На правах рукописи - Российский научный центр медицинской
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГБОУ ВПО ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени академика Е.А.ВАГНЕРА На правах рукописи Каячев Андрей Петрович ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЭФТИПЕЛОИДА С В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ. 14.03.11 – восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Владимирский Евгений Владимирович Пермь 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ Введение……………………………………………………………….. 4 Глава 1. Атопический дерматит (обзор литературы)………………. 13 1.1. Этиопатогенез атопического дерматита с нейрофизиологическими аспектами ………………………………. 13 1.2. Принципы терапии АД. Роль пелоидотерапии в комплексном лечении …….……………………………………... 24 Глава 2. Материалы и методы исследования………………………. 36 2.1. Характеристика детей, больных атопическим дерматитом… 36 2.2. Методы исследования…………………………………………. 39 2.3. Методы лечения………………………………………………... 45 2.4. Дизайн исследования……………………………………………46 2.5. Статистические методы исследования…………………………48 Глава 3. Характеристика групп исследования и динамика показателей в зависимости от вида наружной терапии…………… 50 3.1. Эффективность комплексного лечения атопического дерматита с использованием Эфтипелоида С (1я группа)………. . 50 3.1.1. Характеристика больных до лечения………………………...50 3.1.1.1. Клиническая характеристика……………………………….50 3.1.1.2. Состояние иммунной системы…………………………….. 52 3.1.1.3. Состояние вегетативной нервной системы……………….. 54 3.1.2. Результаты лечения…………………………………………….. 54 3.2. Эффективность комплексного лечения атопического дерматита с использованием Эфтиллина С (2я группа)…………. ..69 3.2.1. Характеристика больных до лечения……………………….69 3.2.1.1. Клиническая характеристика……………………………...69 3.2.1.2. Состояние иммунной системы…………………………….71 3.2.1.3. Состояние вегетативной нервной системы……………….72 3.2.2. Результаты лечения…………………………………………….72 3 3.3. Эффективность комплексного лечения атопического дерматита в контрольной группе (группа 3)………………………86 3.3.1. Характеристика больных до лечения………………………86 3.3.1.1. Клиническая характеристика…………………………….86 3.3.1.2. Состояние иммунной системы…………………………...89 3.2.1.3. Состояние вегетативной нервной системы……………...90 3.2.2. Результаты лечения…………………………………………..90 Глава 4. Сравнительная оценка эффективности лечения больных атопическим дерматитом в зависимости от вида наружной терапии…………………………………………………………………....105 4.1. Сравнительная оценка результатов лечения по клиническим показателям…………………………………………..105 4.2. Динамика показателей иммунограммы больных атопическим дерматитом в процессе лечения..………………….. 111 4.3. Динамика показателей вегетативной нервной системы у больных атопическим дерматитом в процессе лечения……….121 Глава 5. Обсуждение результатов исследования…………...…….130 Выводы………………………………………………………………137 Практические рекомендации……………………………………….138 Список сокращений…………………………………………………140 Список литературы………………………………………………….141 Введение Актуальность проблемы 4 Атопический дерматит (АД) является актуальной проблемой педиатрии, занимая в структуре аллерго-иммунологических, дерматологических заболеваний детского возраста одно из ведущих мест. По определению Р.М. Хаитова (2006 г.) «АД – аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям» [138]. Раннее начало, непрерывно рецидивирующее течение, увеличение частоты тяжелых форм заболевания значительно снижают качество жизни пациентов (Деркач В.В. Способ лечения атопического дерматита у детей. Сборник трудов X Международного Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Казань, 20–23 мая 2009; С.116; Мачарадзе, Д. Ш. Атопический дерматит у детей / Д.Ш. Мачарадзе. М.: Гэотар -Медиа, 2007. С.10-35). Увеличение числа больных, имеющих сочетанную аллергическую патологию, является особенностью наступающего столетия. (Корюкина И.П. Аллергия у детей: диагностика, лечение, реабилитация/ И.П. Корюкина, М.Н. Репецкая, Е.Г. Фурман, С.В. Теплых.- М., 2004.185 с.) Первым проявлением аллергии у детей раннего возраста чаще является атопический дерматит (Moro G. Использование смеси олигосахаридов пребиотиков Nutricia приводит к снижению частоты возникновения атопического дерматита в течение первых 6 месяцев жизни ребенка./G.Moro, S. Arslanoglu, B. Stahl, J. Jelinek, U. Wahn, G. Boehm. Педиатрия, 2007, Том 86, №3, С.100-109). Среди экономически развитых стран распространенность заболевания у детей колеблется от 10 до 28%, занимая 50 - 70% в общей структуре аллергодерматозов у детей. (Киричук В.Ф. Нарушение системы гомеостаза у больных атопическим дерматитом и метод коррекции КВЧ-излучением/ В.Ф. Киричук, О.В. Тарасова. Казань: Тез. докладов VII Рос. Съезда дерматологов и венерологов, 1996г. Вып.1, 5 С.40-41.) В последние годы отмечена тенденция повсеместного роста заболеваемости детей старших возрастных групп [202]. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ абсолютное количество детей страдающих, АД в последнее десятилетие возросло и привело к увеличению удельного веса в структуре детской заболеваемости с 5,2% до 15,5%, эта цифра неуклонно растет. Согласно исследованиям ISSAC было определено, что распространенность АД в России, в частности у подростков 13-14 лет в Москве составляла 2,1% (1996г.), в Новосибирске 5,3% (2001г.). Более высокие показатели заболеваемости АД в России (55,7±0,9%) выявлены у детей, проживающих в индустриальных районах [135]. Актуальным является не только проведение лечебных мероприятий для снятия обострения АД, но и дальнейшая реабилитация детей. Традиционная терапия как правило дает кратковременный эффект. В связи с этим большое значение приобретает разработка новых методов лечения, в том числе с использованием природных лечебных факторов (Корюкина И.П. Гидрокарбонатно хлоридная натриевая минеральная вода в реабилитации детей с атопическим дерматитом/ И.П. Корюкина, И.В. Закачурина, М.А. Хан. Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. 2002, № 1. С. 42 ). Многие авторы отмечают высокую эффективность пелоидотерапии, однако этот метод лечения не применяется в острый период АД [34,35,80]. В последние годы С.Н. Кипер (Эфтидерм, эфтиллин их применение в медицине: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. С. 3-15.) на основе транскутанного проводника – эфтидерма разработаны многокомпонентные мази, в том числе эфтипелоид С, содержащий в своем составе эфтидерм, даларгин, серу, витамины А,Е и экстракт иловой сульфидной грязи Суксунского пруда, Пермского края. Представляет интерес исследовать возможность применения и эффективность этого средства при комплексной терапии больных АД. 6 Цель исследования Изучить эффективность применения эфтипелоида С в комплексном лечении детей, страдающих АД в условиях аллерго-иммунологического отделения стационара. Задачи исследования 1. Изучить динамику субъективных и объективных клинических симптомов под влиянием комплексной терапии АД у детей с использованием эфтипелоида С в зависимости от возраста и клинической формы заболевания. 2. Изучить влияние комплексного лечения АД с применением эфтипелоида С на состояние гуморального и клеточного звеньев системы иммунитета. 3. Исследовать динамику показателей вегетативной нервной системы у детей под влиянием комплексной эфтипелоидотерапии. 4. Установить сравнительную эффективность применения эфтипелоида С и эфтиллина С в комплексном лечении детей, страдающих АД с изучением ближайших и отдаленных результатов. Научная новизна 7 Впервые изучено влияние комплексного лечения с включением эфтипелоида С, содержащего в своем составе компоненты иловой сульфидной грязи, на клинические проявления, состояние иммунной и вегетативной нервной систем детей, страдающих атопическим дерматитом. Впервые установлена эффективность указанной выше комплексной терапии у детей в период подтверждается затухающего обострения атопического дерматита. Это положительной динамикой клинических симптомов. Под влиянием комплексного лечения значительно уменьшились кожные проявления атопического дерматита, уже на 3 день применения эфтипелоида С уменьшились кожные проявления (корки, экскориация и мокнутия). После окончания лечения исчезли зуда, нарушений сна, корки, экскориация и мокнутие, лихенификация и сухость кожи снизились в 2 раза, эритема, отек, папулы – в 3 раза, индекс SCORAD уменьшился в 2,9 раза (p<0,05). Регресс клинических проявлений атопического дерматита сопровождался коррекцией состояния гуморального и клеточного звеньев системы иммунитета (снижение исходно повышенного IgE в 1,5 раза, рост концентрации IgA в крови и некоторое снижение Т-лимфоцитов), нормализацией состояния ВНС. Впервые обнаружена зависимость выраженности лечебного эффекта от возраста детей, клинической формы заболевания, исходного состояния иммунной и вегетативной нервной систем. Наибольший положительный результат комплексной эфтипелоидотерапииии обнаружен у детей старших возрастных групп, лихеноидной форме заболевания, у больных с исходно нормальным содержанием IgE и фоновой ваготонией и эйтонией. Практическая значимость работы 8 Разработана новая, эффективная технология затухающего обострения атопического лечения детей в период дерматита в стационарных и амбулаторных условиях с включением эфтипелоида С. Определены предикторы эффективности этой терапии. Для прогноза и контроля эффективности лечения разработан комплекс клинических, лабораторных и инструментальных исследований, включающий в себя определение индекса SCORAD, исследование показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета и кардиоинтервалографии. Результаты проведенных клинических, лабораторных и инструментальных исследований показали, что применение эфтипелоида С у детей возможно уже на ранних этапах реабилитации атопического дерматита. Метод можно отнести к новым курортозамещающим технологиям и рекомендовать к широкому применению в стационарных и амбулаторных условиях. Методология и методы исследования В сравнительном аспекте изучена динамика клинических симптомов, показателей лабораторных и инструментальных исследований у детей, больных АД, получавших комплексное лечение с использованием аппликаций эфтипелоида С – группа исследования 1, и аппликаций эфтиллина С – группа исследования 2. В качестве контрольной группы обследованы больные АД, применяющие ланолин. Лечение проходило в два этапа. Первый – для лечения АД наружно проводили аппликации гормональных мазей в течение 5 дней, второй – основной этап с использованием аппликаций эфтипелоида С или эфтиллина С. В 9 зависимости от метода лечения больные были распределены на 3 группы. Для распределения больных на группы применялся метод двойной (слепой) рандомизации. Для исследования больных применяли специальные методы исследования: анкетирование детей и их родителей с использованием карты обследования, включающих сведения о дебюте заболевания, наследственной предрасположенности, наличие сопутствующей патологии и других факторов риска; клиническое исследование показателей - шкала SCORAD (1997г.); лабораторное исследование общего анализа крови, иммунограммы с определением основных показателей гуморального и клеточного компонентов системы; кардиоинтервалография с помощью аппаратно - программного комплекса «Валента». Результаты исследования сравнивались с региональными показателями иммунограмм здоровых детей Пермского края, установленных Б.А. Бахметьевым и соавторами (2002) [25]. Исследование проводили до, после и через 6 месяцев после окончания лечения АД. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Под влиянием комплексной терапии с включением эфтипелоида С у детей, страдающих АД в период затухающего обострения, наблюдается положительная динамика клинических симптомов. Эффекты лечения сохраняются в течение 6 месяцев. 2. Положительная динамика клинических симптомов сопровождается коррекцией состояния иммунной системы и ВНС. Регресс клинических проявлений атопического дерматита сопровождался коррекцией состояния гуморального и клеточного звеньев системы иммунитета (снижение исходно повышенного IgE в 1,5 раза, рост концентрации IgA в крови и некоторое снижение Т-лимфоцитов), нормализацией состояния ВНС (в группе детей с 10 исходной симпатикотонией наблюдается снижение тонуса симпатического отдела, а в группе с исходной ваготонией - его рост). Эффективность 3. комплексного лечения зависит от возраста, клинической формы АД, исходного состояния иммунной и вегетативной нервной систем больных детей. 4. Сравнительная оценка динамики клинических и лабораторных проявлений АД под влиянием комплексного лечения с включением эфтипелоида С, эфтиллина С и стандартной терапии указывает на определяющую роль экстракта лечебной грязи в эффективности комплексной эфтипелоидотерапии. Степень достоверности и апробация результатов Полученные данные подвергнуты статистической обработке с использованием рекомендации доказательной медицины. Проводилась оценка рядов наблюдений на тип распределения с уровнем значимости 95%. Нормально распределенные показатели приводились в их среднем значении со средней квадратической ошибкой М±m. Для данных с нормальным распределением использовали t- критерий Стьюдента (при наблюдении в различных группах). Для данных с ненормальным распределением использовали непараметрический тест согласованных пар Уилкоксона (при наблюдении в различных группах). Достоверность коэффициентов различий принимали при значении р<0,05. Применялись многомерные исследующие методы – групповой анализ, корреляционный анализ и кластеризация усреднений. Использовалась средняя статистическая разницы величин показателей - ∆ (дельта), где М1-М2=дельта (М1 это величина показателя до лечения, М2 величина показателя после лечения). Применялся метод стратифицированной (послойной) рандомизации, учитывающий несколько важных признаков (возраст больного, основной диагноз, 11 тяжесть состояния) существенно влияющих на результаты лечения. Использовалось также двойное слепое рандомизированное исследование, при котором ни пациент, ни врач не знали о виде применяемого лечения. Полученные результаты исследования обработаны на персональном компьютере IBM/PC. Использовались: профессиональные пакеты Excel/7.0 for Windows, Statistica 6.0 for Windows, Microsoft Office Power Point 2003. Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования были доложены: «Актуальные на межрегиональной проблемы современной научно-практической курортологии и конференции восстановительной медицины» (г. Екатеринбург 2009), VII Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов (г. Санкт-Петербург, 2012), научных сессиях ГБОУ ВПО ПГМА (Пермь, 2012 и 2013). 12 Глава 1.