ВВЕДЕНИЕ - Московский государственный медико
advertisement
На правах рукописи Гараева Лилия Рашитовна КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ ПОСЛЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2012 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России) Научный руководитель: Сазонова Елена Олеговна, доктор медицинских наук, профессор (профессор кафедры эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ) Официальные оппоненты: Торчинов Амирхан Михайлович, доктор медицинских наук, профессор (заведующий кафедрой акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ) Штыров Сергей Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор (профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова) Ведущая организация: Государственное учреждение здравоохранения «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области. Защита состоится «______»________________ 2012 года в _________часов на заседании диссертационного Совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздрасоцразвития России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д.10а) Автореферат разослан «______»______________ 2012 года Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы. За последние годы во всем мире отмечена тенденция к росту частоты доброкачественных заболеваний молочных желез, наиболее распространенной формой которых является фиброзно-кистозная мастопатия (Коган И.Ю., 2010, Троханова О.В., 2010). Принимая во внимание разнообразие факторов, приводящих к развитию мастопатии, до настоящего времени отсутствует единое мнение в вопросе выбора рациональной терапии заболевания (Руднева и соавт., 2009, Сметник В.П. и соавт., 2009). В том числе, отсутствуют единые стандарты лечения сочетанной патологии молочных желез и миомы матки, которая, по данным различных авторов имеет место в 70-96% наблюдений (Радзинский В.Е., 2010, Филиппов О.С.,2007). Доказано, что наиболее часто миома матки сочетается с пролиферативными формами фиброзно-кистозной мастопатии, при которых повышен относительный риск развития рака молочной железы (Байлюк Е.Н., 2010, Тагиева Т.Т., 2008, Liu Zhe-Bin et.al., 2009). До настоящего времени основным методом лечения миомы матки остается хирургический, а наиболее часто выполняемой операцией – гистерэктомия. Состояние молочных желез как органов мишеней после гистерэктомии закономерно является предметом многочисленных исследований. В ряде работ отечественных авторов был продемонстрирован рост частоты заболеваний молочных желез после проведения гистерэктомии с сохранением придатков матки (Карданова М.Х., 2007, Хасханова Л.Х., 2004). При этом рак молочных желез был констатирован в 7,3-8% наблюдений. Тем ни менее, профилактике развития и прогрессирования структурных изменений в молочных железах после хирургического лечения миомы матки не уделено должного внимания. Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать в совокупности патогенез мастопатии (Карагулян О.Р, представлениям, 2010, Станоевич основным и гиперпластических заболеваний матки И.В., фактором, 2009). Согласно стимулирующим современным клетки эстроген- зависимых органов к патологическому росту, является нарушение баланса основных метаболитов эстрогена: 2-гидроксиэстрона (2ОНЕ1) и 16 а – 3 гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1), имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации. 2ОНЕ1 не влияет на пролиферацию клеток, а в некоторых опытных моделях действует даже как антиэстроген (Kabat G.C., 2006, Smith D., 2003). В отличие от него 16а-ОНЕ1 стимулирует рост клеток и является мощным агонистом эстрадиола (Ашрафян Л.А, Киселев В.И., 2007). Одним из веществ, способным влиять на метаболизм эстрогенов и тем самым блокировать развитие гиперпластических процессов в гормонозависимых тканях, является индол-3-карбинол (I3C). Эффективность I3C для лечения различных форм мастопатии и миомы матки была доказана в целом ряде клинических испытаний (Высоцкая И.В., 2010, Идрисова Э.А. и соавт., 2010, Рожкова Н.И., Меских Е.В, 2007). Однако в доступных литературных источниках мы не встретили данных об изучении целесообразности применения препаратов, содержащих I3C, для профилактики и лечения заболеваний молочных желез у больных после хирургического лечения миомы матки в объеме гистерэктомии. Кроме того, остаются не уточненными данные об особенностях метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки до и после проведения гистерэктомии, а так же о частоте и структуре заболеваний молочных желез в зависимости от размера миомы матки, темпах роста, сочетания с гиперплазией эндометрия и аденомиозом. Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным исследование, направленное на изучение динамики состояния молочных желез, особенностей метаболизма эстрогенов, возможности медикаментозной коррекции имеющихся нарушений метаболизма эстрогенов с помощью препаратов на основе индол-3карбинола для профилактики и лечения заболеваний молочных желез у больных миомой матки, явившейся основным показанием для проведения гистерэктомии. Цель исследования – повысить эффективность профилактики и лечения заболеваний молочных желез у больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки, за счет коррекции метаболизма эстрогенов с помощью индол-3карбинола. 