биоритмы гемопоэза и механизмы их нарушений у коренного и

НАУЧНАЯ ПРОБЛЕМА, РАЗРАБАТЫВАЕМАЯ НА КАФЕДРЕ ПАТОФИЗИОЛОГИИ
«БИОРИТМЫ ГЕМОПОЭЗА И МЕХАНИЗМЫ ИХ НАРУШЕНИЙ У КОРЕННОГО И
ПРИШЛОГО НАСЕЛЕНИЯ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ»
Результаты многолетних исследований, проведенных в нашей лаборатории под руководством
профессора Э.Н. Барковой, позволили выявить закономерности изменения хроноструктуры обмена
железа и эритропоэза в экстремальных условиях (С.Н. Суплотов, 1986; О.В. Черноглазова, 1986;
Э.В. Калиничева, 1988), при дефиците железа у доноров (Жданова Е.В., 1988), при беременности
(О.П. Гурова, 1995) и гемохроматозах (Е.В. Чесноков, 1991; А.Л. Коркин 1993; О.В. Гуров, 1994). На
этой основе определены критерии для дифференцировки состояний здоровья, адаптации и предболезни,
а также разработан способ хронодиагностики железодефицитных состояний (Э.Н. Баркова,
Е.В. Жданова, 1989). Определена роль макрофагов в обмене железа (Е.В. Чесноков, 1991; О.В. Гуров,
1994) и выявлены особенности хроноструктуры метаболизма лимфоцитов при экстремальных
воздействиях (Л.Н. Шатилович, 1994). Эти факты позволили аргументировать актуальность системного
подхода к исследованию физиологических аспектов обмена железа во взаимосвязи всех его фондов –
гемоглобинового, запасного, транспортного и тканевого – у мужчин, женщин и детей, что возможно
только с биоритмологических позиций.
Цель исследования:
Установить общие закономерности регуляции пространственно-временной организации (ПВО)
обмена железа и эритропоэза в норме и при патологических состояниях, определить ведущие
патогенетические звенья
нарушений обмена микроэлемента, обосновать информативность
биоритмологических критериев для ранней диагностики нарушений метаболизма железа.
Задачи:
1. Установить особенности ПВО эритропоэза и обмена железа у здоровых небеременных
женщин репродуктивного возраста в различные фазы менструального цикла (МЦ).
2. Определить ведущие механизмы перестройки ПВО эритропоэза и обмена железа при
железодефицитных состояниях и обосновать информативность биоритмологических критериев ранней
диагностики дефицита железа (ДЖ).
3. Выявить закономерности временной организации поглотительной и переваривающей
способности и энзиматического профиля фагоцитов у здоровых небеременных женщин
репродуктивного возраста; определить особенности суточной динамики метаболизма и функции
фагоцитов при физиологической беременности.
4. Выявить закономерности изменений ПВО иммунологической реактивности при ДЖ.
5. Определить особенности ПВО эритропоэза и обмена железа при физиологической
беременности и лактации, а также при их осложнениях ДЖ.. Установить биоритмологические
особенности поглотительной, переваривающей способности и энзиматического профиля фагоцитов и их
роль в механизме нарушения метаболизма железа и перекисного окисления липидов у беременных и
кормящих женщин с нарушениями обмена железа;
6. Обосновать биоритмологические принципы и разработать критерии для ранней диагностики
плацентарной недостаточности и нарушения резистентности у беременных, прогнозирования течения
родов, послеродового периода и возможных гнойно-септических заболеваний у родильниц и
новорожденных.
7. Разработать методологию хронодиагностики и индивидуального прогнозирования ДЖ у
женщин репродуктивного возраста.
8.
Определить особенности суточной динамики концентрации железа, -токоферола и МДА
в грудном молоке при лактации на фоне ДЖ.
9. Выделить информативные критерии для ранней диагностики ДЖ у грудных детей.
10. Разработать алгоритм для индивидуального прогнозирования ДЖ у грудных детей на
основе биологического анамнеза и ритмометрических параметров обмена железа у кормящих женщин.
11. Обосновать принципы рациональной терапии ЖДС.
12. Определить закономерности суточной динамики концентрации общего, двухвалентного
(Fe2+), трехвалентного железа (Fe3+), продуктов ПОЛ в сыворотке крови и моче, общей
1
железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), коэффициента насыщения трансферрина (КНТ),
резервной емкости трансферрина (РЕТ), содержания молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови,
моче и эритроцитах у здоровых людей.