Обзор литературы 1.1. Атопический Этиопатогенез атопического дерматита дерматит (АД) – аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся гиперчувствительностью, кожным зудом и обусловленное как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [138]. Это заболевание генетически обусловлено. Отягощенный аллергологический анамнез (в 77% случаев по линии матери) выявляют у 80% детей, страдающих АД [101,244,233]. Риск развития АД у ребенка при наличии атопических заболеваний у обоих родителей составляет 60-80% и снижается до 45-50%, когда страдает один родитель. У здоровых родителей вероятность рождения ребенка с атопическим дерматитом достигает 10-20% [241]. Роль и место иммунной системы в патогенезе АД. Факторы, провоцирующие развитие АД у детей, могут быть аллергогенными и 13 неаллергогенными. К аллергогенным факторам чаще всего относится пищевая аллергия [12,13,17,20,37,66,226]. Самыми распространенными пищевыми аллергенами являются молоко, белки куриного яйца, морепродукты, рыба, цитрусовые, злаковые культуры (пшеница, кукуруза, ячмень), в меньшей степени свинина и говядина [37,66,224,225]. Выявлена разная реакция организма ребенка на аллергены в зависимости от возраста. В частности, в возрастной группе от 1 до 3 лет несколько снижается сенсибилизация к белкам коровьего молока, куриного яйца, но увеличивается аллергическая реакция к злаковым культурам [37,154,161]. Дети с 3 до 7 лет больше подвержены воздействию бытовых аллергенов, пыльцы, пылевых клещей, эпидермальных грибков. Это приводит к поливалентной аллергии [17,37,66,84,111,154,161]. Пищевая аллергия сохраняется у детей старшего возраста и продолжает играть существенную роль у взрослых [224,225,226]. Спектр пищевых аллергенов значительно возрастает во взрослом периоде жизни за счет шоколада, кофе, консервантов, воздействия пищевых добавок, генетически модифицированных сельскохозяйственных культур, домашних животных [65,66,84,96,107,108,109,113]. Одним из факторов развития АД являются ингаляционные аллергены [172]. К ним относится пыльца злаковых культур (82%), деревьев и сорных трав. При помощи кожных тестов или определения IgE – антител сенсибилизация к ингаляционным аллергенам выявлена более чем у 50% - 69% детей, страдающих АД [193,227,238]. Ig E – опосредованная сенсибилизация к ингаляционным аллергенам соотносится с тяжестью течения АД, а уменьшение контакта с ними способствует улучшению клинической картины [185,211]. Совместное воздействие пищевой и ингаляционной аллергии с возрастом приводит к возникновению респираторной аллергии [66,158,243]. Предрасполагающим фактором в развитии АД может быть микробная, грибковая инфекция [13,22,40,65,66,88,117,147]. Одним из важных факторов возникновения атопии у детей является табакокурение, в том числе, пассивное. Широкий круг аллергенов усиливает тяжесть кожных и респираторных проявлений аллергии, за счет повышенного образования специфических IgE – антител. [1,36,126,127,135]. 14 Неаллергические факторы могут, как провоцировать заболевание, так и поддерживать симптомы АД. К ним относятся: физические и химические раздражители, климатические факторы, инфекции, пищевые раздражители (острая, кислая, горькая пища), эмоциональные и психосоциальные стрессы [2,112,113,116,218]. У больных АД, вследствие сложных функциональных и гистоморфологических аномалий дермы, рогового слоя, повышена чувствительность к разнообразным воздействиям внешней среды (ирритантам). К этому также приводит снижение церамидов в роговом слое, что ведет к потере воды, нарушению проницаемости кожного барьера, ксерозу и вследствие этого к повышению восприимчивости к ирритантам [104,151]. Отмечается, что даже небольшое количество ирритантов способно запустить воспалительную реакцию [156,242]. Многие авторы отмечают обострение симптомов АД зимой и уменьшение летом, а так же нарастание проявлений АД у подростков при использовании косметических препаратов и средств декоративной косметики [9,10,13,17,19,31,65,72,125]. Важным физическим раздражителем является расчесывание кожи и вследствие этого ее травматизация. Это приводит к воспалительным процессам, может продлить острый период, привести к вторичному инфицированию кожи, что усиливает проникновение аллергенов и микробов. Одежда из синтетических и шерстяных тканей приводит к раздражению и перегреванию кожи, что может провоцировать зуд, а это в свою очередь вызывает обострение кожного процесса [73,81,125,180,205]. Усугублять и поддерживать течение АД может сопутствующая патология со стороны внутренних органов. В этих случаях нарушается обмен веществ, усугубляются метаболические процессы, страдает гомеостаз. Установлено, что 80 - 97% детей имеют патологию органов желудочно-кишечного тракта, 30 – 40% аллергические заболевания органов дыхания, 20 – 30% - дисметаболические нефропатии [15,16,21]. Напряженные отношения в семье, учебном заведении, психосоциальный и эмоциональный стресс также провоцируют возникновение АД. Они приводят к нарушению регуляции вегетативных нервных центров, аномальной сосудистой 15 реакции кожи, высвобождению медиаторов и запуску воспаления, появлению зуда [3,173,177,247]. В свою очередь хронический зуд вызывает расстройство сна, повышенную возбудимость и эмоциональный дистресс, формируя тем самым цикл «зуд - расчесы». Одним из факторов возникновения и поддержания аллергического воспаления являются периферические окончания вегетативных нервных волокон, продуцирующие нейропептиды (субстанцию P, кальцитонингенподобный пептид и др.) [183,190,206,214,212,244,246]. Состояние нейровегетативной регуляции организма влияет на активность этой составляющей АД [5,6,7,30, 50,62,191,247]. Важный фактор патогенез - наличие атопии. Современные успехи клинической иммунологии и генетики позволили определить атопию как генетически детерминированную способность организма к повышенной продукции IgE с преобладанием Th2- клеточного иммунного ответа на эндогенные или подтверждается экзогенные факторы гиперпродукцией [75,101,123,173,174,244]. общего IgE, специфических Атопия IgE, положительными кожными пробами с аллергенами. В начале атопия может определяться только на уровне иммунных изменений и в связи с определёнными генетическими маркерами. Известно около 30 генов ответственных за развитие аллергии. Они локализуются на 1,3,4,5,6,11,12,13,14,16,17,19,21 хромосомах [167,168,170,199,230,240,245,229]. В настоящее время определены 4 класса генов: I класс - предрасполагающие к развитию атопии в целом; II класс - влияющие на специфический IgЕ - ответ; III класс - влияющие на бронхиальную гиперреактивность вне атопии; IV класс - определяющие не Ig Е опосредованный воспалительный ответ [159]. У детей, страдающих АД, генетически детерминирован полиморфизм и экспрессия рецепторов к Ig E [165]. При этом действует механизм прямого генетического переключения клеток Лангерганса кожи на синтез Ig Е. [69,201, 216]. Люди, страдающие атопией, имеют недостаточность иммунного ответа из за различных вариантов поверхностных структур клеток, обусловленных 16 особенностями генома [223]. У больных АД действует механизм прямого генетического переключения В-лимфоцитов на синтез IgЕ, гиперпродукции цитокинов, рецепторов к цитокинам, простагландинов [69,123,201,216]. Н. Н. Свечникова и соавт. (2001, 2003) выделяют зависимость тяжести атопического дерматита от генетического соматотипа и имеющейся дисплазии соединительной ткани. Иммунный ответ у страдающих АД, вызванный экзогенными аллергенами и ирритантами, в последующем может поддерживаться эндогенными антигенами (аутоантигенами). Аутоантигены представлены межклеточными протеинами. У лиц с атопией и повышенным уровнем Ig E они действуют как аутоаллергены. Ассоциированные полипептидные комплексы с Ig E, высвобождаясь под действием ирритантов, оказывают воздействие на базофилы, мастоциты, способствуют аллергическим реакциям и пролонгируют АД [75,117,238]. У больных АД важную роль в развитии воспалительной реакции играют функциональные особенности кератиноцитов, клеток лимфоидной ткани ассоциированной с кожей (SALT), дендритических клеток. Дефект кератиноцитов эндогенного характера проявляется в стимулировании Th2 иммунного ответа на аллергены, повышением продукции [11,38,116,117,123,136,152,209,210,234]. высвобождают гранулоцитарные При провоспалительных АД кератиноциты цитокинов усиленно макрофагальные факторы (GM - CSF), тимический стромальный лимфопоэтин, которые инициируют дендритические клетки и затем реакции аллергического каскада [171,194]. Таким образом, при АД непосредственно в коже развивается аллергическая реакция с участием многих иммунокомпетентных клеток, особое место среди которых занимают базофилы, тучные клетки и клетки Лангенгарса. Эти клетки активируются, секретируют медиаторы воспаления, которые действуют на другие клетки и ткани и вызывают тем самым внешние проявления реакции: повышение проницаемости сосудистой стенки, отек ткани, раздражение периферических нервных рецепторов [57]. Эти процессы вызывают развитие клинических симптомов АД – зуд, отек, гиперемия кожи и др. [68,80]. Наряду с этим отдельные 17 медиаторы вызывают миграцию и хемотаксис других клеток – эозинофилов, Тх2клеток, базофилов, моноцитов, которые в активном состоянии выделяют медиаторы, дополняющие внешние проявления тканевой реакции [57]. Эпидермис больных АД содержит повышенное количество клеток Лангерганса и воспалительных дендритных клеток, имеющих высокоаффинный рецептор к IgE. От этого зависит экспрессия Fcе RI - клеток Лангерганса, что ведет к усилению тяжести атопического дерматита [173,95,203,249,192,162,217,239]. Повышенную экспрессию Fce RI обеспечивает присутствие даже минимального количества антигенов и их взаимодействие с Т-лимфоцитами [38,95,162,192]. Важную роль в проникновении аллергенов в организм играет нарушение барьерной функции кожи. Влияние на это оказывают как запрограммированные генетические механизмы, так и экзогенные воздействия. Кожа страдающих АД вследствие врожденного дефекта иммунной системы имеет дефицит антимикробных пептидов (кателицидинов, дефензинов), необходимых для защиты от бактерий, вирусов, грибов [220]. Первичный иммунный ответ, вызванный аллергенами сходными с человеческими белками, в дальнейшем поддерживается эндогенными антигенами больного [237]. Важную роль в течении заболевания играет нарушение биоценоза кожи. Более чем у 90% больных, страдающих АД, в очагах поражения кожи обнаруживается S. aureus. [130,170,201]. Чрезкожное проникновение аллергенов вызывает экспрессию Th2 – иммунного ответа с образованием соответствующих цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), ведущих к развитию воспалительной реакции и нарушению барьерной функции кожи, персистенции микроорганизмов, с формированием порочного круга [26,123,195,235]. Многие авторы считают, что микрофлора поверхности кожи может как самостоятельно стать причиной развития АД, так и быть второстепенным фактором [98,99,101,136,174,244]. Важную роль играет изменение микробной флоры кишечника (дисбактериоз), что приводит к недостатку специфических микробных штаммов, которые обеспечивают протективный эффект от атопии путем индукции цитокинов [182]. 18 Санация желудочно-кишечного тракта положительно влияет на результаты лечения АД [32,114]. Свой вклад в патогенез АД вносит паразитарная инфекция. Установлено, что паразитарная инвазия вызывает иммунный ответ, развивающийся по Th-2 типу, что приводит к увеличению количества эозинофилов и образованию антител преимущественно класса IgE и IgG с дальнейшим усилением выработки IgM [57]. В настоящее время выделяют 2 типа АД: аллергический (экзогенный, «extrinsic»), регистрируемый у 80% больных с повышенным уровнем IgE, поливалентной сенсибилизацией и неаллергический (эндогенный, «intrinsic»), встречающийся у 20 - 30% больных с низким уровнем IgE и не определяемой сенсибилизацией [166,186,232,248]. Вторую форму (эндогенную) в литературе называют «конституциональным дерматитом» [208]. В патогенезе АД можно выделить две фазы. Первая фаза - острая (экзематизация) характеризуется иммунной реакцией Th2 - типа, хроническая (инфильтрация, лихенизация), где вторая - преобладает реакция Thl [117,137]. Мигрировавшие в лимфоузлы клетки Лангерганса, участвуют в дифференцировке Th - лимфоцитов (0,1,2 типов) [117,137]. Механизмы патогенеза АД вомногом определяются дисбалансом и иммунодефицитом Th1 и Th2 лимфоцитов [57,68,95,117,136,215]. Многие авторы отмечают снижение периферических Т-супрессоров, активности Т-киллеров, дефекты хемотаксиса, [49,70,94,115,119,186]. гипокомплементемию Инициация иммунного по С3 - ответа протекает компоненту на фоне изменения дифференцировки Т-хелперов. При этом теофиллинрезистентные ЕРОК указывают на состояние Т-хелперного звена иммунитета, а теофиллинчувстительные Е-РОК относятся к популяции Т-супрессоров [102]. Тхелперы усиливают пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов лимфоцитов [102]. Для больных, страдающих АД, характерно преобладание Тх2клеток [38,132,195]. Важную роль в физиологических и патологических процессах играют цитокины. Эти регуляторные белки участвуют в опосредовании воспалительных и 19 иммунных реакций и являются критическими элементами в ответе кожи на повреждение или инфекционно-вирусное поражение [26]. Например, ИЛ- 4 – играет важную роль в стимуляции В-клеток, продуцирующих IgE- антител, дифференцировке и пролиферации Th2 - лимфоцитов, ускоряет миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, подавляя при этом выработку интерферона и иммунный ответ по Thl типу [85,94,183,204]. Т-хелперы 2 типа (Тх2) синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 ИЛ-13 и стимулируют выработку антител, в том числе IgE. Повышенная экспрессия ИЛ-4 ведет к усиленной выработке IgE, инфильтрации дермы Тх2-клетками, пролиферации тучных клеток, аккумуляции эозинофилов. Повышенная продукция IgE и его взаимодействие с рецепторами клеток Лангерганса приводит к высвобождению медиаторов воспаления, что вызывает развитие клинической картины АД [80]. Взаимодействие IgE c рецепторами тучных клеток приводит к дальнейшему образованию ИЛ-4 [38,68, 101,244]. В последующем группы эозинофилов и моноцитов в очаге воспаления формируют клеточный инфильтрат и запускают позднюю стадию атопического дерматита [117,202]. В-клетки продуцируют антитела класса IgE и IgG, которые формируют иммунные комплексы, не поддающиеся клиренсу и элиминации [228]. Соотношение Thl и Th2 клеток влияет на длительность течения АД и выраженность воспалительных процессов. При хроническом течении АД иммунный ответ Th2- типа в острую фазу характеризуется активацией Thlлимфоцитов [84,117,137,186]. Тип иммунного ответа также определяется функцией Т - клеточных субпопуляций, сдерживающих пулы Т- клеток памяти, они могут направлять СД4+ Т клеточный ответ по пути Thl или Th2 [175]. Тлимфоциты при АД высокоактивированы в коже [131,136]. Клеточные реакции сложны и неоднозначны, например, эозинофилы способны как стимулировать воспалительную активность, так и тормозить острые аллергические реакции, разрушая гистамин детоксикации [48], а способствует сниженная развитию активность систем эндотоксического естественной синдрома протеолитического типа [64]. Кроме гуморальной иммунной системы существует 20 и локальная иммунная система внешних секретов и кожи. Она выполняет защитную функцию кожи и осуществляется с помощью иммунных белков, выделяющимися в секрете слизистых оболочек всех органов. В этих секретах содержатся иммуноглобулины А,G,М,Е [11,38]. Нейрофизиологические аспекты патогенеза. В 1995 Скрипкиным и другими авторами сформулирована году Ю. К. концепция АД как нейрогенной воспалительной реакции на основе изменений в центральной и периферической нервной системы [118,121,122]. Ряд авторов рассматривает роль психофизиологических и психоэмоциональных факторов в патогенезе АД [77,86,100]. В работах этих авторов выявлено, что депрессии и стрессы способствуют иммунным нарушениям [187,197,215]. Нейропептиды осуществляют взаимодействие иммунной и нервной системы, влияя на эозинофилы и циркулирующие лимфоциты нейроиммунного медиатора кальцитонин [231]. Снижение количества - генассоциированного пептида, увеличивает антигенпрезентирующую функцию клеток Лангерганса [181]. В то же время вышесказанное не дает полного понимания роли и значения регуляторных нейропептидов в патогенезе АД и требует дальнейшего изучения. Многие авторы дают определение вегетативной нервной системы, как комплекса центральных и периферических клеточных структур, регулирующих необходимый для адекватной реакции всех систем функциональный уровень организма [4,7,44,61]. ВНС, являясь одним из ведущих центров регуляции адаптации, обеспечивает функционирование многообразных фенотипических и генотипических факторов адаптации. Вегетативный гомеостаз ребенка чаще всего повторяет параметры вегетативного тонуса родителей, что по мнению ряда авторов позволяет передать тип реагирования ВНС на стресс, а это в свою очередь определяет адаптивные способности ребенка [150,234]. Соболевой Е.