4 Задачи исследования: 1. Уточнить частоту и структуру заболеваний молочных желез у больных миомой матки позднего репродуктивного и пременопаузального возрастов до проведения гистерэктомии. Провести анализ частоты заболеваний молочных желез в зависимости от величины миомы матки, основных клинических проявлений, а также сочетания миомы матки с гиперплазией эндометрия и/или аденомиозом. 2. Оценить динамику состояния молочных желез у больных миомой матки до и после гистерэктомии с сохранением придатков матки и двусторонней аднексэктомией . 3. Изучить особенности метаболизма эстрогенов (содержание 2- гидроксиэстрона, 16 – а –гидроксиэстрона, соотношение 2-гидроксиэстрон/ 16 – а –гидроксиэстрон в моче) у больных миомой матки до и после гистерэктомии. 4. Определить влияние индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов у больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки. 5. Изучить эффективность и обосновать целесообразность использования препаратов, содержащих индол-3-карбинол, в лечении диффузных форм фиброзно-кистозной мастопатии у больных миомой матки после гистерэктомии с сохранением придатков матки. Научная новизна: Впервые проведено исследование метаболизма эстрогенов (содержание 2-гидроксиэстрона, 16 а – гидроксиэстрона, уровня соотношения 2гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон в моче) у больных миомой матки, являющейся показанием для проведения гистерэктомии, до и после хирургического лечения. Изучены особенности метаболизма эстрогенов в зависимости от величины миомы матки, а также сочетания с гиперплазией эндометрия и/или аденомиозом. Впервые изучена динамика метаболизма эстрогенов на фоне препаратов индол-3-карбинола у больных миомой приема матки, подвергшихся гистерэктомии. 5 Уточнена частота и структура заболеваний молочных желез у больных миомой матки, являющейся основным показанием для проведения гистерэктомии. Показано, что частота выявления структурных изменений в молочных железах повышается при увеличении размера миомы матки, быстром росте, а так же сочетании миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом. Установлено, что частота диагностики узловых и локальных форм заболеваний молочных желез после хирургического лечения миомы матки у пациенток, оперированных в пременопаузе, достоверно выше, чем у больных, подвергнутых гистерэктомии в позднем репродуктивном возрасте. Впервые доказана эффективность и обоснована целесообразность применения препаратов, содержащих индол-3-карбинол, для профилактики и лечения заболеваний молочных желез у больных, перенесших гистерэктомию с сохранением придатков матки по поводу миомы матки. Практическая значимость исследования: Результаты проведенной работы позволили обосновать целесообразность применения препаратов на основе индол-3-карбинола у пациенток, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки, что способствует повышению эффективности профилактики лечения заболеваний молочных желез у данной категории и больных. Рекомендованное исследование метаболитов эстрогенов у больных миомой матки, являющейся основным показанием для проведения гистерэктомии, позволит выявить пациенток с высоким риском развития и прогрессирования структурных изменений в Предложенное молочных железах после хирургического лечения. патогенетически обоснованное лечение предотвратит прогрессирование заболевания в локализованные формы, что в конечном итоге снизит риск развития рака молочных желез. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Пациентки с миомой матки, которым предполагается проведение гистерэктомии с сохранением придатков матки, входят в группу повышенного 6 риска по возникновению и прогрессированию заболеваний молочных желез в послеоперационном периоде. Метаболизм эстрогенов у больных миомой матки до и после 2. проведения гистерэктомии, по сравнению со здоровыми женщинами, характеризуется повышенным образованием метаболически активного 16-агидроксиэстрона. Применение 3. индол-3-карбинола у больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки, достоверно приводит к снижению образования 16-а- гидроксиэстрона и в большинстве наблюдений позволяет достичь рекомендуемый уровень соотношения 2-гидроксиэстрон/ 16-а- гидроксиэстрон более двух. Патогенетически 4. обоснованным лечением диффузной формы фиброзно-кистозной мастопатии у больных миомой матки, подвергшихся гистерэктомии с сохранением придатков матки, является назначение препаратов, содержащих индол-3-карбинол. Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 5-м, 6-м международных конгрессах по репродуктивной медицине, Москва, 2011г., 2012г.; ХII Всероссийском форуме Мать и дитя, Москва, 2011г.; 5-м международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии», Санкт-Петербург, 2011г. Материалы диссертации обсуждались на совместном заседании сотрудников кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ и эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ. Публикации. Основные положения диссертации отражены в 10 публикациях, в том числе в 4 работах в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ. Внедрение: Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений КБ Центросоюза РФ, ГБУЗ 7 МСЧ №23 ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре эндоскопической хирургии ФПДО МГМСУ. Личный вклад автора: Хирургическое лечение больных миомой матки проведено с участием автора, большая часть оперативных вмешательств произведена автором лично. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, оформление диссертации и автореферата выполнено автором лично. Структура и объем работы: Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы; изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 31 рисунок. Библиография включает 164 литературных источника, в том числе 93 отечественных и 71 зарубежных авторов. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В основу настоящего исследования положено изучение состояния молочных желез, особенностей метаболизма эстрогенов (содержания соотношения 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона, уровня 2-гидроксиэстрон/16а- гидроксиэстрон),возможности медикаментозной коррекции имеющихся нарушений метаболизма эстрогенов с помощью препаратов на основе индол-3-карбинола для профилактики и лечения заболеваний молочных желез у женщин с миомой матки, явившейся показанием для проведения гистерэктомии. С этой целью было отобрано 156 больных миомой матки, являющейся основным показанием для выполнения гистерэктомии, которые поступили для проведения оперативного лечения в гинекологическое отделение КБ Центросоюза РФ за период 2008-2010 г.г. При изучении метаболизма эстрогенов в исследование была включена контрольная группа из 20 практически здоровых женщин. 8 Все пациентки с миомой матки в зависимости от возраста были разделены на 2 клинические группы:1-ю группу составили 67 больных, подвергшихся гистерэктомии в позднем репродуктивном возрасте (36-44 лет, в среднем 40,9+ 0,9 лет); во 2-ю группу вошли 89 пациенток, оперированных в пременопаузе (45-47 лет, в среднем 45,9+0,2 лет). Приоритетные показания к выполнению гистерэктомии у обследуемых пациенток представлены в таблице 1. Таблица 1. Показания к гистерэктомии у обследованных больных. 1 группа Показания к операции 2 группа абс. % абс. % Миома матки больших размеров, нарушение функции смежных органов Миома матки, меноррагия 23 34,3 5 5,6 16 23,9 17 19,1 Миома матки, аденомиоз, меноррагия 9 13,4 11 12,4 Быстрый рост миомы матки 11 16,4 6 6,7 Миома матки, гиперплазия эндометрия, менометроррагия Миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия, менометроррагия 5 7,5 29 32,6 3 4,5 21 23,6 Наиболее частым показанием к проведению гистерэктомии у пациенток позднего репродуктивного возраста явилась миома матки больших размеров, нарушение функции смежных органов, отмеченная в 23(34,3%) наблюдениях. В то время как среди больных, подвергшихся гистерэктомии в пременопаузе, наиболее часто – в 29(32,6%) наблюдениях - показанием к операции служило наличие миомы матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, сопровождающиеся нарушением менструального цикла по типу мено-метроррагии, приводящие к анемии. Следует отметить, что все наблюдения аденомиоза у обследованных больных были диагностированы при проведении гистероскопии и носили невыраженный характер (I-II ст), что впоследствии было подтверждено при проведении гистологического исследования удаленной матки. 9 У 60(89,6%) больных, оперированных в позднем репродуктивном возрасте, величина миомы матки, превышала 10 недель беременности. Из них у половины пациенток размеры матки варьировали от 12 до 16 недель беременности. В то время, как у большинства больных, оперированных в пременопаузе – у 51(57,3%), миома матки соответствовала 8-10 недельному сроку беременности. Распределение обследованных пациенток обеих клинических групп по размеру удаляемых маток представлено на рисунке 1. Рисунок 1. Размер удаляемых маток у обследованных больных. 8 12 и более н.б. 29 19 10-12 н.б. 8-10 н.б. 31 6-8 н.б. 0 0 2 группа 51 7 1 группа 11 10 20 30 40 50 60 При изучении анамнестических данных проводился детальный анализ перенесенных и сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, индекса массы тела. Тщательному анализу подвергнут характер менструального цикла. Репродуктивная функция оценивалась по возрасту начала половой жизни, количеству беременностей, их течению и исходу. Так же оценивалась продолжительность лактации после родов. Все больные миомой матки подверглись хирургическому лечению с использованием лапароскопического доступа. Из них 58 пациенток (86,6%) в позднем репродуктивном возрасте и 62(69,7%) – в пременопаузе были оперированы в объеме надвлагалищной ампутации матки. Соответственно у 9(13,4%) пациенток 1 группы и у 27(30,3%) -2 группы была произведена экстирпация матки. У всех больных позднего репродуктивного возраста придатки матки с обеих сторон были сохранены. Наличие доброкачественных опухолей яичников служили показанием для проведения двусторонней аднексэктомии в ходе гистерэктомии у 14(15,7%) пациенток, оперированных в пременопаузе. 