13. Выявить особенности циркадианной организации обмена железа, активности ПОЛ, уровня
МСМ в сыворотке крови моче и эритроцитах у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями
(ГВЗ) различной степени тяжести.
14. Установить особенности кровоснабжения печени по данным объемного кровотока в
печеночной артерии и воротной вены, а также скорость инактивации барбитуратов в печени у здоровых
людей и при ГВЗ различной степени тяжести.
15. Разработать информативные критерии диагностики и прогнозирования осложнений и
исхода ГВЗ на основе анализа пространственно-временной организации обмена железа и показателей
барьерной функции печени.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование суточной и сезонной динамики метаболизма
железа и гемопоэза у здоровых женщин, определена зависимость ПВО эритропоэза и обмена железа от
фазы МЦ. Фундаментально обоснована роль гормональных механизмов в формировании ПВО
эритропоэза и обмена у женщин репродуктивного возраста.
Показано, что составными частями околомесячного ритма у женщин репродуктивного возраста
являются 6 фаз МЦ. Обнаружены закономерные для каждой фазы МЦ амплитудно-фазовые
взаимоотношения ритмов показателей метаболизма железа и эритропоэза. Установлено, что
физиологическая модуляция обмена железа на протяжении МЦ осуществляется посредством
циклических изменений взаимодействия ПОЛ и АОС в мембранах клеток и плазме крови.
Выявлено, что напряжение ПОЛ и АОС при физиологической беременности обусловливает
внутрисистемный десинхроноз ПВО эритропоэза и обмена железа при сохранении циркадианных
ритмов сидеремии и сидерурии. Активация эритропоэза и связанная с ней интенсификация обмена
железа способствуют формированию и манифестации ДЖ при беременности.
Проведен комплексный анализ механизмов реакции иммунной системы на циклические
изменения гормонального фона у здоровых женщин. Установлены закономерности в реализации
неспецифического ответа: снижение мощности фагоцитарной функции в начале и конце МЦ;
увеличение поглотительной и переваривающей способности микро- и макрофагов на фоне
физиологической иммунодепрессии в период овуляции и сразу после нее. Увеличению биоцидного
потенциала фагоцитов в середине МЦ способствует возрастание устойчивости биологических мембран
к ПОЛ. Полученные материалы углубляют теоретические представления о механизмах и специфике
развития адаптационных перестроек в системе иммунитета в течение МЦ.
На основании положений о ПВО метаболизма железа у женщин обоснована возможность
повышения информативности биоритмологических критериев для оценки метаболизма железа в
клинико-диагностической практике. Показано, что нивелирование суточного ритма концентрации
сывороточного железа (СЖ) у женщин в раннюю лютеиновую фазу является признаком латентного ДЖ.
Установлено, что поддержание эритроцитарного баланса и, одновременно, увеличение скорости
оборота железа при его дефиците осуществляется путем активации альтернативных типов эритропоэза в
костном мозге. Прогрессирующий ДЖ обусловливает угнетение нормального типа кинетики
эритропоэза и десинхроноз ПВО системы.
Впервые показано, что латентный ДЖ сопровождается нарушением хроноархитектоники ритмов
показателей специфической и неспецифической резистентности при сохранении их абсолютных
величин, что обусловливает снижение резервной мощности системы. Прогрессирующий ДЖ ведет к
снижению поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов и моноцитов. Изменения
хроноструктуры показателей метаболизма железа, эритропоэза, специфической и неспецифической
резистентности при ЖДС свидетельствуют о внутрисистемной десинхронизации вследствие сдвигов в
регуляторных механизмах, обеспечивающих поиск оптимального режима функции ПВО. На этой
основе разработаны принципы прогнозирования ЖДС.
Впервые обнаружены закономерные механизмы перестройки пространственно-временной
организации метаболизма и функции фагоцитов при физиологической беременности. Установлено, что
при физиологической беременности циклические процессы поглотительной способности микрофагов
периферической крови синхронизированы с ритмом сидеремии. Закономерная для беременности
2
активация факторов неспецифической защиты коррелирует с увеличением резервной мощности
функциональной активности фагоцитов.
Дифференцированы хронореактивные и хронорезистентные компоненты метаболизма и функции
фагоцитов при нарушениях обмена железа у беременных. На основе анализа пространственновременной организации разработаны информативные критерии для ранней диагностики плацентарной
недостаточности и снижения резистентности у беременных с нарушениями обмена железа.