А. c соавторами (1984) изучены и проанализированы показатели кардиоинтервалограмм здоровых детей в возрасте от 1 года до 15 лет, показывающие периодичность и динамику развития механизмов регуляции 21 синусового сердечного ритма [29]. Наибольшее напряжение компенсаторных механизмов, а также высокий уровень активности симпатического звена ВНС были отмечены у детей в возрастной группе от 1 до 3 лет. В старших возрастных группах усиливается влияние парасимпатической нервной системы. У здоровых детей в возрастной группе от 7 до 14 лет почти в 50% случаях выявлена эйтония, 40% здоровых детей имели ваготонию и 10% относились к симпатикотоникам [29]. С увеличением возраста снижается компонент гуморальной регуляции, что приводит к ваготонии, в то же время реактивность симпатического отдела ЦНС повышается, а большинство детей становится эй - или ваготониками [29]. В.М. Чимаров (2001) при обследовании детей 3-11 лет установил, что влияние симпатической ВНС с возрастом уменьшается, а действие парасимпатического отдела усиливается [145]. Н.А. Тютикова (1999) при обследовании здоровых школьников от 8 до 15 лет с помощью КИГ обнаружила ваготонию у 46%, эйтонию - у 42%, симпатикотонию - у 12%. При этом у большинства детей тип вегетативной реактивности был гиперсимпатикотоническим (в 93% случаев), у 5%- нормотонический и у 2%- асимпатикотонический, что показывает повышенное напряжение регуляторных и адаптационных процессов у детей данного возраста [133]. По данным С.А. Чечельницкой (2000) у здоровых детей в возрасте 7-14 лет имеет место нарастание тонической активности ВНС, с увеличением влияния парасимпатического отдела в 6 лет, а симпатико-адреналового в 8 лет. Это можно определить как кризисные периоды в развитии ВНС. При этом мальчики имеют более выраженный ваготонический сдвиг в 6-7 лет, а девочки отличаются увеличением симпатико-адреналовой активности в пубертате, что можно выделить как третий кризисный период, соответствующий раннему половому созреванию девочек [144]. У больных АД регистрируются дистония вегетативной нервной системы, которая поддерживает сенсибилизацию организма, препятствует восстановлению тканевого гомеостаза. В то же время аллергические реакции сами могут приводить к изменениям вегетативной нервной системы и развитию ее 22 дисбаланса [13,75]. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа [52,63,75]. АД в настоящее время рассматривается как системное заболевание, при котором патологические изменения могут отмечаться и со стороны вегетативной нервной системы [68]. Рядом авторов была изучена роль ВНС при формировании реактивности организма у страдающих аллергическими заболеваниями. В 1989 году Б.А. Городецким были обследованы дети в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, больные экземой, нейродермитом, отеком Квинке, бронхиальной астмой. Независимо от заболевания в период ремиссии 92% обследованных детей имели парасимпатический тонус ВНС, у остальных он был смешанного характера, с преобладанием ваготонических признаков, что показывало холинэргических механизмов. Ваготония установлена у 81% детей, влияние у 19% активность парасимпатического отдела сохранялась в пределах возрастной нормы, в то время как симпатическое влияние снижалось. В период ремиссии выявлена нормальная вегетативная реакция у 62%, гиперсимпатикотоническая - у 13% больных, асимпатикотоническая - у 25% больных. При обострении заболевания парасимпатическая реакция сохранялась у 63% детей, у 24% определена симпатикотония, а у 13% - эйтония, среди этих детей ваготонический индекс напряжения чаще сохранялся у детей с нейродермитом. Ю.Ф. Антроповов (2005) обнаружил у детей с кожными проявлениями АД в возрасте от 1 до15 лет определено преобладание тонуса парасимпатической ВНС у 70%, симпатической – у 18%, нормотонической – только у 12% [6]. Преобладание ваготонии у детей с АД отмеченными многими авторами [39,81,124]. Однако имеются работы которые показывают, что группы больных АД в 58% случаев отнесены к нормотоникам, в 27% к симпатотоникам и лишь в 15% случаев к ваготоникам [129,106]. 1.2. Принципы терапии АД. Роль пелоидетерапии в комплексном лечении. 23 Лечение и оздоровление детей с аллергодерматозами преследует основную конечную цель, заключающуюся в снижении готовности к аллергическим реакциям и устранении клинических симптомов аллергии на коже [131]. При лечении АД следует учитывать клинические проявления, возрастную стадию и сопутствующую патологию. Лечение страдающих АД является индивидуальным и направлено на устранение ведущих клинических симптомов заболевания с последующим введением профилактической программы. В целом принципы и этапы терапии можно свести к следующему: 1. В острый период АД назначается интенсивная терапия для снятия остроты процесса, включающая глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, мембраностабилизаторы. По показаниям - антибактериальные и/или противогрибковые препараты; 2. терапия В период субремиссии применяется поддерживающая и превентивная - мембраностабилизаторы, иммуномодуляторы, витамины, энтеросорбенты, аппаратная физиотерапия; 3. В период ремиссии проводят профилактические противорецидивные мероприятия - специфическую иммунотерапию, курсы гистоглобулина, методы дезаллергизации быта больного, немедикаментозные методы лечения, в том числе аппаратную физиотерапию и курортное лечение. В последние годы при лечении атопии хорошо зарекомендовал себя даларгин – синтетический аналог опиоидного нейропептида лейцин-энкефалина. Ряд работ указывает на цитопротекторное действие даларгина, нормализацию клеточных циклов в различных тканях [176,188,189]. Выявлено положительное действие энкефалинов на функциональную активность кератиноцитов [42,120,222], восстановление клеточного гемостаза, микрогемоциркуляции [51,132]. Даларгин улучшает работу опиоидных и клеточных рецепторов, активность которых понижена при АД, активирует секрецию нейромедиаторов [236,240]. Энкефалины оказывают положительное влияние на симпатическую и парасимпатическую регуляцию [92], глюкокортикоидную функцию коры надпочечников [143,146]. 24 Даларгин подавляет свободнорадикальные процессы, и, в частности, перекисное окисление липидов [87]. JI.B. Силина (2003) [119] получила хорошие терапевтические результаты при введении даларгина у 111 больных псориазом, у них зафиксирована нормализация уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ), соматотропного гормона (СТГ) и кортизола. Наружная терапия больных АД при сохранении традиционных подходов в последние годы существенно обогатилась и является неотъемлемой, а нередко и единственной частью комплексного лечения АД [70,74,76,82]. При проведении наружной терапии учитывается возраст, острота воспалительной реакции, период и тяжесть заболевания, распространенность поражения и сопутствующие осложнения. Наружные лекарственные препараты кроме местного оказывают и общее воздействие на организм, повышая качество жизни пациентов. Целями наружной терапии являются устранение причин заболевания, патологических изменений в коже, субъективных ощущений, защита кожи от раздражающих внешних факторов и восстановление водно-липидной оболочки [80]. В острой стадии (сопровождающейся мокнутиями и корками) применяются примочки, содержащие противовоспалительные и дезинфицирующие пепараты. В подострый период и период ремиссии используют кремы, мази и пасты, содержащие средства, уменьшающие зуд и воспаления [117]. Добавление в кремы увлажнителей, незаменимых жирных кислот, керамидов, антиоксидантов повышает барьерные функции кожи, при этом снижается ее чувствительность к химическим раздражителям. [163,207,213]. В период ремиссии широкое распространение получило санаторно-курортное лечение с использованием курсов грязелечения и бальнеологических методов терапии АД. По данным ряда авторов это приводит к активации репарации кожи, снижению уровня IgЕ, клиническому улучшению [8,80,103,141]. Пелоидотерапия используется главным образом в лечении больных с разнообразными заболеваниями воспалительного характера и их последствиеми [34,35]. Лечебные 25 грязи делятся на четыре типа, в зависимости от химико-физических свойств: иловые сульфидные, сапропелевые, торфяные и сопочные. Входящие в состав иловых сульфидных грязей минеральные соли и сероводород обладают бактерицидными свойствами. Эти свойства увеличиваются с возрастанием минерализации. Липидный комплекс иловых сульфидных грязей как энергетический резерв используется для построения клеточных мембран, формирования компенсаторных механизмов при нарушении обмена и воспалении [34,54,103,140]. Сапропелевые лечебные грязи - донные органоминеральные отложения пресных водоемов, в состав которых входят минеральные и органические вещества. Целебные свойства сапропелей определяются деятельностью микробов, которые преобразует гуминовые кислоты, содержащиеся в них в биологически активные фракции. Органические соединения представлены гуминовыми веществами, битумами, углеводами, аминокислотами, жирными кислотами. Кроме того сапропели содержат витамины, ферменты, грибы, антисептики, гормоноподобные вещества. Ценность сапропелевой грязи определяется активностью содержащихся в них ферментов: пероксидазы, дегидрогеназы [8,54, 89,103,140]. Торфяные грязи - это болотные отложения, их так же называют органическими за счет большого содержания в них органических веществ. Торфяная грязь очень богата гуминовыми кислотами, из которых большую часть составляют фенольные гидроксиды и хиноидные группы, создающих биохимическую устойчивость и высокую комплексообразующую способность. Они стимулируют ферментативную активность и процессы регенерации, а также обладают противовоспалительным действием [103,140]. Сопочная грязь находится в районах нефтяных и газовых месторождений, имея глубинное происхождение. Преимущественно состоит из минералов, по классификации пелоидов относясь к неорганическим соединениям. По своим физико-химическим особенностям она являются более слабым раздражителем по сравнению с иловой, торфяной грязью [103,140]. 26 В лечебной грязи выделяется органическая и минеральная основа. Органическая часть в основном представлена гуминовыми веществами, битумами, жирными кислотами, аминокислотами. Органические компоненты входят в гидрофильно - коллоидную структуру грязи, придают ей пластические и тепловые свойства, обуславливают антиокислительную активность. Свойства лечебной грязи зависят от содержания органических веществ, большую часть органических веществ пелоидов представляют гуминовые соединения. Гуминовые вещества вызывают морфологические изменения в коже - увеличение толщины рогового вакуолизацию слоя, пролиферацию шиловидных клеток, мальпигиевого увеличение слоя, диаметра очаговую рецепторов, расположенных в эпидермисе В дерме уменьшается число тканевых базофилов, увеличивается количество фибробластов, повышаются диаметр и секреция сальных желез. Гуминовые вещества обладают противовоспалительной активностью, они способствуют движению катионов и снижают при этом негативное действие токсических веществ [8,41,78,79,80,81,140]. Минеральная часть лечебной грязи состоит из минералов нерастворимых в воде и труднорастворимых солей, а также включает ионы и газы. Кроме того, в минеральной части пелоидов содержатся микроэлементы (йод, бром, свинец, молибден), соединения железа, серы, марганца, фосфора, азота. Они существенно влияют на биологическую активность лечебной грязи [140]. В структурном отношении пелоид представляет собой сложный физикохимический комплекс, грубодисперсного Структура состоящий скелета лечебной грязи и из трех частей: тонкодисперсного неодинакова. грязевого коллоидного Грязевой раствор раствора, компонента. состоит из растворенных в воде органических веществ, солей и газов, являясь жидкой фазой грязи. Он соответствует химическому составу рапы водоема и в основном содержит хлорид натрия, сернистый натрий, сернокислую магнезию. От состава грязевого раствора зависят лечебные свойства пелоидов. Основной частью лечебной грязи является кристаллический скелет, вторую часть определяет коллоидная фракция, которая связывает отдельные части скелета. Она является 27 тонкодисперсной и микроэлементов включает в биологически себя помимо активные минеральных вещества солей и (гормоноподобные соединения, фолиевая кислота, витамины С и Д, рибофлавин) [8,54,76,103,140, 141,142]. Во всех видах лечебных грязей находится огромное количество микроорганизмов, от их жизнедеятельности зависят биологические процессы, происходящие в пелоидах. Деятельность бактерий, грибков, других компонентов обогащает лечебные грязи гуминовыми веществами, битумами, продуцирует сероводород, аммиак, углекислоту и другие газы. Активность микробов обеспечивает устойчивое содержание в грязях витаминов, ферментов и гормонов [140]. В целом лечебные грязи обладают биологической активностью, характеризующейся ферментативной активностью пелоида, антимикробными свойствами и наличием фармакодинамических компонентов [8]. Высокая терапевтическая эффективность лечебной грязи зависит от ее физико-химических свойств и обусловлена комплексом температурных, механических и химических раздражителей. Действие пелоидов коррективы в терморегуляцию и тесно связанную вносит с ней функциональную деятельность основных систем организма: кровообращения, в том числе микроциркуляции, реактивности, дыхания, эндокринной функционального состояния системы, иммунологической тканевого, клеточного, молекулярного метаболизма. Химическое раздражение при воздействии лечебных грязей возможно через неповрежденную кожу. Степень этого воздействия зависит от температуры грязи. Усиление проницаемости кожи при повышении температуры пелоида связано с изменением физиологических свойств кожи. Роль механического фактора при аппликационной методике терапии намного снижается. Поэтому применение грязевых препаратов в основном обусловлено действием химических и биологически активных веществ [80,103]. Действие ослабление пелоидов на местный воспалительный процесс обусловливает барьерных кровообращения, свойств способствует очага воспаления, рассасыванию улучшение патологических трофики, продуктов 28 воспаления и оказывает выраженное ограничивающее влияние на экссудативную фазу воспаления. Продукты распада белков поступают в кровь и действуют по типу «аутопротеинотерапии», это повышает защитные и адаптационные силы организма, активирует систему «гипоталамус - гипофиз - надпочечники», повышает функции симпатоадреналовой системы [90,140]. Существенное место в механизме лечебного действия пелоидов принадлежит их влиянию на иммунную систему. Многие авторы указывают на иммуномодулирующее действие лечебных грязей. Химические и биологические компоненты пелоидов оказывают свое специфическое действие на рецепторы кожи. Кожа, как нейроэндокринный орган обеспечивает генерацию локальных и распространяющихся на всю иммунную систему иммунных ответов [38,91,103,140]. Пелоиды обладают антиаллергическим эффектом [90,140]. Проведение грязелечебных процедур в начале антигенного воздействия, задерживает накопление антител в организме. Пелоиды, применяемые в продуктивной фазе антителообразования, приводят к увеличению титров антител [140]. Происходит увеличение содержания IgA, лимфоцитов, восстановление их функциональных нормализация уровня Тсвойств, ограничение аутоиммунных нарушений [8,140]. Энергия пелоидов, поглощаясь кожей, модулирует активность ее нейроэндокринных компонентов, что сказывается на функционировании всей иммунной системы [8,55,56,78,79,140,153]. Влияя на факторы неспецифической резистентности, стабилизацию мембран лизосом, пелоиды ограничивают аутоиммунные процессы. Важную роль в лечебном действии пелоидов играют вызываемые ими изменения биоэнергетических процессов, морфологии кожи (утолщение рогового слоя, васкуляризация шиповидных клеток, уменьшение количества тучных клеток, увеличение диаметра рецепторов), бактериостатический эффект, что способствует очищению поверхности кожи и нормализации ее функций, поглощая продукты метаболизма, бактерии, угнетает процесс образования гистамина, тем самым оказывает выраженный местный противовоспалительный 29 эффект, который сохраняется и через 6 месяцев после лечения [8,58,78,79,80,81,150,219]. Раздражение экстерорецепторов вызывает образование биологически активных веществ, которые вместе с проникающими из лечебной грязи химическими веществами оказывают влияние на ЦНС, а через нее и на вегетативную систему [8,80,103,140,141]. Исследования, проведенные Г.