10 Комплексное предоперационное обследование больных включало в себя следующие дополнительные методы исследования: Ультразвуковое исследование органов малого таза при помощи аппаратов фирмы «Siemens» (Германия), «Acuson» (Япония) с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных электронных датчиков (3,5 МГЦ и 5,0 и 7,5 МГц) по стандартной общепринятой методике. Гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание с последующим гистологическим исследованием соскобов из цервикального канала и полости матки у пациенток с различными нарушениями менструального цикла для уточнения состояния эндометрия. Исследование осуществлялось жестким гистероскопом фирмы «Karl Storz» (Германия). Для количественного определения метаболитов эстрогенов в моче (2гидроксиэстрон, 16 а – гидроксиэстрон, соотношения 2-гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон) был использован набор ESTRAMET 2/16 ELISA. Изучение состояния молочных желез включало в себя: 1. Осмотр и мануальное исследование молочных желез по стандартной методике на 5-7 день менструального цикла (до выполнения гистерэктомии). 2. Ультразвуковое исследование молочных желез с помощью прибора «Филлипс 15601 En Visor C» (Япония). 3. Маммографию на приборе Маммодиагност -3000 «Филлипс» (Япония) по стандартной методике. 4. Пункционную биопсию очаговых образований в молочных железах под контролем УЗИ с последующим цитологическим или гистологическим исследованием. 5. Оценку выраженности болевых ощущений с использованием визуальноаналоговой шкалы (И.Ю. Коган и соавт., 2008). Результаты исследования и их обсуждение. Изучение состояния молочных желез перед проведением гистерэктомии проведено у 156 больных миомой матки. Общая частота заболеваний молочных желез перед проведением хирургического лечения миомы матки составила 70,5%, 11 что принципиально согласуется со многочисленными литературными данными (Карагулян О.Р., 2010, Радзинский В.Е., 2010). Согласно литературным сведениям, максимальная частота регистрации доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) приходится на возрастную группу 35-45 лет (Карданова М.Х.,2007). В настоящем исследовании до оперативного лечения дисгормональные патологические изменения в молочных железах у больных в пременопаузе встречались несколько чаще, чем у пациенток позднего репродуктивного возраста: 74,2% и 65,7% соответственно. Кроме того, среди пациенток второй группы в два с половиной раза чаще были отмечены оперативные вмешательства в анамнезе по поводу фиброаденом и солитарных кист молочных желез. Среди пациенток обеих клинических групп наибольшая частота ДЗМЖ отмечена при размере миомы матки, превышающем 12 недель беременности: у 86,2% женщин, подвергшихся гистерэктомии в позднем репродуктивном возрасте и у 87,5% женщин, оперированных в пременопаузе. При этом частота выявления патологических заболеваний молочных желез достоверно повышалась при увеличение размера миомы матки (р< 0,05). Вместе с тем, высокая частота структурных изменений молочных желез имела место у пациенток обеих клинических групп с быстрым ростом миомы матки (90,9% и 100% соответственно). Кроме того, частота изменений молочных желез была достоверно выше при сочетании миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом, установленными при проведении гистологического исследования удаленной матки ( р <0,05). Так при сочетании миомы матки с гиперплазией эндометрия доля интактных молочных желез оказалась в 1,5 раза ниже среди пациенток 1 группы и 2,5 раза среди больных 2-й группы, чем при наличии только миомы матки. При сочетании миомы матки, гиперплазии эндометрия и аденомиоза ДЗМЖ отмечены у всех пациенток позднего репродуктивного возраста и у 95,2% больных, оперированных в пременопаузе. Как известно, клиническая картина ДЗМЖ не является специфической и наиболее характерной жалобой является масталгия. На момент проведения 12 предоперационного обследования жалобы, связанные с состоянием молочных желез, предъявляли 39(58,2%) пациенток позднего репродуктивного возраста и 58(65,2%) больных, подвергшихся гистерэктомии в пременопаузе. При этом наиболее характерными жалобами у пациенток обеих клинических групп явились нагрубание молочных желез перед менструацией и боли различной интенсивности циклического характера, отмеченные у 88(90,7%) из 97 женщин. Наличие жалоб послужило поводом для наблюдения у маммолога лишь у 49(31,4%) обследованных пациенток. В большинстве ранее проведенных исследований по изучению структуры ДЗМЖ у больных миомой матки было выявлено преобладание диффузной формы фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) (Круглова М.Л. , 2005, Троханова О.В., 2010). В настоящем исследовании также наиболее часто среди пациенток обеих клинических групп изменения молочных желез до выполнения гистерэктомии были представлены различными вариантами диффузной фиброзно-кистозной мастопатии (ДФКМ), отмеченной у 41 (61,2%) женщин 1 группы и у 56(62,9%) 2-й. Диффузно- узловая форма ФКМ диагностирована только у 5 (5,6%) больных, подвергшихся гистерэктомии в пременопаузе. Комплексное обследование состояния молочных желез после проведения гистерэктомии проведено у 103 больных, включенных в исследование: у 41(39,8%) пациентки 1-й группы и у 62(60,2%) – 2-й группы. Из них у 89 (86,4%) больных гистерэктомия проводилась с сохранением придатков матки, у 14(13,6%) - в ходе операции произведена двусторонняя аднексэктомия. Жалобы, связанные с состоянием молочных желез, через 3 года после гистерэктомии предъявляли 85(82,5%) обследованных пациенток, у которых придатки матки были сохранены: 40(97,6%) - в позднем репродуктивном возрасте и 45(93,8%) - в пременопаузе. Как и до проведения