Впервые разработано положение о пространственно-временной организации функциональной
активности и энзиматического профиля фагоцитов, выявлены взаимосвязи их с состоянием обмена
железа и активностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) как при физиологической, так и при
осложненной дефицитом железа беременности.
Выявлены механизмы перестройки циркадианной организации обмена железа у здоровых
женщин при лактации. Установлено, что повышенная утилизация железа в процессах эритропоэза и
лактопоэза коррелирует с увеличением среднесуточного уровня α-токоферола в сыворотке крови и
грудном молоке и снижением экскреции с мочой железа и МДА. Определено, что для периода лактации
закономерно напряжение неспецифической защиты, при этом снижение показателей базовой функции
фагоцитов и их резервной мощности у кормящих женщин с ЛДЖ и ЖДА находятся в прямой
зависимости от степени падения концентрации ферритина в сыворотке крови. Десинхроноз обмена
железа при лактации на фоне ДЖ сопровождается снижением антиокислительного потенциала
грудного молока, что способствует развитию ДЖ у грудных детей и росту инфекционной
заболеваемости.
На основании результатов хронобиологических исследований разработаны патогенетические
принципы индивидуального прогнозирования ДЖ у женщин и грудных детей, способы ранней
диагностики нарушений обмена железа и хронофармакокоррекции ЖДС.
Практическая значимость
Разработаны нормативные показатели эритропоэза, обмена железа, специфической и
неспецифической резистентности для различных фаз МЦ у здоровых небеременных женщин
детородного возраста.
Разработаны хронобиологические критерии для оценки метаболизма железа, которые
целесообразно использовать в качестве объективных признаков дефицита микроэлемента. Определены
оптимальные сроки МЦ для оптимизации хронодиагностики ДЖ у женщин - ранняя лютеиновая фаза.
Предложены критерии для прогнозирования манифестации ДЖ и его осложнений.
Разработаны методические рекомендации "Хронодиагностика железодефицитных состояний у
женщин детородного возраста" для практического здравоохранения.
Разработан способ оптимизации ферротерапии ЖДА путем однократного в течение суток
вечернего приема препаратов железа, позволяющего уменьшить дозу и побочное действие препарата.
Способ лечения железодефицитных анемий признан изобретением (А.с. №1676626 от 15.05.1991,
авторы Э.Н. Баркова, Е.В. Жданова, Е.М. Нигинский, Л.И. Верник).
На
основе комплексного исследования функциональной и метаболической активности
фагоцитов периферической крови у здоровых женщин репродуктивного возраста и у беременных с
физиологическим течением беременности в различные сроки гестации, разработаны нормативные
показатели с учетом изменений, обусловленных как гемодилюцией, так и повышением
неспецифической резистентности при беременности.
Впервые на основе комплексного биоритмологического анализа клинико-лабораторных
показателей функции фагоцитов определено оптимальное время суток, а также критерии
доклинической диагностики снижения неспецифической резистентности и плацентарной
недостаточности у беременных с нарушениями обмена железа, а также уточнены факторы риска
гнойно-септических заболеваний у матери и новорожденного. Определена зависимость метаболизма и
функции фагоцитов от состояния обмена железа и активности ПОЛ при нарушениях обмена железа у
беременных.
Разработаны нормативные показатели обмена железа, эритропоэза, неспецифической
резистентности и состава грудного молока у здоровых женщин при лактации.
Выделены хронобиологические критерии для оценки метаболизма железа у женщин при лактации,
которые информативны как объективные признаки ДЖ.
3
Разработаны хронобиологические критерии для неинвазивной диагностики ДЖ у кормящих женщин
на основе качественного состава грудного молока (по концентрации железа и -токоферола).
Разработаны скрининг-тесты для ранней диагностики ДЖ у грудных детей по показателям
резервной мощности моноцитов периферической крови.
Разработаны алгоритмы для индивидуального прогнозирования ДЖ у грудных детей на основе
биологического анамнеза и ритмометрических параметров обмена железа у кормящих женщин.
Установленные критерии течения гнойно-воспалительных заболеваний позволяют своевременно
определять тактику интенсивной терапии (дополнительная хирургическая санация очага, смена
антибиотика, усиление антиоксидантной терапии) заболевания. Выявленные особенности
пространственно-временной организации барьерной функции печени при ГВЗ дают возможность с
максимальной эффективностью протезировать ее антитоксическую функцию экстракорпоральными
методами детоксикации.
4