А.Горчаковой (1979) показали, что в первой половине курса пелоидотерапии увеличивается потребление энергии, за счет этого образуется временный дефицит макроэргических соединений (АТФ), что приводит к снижению энергетического обеспечения воспалительного процесса и его выраженности [54]. Дефицит АТФ по типу обратной связи при дальнейшем использовании пелоидов, приводит к усилению синтеза АТФ в цикле Кребса путем повышения эффективности окислительного фосфорилирования и торможения гликолиза. Это приводит во второй половине курса процедур к увеличению АТФ до величин превосходящих исходный уровень. Вследствие этого не только восстанавливаются энергозатраты на воспаление, но и за счет привлечения дополнительных энергетических возможностей, активизируются ферментативные реакции и микроциркуляция, осуществляется процесс санации воспалительного очага [54,90,140]. Пелоиды влияют на нервно-эндокринную систему, в первую очередь на гипофиз-адреналовую, в результате чего наступает иммуносупрессия, снижается экссудативный компонент воспаления, повышается уровень глюкокортикоидов в крови [54,90,140]. Грязелечение действует раздражающе на термо-, хемо-, механорецепторы кожи, оказывая таким образом рефлекторное нейрогуморальное влияние. Раздражение экстрарецепторов вызывает образование биологически активных веществ типа гистамина и ацетилхолина. Они и химические вещества лечебной грязи стимулируют интерорецепторы и тем самым влияют на ЦНС и вегетативную нервную систему [8,54,78,79,80,90,103,140]. Реакция вегетативной нервной системы на воздействие пелоидов проявляется в зависимости от ее 30 исходного состояния, степени вовлеченности в патологический процесс, от стадии течения заболевания. При выраженной вегетативной симптоматике и активном течении заболевания под влиянием пелоидотерапии повышается активность симпатоадреналовой системы, особенно ее гормонального звена. При хроническом течении патологического процесса и отсутствии выраженной вегетопатии наблюдается угнетение и истощение резервных возможностей симпатоадреналовой системы [140]. Под влиянием пелоидотерапии улучшается трофика тканей, ускоряются окислительно-восстановительные процессы, усиливается тканевое дыхание [103]. Лечебные грязи активируют регенеративные процессы, нормализуют тонус мышц, размягчают рубцы, рассасывают спайки [78,79,80,90,140]. Действие грязевой процедуры на организм не ограничивается временем ее проведения, пелоидотерапия обладает последействием (от 2 до 24 часов). Эффект каждой последующей процедуры дополняется эффектом предыдущей с учетом изменения ситуации за время между процедурами. В результате курса грязелечения благоприятные изменения суммируются, устойчиво закрепляются и выводят физиологические системы организма на новый уровень функционирования [8,103,140]. Таким образом, пелоидотерапия влияет на многие патогенетические звенья. Это позволяет широко применять грязелечение при разной патологии и отнести его к методам патогенетической терапии. Процессы восстановления и выздоровления зависят от состава и свойств лечебной грязи, методики ее применения, а также от состояния организма, стадии и фазы патологического процесса [34, 80,140]. Пелоидотерапия находит применение при ряде кожных болезней: псориазе, атопическом дерматите, нейродермите, ихтиозе, хронической экземе, склеродермии, ожогах, отморожения, трофической язве, гнездной аллопеции [58,79,80,140]. Грязелечение при АД нашло широкое применение в условиях санаторно-курортного лечения в период ремиссии и значительного затухания процесса. Применение пелоидов в стационарно – поликлинических условиях в 31 острый и подострые периоды считается противопоказанным [78,79,80, 81,103,140]. Для повышения эффективности наружной терапии и снижения осложнений применяют лекарственные проводниками. Чрезкожные вещества в сочетании проводники позволяют с транскутанными ускорять переход биологически активных веществ через ткани кожи и слизистые оболочки. В настоящее время наряду с применением диметилсульфоксида, диметилформамида успешно используется эфтидерм [58,67]. Эфтидерм был получен в 1992году и представляет собой водно- глицериновый комплекс (2,3 - диоксипропил) - ортотитаната гидрохлорид, органическое титаносодержащее соединение. Эфтидерм неплохой транскутанный проводник лекарственных средств. Он обладает антиоксидантным и мембраногенным действием, а также противовоспалительным и репаративным действием [150]. При его исследовании было выявлено, что эфтидерм не вызывает аллергических реакций, местного раздражающего действия, не куммулируется. Установлено, что эфтидерм и его лекаственные формы оказывают нестероидное противовоспалительное действие и не уступают в этом компоненте известным препаратам [150]. Противовоспалительное действие эфтидерма связано со снижением свободнорадикальных процессов за счет угнетения синтеза фермента ЦОГ. ЦОГ запускает синтез простагландинов из арахидоновой кислоты [150]. Эфтидерм подавляет выделение гранулами тучных клеток гистамина и серотонина, а также способствует ингибиции микровезикулярного транспорта жидкости в ткани и снижает проницаемость мембран, чем вызывает противоотечный эффект [150]. Не оказывая влияния на фагоцитарную активность, эфтидерм влияет на образование в организме пептидных антибиотиков (лизоцима и катионных белков), которые тормозят рост микробов [150]. Усиливая дифференцировку макрофагов второго типа, эфтидерм проявляет свое бактериостатическое действие. В тоже время повышение фагоцитарной активности при использовании эфтидерма незначительно [150]. 32 Изучение эфтиллина и эфтидерма позволило установить, что они относятся к «малотоксичным веществам», не являются аллергенами, не обладают местным раздражающим, мутагенным и канцерогенным действием [58,150]. В настоящее время широко используются созданные на основе эфтидерма многокомпонентные кремы. Одним из них является эфтиллин С, состоящий из эфтидерма, серы, витаминов А и Е и даларгина. С.Н. Кипер на основе эфтиллина С путем добавления в его состав экстракта иловой сульфидной грязи создан эфтипелоид С [67]. Предполагается, что обогащение эфтиллина С гуминовыми веществами, биогенными стимуляторами и другими биологически активными компонентами лечебной грязи, должно привести к усилению лечебных эффектов препарата. Представляет интерес возможность применения эфтипелоида С в комплексном лечении АД у детей. Работ по использованию эфтипелоида при лечении АД на курорте и в стационарных и поликлинических условиях не найдено. Таким образом, АД является сложным системным заболеванием. В его патогенезе играют роль специфические иммунные механизмы, происходящие на фоне дисбаланса вегетативной нервной системы. С учетом патогенетических механизмов, стадии кожного процесса должно строиться лечение данного заболевания, в том числе и наружная терапия. Лечебные грязи очень эффективны в период ремиссии АД, но применение их в острый период и период затухающего обострения, по мнению многих авторов противопоказано [58,80]. Использование эфтипелоида С как курортозамещающей технологии в условиях стационара до сих пор не проводилось. В связи с этим нами проведено исследование эффективности и некоторых механизмов комплексной терапии детей, страдающих АД, с включением аппликаций эфтипелоида С. 33 Глава 2.Материалы и методы исследования 2.1. Характеристика детей, больных АД Под наблюдением находилось 90 детей, больных атопическим дерматитом средней степени тяжести с ограниченно – локализованной формой, в фазе затухающего обострения. Возраст детей - от 5 до 16 лет, мальчиков - 51(56,6%), 34 девочек - 39(43,3%) [139]. Обследование, лечение и наблюдение проводились в аллерго - иммунологическом отделении МУЗ «Детская городская клиническая больница №1» г. Перми, главный врач - О.Г. Токмакова. Диагноз был поставлен с учетом международной классификации болезней 10-го пересмотра, рекомендаций ВОЗ (1999г.), Всероссийской научно- практической программой «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика» (2000г.), согласительным документом ассоциации детских иммунологов и аллергологов России «Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра» (2004г.), а также клинических рекомендаций по аллергологии Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) (2006г.) Анализ аллергологического анамнеза выявил начало АД у большинства детей на первом году жизни, переходящее в последующие годы в хроническое рецидивирующее течение заболевание, (диаграмма 1). Диаграмма 1 Возраст детей при дебюте заболевания, n=90 12% до 1 года с 1 до 3 лет 28% 60% старше 3 лет Манифестация заболевания на первом году жизни отмечена у 54 (60%) больных, процесс был представлен сухостью кожных покровов, эритемой с локализацией на лице (щеки), ягодицах. При этом у 35 (65%) детей в течение 35 следующих нескольких месяцев симптомы поражения кожи приобрели стойкий характер в виде корок, папулезно-везикулезных высыпаний, экссудаций, мокнутий с распространением процесса на конечности и туловище. У 25 (28%) исследуемых больных первая атака заболевания начиналась с 1 года до 3 лет, у 11 (12%) – старше 3 лет и характеризовалась кожными высыпаниями, эритемой, сухостью кожи и лихенификацией. Локализация процесса у этих больных была в основном на тыле кистей, в локтевых и коленных сгибах. Ежегодные сезонные обострения отмечались у 49 (54,4%) пациентов, в качестве провоцирующих факторов можно отметить погрешности в диете, ОРВИ. Длительность и острота рецидива была различной, характеризовалась появлением корок, сухой или мокнущей экземы. Изучена наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям со стороны родителей больных детей (диаграмма 2). Диаграмма 2. Предрасположенность к аллергическим заболеваниям со стороны родителей детей, страдающих АД по линии матери 36% 40% по линии отца 24% наследственность не отягощена 36 Изучая анамнез заболевания, удалось выявить, что 60% исследуемых детей имеют наследственную предрасположенность к развитию аллергических заболеваний. Важную роль в формировании реактивности организма играют сопутствующие заболевания. Клиническое обследование, лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов позволили выявить сопутствующую патологию у большинства исследуемых больных - 86 (95,5%) (табл. 1). Таблица 1. Сопутствующие заболевания у больных АД Лямблиоз 42 (47%) Дисбиоз кишечника 35 (39%) Реактивный панкреатит 34 (38%) Цитомегаловирусная инфекция 30 (33%) Аллергический ринит 28 (31%) Продолжение таблицы 1. Гастродуоденит 28 (31%) Герпетическая инфекция 19 (21%) Перегиб желчного пузыря 19 (21%) Бронхиальная астма 14 (16%) Вегетососудистая дистония 13 (14%) Дисфункция желчного пузыря 10 (11%) Протозооз 9 (10%) Неврозоподобный синдром 6 (7%) Ожирение 6 (7%) Среди сопутствующей патологии у исследуемых больных АД лидировали лямблиоз, реактивный патология желудочно-кишечного панкреатит, гастродуоденит, внутриутробные инфекции (54,4%). тракта перегиб (дисбиоз желчного кишечника, пузыря), 37 2.2. Методы исследования Использовались следующие методы исследования: Анкетирование детей и их родителей с использованием карты обследования, включающих сведения о дебюте заболевания (диаграмма 1,2, таблица 1), наследственной предрасположенности, наличие сопутствующей патологии и других факторов риска; Клиническое исследование показателей - шкала SCORAD (1997г.); Лабораторные исследования: общий анализ крови, иммунограмма с определением основных показателей гуморального и клеточного компонентов системы; Кардиоинтервалография. 2.2.1 Клинические показатели АД оценивались по шкале SCORAD (1997г.) scoring of atopic dermatitis (шкала атопического дерматита). Учитывали объективные показатели: интенсивность процесса, площадь поражения, и субъективные признаки: наличие и выраженность зуда, а также нарушения сна. Интенсивность поражения кожи определялась по сумме баллов шести признаков: эритема, отек/папулы, мокнутия/корки, экскориации, лихенификация, сухость. Оценка происходила по трехбальной шкале (0- «отсутствие», 1- «легкий», 2 «средний», 3 - «тяжелый»). Площадь поражения определялась по правилу девяток представлена на рис. 1. Рисунок 1. Оценочный лист для детей старше 2 лет 38 Нарушение сна и наличие зуда оценивали по десятибальной шкале (среднее значение за последние 3 дня/ночи). SCORAD рассчитывается по формуле: SCORAD=А/5+7*B/2+C, где А площадь пораженной кожи, в %; B - сумма баллов объективных признаков (эритема, отек, мокнутие, экскориации, лихенификация,сухость); С - сумма баллов субъективных признаков (зуд, потеря сна). Легкую степень тяжести АД диагностировали при поражении кожи до 40 баллов, среднюю степень тяжести регистрировали при интенсивности до 60 баллов, тяжелая форма АД устанавливалась при величине индекса SCORAD свыше 60 баллов. Очаги поражения ограничивались локтевыми или подколенными сгибами, областью кистей. Ограниченный кожный процесс устанавливался в случае поражения не более 10% площади кожного покрова. У детей выделялось три формы АД: лихеноидная (n=67), эритематозно сквамозная (n=11), пруригинозная (n=12). Характерным для лихеноидной формы была эволюция морфологических элементов с переходом от распространенного кожного процесса к локализованному (область лучезапястных суставов, локтевые и подколенные ямки). Эритематозно – сквамозная форма характеризовалась симметричным поражением верхних и нижних конечностей в виде экзематизации. Для пруригинозной формы был характерен интенсивный зуд и изменения на коже с инфильтрацией и лихенификацией, который охватывал локтевые сгибы с переходом на наружную поверхность предплечья, тыл кистей и запястий. Кожа на 39 пораженном участке отличалась обилием экскориаций, а непораженные участки кожи повышенной сухостью. 2.2.2. Для исследования общего клинического анализа крови использовалась капиллярная кровь (из пальца), утром (натощак). Подсчет эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы проводился с помощью специальных электронных счетчиков «Целлоскоп», «Культер», гематологического анализатора. 