гистерэктомии, наиболее частой жалобой среди пациенток обеих клинических групп, стали боли и чувство напряжения в молочных железах в дни предполагаемой менструации, отмеченные в 58(56,3%) наблюдений с приблизительно одинаковой частотой, как в 1-й, так и во 2-й группах. Однако в отдаленном периоде в 3 раза увеличилось количество 13 пациенток, у которых боли носили постоянный характер и в предполагаемый перед менструацией срок становились более интенсивными. Объективно при проведении комплексного обследования молочных желез было установлено, что среди пациенток позднего репродуктивного возраста, за три года наблюдения частота доброкачественных заболеваний молочных желез выросла на треть: с 65,7% до 97,6%. При этом отмечено возрастание частоты диффузной формы ФКМ на 22,4%. Кроме того, у 7,5% больных после гистерэктомии впервые выявлено формирование диффузно-узловой мастопатии, а у 2,9% - фиброаденом молочных желез. Среди пациенток, подвергшихся гистерэктомии без придатков матки по поводу миомы матки в пременопаузе, рост частоты доброкачественных заболеваний молочных желез составил 19,6%: с 74,2% до 93,8% наблюдений. В структуре заболеваний отмечено двух кратное увеличение частоты диффузноузловой формы ФКМ, а также формирование узловой формы ФКМ в 8,3% наблюдений. С такой же частотой после гистерэктомии были диагностированы фиброаденомы молочных желез и рецидив солитарных кист молочных желез. Частота выявления узловых и локальных форм заболевания молочных желез после хирургического лечения миомы матки у пациенток, оперированных в пременопаузе, оказалась достоверно выше (р<0,05), чем у больных, подвергнутых гистерэктомии в позднем репродуктивном возрасте. Среди 14 пациенток, оперированных в пременопаузе, которым в ходе гистерэктомии были удалены придатки матки, в молочных железах отмечено доминирование фиброзно-жировой инволюции. У этой категории больных констатировано снижение частоты доброкачественных заболеваний молочных желез с 57,1% наблюдений до 7,1%. Умеренно выраженные проявления ДФКМ сохранялась лишь у 1 (7,1%) больной. В целом полученные результаты в настоящем исследовании о частоте и структуре ДЗМЖ после гистерэктомии согласуется с данными литературы о состоянии органов-мишеней у больных, оперированных по поводу миомы матки (Пиддубный М.И. и соавт., 2001, Хасханова Л.Х., 2004). 14 В настоящее время многие исследователи полагают, что ключевым моментом в развитии опухолей в эстрогензависимых тканях, в том числе в матке и молочных железах, является нарушение баланса гидроксипроизводных эстрона (Kabat G.C. , 2006, Ursin, G. et al. , 2002). Изучение функции основных метаболитов эстрогенов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16 а – гидроксиэстрона и риском развития опухолей в тканях, содержащих рецепторы к эстрогенам. В настоящем исследовании особенности метаболизма эстрогенов (содержание 2-гидроксиэстрона, 16 а – гидроксиэстрона, уровня соотношения 2гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон в моче) изучены у 52 пациенток с симптомной миомой матки, а также у 20 практически здоровых женщин контрольной группы. Из 52 больных миомой матки у 29 - концентрация метаболитов эстрогенов в моче на перовом этапе исследовалась перед проведением гистерэктомии, а у 23 через 3 года после гистерэктомии с сохранением придатков матки. Возраст больных на момент проведения исследования метаболитов эстрогенов в моче в 1 группе варьировал от 39 до 44 лет (в среднем 43,2 + 1,1 лет), а пациенток 2 группы – от 45 до 50 лет (в среднем 48,4+0,9 лет). В исследование были включены больные с размером миомы матки, превышающим 8 недель беременности. Наличие сочетанной патологии матки имело место у 21(40,4%) пациентки: у 11(21,2%) - миомы матки и гиперплазии эндометрия, у 10(19,2%) - миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия. Следует отметить, что концентрация 2-гидроксиэстрона и 16 а гидроксиэстрона в моче очень вариабельна, нормальные значения этих метаболитов составляют от 4 нг\мл до 100 нг/мл и от 2,0 нг\мл до 40 нг/мл соответственно. У больных с миомой матки позднего репродуктивного возраста уровень 2-гидроксиэстрона в моче составлял от 6,07 нг/мл до 35,5 нг/мл (в среднем 16,89 нг/мл), у пациенток, находящихся в пременопаузе – от 4,24 нг/мл до 33,11 нг/мл (в среднем 15,96 нг/мл), в группе контроля - от 6,93 нг/мл до 36,47 нг/мл (в среднем 21,73 нг/мл). 15 Показатели содержания 16 а – гидроксиэстрона в моче варьировали у больных миомой матки позднего репродуктивного возраста от 5,07 нг/мл до 23,14 нг/мл (в среднем 17,39 нг/мл), у пациенток в пременопаузе - от 3,87 до 18,64 (в среднем 12,15 нг/мл), в контрольной группе - от 2,77 нг/мл до 19,03 нг/мл (в среднем 9,34 нг/мл). Важно отметить, что среди женщин контрольной группы достоверных различий в концентрации метаболитов эстрогенов в моче (2ОНЕ1 и 16а-ОНЕ1) в зависимости от возраста – позднего репродуктивного или пременопаузального - не получено (р > 0,05). Как известно, практическое значение имеет не абсолютные показатели содержания метаболитов эстрогенов, а степень преобладания одного из них. Поддержание нормального гормонального баланса у женщин возможно лишь при условии, если концентрация 2-ОНЕ1 превышает уровень 16а -ОН Е1 как минимум в 2 раза (Ашрафян Л.А., 2007, Киселев В.