребенка. Для улучшения состава рационов кормящих женщин могут использоваться витаминно-минеральные комплексы и продукты для беременных и кормящих женщин. Наиболее целесообразно назначение специальных продуктов, в состав которых введены травы, обладающие лактогонным действием (Лактамил, Млечный путь). Согласно Национальной программе оптимизации вскармливания детей первого года жизни в РФ 2009 г, ребенка с ГБН по АВО целесообразно кормить грудью с рождения, поскольку антитела, содержащиеся в молоке, разрушаются соляной кислотой и ферментами пищеварительной системы. При резусконфликте, если ребенку не проводилось ЗПК, его в течение 10-14 дней к груди не прикладывают. В случае проведения ЗПК через 3-5 часов после операции можно начинать грудное вскармливание. Следует остановиться на вопросах допаивания детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании. Практика показывает, что дети иногда нуждаются в жидкости, поэтому необходимо предлагать ребенку воду из ложки. При недостатке жидкости желтуха может быть более интенсивной и длительной в связи со сгущением желчи. Допаивание водой не способствует профилактике желтухи, но снижает степень ее выраженности. Если грудное вскармливание невозможно, необходимо правильно организовать искусственное вскармливание ребенка с адекватным подбором смесей, способствующих оптимальному созреванию органов и систем, в том числе печеночных ферментов. Кроме того, дисфункции ЖКТ (запоры, дисбиоз, синдром сгущения желчи, мальабсорбция, срыгивания) могут способствовать длительной гипербилирубинемии вследствие повышения энтерогепатогенной циркуляции билирубина, слабой редукции желчных пигментов в кишечнике ребенка. Поэтому подобные проблемы также должны учитываться при выборе смеси. Важно, чтобы смесь содержала нуклеотиды (способствуют синтезу ДНК, РНК, созреванию энтероцитов), полиненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты (способствуют формированию ЦНС), среднецепочечные триглицериды (способствуют лучшему усвоению жирового компонента), пребиотики (способствуют росту нормальной микрофлоры), витамины и антиоксиданты (бета-каротин, вит. Е и С, селен, цинк, марганец), нейтрализующие свободные радикалы и препятствующие процессу повреждения биомембран, продлевая жизнь клетки. Большинство фирм-производителей заменителей грудного молока выпускают продукцию, соответствующую данным требованиям (линейка смесей «Нан», «Нутрилон», «Фрисолак» и др.). При проведении медикаментозного лечения необходимо ориентироваться на индивидуальные особенности ребенка. Известно, что сорбенты уменьшают энтерогепатогенную циркуляцию билирубина, поэтому могут быть назначены детям с желтухой (смекта, полисорб, фильтрум, энтеросгель). Однако, если ребенок имеет склонность к запорам, использование сорбентов может привести к еще большей задержке стула, и мы получим обратный эффект. Поэтому таким детям целесообразнее назначить трехдневный курс очистительных клизм и одновременно начать коррекцию кишечной дисфункции. Это организация адекватного питания кормящей матери, назначение про- и пребиотиков (бифидумбактерин, линекс, бифиформ, лактулоза и др.), ферментных препаратов (креон), прокинетиков (мотилиум), лечение совместно с неврологом ПП ЦНС; при выявлении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в кишечнике ребенка применение антимикробных препатаров, бактериофагов. Желчегонные препараты также не могут быть рекомендованы к применению у всех детей с конъюгационной желтухой. Назначение данной группы лекарств необходимо детям с проявлениями синдрома холестаза (сгущения желчи). Согласно Протоколу лечения гипербилирубинемий у новорожденных, нет ни доказательств, ни патогенетического обоснования для лечения непрямой гипербилирубинемии такими препаратами, как эссенциале, лив-52 и другими «гепатопротекторами». В настоящее время при лечении синдрома холестаза предпочтение отдается препарату урсодезоксихолевой кислоты – урсофальку, который выпускается в виде суспензии, отличается легкостью дозирования для новорожденных, характеризуется быстрым и отчетливым терапевтическим эффектом. Начальная лечебная доза составляет 15– 20 мг/кг в сутки. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30–40 мг/кг в сутки. При проведении длительного лечения используют поддерживающую дозу 10 мг/кг в сутки. Список литературы 1. Абрамченко, В.В. Клиническая перинатология / В.В. Абрамченко, Н.П. Шабалов // Петрозаводск: Издательство Интел Тех, 2004. – 424 с. 2. Актуальные проблемы неонатологии / под ред. Н.Н. Володина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 448 с. 3. Анастасевич, Л.А. Желтухи у новорожденных / Л.А. Анастасевич, Л.В. Симонова // Лечащий врач. – 2006. – № 10. – С. 3-9. 4. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ / под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана. – М.: Медицина. – 1991. – 527 с. 5. Володин, Н.Н. Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей / Н.Н. Володин, А.Г. Антонов, Е.В. Аронскинд и др. // Вопросы практической педиатрии. – 2006. – Т. 1, № 6. – С. 9-18. 6. Неонатология / под ред. Т. Л. Гомеллы, М. Д. Каннигам. – М.: Медицина, 1998. – 640 с. 7. Неонатология. Национальное руководство / под ред. Н.Н. Володина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 848 с. 8. Папаян, А. В. Анемии у детей / А.В. Папаян, Л.Ю. Жукова. – СПб.: Питер, 2001. – 383 с. 9. Подымова, С. Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. – М., Медицина. – 1993. – 544 с. 10.Шабалов, Н.П. Неонатология / Н.П. Шабалов. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – Т. 1. – С. 140-143. 11.Шабалов, Н.П. Неонатология / Н.П. Шабалов. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – Т. 2. – С. 109-161.