2.2.3 Иммунологическое исследование включало в себя изучение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Определение Ig A, M, G в г/л проводилось по методике Манчини (метод радиальной диффузии в геле). Дополнительно у всех больных был определен в сыворотке крови уровень общего IgE с помощью набора реагентов «Общий IgE – ИФА» XEMA Co., Ltd. Германия. Принцип работы набора основан на использовании «сэндвич» - варианта твердофазного иммуноферментного анализа. На внутренней поверхности лунок планшета иммобилизованы мышиные моноклональные антитела к общему IgE человека. В лунках планшета, при добавлении исследуемого образца, происходит связывание общего IgE, содержащегося в исследуемом образце, с антителами на твердой фазе. Образовавшийся комплекс выявляют с помощью конъюгата кроличьих поликлональных антител к IgE человека с пероксидазой хрена. В результате образуется связанный с пластиком «сэндвич», содержащий пероксидазу. Во время инкубации с раствором субстрата тетраметилбензидина (ТМБ) происходит окрашивание раствора в лунках. Интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации общего IgE в исследуемом образце. Концентрацию общего IgE в исследуемых образцах определяют по калибровочному графику зависимости оптической плотности от содержания общего IgE в калибровочных пробах. В-лимфоциты определяли методом Е - розеткообразования с эритроцитами мышей; Т - лимфоциты исследовали методом Е - розеткообразования с эритроцитами барана. 40 Неспецифическое звено иммунитета (% фагоцитоза, фагоцитарный индекс) оценивалось унифицированным методом с частицами формалинизированных эритроцитов (подсчет в мазке % и абсолютного числа). Окраска по Романовскому - Гильце. Результаты исследования сравнивались с региональными показателями иммунограмм здоровых детей Пермского края, установленных Б.А. Бахметьевым и соавторами (2002) [25, 139]. Для 2.2.4. оценки вегетативного гомеостаза применяли кардиоинтервалографию. Регистрация и обработка проводилась с помощью аппаратно - программного комплекса «Валента». Запись КИГ проходила после 10 минутного отдыха ребенка (1-я). Для исследования состояния вегетативной нервной системы использовали клинико-экспериментальный подход, основу которого составляет функционально-динамическое исследование вегетативного тонуса и вегетативной реактивности. Вегетативный тонус и вегетативная реактивность дают представление о гомеостатических возможностях организма. С целью исследования ВТ нами применялся метод вариационной пульсометрии (кардиоинтервалографии) по Р.М. Баевскому (1985) [97]. Обследование проходило утром, в одно и то же время, через 1,5-2 часа после еды, в затемненной комнате с температурой воздуха 20-22С, в полной тишине. Предварительно отдохнув, ребенок укладывался на кушетку, где в течение 15 минут проводилась запись 100 кардиоинтервалов. Определялись следующие показатели: 1. АМо (амплитуда соответствующих Мо моды) – количество RR - интервалов, в процентах к общему числу кардиоциклов. Этот показатель отражает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. При увеличении парасимпатического влияния АМо уменьшается и, наоборот, увеличивается при усилении влияния симпатического тонуса. 2. ИН (индекс напряжения) – показывает активность регуляторных механизмов организма, а так же его напряжение. 41 ИН 3. АМо 2 Мо x Дх (вариационный размах) – разница между минимальной и максимальной продолжительностью в сек. зафиксированных интервалов RR в данной категории кардиоциклов. Он отражает активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. При напряжении механизмов адаптации достоверно увеличивается АМо и ИН, что свидетельствует об усилении активности адренэргических систем. Состояние неудовлетворительной адаптации сопровождается более значительной активацией адренэргических систем, что выражается в дальнейшем росте АМо и ИН. Это свидетельствует о значительной централизации управления сердечным ритмом. При переходе к состоянию срыва адаптации появляются изменения, выходящие за пределы физиологической нормы, определяемые нами согласно рекомендациям Р.М. Баевского [97] (табл. 2). Таблица 2. Оценка показателей вегетативного гомеостаза (Р.М. Баевский) Показатели вегетативного гомеостаза АМо, % ИН, усл. ед. 80 500 80-50 500-200 Вегетативное равновесие 50-30 200-50 Умеренное напряжение 30-15 50-25 15 25 Выраженное перенапряжение симпатического звена ВНС Умеренное напряжение симпатического звена ВНС парасимпатического отдела ВНС Выраженное напряжение парасимпатического отдела ВНС 42 Для анализа показателей КИГ были также использованы рекомендации Е.А. Соболевой (1984г.), проводились сравнения с показателями контрольной группы. В зависимости от исходного вегетативного тонуса, который был оценен по ИН выделены: - эйтония – уравновешенное состояние регуляторных систем ВНС, соответствующее 30 - 90 у.ед. ИН, - ваготония – состояние ВНС, где ИН колеблется ниже 30 у.ед., - симпатикотония – усиление влияния симпатического отдела ВНС, при этом показатель ИН равен 90 и более у.ед. Также была изучена и проанализирована вегетативная реактивность [97]. Оценка вегетативного реактивности осуществлялась по соотношению ИН 2/ ИН 1. Показатель ИН 2 получали при проведении клиноортостатической пробы (КОП) (2-ая запись). КОП позволила оценить возможности адаптивной перестройки сердечно - сосудистой системы при перемене положения (переход из положения лежа в вертикальное), а так же характер вегетативного обеспечения деятельности организма [97]. Было выделено несколько видов реактивности: нормальная, гиперсимпатикотоническая и асимпатикотоническая. При исходной ваготонии нормальное соотношение ИН2/ИН1 определяется от 1 до 3, при симпатикотонии – от 0,7 до 1,5. Если значения отношения ИН2/ИН1 выше указанных нормативов, то это гиперсимпатикотоническая реактивность, если ниже – асимпатикотоническая [97]. Исследования проводились до лечения, после курса терапии и через 6 месяцев после лечения АД. 2.3. Методы лечения Во всех трех группах больные получали традиционное базисное лечение АД: 1. Антиаллергеная диета 43 2. Энтеросорбенты (полисорб, полифепан) 3. Ферменты поджелудочной железы (панкреатин, мезим-форте) 4. Антигистаминные препараты (кларитин, диазолин) 5. Ноотропы (глицин, пирацетам) 6. Наружная терапия, включающая средства, содержащие глюкокортикостероиды (в первые 5 дней лечения). Известно, что грязевые аппликации при лечении АД не используются в острый период [35,80,103]. Противопоказанием для применения пелоидотерапии являются острые воспалительные процессы и хронические процессы в стадии обострения [80,103]. Нами изучена возможность применения аппликаций пелоида в виде крема «эфтипелоид С» в период затухающего обострения АД. При этом была соблюдена этапность терапии, состоящая в применении гормональных мазей в первые 5 дней, с последующим использованием крема на основе эфтидерма в течении 10 дней. В первой группе применяли эфтипелоид С (эфтидерм, даларгин, сера, витамины А и Е и вытяжка из иловой сульфидной грязи курорта «Ключи», Пермского края). Во второй группе - эфтиллин С, имеющий аналогичный компонентный состав за исключением грязевого экстракта. Третья группа была контрольной, где дети получали наружную терапию, включающие кремы на ланолиновой основе. 2.4. Дизайн исследования Больные, страдающие АД, были распределены на три группы по 30 человек в каждой [139] . Группа исследования 1 состояла из 30 больных АД, 15(50%) мальчиков и 15(50%) девочек в возрасте от 5 до 16 лет. Лечение проходило в два этапа. Первый – для лечения АД наружно проводили аппликации гормональных мазей в течение 5 дней, второй – основной этап с использованием аппликаций 44 эфтипелоида С. На следующий день после отмены гормональных мазей Эфтипелоид С наносили тонким слоем на пораженную поверхность, 1 раз в день в течение 10 дней. После высыхания эфтипелоида С (30 – 40 минут) влажной салфеткой убирали остатки аппликаций. Группа исследования 2 состояла из 30 больных АД, 16 (53,3%) мальчиков и 14 (46,7%) девочек в возрасте от 5 до 16 лет. Лечение также проходило в два этапа. Первый – лечение АД с применением гормональных мазей, второй – основной этап с использованием эфтиллин С на следующий день после отмены гормональной мази. Эфтиллин С наносили тонким слоем на пораженную поверхность, 1 раз в день в течение 10 дней. После высыхания эфтиллина С (30 – 40 минут) влажной салфеткой убирали остатки аппликаций. Группа контроля состояла из 30 больных АД, 20 (66,7%) мальчиков и 10(33,3%) девочек в возрасте от 5 до 16 лет. Лечение проходило в два этапа. Первый - наружно проводили аппликации гормональных мазей, второй – с использованием ланолина на следующий день после отмены гормональной мази. Распределение детей по группам наблюдения и контроля представлено в табл. 3 Таблица 3. Распределение детей, страдающих атопическим дерматитом по группам наблюдения и контроля Возрастные Группа Группа Контрольная группа группы исследования 1 исследования 2 (3) n=30 n=30 n=30 Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики n=15 n=15 n=16 n=14 n=20 Девочк и n=10 5-10 лет 5 8 10 6 15 7 11-16 лет 10 7 6 8 5 3 Критериями включения в исследование являлись [139]: 45 добровольное информационное согласие пациентов и их родителей на проведение лечебно-диагностических мероприятий, дети, больные АД средней степени тяжести в период затухающего обострения, регулярное наблюдение в течение 10 дней, осмотр через 6 месяцев, Критериями исключения являлись [139]: тяжелое и легкое течение АД период ремиссии, осложненное течение АД (вторичное инфицирование кожи), нарушение режима терапии. 2.5. Статистические методы исследования Полученные результаты исследования обработаны на персональном компьютере IBM/PC. Использовались: профессиональные пакеты Excel/7.0 for Windows, Statistica 6.0 for Windows, Microsoft Office Power Point 2003. Графические иллюстрации построены с помощью приложения Microsoft Office Excel, 2003. Проводилась оценка рядов наблюдений на тип распределения с уровнем значимости 95%. Нормально распределенные показатели приводились в их среднем значении со средней квадратической ошибкой М±m. Для данных с нормальным распределением использовали t- критерий Стьюдента (при наблюдении в различных группах). Для данных с ненормальным распределением использовали непараметрический тест согласованных пар Уилкоксона (при наблюдении в различных группах). Достоверность коэффициентов различий принимали при значении р<0,05. Применялись многомерные исследующие методы – групповой анализ, корреляционный анализ и кластеризация усреднений. 46 Использовалась средняя статистическая разницы величин показателей - ∆ (дельта), где М1-М2=дельта (М1 это величина показателя до лечения, М2 величина показателя после лечения). Применялся метод стратифицированной (послойной) рандомизации, учитывающий несколько важных признаков (возраст больного, основной диагноз, тяжесть состояния) существенно влияющих на результаты лечения. Использовалось также двойное слепое рандомизированное исследование, при котором ни пациент, ни врач не знали о виде применяемого лечения. ГЛАВА 3. Характеристика групп исследования и динамика показателей в зависимости от вида наружной терапии 47 3.1. Эффективность комплексного лечения АД с использованием Эфтипелоида С (1я группа) 3.1.1. Характеристика больных до лечения 3.1.1.1. Клиническая характеристика Первая атака АД зарегистрирована у 15 детей (50%) в возрасте до 1 года. Манифестация характеризовалась сухостью и покраснением кожных покровов на лице (щеках), ягодицах и руках. У 12(40%) детей в течение следующих нескольких месяцев симптомы поражения кожных покровов приобрели стойкий характер с появлением мокнутия, папулезно-везикулезных высыпаний и распространением процесса на туловище. Провоцирующим фактором чаще были нарушения в диете и респираторные заболевания. У 11 (36,6%) пациентов первые симптомы заболевания появились с 1 года до 3 лет и у 4 (1,3%) детей - старше 3 лет. Клинические проявления начала заболевания у этих детей определялись в виде эритемы, сухости кожных покровов, лихенификаций, расчесов, с локализацией процесса на сгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов, тыльной части кистей рук. Провоцирующим фактором чаще были вирусные инфекции. Ежегодные обострения (1-2 раза в год) регистрировались у 18 (60%) исследуемых больных АД. Длительность и острота рецидива была различной, характеризовалась появлением корок, сухой или мокнущей экземы. Нарушение физиологического течения беременности наблюдалось у 11 (36%) матерей обследованных больных. Наследственная отягощенность в развитии аллергических заболеваний встречалась у 13 (43%) больных АД группы исследования. С помощью клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования и консультаций специалистов удалось выявить сопутствующие 48 заболевания у 29 (96,7%) больных данной группы. Структура этих заболеваний представлена в табл. 4. Таблица 4. Структура сопутствующих заболеваний Сопутствующие заболевания Группа исследования 1 Лямблиоз 15 (50%) Дисбиоз кишечника 4 (13,3%) Реактивный панкреатит 9 (30%) Цитомегаловирусная инфекция 11 (36,7%) Аллергический ринит 9 (30%) Гастродуоденит 8 (26,7%) Герпетическая инфекция 6 (20%) Перегиб желчного пузыря 7 (23,3%) Бронхиальная астма 7 (23,3%) Вегетососудистая дистония 7 (23,3%) Дисфункция желчного пузыря 4 (13,3%) Протозооз 3 (10%) Неврозоподобный синдром 4 (13,3%) n=30 Очевидно, что наиболее часто встречающиеся болезни лямблиоз - 50%, ВУИ - 56,7% (цитомегаловирусная и герпетическая инфекции), патология желудочнокишечного тракта -100%, аллергический ринит - 30%. На начало обследования больные группы исследования предъявляли жалобы на зуд, кожные высыпания и нарушение сна. Выраженность клинических проявлений характеризовалась явлениями экссудации и островоспалительными изменениями. Кожный процесс был локализован в области подколенных и локтевых сгибов, тыльной поверхности кистей. Интенсивность поражения кожи носила умеренный характер. При осмотре выявлялись сухость кожи, эритема, папулы, экскориации, серозно-геморрагические корки, в типичных местах наблюдалась лихенификация. 49 Лихеноидная форма определялась у 22 (73,3%) больных АД, пруригенозная у 4 (13,3%) детей и эритематозно-сквамозная регистрировалась у 4 (13,3%) больных, страдающих АД. Для оценки клинической картины заболевания рассчитывали индекс шкалы SCORAD. Значение индекса шкалы SCORAD соответствовало клиническим проявлениям АД средней степени тяжести. Исходно наиболее яркая клиническая картина выявлена у больных с эритематозно-сквамозной формой АД, где индекс шкалы SCORAD до лечения был самым высоким. 3.1.1.2. Состояние иммунной системы У всех больных до лечения проведен анализ иммунограм (табл. 9). Для сравнения использовались нормативные показатели иммунограммы детей Пермского края под редакцией Б.А. Бахметьева [25]. Исследование было проведено после применения гормональных мазей, на втором этапе лечения. В – лимфоциты до начала комплексной терапии у пациентов всех возрастных категорий оказались ниже коридора нормы. Большинство остальных показателей иммунограммы у исследуемых больных до лечения находились в пределах коридора физиологической нормы, однако Т-хелперы и коэффициент Т лимфоциты – хелперы / Т лимфоциты - супрессоры у детей всех возрастных категорий определялись выше этой нормы. Методом кластеризации группа исследования 1 были разделена по содержанию IgE на два кластера [139]. Первый кластер включал больных АД с высоким содержанием IgE (аллергическая форма АД), второй – с нормальным уровнем данного показателя (неаллергическая форма АД). Клиническая картина, состояние иммунной и вегетативной нервной систем у больных кластеров 1 и 2 представлены в табл. 12. 