И., 2006, Kabat G.C., 2006, Taioli E.,2010). Средний уровень соотношения 2-гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон в моче у больных миомой матки основных групп и у женщин в контрольной группе представлено на рисунке 2. Рисунок 2 . Средний уровень соотношения 2-гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон в моче у женщин основных и контрольной групп 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 3,26 1,030,87 1 группа 2/16а-ОН-эстрон до ЛГ 1,291,34 2/16а-ОН-эстрон после ЛГ 2 группа группа контроля Среднее значение соотношения 2-ОН-Е1/16а-ОН-Е1 у женщин контрольной группы составило 3,26. В то время, как у больных миомой матки позднего репродуктивного возраста до и после проведения гистерэктмоии среднее соотношение 2-ОН Е1/16а ОН Е1 оказалось более, чем в 3 раза ниже, чем у практически здоровых женщин и составляло 0,87 и 1,03 соответственно. 16 Среди больных миомой матки пременопаузального возраста до и после проведения гистерэктомии средний уровень метаболитов эстрогенов оказался сопоставимым:1,34 и 1,29, что в 2,5 раза ниже, чем у женщин контрольной группы. Важно, что соотношение исследуемых метаболитов эстрогенов в моче до и после проведения гистерэктомии не имело принципиальных отличий у больных в обеих клинических группах (р > 0,05). Следует особо подчеркнуть, что соотношение 2-ОНЕ1/16 а-ОНЕ1 равное или больше 2 среди больных миомой матки позднего репродуктивного возраста не было отмечено ни в одном наблюдении, а в пременопаузальном возрасте констатировано лишь в 3(12,5%) из 24 наблюдений. Распределение больных основных групп и женщин контрольной группы по коэффициенту соотношения метаболитов эстрогенов представлено на рисунке 3. Рисунок 3. Распределение больных основных групп и женщин контрольной группы по коэффициенту соотношения метаболитов эстрогенов. 15 20 10 17 8 0 13 < 1,0 2 11 0 1,0-1,5 контрольная группа 4 1 0 1,5-2,0 1 группа 2 группа 1 0 >2 2 группа 1 группа контрольная группа Соотношение метаболитов эстрогенов менее 1,0 почти в два раза чаще встречалось среди пациенток 1 клинической группы, чем среди больных 2-й группы: у 60,7% и у 33,3% соответственно. При этом данное соотношение не было отмечено среди женщин контрольной группы ни в одном наблюдении. Напротив, коэффициент соотношения метаболитов эстрогенов от 1,0 до 1,5 чаще отмечался среди пациенток с миомой матки пременопаузального возраста, чем среди больных позднего репродуктивного возраста почти в полтора раза: в 17 54,2% против 39,3%. Данное соотношение метаболитов эстрогенов отмечено лишь у 1(5,0%) пациентки контрольной группы. Уровень соотношения 2-ОН Е1/16 а -ОН Е1 выше 1,5 не был установлен ни в одном наблюдении в 1 клинической группе, а во 2- группе был отмечен в 12,5% наблюдений. В контрольной группе данное значение соотношения метаболитов эстрогенов встречено у 4(20%) женщин, а соотношение более 2 – у 15(75,0%). Таким образом, коэффициент соотношения исследуемых метаболитов эстрогенов в моче менее 2 выявлен у 49 (94,2%) больных миомой матки, явившейся показанием для проведения гистерэктомии. При этом превышение 16 а - ОНЕ1 над 2-ОНЕ1 (2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1<1) выявлено у 25 (48,1%) пациенток. Следует отметить отсутствие достоверной корреляционной зависимости уровня соотношения метаболитов эстрогенов от индекса массы тела обследованных пациенток и курения (р > 0,05). Уровень соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в моче у обследованных пациенток при различных размерах миомы матки представлен на рисунке 4. Рисунок 4. Уровень соотношения 2-гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон в моче у женщин основных групп при различных размерах миомы матки. 12 12 и более н.б. 9 10-12 н.б. 8-10 н.б. 4 10 0 2 0 <1 1,0-1,5 4 10 0 1 1,5 - 2 >2 0% 20% 40% 60% 80% 100% Данные, представленные на рисунке 4, демонстрируют рост числа больных с превышением 16а-ОНЕ1 над 2-ОНЕ1 при увеличении размера миомы матки. Уровень соотношения исследуемых метаболитов у пациенток с определенным размером миомы матки в позднем репродуктивном возрасте и в пременопаузе, был сопоставим и не имел принципиальных отличий. Кроме того, выраженные 18 нарушения метаболизма эстрогенов констатированы у больных с сочетанием миомы матки, гиперплазии эндометрия и аденомиоза – в 60,0% наблюдений коэффициент 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 был <1. Особый интерес представила оценка состояния молочных желез у женщин основных групп в зависимости от показателей метаболизма эстрогенов в моче. У 3 пациенток с соотношением метаболитов эстрогенов более 1,5 констатировано отсутствие изменений в молочных железах. При колебании данного показателя в пределах 1,0-1,5 какая-либо патология молочных желез до проведения гистерэктомии отсутствовала у 20,8% пациенток. При соотношении 2-ОН-Е1/16ОН-Е1 менее 1 различные формы ФКМ диагностированы у всех больных. Во второй этап исследования были включены 46 больных основных групп с установленным уровнем соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в моче менее 1,5. Всем пациенткам был назначен индол-3-карбинол в дозе 400 мг в сутки в течение полугода. Контрольное исследование метаболитов эстрогенов в моче проводилось через 6 месяцев от начала приема препарата. Динамика средней концентрации метаболитов эстрогенов у больных миомой матки до и после приема I3C представлена в таблице 2. Таблица 2. Динамика средней концентрации метаболитов эстрогенов у больных миомой матки до и после приема индол-3-карбинола. Метаболиты эстрогенов 2-ОН Е1 16а-ОН Е1 2-ОН Е1/16а-ОН Е1 Средняя концентрация ОНЕ1( нг/мл) до приема I3C после приема I3C 16,18 18,73 14,45 8,29 1,12 2,26 Через 6 месяцев приема I3C у обследованных больных отмечено повышение уровня 2 -ОНЕ1 в моче на 15% и достоверное снижение уровня 16а –ОНЕ1 почти на 43%. Таким образом, средний уровень соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 достоверно двукратно увеличился и составил 2,26+0,05 (р<0,05). Ни в одном наблюдении содержание 16а-ОНЕ1 не превышало 2-ОНЕ1. У 69,6% пациенток 19 констатирован оптимальный уровень соотношения метаболитов эстрогена 2-ОН Е1 /16 а - ОН Е1, превышающий 2. На сегодняшний день препараты, содержащие I3C, подтвердили высокую эффективность в терапии различных форм мастопатии, в том числе у больных с миомой матки (Идрисова Э.А. и соавт., 2010, Рожкова Н.И., Меских Е.В.,2007). В настоящем исследовании клиническая эффективность применения препаратов на основе I3C для лечения ДФКМ была изучена у 80 пациенток в возрасте 39-50 лет, перенесших гистерэктомию по поводу миомы матки с сохранением придатков матки. Всем пациенткам независимо от формы мастопатии I3C был назначен в дозе 400 мг в сутки в течение полугода с динамической оценкой состояния молочных желез через 3 и 6 месяцев под контролем УЗИ. Среди патологических изменений молочных желез у больных до начала приема I3C преобладала смешанная форма ДФКМ, отмеченная в 34,9 % наблюдений. Динамика болевых ощущений в молочных железах у обследованных пациенток на фоне приема индол-3-карбинола представлена на рисунке 5. Рисунок 5. Динамика болевых ощущений в молочных железах у пациенток на фоне приема индол-3-карбинола. 100 61 14 50 0 23 0 нет 5 30 22 5 41 24 умеренные выраженные 15 слабые 0 до лечения через 3 мес через 6 мес через 3 мес до лечения через 6 мес После 3 месячного курса приема I3C исчезновение болевого синдрома констатировано у трети пациенток. Уменьшение болевых ощущений в молочных 20 железах имело место в половине наблюдений. Соответственно 20,0% больных за данный период наблюдения субъективно не отметили какой-либо динамики. Через 6 месяцев приема I3C положительную динамику субъективно отметили все пациентки. Исчезновение болей в молочных железах в целом наблюдалось в 76,3% наблюдений. Остальные 23,7% больных отметили уменьшение интенсивности болевых ощущений. Полученные результаты согласуются с данными о клинической эффективности препаратов на основе I3C при лечении различных форм ФКМ, представленных в исследованиях отечественных авторов (Высоцкая И.В., 2010, Киселев В.И., Лященко А.А., 2005). Объективно положительная динамика лечения традиционно определялась при осмотре, пальпации и УЗИ молочных желез. Критериями положительного эффекта приема I3C служили: уменьшение отека, болезненности, неоднородности структуры молочных желез, снижение эхогенности ткани, уменьшение размера кист в диаметре на 2-3 мм (с 0,5-1,2 мм до 0,3-0,9 мм) и диаметра млечных протоков, улучшение выраженности соединительно-тканного рисунка. Эффект от применения препарата развивался постепенно, достигая максимума через 6 месяцев после начала приема. Наилучший эффект от лечения через 3 месяца приема I3C был отмечен у больных ДФКМ с преобладанием кистозного компонента. В целом объективная положительная динамика, через 3 и 6 месяцев после начала лечения отмечена у 72,5 % и 91,3% пациенток соответственно. У 7(8,7%) больных ДФКМ с преобладанием фиброзного компонента, несмотря на констатированное субъективно уменьшение болевого синдрома, объективно какой-либо динамики не было выявлено. Таким образом, препараты на основе индол-3-карбинол являются эффективной таргетной терапией у пациенток с различными формами диффузной ФКМ после хирургического лечения миомы матки в объеме гистерэктомии. Поскольку диффузная форма представляет собой начальную стадию ФКМ, своевременное патогенетически обоснованное лечение предотвратит 21 прогрессирование заболевания в локализованные формы, что в конечном итоге снизит риск развития рака молочных желез. Выводы 1. Частота доброкачественных заболеваний молочных желез до проведения гистерэктомии у больных миомой матки составляет 70,5%, при этом в их структуре преобладает - в 62,2% наблюдений - диффузная форма ФКМ. Частота выявления структурных изменений в молочных железах достоверно повышается при увеличении размера миомы матки, быстром росте, а так же сочетании миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом ( р < 0,05). 2. Через 3 года после гистерэктомии с сохранением придатков матки по поводу миомы матки отмечается рост частоты доброкачественных заболеваний молочных до 95,5%. Частота выявления узловых и локальных форм заболеваний молочных желез после хирургического лечения миомы матки у пациенток, оперированных в пременопаузе, достоверно выше (р<0,05), чем у больных, подвергнутых гистерэктомии в позднем репродуктивном возрасте. 3. У 92,9% больных миомой матки после гистерэктомии с двусторонней аднексэктомией отмечается доминирование фиброзно-жировой инволюции. Частота доброкачественных заболеваний молочных желез составляет 7,1%. 