50 Исходно изменения в иммунной системе у пациентов кластера 1 в группе исследования 1 характеризовались увеличением IgE, низким уровнем Влимфоцитов, высоким содержанием общего количества Т-лимфоцитов. У детей этого кластера при анализе КИГ выявлено увеличение АМо и ИН, что указывало на напряжение симпатического отдела ВНС. Средний уровень IgE у больных кластера 2 определялся в пределах верхней границы нормы. Выраженность клинической картины с учетом индекса SCORAD была несколько меньше, чем у пациентов кластера 1. В иммунной системе также определялись низкий уровень В-лимфоцитов и повышенное содержание Т- лимфоцитов, однако их количество оказалось ниже, чем у детей кластера 1. Показатели вегетативной нервной системы определялись на верхней границе нормы. 3.1.1.3. Состояние ВНС Среди исследуемых пациентов преобладала эйтония у 21 (70%), симпатотония обнаружена у 6 (20%) детей, а ваготония наблюдалась у 3 (10%) больных. Субъективные и объективные клинические критерии исследуемых больных, оцененные по шкале SCORAD, у детей с различными типами вегетативного гомеостаза находились практически на одном уровне (табл. 15). Наблюдалась небольшая, достоверная корреляция между индексом шкалы SCORAD и состоянием ВНС по ИН (r - 0,1, p<0,05). 51 3.1.2. Результаты лечения 3.1.2.1. Клинические показатели У всех больных зарегистрирована положительная динамика клинических симптомов АД. Бальнеореакция отсутствовала. Критерии SCORAD у больных АД в группе, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С (M±m) до лечения, в процессе лечения и после него представлены в табл. 5. Таблица 5. Критерии SCORAD у больных АД в группе, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С (M±m) до лечения, в процессе лечения и после него до 3 день после через 6 мес. Интенсивность лечения лечения лечения после лечения эритемы 2,4±0,49 1,3±0,52*^ 0,8±0,46*^ 0,5±0,51*^ отека, папулы 1,9±0,58 0,9±0,51*^ 0,6±0,50*^ 0,5±0,51*^ корки, 1,7±0,74 0,5±0,57*^ 0,2±0,41*^ 0,03±0,183*^ экскориации 1,9±0,63 0,7±0,64*^ 0,2±0,50*^ 0,03±0,183*^ лихенификации 2,2±0,38 1,4±0,49*^ 1,1±0,40*^ 0,8±0,63*^ сухости кожи 2,9±0,35 2±0,5*^ 1,5±0,51*^ 1,2±0,43*^ зуда 3,5±1,28 1,1±1,09*^ 0±0,0*^ 0,1±0,25*^ нарушения сна 0,3±0,47 0,1±0,25*^ 0±0,0*^ 0±0,0*^ мокнутия Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок; 52 ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок. Субъективные и объективные клинические признаки АД в группе исследования после проведенного лечения значительно регрессировали. Уже на 3 день комплексного лечения с эфтипелоидом С уменьшились такие кожные проявления как корки, мокнутия, экскориации. После окончания лечения отмечалось выраженное снижение симптоматики – исчезновение зуда, нарушений сна, корок, экскориаций и мокнутия. Лихенификация и сухость кожи снизились в 2 раза, эритема, отек, папулы – в 3 раза. Среди пациентов в группе исследования значительное улучшение наблюдалось у 29 (96,7%) детей больных АД. Собранные объективные и субъективные клинические признаки, определение площади поражения кожных покровов позволили рассчитать индекс шкалы SCORAD (табл. 6). Таблица 6. Изменение индекса SCORAD у больных АД в группе исследования 1 по результатам лечения (M±m) через 3 дня от Сроки лечения до лечения начала после лечения лечения через 6 месяцев индекс SCORAD 51,58±5,039 27,6±7,76* 17,9±6,11* 13±6,4* (баллы) Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Статистически достоверное (p<0,05) снижение индекса SCORAD (в 1,8 раза) наблюдалось уже на ранних этапах комплексного лечения (3 день терапии) и нарастало к концу курса реабилитации – в 2,9 раза (p<0,05). Результат терапии у больных с разными клиническими формами АД оценивали по клиническим признакам: регистрировалось снижение индекса SCORAD у всех больных. Более успешно на терапию отреагировали пациенты с 53 лихеноидной и эритематозно-сквамозной формами. У них статистически достоверное падение индекса SCORAD произошло в 3 раза (p<0,05), табл. 7 Таблица 7. Индекс SCORAD у больных АД группы исследования 1 с разными клиническими формами (медианы) Формы атопического Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- дерматита форма форма сквамозная форма 49,0 51,4 54,9 индекс До SCORAD лечения (баллы) После 18,9 17,4 19,9 лечения * * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест для одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. 3.1.2.2. Показатели периферической крови Динамика основных показателей у больных разных возрастных когорт, страдающих АД, представлена в табл. 8 Таблица 8. Основные показатели ОАК у больных АД группы исследования 1 в процессе лечения (медианы) Показатели 5-10 лет 11-16 лет ОАК До лечения Лейкоциты (109/л) 6,8 7,9* 8,3 6,7* Эозинофилы(%) 6,8 5,8 2,9 1,9 После лечения До лечения После лечения 54 Моноциты(%) 3,5 3,9 3,8 3,9 Примечание: *- статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05, относительно нормы; У детей младших возрастных групп количество лейкоцитов увеличилось, но оставалось в пределах возрастной нормы, а у детей старших возрастных групп число лейкоцитов достоверно снизилось. 3.1.2.3. Показатели иммунной системы Проведен анализ показателей иммунограм больных группы исследования 1, распределенных по возрасту (табл. 9). Таблица 9. Показатели иммунограммы на фоне комплексного лечения больных АД группы исследования 1 (M±m) Возраст Показатели до лечения после лечения через 6мес. Ig G(г/л) 10,7±3,64 11,5±3,75 11,4±4,44 Ig A(г/л) 1,1±0,42 1,3±0,43*^ 1,5±1,03 Т-лимф.(%) 60±11,2 55,8±8,22* 58,6±5,81 В-лимф.(%) 19,5±11,71 19,2±11,36 18,1±8,39 5-10 Фаг.индекс 1,5±0,22 1,6±0,35^ 1,8±0,29* лет Ранние Е-РОК (%) 41,9±16,09 41,2±11,52 42,3±10,55 ТТ- (%) 48,4±11,67 41,46±8,996 43,5±11,29 ТТ+ (%) 13,2±9,98 6,6±3,45 10,3±9,45 ТТ-/ТТ+(%) 10,99±1,456 7,6±4,59 6,8±4,54 55 Продолжение таблицы 9. Ig G(г/л) 13,5±5,38 12,2±4,72 12,1±3,94 Ig A(г/л) 1,6±0,91 1,46±0,469 1,4±0,55 Т-лимф.(%) 63,8±11,54 57,9±5,97*^ 58,3±6,04 В-лимф.(%) 16,2±5,15 15,4±3,66 17,1±8,39 11-16 Фаг.индекс 1,7±0,54 1,8±0,46 1,78±0,367 лет Ранние Е-РОК (%) 43,2±10,63 39,2±7,09 42,1±8,67 ТТ- (%) 48,7±14,29 45,6±10,46 44,2±7,79 ТТ+ (%) 7,6±5,96 8,8±4,41 9,4±5,49 ТТ-/ТТ+ (%) 7,6±5,96 6,6±2,81 5,8±2,44 Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^ - достоверность различия значений по непараметрическому тесту Уилкоксона с уровнем значимости p< 0,05. Под влиянием лечения у детей всех возрастных категорий произошло достоверное уменьшение количества Т лимфоцитов. При этом наблюдалась тенденция к уменьшению теофилинрезистентных Е-РОК (p<0,1). У детей в возрасте 5-10 лет это сопровождалось ростом концентрации IgA в крови (p<0,05) и тенденцией к увеличению Ig G (p<0,1). У детей в возрасте 11 – 16 лет достоверной динамики IgA не выявлено. Важную роль в патогенезе АД играет IgE. В связи с этим изучена динамика содержания общего иммуноглобулина Е в крови под влиянием лечения. Одновременно с этим исследована динамика индекса SCORAD (табл. 10). 56 Таблица 10. Показатели иммуноглобулина Е и индекса SCORAD у детей, страдающих АД, в процессе лечения группы исследования 1(медианы) Сроки наблюдения до лечения после лечения через 6 мес. 5-7 Ig E(МЕ/мл) 420,5 228,7*^ 345,6*^ лет индекс SCORAD 51,9 21,7 18,3 *^ *^ (баллы) 8- Ig E(МЕ/мл) 141,9 87,3 248,1 10 индекс SCORAD 54,6 13,1 9,6 лет (баллы) *^ *^ 11- Ig Е(МЕ/мл) 343,4 258,4*^ 164,8*^ 13 индекс SCORAD 50,2 16,6 16,4 лет (баллы) *^ *^ 14- Ig (МЕ/мл) 210,0 162,0 138,7 16 индекс SCORAD 53,6 16,6 9,2 лет (баллы) *^ *^ Примечание: *- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверные величины (тест Уилкоксона) с уровнем значимости p< 0,05. Исходно наиболее высокие показатели общего IgE в крови у исследуемых больных зафиксированы в возрастной группе 5-7 и 11-13 лет. Под влиянием лечения наблюдалось снижение содержания IgE в крови у детей всех возрастных категорий. Наиболее выраженный и достоверный характер эти сдвиги имели у детей 5-7 и 11-13 лет. Индекс SCORAD достоверно снизился у детей всех возрастных категорий. Отмечена положительная корреляция между общим IgE и индексом SCORAD (r - 0,47, p<0,05), что подтверждает факт взаимосвязи между уровнем общего IgE и клиническими проявлениями АД. 57 Исследован уровень IgE у пациентов с разными клиническими формами АД (табл. 11). Таблица 11. Динамика содержания IgE у больных АД 1 группы исследования с разными клиническими формами в процессе лечения (медианы) Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- лечения форма форма сквамозная форма До лечения 582,9 307,6 108,8 IgE После 369,4 200,8 53,5 (МЕ/мл) лечения * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест для одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Исходно наиболее высокие показатели IgE обнаружены у больных с пруригенозной и лихеноидной формами АД. Более выраженное и достоверное снижение концентрации IgE в результате лечения зарегистрировано при лихеноидной форме. В этой группе больных зарегистрирован регресс уровня IgE до нормальных показателей (p<0,05). Исследована эффективность лечения в зависимости от исходной концентрации IgE (табл. 12). Выраженный регресс кожной симптоматики регистрировался у детей обоих кластеров, однако у больных с исходно высоким содержанием IgE (кластер 1) индекс SCORAD снизился менее убедительно, чем у детей с нормальным содержанием IgE (кластер 2) (p<0,05). При этом иммунная система отреагировала на лечение снижением IgE у всех больных, но у пациентов кластера 1 он не достиг физиологической нормы (p<0,05). Таблица 12. Показатели вегетативной нервной системы, иммунитета и индекса SCORAD у больных АД, в кластерах 1 и 2 (медианы) Кластеры Кластер 1 Кластер 2 58 Показатели до лечения после лечения до лечения после лечения Индекс SCORAD 53,6 24,8* 51,2 16,6* IgE (МЕ/мл) 873,1 436,0* 218,5 163,5* Ig G(г/л) 9,14 9,02 12,9 12,5 Ig A(г/л) 1,1 1,4* 1,5 1,4 Т-лимф.(%) 64,0 55,6* 61,8 57,2* В-лимф.(%) 19,6 21,2 17,3 16,2 Фаг.индекс 1,5 1,9 1,7 1,67 Ранние Е-РОК(%) 45,8 43,6 42,0 39,3 ТТ-(%) 50,8 43,6 48,1 43,8 ТТ+(%) 15,6 8,4 9,8 7,8 ТТ-/ТТ+(%) 7,7 5,4 9,3 7,4 АМо(%) 39,4 32,8 34,8 34,7 ИН (усл.ед.) 118,6 50,6 84,9 62,8 (баллы) Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05, сравнение результатов до лечения и после лечения. 3.1.2.4. Показатели ВНС У всех детей 1 группы исследования изучено состояние ВНС. Динамика исходного вегетативного тонуса отражена в диаграмме 3. После окончания терапии количество больных с эйтонией увеличилось до 27 (90%), а с симпатикотонией снизилось до 3 (10%), детей с ваготонией не было. Диаграмма 3 59 Изменение вегетативного тонуса у больных АД в группе исследования 1, n= 30 30,0 27,0 количество больных 25,0 21,0 20,0 15,0 10,0 6,0 5,0 3,0 3,0 0,0 0,0 эйтония симпатикотония до лечения ваготония после лечения Проведено исследование динамики показателей КИГ в процессе лечения у детей с различным исходным вегетативным тонусом (табл. 13). Таблица 13. Динамика показателей кардиоинтервалографии у детей, страдающих АД, до и после лечения в зависимости от исходного тонуса ВНС. (M±m) Исходный тонус ВНС Эйтония АМо(%) ИН (усл.ед.) Дх (с) до после до после до лечения лечения лечения лечения 33,4 33,8 57,1 60,1 0,39 0,4 ±6,73 ±5,83*^ ±17,09 ±20,83 ±0,102 ±0,14 лечения лечения p, p1 Продолжение таблицы 13. 51 35,9 Симпатико тония ±11,1 ±12,69* p2 225,7 75,9 0,2 0,3 ±138,11 ±53,32 ±0,08 ±0,11p2 ^ Ваготония после p, p1 21,6 34,2 21,8 42,2 0,47 0, 5 ±3,05 ±8,44*^ ±4,97 ±9,36 ±0,153 ±0,10p2 60 Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с нормой; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с нормой. p- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05, в сравнении с результатами до лечения; p1- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05, в сравнении с результатами до лечения; p2- достоверные величины (Т-тест для одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Анализ показателей кардиоинтервалографии после лечения свидетельствует о сохранении уравновешенного состояния обоих компонентов вегетативной системы у больных с эйтоническим типом, снижение напряженности симпатического звена у симпатикотоников (уменьшение показателей АМо в 1,4 раза, ИН – в 3,0 раза, p<0,05), наблюдалось некоторое увеличение Дх в пределах физиологической нормы (p<0,05). У детей с ваготоническим типом наблюдалось усиление симпатической активности – несколько увеличились показатели АМо (p<0,05) и ИН в 2 раза (до 42 усл.ед.), Дх сохранил уровень выше возрастных показателей (p<0,05). Проведена проба с ортостазом. Количество больных с нормальной вегетативной реактивностью увеличилось до 90%, соотношение ИН2/ИН1 нормализовалось у больных со всеми типами исходного вегетативного тонуса (p<0,05). Это позволяет считать, что применение комплексного лечения АД с аппликациями эфтипелоида С положительно влияет на состояние ВНС. Изучена динамика показателей ВНС под влиянием комплексного лечения у больных с различными клиническими формами АД (табл. 14). Таблица 14. Динамика показателей ВНС до и после лечения у больных АД с разными клиническими формами группы исследования 1(медианы) Показатели ВНС АМо (%) Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- форма форма сквамозная форма До лечения 35,5 34,7 40,3 После 35,8 35,2 28,5 лечения * * * 61 ИН(у.е.) До лечения 82,8 82,2 144,0 После 73,3 61,2 46,0 лечения * * * До лечения 0,35 0,36 0,4 После 0,33 0,4 0,45 лечения * * * Дх (с) Примечание: *- достоверные величины (Т-тест для одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Коррекция показателей вегетативной нервной системы после комплексного лечения с эфтипелоидом С произошла у больных АД всех клинических форм. Более выражено падение ИН и АМо (p<0,05) до нормальных показателей зарегистрировано у пациентов с эритематозно-сквамозной формой. Представляет интерес эффективность лечения атопического дерматита у больных с различным вегетативным тонусом (табл. 15). Таблица 15. Показатели индекса SCORAD у детей, страдающих АД с различными типами исходного вегетативного тонуса (M±m) Сроки эйтония симпатикотония ваготония до лечения 50,6±5,91 52,6±3,76 53,8±1,22 после лечения 16,4±5,13*^ 23,5±6,06*^ 15,7±5,61^ через 6 мес. 11,2±5,08*^ 18,7±7,59*^ 11,5±4,79^ лечения 62 Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Более выраженный регресс клинических показателей наблюдался у больных с эйтоническим (p<0,05) и ваготоническим (p<0,05) вегетативным тонусом. 