4. У больных миомой матки до и после проведения гистерэктомии коэффициент соотношения 2-ОНЕ1/ 16-а-ОНЕ1 менее 2 выявляется в 94,2% наблюдений. Метаболизм эстрогенов характеризуется превышением содержания 16 –агидроксиэстрона над 2 – гидроксиэстроном (2-ОН Е1/16 а- ОН Е1 <1) в 48,1% наблюдений . 5. Применение препаратов на основе индол-3-карбинола в течение 6 месяцев у больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки, приводит к двукратному увеличению коэффициента соотношения 2-ОН Е1/16 а- ОН Е1 (р<0,05). У 69,6% больных через 6 месяцев приема индол-3-карбинола уровень 2ОН Е1 превышает 16 а- ОН Е1 в два и более раз. Преимущественное образование 16 а- ОН Е1 (2-ОН Е1/16 а- ОН Е1 <1) не отмечается ни в одном наблюдении. 22 6. Применение препаратов, содержащих индол-3-карбинол, для лечения диффузных форм ФКМ приводит к объективному улучшению состояния молочных желез в 91,3% наблюдений. Эффект от применения индол-3-карбинола развивается постепенно, достигая максимума через 6 месяцев после начала применения. Исчезновение болей в молочных железах на фоне приема индол-3карбинола наблюдается у 76,3% женщин, а у 23,7% пациенток происходит уменьшение интенсивности масталгии. Практические рекомендации. Предоперационное обследование больных миомой матки должно включать в себя комплексное обследование молочных желез с обязательным проведением УЗИ молочных желез. Пациенток с миомой матки, подвергшихся гистерэктомии с сохранением придатков матки, следует направлять на консультацию к маммологу для своевременного выявления и дальнейшего диспансерного наблюдения патологии молочных желез. У больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу миомы матки, целесообразно проводить исследование метаболитов эстрогена в моче с целью выявления женщин с высоким риском развития и прогрессирования структурных изменений в молочных железах. Соотношение 2-гидроксиэстрон/16 а– гидроксиэстрон в моче менее 1,5 свидетельствует о высоком риске развития и прогрессирования заболеваний молочных желез у женщин после хирургического лечения миомы матки. С целью профилактики заболеваний молочных желез у пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального возраста, подвергшихся гистерэктомии с сохранением придатков матки по поводу миомы матки, с установленным коэффициентом соотношения 2-гидроксиэстрон/16 а – гидроксиэстрон менее 1,5, целесообразно применение препаратов, содержащих индол-3-карбинол. 23 Патогенетически обоснованным лечением диффузной формы ФКМ у больных миомой матки, в том числе после гистерэктомии, является применение препаратов, содержащих индол-3-карбинол. Пациенткам с диффузной ФКМ индол-3-карбинол следует назначать в дозировке 400 мг в сутки в течение полугода с динамической оценкой состояния молочных желез под контролем УЗИ после окончания лечения. Список опубликованных работ по теме диссертации. 1. Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Состояние молочных желез у женщин после оперативного лечения миомы матки// Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине.- Проблемы репродукции. Специальный выпуск.-2011С.199-200. 2. Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Состояние молочных желез у женщин после лапароскопической гистерэктомии//Эндоскопическая хирургия-2011.-№2.-с.2933. 3. Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Динамика состояния молочных у женщин после лапароскопической гистерэктомии.// XXIV международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», Москва, 6-9 июня 2011-с.79-80. 4. Высоцкий М.М., Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Лечение фибрознокистозной мастопатии у пациенток после гистерэктомии.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2011.-том 10 №4.- с.31-34. 5. Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Особенности метаболизма эстрогенов у пациенток с симптомной миомой матки.// Мат. XII Всероссийского форума Мать и дитя, Москва, 27-30 сентября 2011, с.406-407. 6. Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Эффективность применения Индинола у больных фиброзно-кистозной мастопатией после хирургического лечения миомы матки.// Мат. XII Всероссийского форума Мать и дитя, Москва, 27-30 сентября 2011, с.407-408. 7. Сазонова Е.О., Высоцкий М.М., Гараева Л.Р. Лечение фибрознокистозной мастопатии у женщин после лапароскопической гистерэктомии.// Мат. 5-го международного научного конгресса «Оперативная гинекология - новые технологии».- Журналъ акушерства и женских болезней, спец. выпуск.-2011.- Том LX.-с.82-83. 8. Высоцкий М.М., Сазонова Е.О., Гараева Л.Р. Эффективность индол-3карбинола в лечении фиброзно-кистозной мастопатии у пациенток после лапароскопической гистерэктомии.// Эндоскопическая хирургия.-2011.-№4.с.25-29. 24 9.Сазонова Е.О., Высоцкий М.М., Гараева Л.Р. Особенности метаболизма эстрогенов у пациенток с симптомной миомой матки и доброкачественными заболеваниями молочных желез.// Журналъ акушерства и женских болезней2011.- Том LX., выпуск 6-с.70-73. 10. Гараева Л.Р. Исследование соотношения гидроксиметаболитов эстрогенов у больных миомой матки.// Проблемы репродукции. Специальный выпуск.-2012- материалы VI международного конгресса по репродуктивной медицине. С.178-179. 25