3.1.2.4. Отдаленные результаты лечения Через 6 месяцев после окончания комплексного лечения АД с аппликациями эфтипелоида С был проведен анализ клинических данных и лабораторных исследований. У большинства больных определялся дальнейший регресс субъективных и объективных клинических признаков заболевания, что подтвердилось дальнейшим статистически достоверным снижением индекса SCORAD до 13±6,4 баллов (p<0,05) (табл. 5,6). Наблюдалось и дальнейшее снижение общего IgE в сыворотке крови, но только в старших возрастных группах – 11-13 (p<0,05), 14-16 лет (табл. 10). Изменения в иммунограмме фиксировались в пределах возрастной физиологической нормы, однако уровень В – лимфоцитов так и не достиг показателей нормативного коридора. У больных с исходно высоким показателем общего IgE (кластер 1) регистрировались его значения выше физиологической нормы (p<0,04). Наблюдался регресс объективных и субъективных клинических признаков АД у этих пациентов (индекс SCORAD – 20,7±7,82 баллов, p<0,04). У пациентов с исходно нормальным содержанием IgE через 6 месяцев фиксировались нормальные значения этого показателя и дальнейший регресс кожной симптоматики (индекс SCORAD 9,6±4,81 баллов, p<0,05). Пример. Больная Анна Г., 8 лет, находилась в отделении аллергологии и иммунологии МУЗ ГДКБ №1 г. Перми 07.07.2009г. по 23.07.2009г. Поступила с жалобами на высыпания и зуд. Из анамнеза: Ребенок от первой беременности. Течение беременности физиологическое, роды в срок. Наследственный анамнез 63 отягощен по линии матери – поллиноз в период цветения растений. Из анамнеза заболевания: с 6 месяцев до 2-х лет частые ОРВИ; пищевая аллергия на цитрусовые, яйцо, молоко, рыбу, курицу, сладкое, шоколад, клубнику, мед, орехи; с 1г.10 месяцев – начальные проявления атопического дерматита в виде покраснения и мокнутия на левом бедре, с 2 лет 8 мес. обструктивный рецидивирующий бронхит на фоне проявлений АД, в 4 года 6 месяцев поставлен диагноз бронхиальная астма. Обострения АД ежегодно в весенний период – высыпания на коже, покраснения, зуд. При осмотре элементы процесса представлены сухостью, покраснением, шелушением, инфильтрацией, микротрещинами кожи в области локтевых сгибов, ладони левой кисти, на подошвенной поверхности пальцев стоп. На левой голени спереди одиночный экзематозный очаг. Индекс SCORAD после применения мази с глюкокортикостероидом – 57,6 баллов. При обследовании в общем анализе крови эозинофилия 9%. В иммунограмме иммуноглобулины А, М, G без отклонений от нормальных возрастных показателей, уровень Т-лимфоцитов повышен – 72%, Теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) выше возрастной нормы – 70(%), теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) ниже нормы – 1(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови выше физиологических показателей – 196,2 МЕ/мл. Кардиоинтервалография: исходный вегетативный тонус – симпатикотония, вегетативная реактивность нормальная. Результаты исследований позволили сформулировать клинический диагноз: атопический дерматит распространенный, средней степени тяжести, стадия обострения, эритематозно-сквамозная форма. Сопутствующие диагнозы: бронхиальная астма, атопическая, легкая, персистирующая, период ремиссии. Лямблиоз. Аллергический персистирующий ринит. Лабильный перегиб желчного пузыря в области тела. Пациентке была проведена базисная терапия, после лечения мазями с глюкокортикоидами проводилась наружная терапия с эфтипелоидом С. После 64 комплексного лечения с аппликациями эфтипелоида С индекс SCORAD 23,6 баллов. При обследовании в общем анализе крови эозинофилы в норме 3%. В иммунограмме уровень Т-лимфоцитов снизился до физиологических величин – 61(%), Теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) упали до верхней границы возрастной нормы – 50(%), теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) повысились – 11(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови упал до физиологических показателей – 98,0 МЕ/мл. Кардиоинтервалография: вегетативный тонус – эйтония, вегетативная реактивность нормальная. 3.2. Эффективность комплексного лечения АД с использованием Эфтиллина С (2я группа) 3.2.1. Характеристика больных до лечения 3.2.1.1. Клиническая характеристика Первые признаки заболевания появились на первом году жизни у 19(63,3%) детей. Жалобы предъявляли на кожные высыпания, зуд. Патологический процесс был представлен эритемой, молочными корками, мокнутиями и локализовался на щеках, ягодицах, руках. Провоцирующими факторами являлись погрешности в диете, вирусные инфекции. 65 У 7 (23,3%) детей первая атака заболевания зарегистрирована в возрастной период с 1года до 3 лет, у 4 (13,3%) пациентов признаки болезни впервые появились после 3 лет. У детей с началом заболевания старше 1 года кожный процесс был в виде сухости кожи, расчесов, эритемы, папул. Провоцирующим фактором чаще выступали ОРВИ, профилактические прививки, погрешности в диете. Нарушение физиологического течения беременности наблюдалось у 15 (50%) матерей исследуемых аллергическим больных. заболеваниям Наследственная встречалась у 18 предрасположенность (60%) больных к АД, прослеживалось влияние, как материнской линии, так и отцовской. Клиническое обследование, лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов позволили установить наличие сопутствующей патологии у всех 30 исследуемых больных -100%. Структура сопутствующих заболеваний представлена в табл. 16 Таблица 16. Структура сопутствующих заболеваний Сопутствующие заболевания Группа исследования 2 Лямблиоз 11 (36,7%) Дисбиоз кишечника 14 (46,7%) Реактивный панкреатит 13 (43,3%) Цитомегаловирусная инфекция 11 (36,7%) Аллергический ринит 10 (33,3%) Гастродуоденит 14 (46,7%) Герпетическая инфекция 8 (26,7%) Перегиб желчного пузыря 6 (20%) Бронхиальная астма 4 (13,3%) Вегетососудистая дистония 6 (20%) Дисфункция желчного пузыря 4 (13,3%) Протозооз 2 (6,7%) n=30 66 Ожирение 2 (6,7%) Наиболее часто встречались лямблиоз – 11 (36,7%) детей, патология желудочно-кишечного тракта (дисбиоз кишечника, гастродуоденит, реактивный панкреатит – 30 (100%) пациентов, ВУИ (цитомегаловирусная, герпетическая инфекции) – 18 (60%) детей исследуемой группы, аллергический ринит – 10 (33,3%) пациентов. После применения гормональных мазей клиническая картина характеризовалась явлениями экссудации, лихенификации, эритемой, корками, мокнутиями, расчесами. Локализация кожного процесса определялась в области подколенных и локтевых сгибов, тыльной поверхности кистей. Больные предъявляли жалобы на высыпания, кожный зуд и у некоторых детей на нарушение сна. При осмотре выявлялись сухость кожи, эритема, папулы, экскориации, серозно-геморрагические корки, в типичных метах наблюдались участки лихенификации. Рецидивы 1-2 раза в год. Лихеноидная форма определялась у 23 (73,3%) больных АД, пруригенозная у 4 (13,3%) детей и эритематозно-сквамозная у 3 (10%) больных, страдающих АД. Для оценки клинической картины заболевания рассчитывали индекс шкалы SCORAD. Значение индекса шкалы SCORAD соответствовали клиническим проявлениям АД средней степени тяжести (табл. 18). Исходно наиболее тяжелая клиническая картина выявлена у больных с эритематозно-сквамозной формой АД, где индекс шкалы SCORAD до лечения был самым высоким (табл. 19). 3.2.1.2. Состояние иммунной системы У всех больных проведен анализ иммунограм до лечения (табл. 21). Для сравнения использовались нормативные показатели иммунограммы детей Пермского края под редакцией Б.А. Бахметьева [25]. Исследование было проведено 67 после применения гормональных мазей, на втором этапе лечения. В-лимфоциты у пациентов всех возрастных категорий оказались ниже коридора нормы. Большинство остальных показателей иммунограммы у исследуемых больных до лечения находились в пределах коридора физиологической нормы. Методом кластеризации пациенты группы исследования 2 были разделены по содержанию IgE на два кластера. Первый кластер объединял детей с высоким содержанием IgE (аллергическая форма АД), второй – с нормальным уровнем данного показателя (неаллергическая форма). Показатели клинической картины, иммунограм и ВНС у больных кластеров 1 и 2 представлены в табл. 24. Исходно клинические показатели АД у больных кластеров 1 и 2 равнозначны. В иммунограмме у пациентов, объединенных в кластер 1, прослеживается высокий уровень IgE. Напряжение симпатического звена вегетативной нервной системы ярко выражено у детей с высоким уровнем IgE. Средний уровень IgE у больных кластера 2 определялся в пределах коридора нормы. При анализе состояния иммунной системы выявлен низкий уровень Влимфоцитов. 3.2.1.3. Состояние ВНС Среди исследуемых пациентов преобладала эйтония - 13 больных (43,3%), симпатикотония определена у 8 больных (26,6%), ваготония - у 9 исследуемых детей (13,4%). 3.2.2. Результаты лечения 3.2.2.1. Клинические показатели 68 У всех больных наблюдалась положительная динамика клинических симптомов АД. Бальнеореакция отсутствовала. Критерии SCORAD у больных в группе АД, получавших комплексное лечение с эфтиллином С (M±m) до лечения, в процессе лечения и после него представлены в табл. 17 Таблица 17. Изменение критериев индекса SCORAD у больных АД в группе, получающей комплексное лечение с эфтиллином С (M±m) Интенсивность до лечения 4 день после через 6 мес. лечения лечения лечения после лечения эритемы 2,3±0,53 1,6±0,67*^ 1,2±0,38*^ 1,1±0,25*^ отека, папулы 2,0±0,26 1,3±0,48*^ 0,8±0,53*^ 1±0,4*^ корок, 1,8±0,38 1,4±0,56*^ 0,9±0,35*^ 0,5±0,51*^ экскориации 2,0±0,26 1,5±0,51*^ 0,9±0,37*^ 0,4±0,49*^ лихенификации 2,1±0,52 1,6±0,62*^ 1,2±0,53*^ 1,4±0,49*^ сухости кожи 2,97±0,183 2,3±0,48*^ 1,9±0,25*^ 1,7±0,47*^ зуда 4,2±1,04 1,7±0,99*^ 0,3±0,47*^ 0,1±0,35*^ нарушения сна 0,4±0,68 0,1±0,35*^ 0,0±0,0*^ 0,0±0,0*^ мокнутия Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок. Регресс клинической симптоматики наблюдался на 4 день лечения по всем признакам и продолжался до окончания проводимой терапии, объективные клинические критерии шкалы SCORAD уменьшились в 1,5 – 2 раза, исчезли нарушение сна и значительно уменьшился зуд (до 0,3±0,47 баллов). Собранные объективные и субъективные клинические признаки, определение площади поражения кожных покровов позволили рассчитать индекс шкалы SCORAD (табл. 18). 69 Таблица 18. Изменение индекса SCORAD у больных АД в исследуемой группе по результатам лечения(M±m) Сроки лечения до лечения через 5 дней после лечения через 6 от начала месяцев лечения индекс 53,4±3,31 40,6±12,30*^ 27,2±3,88*^ 23,5±6,12*^ SCORAD (баллы) Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Улучшение клинической картины наступало на 4 день применения эфтиллина С. Статистически достоверное снижение индекса SCORAD в 1,3 раза (p<0,05) наблюдалось на ранних этапах (5 день) комплексного лечения с аппликациями эфтиллина С, после окончания лечения индекс SCORAD уменьшился в 2 раза. У больных АД с лихеноидной и эритематозно-сквамозной формами было более значимое улучшение клинической картины, индекс SCORAD у этих пациентов снизился в 2 раза (p<0,05) (табл. 19). Таблица 19. Динамика индекса SCORAD у больных АД с разными клиническими формами в процессе лечения (медианы) Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- лечения форма форма сквамозная форма До 53,6 52,8 56,9 индекс лечения SCORAD После 30,9 26,5 27,4 (баллы) лечения * * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. 70 3.2.2.2. Показатели периферической крови Динамика основных показателей периферической крови у больных АД группы исследования 2 представлены в табл. 20 Таблица 20. Основные показатели ОАК у больных АД группы исследования 2 (медианы) Показатели 5-10 лет 11-16 лет ОАК До лечения После лечения До лечения После лечения Лейкоциты 8,1 7,7 * 8,5 7,5* 3,6 4,1 2,1 2,2 3,6 3,1 4,4 7,5 * (109/л) Эозинофилы (%) Моноциты (%) Примечание: *- статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05, относительно нормы; У детей всех возрастных категорий после терапии регистрировалось статистически достоверное уменьшение лейкоцитов в ОАК (p<0,05) однако оно не достигало коридора нормы. У детей 11-16 лет достоверно повысилось количество моноцитов (p<0,05). 71 3.2.2.3. Показатели иммунной системы Проведен анализ иммунограм больных, распределенных по возрасту (табл. 21). Таблица 21. Показатели иммунограммы на фоне комплексного лечения больных АД группы исследования 2 (M±m) Возраст Показатели до лечения после лечения через 6 мес. Ig G(г/л) 13,3±5,91 13,5±5,47 13,3±4,59 Ig A(г/л) 0,99±0,532 1,03±0,558 1±0,5 Т-лимф.(%) 58,7±16,09 58,8±16,43 61,3±13,29 В-лимф. (%) 15,9±6,13 16,7±7,43 15,4±7,99 5-10 Фаг.индекс 1,6±0,26 1,8±0,34^ 1,7±0,34 лет Ранние Е-РОК 40,6±15,21 40,4±12,45 44,9±12,05 ТТ- (%) 54,2±15,14 45,1±8,83 43,5±11,16 ТТ+ (%) 12,5±8,89 8,5±5,16 11,7±8,54 ТТ-/ТТ+ (%) 7,3±6,18 6,6±3,03 7,06±0,284 Продолжение таблицы 21. Ig G(г/л) 12,7±5,59 12,5±3,78 13,1±5,42 1,53±0,387 1,5±1,03 (%) 11-16 Ig A(г/л) 1,5±0,41 72 лет Т-лимф.(%) 57,9±11,21 57,7±8,39^ 56,6±9,38 В-лимф.(%) 17,1±6,36 15,9±3,95 13,8±5,45 Фаг.индекс 1,7±0,44 1,8±0,38 1,8±0,41 Ранние Е-РОК 41,7±9,22 41,6±10,82 36,4±9,76 ТТ- (%) 42,8±7,86 44,5±14,18 36,4±9,76^ ТТ+ (%) 11,6±8,10 13,2±7,87 8,4±4,89 ТТ-/ТТ+ (%) 7,6±1,93 5,2±1,69 5,5±3,69 (%) Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^ - достоверность различия значений по непараметрическому тесту Уилкоксона с уровнем значимости p< 0,05. Показатели иммунной системы в процессе лечения у исследуемых больных изменялись в пределах коридора возрастной нормы, за исключением лимфоцитов. По результатам лечения их уровень оставался Вниже физиологических нормативов. У детей 11-16 лет количество В-лимфоцитов даже уменьшилось (p<0,05). Для определения эффективности лечения проанализировано содержание иммуноглобулина Е в крови у больных АД. Одновременно с этим исследована динамика индекса SCORAD (табл. 22). Таблица 22. Показатели иммуноглобулина Е и индекса SCORAD у детей страдающих АД, в разные возрастные периоды в группе исследования 2 (медианы) Возраст Показатели до лечения после лечения через 6 мес. 73 5-7 лет IgЕ(МЕ/мл) 331,2 262,5*^ 246,7*^ индекс SCORAD 54,1 27,1 30,1 *^ *^ (баллы) 8-10 Ig E (МЕ/мл) 642,9 446,4*^ 420,9*^ лет индекс SCORAD 52,1 27,1 20,1 *^ *^ (баллы) 11-13 Ig E(МЕ/мл) 955,2 470,4 525,6 лет индекс SCORAD 54,4 23,6 23,6 * * (баллы) 14-16 Ig E (МЕ/мл) 921,4 696,3 596,6 лет индекс SCORAD 52,1 27,6 21,9 *^ *^ (баллы) Примечание: *- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверные величины ( тест Уилкоксона) с уровнем значимости p< 0,05. В исследуемой группе исходно определялся высокий показатель общего IgЕ у детей 8-16 лет. После проведенного лечения с применением эфтиллина С этот показатель уменьшился во всех возрастных категориях, наиболее выраженный и достоверный характер эти сдвиги имели у детей 11-13 лет. При этом уровень общего IgЕ в крови после терапии остался выше возрастной нормы. Индекс SCORAD достоверно снизился у детей всех возрастных категорий. Отмечена достоверная положительная корреляция между общим IgE и индексом шкалы SCORAD r - 0,5 (p<0,05). Уровень IgE у больных с различными клиническими формами АД группы исследования 2 представлен в табл. 23 74 Таблица 23. Содержание IgE у больных с разными клиническими формами АД в процессе лечения (медианы) Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- лечения форма форма сквамозная форма До 587,0 324,7 113,7 130,4 IgE лечения (МЕ/мл) После 405,5 262,3 лечения * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Исходно более высокое содержание IgE было у пациентов с пруригенозной формой, больные с эритематозно-сквамозной формой имели уровень данного показателя в пределах нормы. Общий IgЕ снизился, но не достиг верхних границ коридора нормы у пациентов с пруригенозной и лихеноидной формами АД (p<0,05). При эритематозно-сквамозной форме достоверных изменений этих показателей не выявлено. Исследована эффективность лечения в зависимости от исходной концентрации IgE (табл. 24). Таблица 24. Показатели вегетативной нервной системы, иммунитета и индекса SCORAD у больных АД, кластер 1 и 2 (медианы) Кластеры Показатели Индекс SCORAD Кластер 1 Кластер 2 до лечения после лечения до лечения 52,9 28,0* 53,5 после лечения 26,8* 75 (баллы) IgE (МЕ/мл) 811,9 Ig G(г/л) 13,8 Ig A(г/л) 617,3* 136,9 120,8 13,1 12,97 13,0 1,42 1,4 1,17 1,2 Т-лимф.(%) 65,9 64,2 55,04 55,7 В-лимф. (%) 18,4 16,9 15,6 16,1 Фаг.индекс 1,7 1,8 1,6 1,7 40,0 39,6 Ранние ЕРОК (%) 43,7 44,2 ТТ- (%) 53,6 51,8 46,9 41,9 ТТ+ (%) 11,0 13,1 12,6 9,7 ТТ-/ТТ+ (%) 8,5 4,3 7,0 6,6 АМо(%) 43,6 34,7 36,7 40,1 ИН (усл.ед.) 135,3 61,8 71,1 91,8 Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. У детей обоих кластеров клиническая картина изменилась равнозначно, индекс SCORAD снизился (p<0,05). Больные АД кластера 1, где исходно уровень IgE высокий, демонстрировали снижение данного показателя (p<0,05), но недостаточно, чтобы он достиг физиологических величин. В кластере 2 исходно у пациентов был нормальный уровень IgE, который и сохранился после терапии с применением эфтиллина С. 3.2.2.4. Показатели ВНС У всех детей группы исследования 2 изучено состояние ВНС. Динамика исходного вегетативного тонуса отражена в диаграмме 4. 76 Диаграмма 4 Изменение вегетативного тонуса у больных АД в группе исследования 2, n=30 30,0 24,0 количество больных 25,0 20,0 16,0 15,0 10,0 10,0 5,0 4,0 5,0 1,0 0,0 эйтония симпатикотония до лечения ваготония после лечения Количество больных с эйтонией после лечения увеличилось до 80%, а с симпатикотонией снизилось до 16,7%, количество пациентов с ваготоническим вегетативным тонусом после лечения составило 3,3%. Проведено исследование динамики показателей КИГ в процессе лечения у детей с различным исходным вегетативным тонусом (табл. 25). Таблица 25. Динамика показатели кардиоинтервалографии у детей, до и после лечения в зависимости от исходного тонуса ВНС (M±m) Исходный тонус ВНС Эйтония АМо(%) ИН (усл.ед.) Дх (с) до после до после до после лечения лечения лечения лечения 35,3 37,9 53,1 69,5 0,4 0,38 ±7,95 ±9,10*^ ±14,19 ±49,74 ±0,12 ±0,104 лечения лечения p Симпатикотония 52,5 39,0 181,7 86,9 0,2 0,35 ±7,11 ±15,15*^ ±57,89 ±72,37 ±0,07 ±0,108 p 77 Ваготония 21,6 39,4 19,6 114,4 0,5 0,3 ±2,70 ±22,63 ±2,70 ±124,61 ±0,05 ±0,16 p Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с нормой; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с нормой; p- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Анализ показателей кардиоинтервалографии после лечения свидетельствовал об изменении соотношения между вариантами исходного вегетативного тонуса. Показатели вегетативной нервной системы у пациентов с эйтоническим вегетативным тонусом в процессе лечения практически не изменились. У детей с симпатикотоническим тонусом произошло снижение симпатической активности, так как уменьшились показатели АМо (p<0,05) и ИН. Больные с ваготонией отреагировали усилением симпатоадреналовой системы за счет увеличения АМо и ИН и нормализации Дх (p<0,05). Изучена динамика показателей ВНС под влиянием комплексного лечения с эфтиллином С у больных с различными клиническими формами АД (табл. 26). Таблица 26. Динамика показателей ВНС до и после лечения у больных АД с разными клиническими формами (медианы) Показатели ВНС АМо (%) Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- форма форма сквамозная форма 38,8 39,8 38,7 После 31,0 39,8 44,3 лечения * * * До 98,8 91,9 108,0 56,3 90,4 120,3 До лечения ИН(у.е.) лечения После лечения * 78 До Дх (с) 0,3 0,38 0,3 После 0,34 0,36 0,4 лечения * * лечения Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Наиболее адекватно ответили на проведенную терапию дети с пруригенозной формой. У этих пациентов наблюдалась достоверное снижение АМо (p<0,05). У детей с лихеноидной формой сохранялось напряжение регуляторных систем, у больных с эритематозно-сквамозной формой обнаружено нарастание симпатической активности (увеличение АМо, p<0,05). Представляет интерес эффективность лечения атопического дерматита у больных с различным вегетативным тонусом (табл. 27). Таблица 27. Динамика показателей индекса SCORAD у детей, страдающих АД с различными типами исходного вегетативного тонуса (M±m) Сроки лечения эйтония симпатикотония ваготония до лечения 52,9±4,05 53,7±2,51 53,9±2,56 после лечения 27±4,6*^ 27,5±3,06 27,1±3,50*^ через 6 мес. 22,8±7,12*^ 24,4±5,64 23,6±4,29*^ Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Динамика клинических симптомов произошла независимо от исходного вегетативного тонуса. 3.2.2.5. Отдаленные результаты лечения 79 Через 6 месяцев после окончания комплексного лечения АД с аппликациями эфтиллина С был проведен анализ клинических данных и лабораторных исследований. У большинства больных определялся дальнейший регресс субъективных и объективных клинических признаков заболевания, что подтвердилось статистически достоверным снижением индекса SCORAD до 23,5±6,12 (баллов) (p<0,05). В наибольшей степени уменьшение индекса SCORAD произошло у детей с исходной эйтонией - до 22,8±7,12 (баллов) (p<0,05) (табл. 27). Общий IgE в сыворотке крови изменялся в разных возрастных группах по разному. У детей 5-7, 8-10 и 14-16 лет он снижался, но не достиг коридора нормы, а у больных 11-13 лет содержание общего IgЕ увеличилось (табл. 22). Изменения в иммунограмме фиксировались в пределах возрастной физиологической нормы, однако уровень В – лимфоцитов так и не достиг показателей нормативного коридора. У детей с исходно высокими показателями IgE (кластер 1) регистрировались неизменно высокие значения этого показателя 619,4±149,6 (МЕ/мл) (p<0,04), индекс SCORAD сохранялся на прежнем уровне (27,01±6,5, баллов). У пациентов кластера 2 индекс SCORAD снизился (p<0,05). Пример. Больной Константин М. 10 лет, находился в отделении аллергологии и иммунологии МУЗ ГДКБ №1 г. Перми с 29.10.2008г. по 14.11.2008г. Поступил с жалобами на высыпания, шелушения и зуд. Из анамнеза: ребенок от первой беременности. Течение беременности физиологическое, роды в срок. Наследственный анамнез отягощен по линии матери – медикаментозная аллергия. Из анамнеза заболевания: пищевая аллергия на рыбу; с 2 лет – начальные проявления атопического дерматита в виде покраснения и шелушения щек, периодические высыпания, с 3 до 8 лет обострений не было, с 8 лет вновь периодические высыпания, зуд, гиперемия на пальцах рук. Обострения АД ежегодно в весенне-осенний период – высыпания на пальцах рук, покраснения, трещины, зуд. Гипоаллергенную диету не соблюдает. При осмотре корочки и экскориации на туловище и конечностях, на указательном пальце правой кисти очаг гиперемии, инфильтрации, шелушения. Индекс SCORAD после применения 80 мази с глюкокортикостероидом – 55,6 баллов. При обследовании в общем анализе крови эозинофилия 5%. В иммунограмме иммуноглобулины А, М, G без отклонений от нормальных возрастных показателей, уровень Т-лимфоцитов повышен – 80%, Теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) выше возрастной нормы – 54(%), теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) ниже нормы – 3(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови выше физиологических показателей – 134,4 МЕ/мл. Кардиоинтервалография: исходный вегетативный тонус – симпатикотония, вегетативная реактивность асимпатикотоническая. Результаты исследований позволили сформулировать клинический диагноз: атопический дерматит распространенный, средней степени тяжести, стадия обострения, пруригенозная форма. Сопутствующие диагнозы: билиарная дисфункция. Лямблиоз. Хронический поверхностный антрум-гастрит, фаза субремиссии. Хронический катаральный дуоденит, фаза субремиссии. Пациенту была проведена базисная терапия, после лечения глюкокортикоидами проводилась наружная терапия с эфтилином С. После комплексного лечения с аппликациями эфтипелоида С индекс SCORAD 27,1 баллов. При обследовании в общем анализе крови сохранялась эозинофилия 5%. В иммунограмме уровень Тлимфоцитов оставались высокими – 79%, Теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) снизились но не до возрастных норм – 50(%), теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) повысились – 5(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови упал, но остался выше Кардиоинтервалография: физиологических вегетативный показателей тонус – – 106,8 эйтония, МЕ/мл. вегетативная реактивность асимпатикотоническая. 3.3. Эффективность лечения детей АД в контрольной группе (группа 3) 3.3.1. Характеристика больных до лечения 81 3.3.1.1. Клиническая характеристика Первая атака АД зарегистрирована у 20 детей (66,7%) в возрасте до 1 года. Манифестация характеризовалась сухостью и покраснением кожных покровов на лице (щеках), ягодицах и руках. У 12 (40%) детей в течение следующих нескольких месяцев симптомы поражения кожных покровов приобрели стойкий характер с появлением мокнутия, папулезно-везикулезных высыпаний и распространением процесса на туловище. Провоцирующим фактором чаще были нарушения в диете и респираторные заболевания. У 7 (23,3%) пациентов первые симптомы заболевания появились в возрасте от 1 до 3 лет и у 3 (10%) детей - позже 3 лет. Клинические проявления начала заболевания в старшем возрасте регистрировались в виде эритемы, сухости кожных покровов, лихенификаций, расчесов, с локализацией процесса на сгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов, тыльной части кистей рук. Провоцирующим фактором чаще были вирусные инфекции, профилактические прививки, нарушение диеты. Ежегодные обострения (1-2 раза в год) регистрировались у 13 (43,3%) исследуемых больных АД. Длительность и острота рецидива была различной, характеризовалась появлением корок, сухой или мокнущей экземы. Нарушение физиологического течения беременности наблюдалось у 10 (33,3%) матерей обследованных больных. Наследственная отягощенность в развитии аллергических заболеваний, как со стороны матери, так и со стороны отца встречалась у 17 (57%) больных АД группы контроля. С помощью клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования и консультаций специалистов удалось выявить сопутствующие заболевания у 27 (90%) больных данной группы. Структура сопутствующих заболеваний представлена в табл. 28 82 Таблица 28. Структура сопутствующих заболеваний Сопутствующие заболевания Группа контроля, n=30 Лямблиоз 16 (53,3%) Дисбиоз кишечника 17 (56,7%) Реактивный панкреатит 12 (40%) Цитомегаловирусная инфекция 8 (26,7%) Аллергический ринит 9 (30%) Гастродуоденит 6 (20%) Герпетическая инфекция 5 (16,7%) Перегиб желчного пузыря 6 (20%) Бронхиальная астма 3 (10%) Дисфункция желчного пузыря 2 (6,7%) Протозооз 4 (13,3%) Неврозоподобный синдром 2 (6,7%) Ожирение 2 (6,7%) Среди сопутствующей патологии у детей в группе контроля чаще встречалась патология желудочно-кишечного тракта – у 90% больных, лямблиоз – у 53,3% пациентов, ВУИ (цитомегаловирусная, герпетическая инфекции) – у 43,4% детей. На начало обследования больные предъявляли жалобы на высыпания, кожный зуд и нарушение сна. Клиническая картина характеризовалась явлениями экссудации, лихенификации, эритемой, корками, мокнутиями, расчесами. Локализация кожного процесса определялась в области подколенных и локтевых сгибов, тыльной поверхности кистей. При осмотре выявлялись сухость кожи, эритема, папулы, экскориации, серозно-геморрагические корки, в типичных метах наблюдались участки лихенификации (табл. 29). 83 Лихеноидная форма определялась у 22 (73,3%) больных АД, пруригенозная у 4 (13,3%) детей и эритематозно-сквамозная у 4 (13,3%) больных, страдающих АД. Для оценки клинической картины заболевания рассчитывали индекс шкалы SCORAD. Значения индекса шкалы SCORAD соответствовали клиническим проявлениям АД средней степени тяжести (табл. 30). Исходно наиболее яркая клиническая картина выявлена у больных с пруригенозной формой АД, где индекс шкалы SCORAD до лечения был самым высоким (табл. 31). 3.3.1.2. Состояние иммунной системы У всех больных до лечения проведен анализ иммунограм (табл. 33). Для сравнения использовались нормативные показатели иммунограммы детей Пермского края под редакцией Б.А. Бахметьева [25]. Основные показатели иммунограммы у исследуемых больных находились в пределах возрастной физиологической нормы. Исходно В – лимфоциты у детей 5-7 и 8-10 лет оказались ниже коридора нормы. У пациентов младших возрастных групп Т-хелперы находились на верхних границах возрастных показателей. Методом кластеризации больные контрольной группы были разделены на два кластера. Первый кластер включал детей с высокими значениями IgE (аллергическая форма АД, 23,3% детей), второй (неаллергическая – 76,7%) с нормальным уровнем данного показателя. В табл. 36 представлены изменения клинической картины, иммунной и вегетативной нервной систем у детей кластера 1 и 2 контрольной группы. Исходно у больных обоих кластеров тяжесть клинической картины с учетом индекса SCORAD была одинаковой, а содержание В-лимфоцитов было понижено. Исходные показатели вегетативной нервной системы у больных с нормальным содержанием IgE свидетельствовали о напряжении симпатического звена, за счет повышения АМо и ИН. 84 3.3.1.3. Состояние ВНС Среди исследуемых пациентов преобладала эйтония – у 15 (50%) детей, симпатикотония определялась у 8 (26,7%), ваготония - у 7 (23,2%) исследуемых детей. Исходно у пациентов с симпатикотоническим и ваготоническим вегетативным тонусом субъективные и объективные клинические критерии АД , оцененные по шкале SCORAD были ярче, чем при эйтонии (табл. 39). 3.3.2. Результаты лечения 3.3.2.1. Клинические показатели У всех больных наблюдалась положительная динамика клинических симптомов АД. Критерии SCORAD у больных АД в группе контроля до лечения, в процессе лечения и после него представлены в табл. 29 Таблица 29. Критерии индекса SCORAD у больных АД в контрольной группе до лечения, в процессе лечения и после него (M±m) Интенсивность до 5 день после через 6 мес. лечения лечения лечения после лечения 85 эритема 2,4±0,49 2,1±0,43*^ 1,5±0,51*^ 1,47±0,507*^ отек, папулы 2,1±0,37 1,9±0,37*^ 1±0,4*^ 1,1±0,55*^ корки, мокнутия 1,9±0,43 1,8±0,48*^ 1±0,4*^ 0,5±0,57*^ экскориации 2,1±0,52 2±0,6*^ 1,2±0,69*^ 0,6±0,81*^ лихенификация 2,2±0,59 2,1±0,66*^ 1,5±0,57*^ 1,7±0,55*^ сухость кожи 2,8±0,41 2,6±0,50*^ 2±0,3*^ 2±0,5*^ зуд 3,3±0,88 1,7±0,83*^ 0,9±0,52*^ 0,6±0,57*^ нарушение сна 0,5±0,78 0,3±0,53*^ 0±0,0*^ 0±0,0*^ Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок. В отличие от групп наблюдения 1 и 2 регресс клинической симптоматики появился ближе к концу лечения, на 5 день зафиксировали только уменьшение зуда. Лучше всех отреагировали на проведенную терапию такие симптомы как отек, корки, мокнутия, они уменьшились в 2 раза. Остальные клинические объективные и субъективные критерии после лечения снизились в 1,5 раза. Среди пациентов группы контроля значительное улучшение наблюдалось только у 7 (23,3%) детей, больных АД. Собранные объективные и субъективные клинические признаки, определение площади поражения кожных покровов позволили рассчитать индекс шкалы SCORAD (табл. 30). Таблица 30. Изменение индекса SCORAD у больных АД в контрольной группе в процессе лечения (M±m) Сроки лечения до лечения через 5 дней от начала лечения после лечения через 6 месяцев 86 индекс 53±4,1 50,1±11,11*^ 32,2±5,22*^ 28,8±8,79*^ SCORAD (баллы) Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Статистически достоверное (p<0,05) снижение индекса шкалы SCORAD началось только к концу терапии, показатель уменьшился в 1,5 раза. В результате терапии у больных с разными клиническими формами АД регистрировалось снижение индекса SCORAD у всех больных этой группы в 1,7 раз (p<0,05) (табл. 31). Таблица 31. Динамика индекса SCORAD у больных АД с разными клиническими формами в группе контроля до и после лечения (медианы) Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно лечения форма форма -сквамозная индекс форма SCORAD До (баллы) лечения 54,9 52,9 51,4 После 36,1 32,0 29,2 лечения * * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. 3.3.2.2. Показатели периферической крови Динамика показателей периферической крови у больных разных возрастных когорт, страдающих АД, представлена в табл. 32 87 Таблица 32. Основные показатели ОАК у больных АД группы контроля (медианы) Показатели 5-10 лет ОАК До лечения 11-16 лет После лечения До лечения После лечения Лейкоциты (109/л) 7,2 6,7 * 9,3 7,1* Эозинофилы (%) 3,9 3,7 4,1 3,8 Моноциты(%) 4,6 3,6 4,6 3,9 Примечание: p - статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05; *- статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05, относительно нормы; В ОАК у детей 5-10 лет регистрировалось снижение количества лейкоцитов в пределах коридора нормы (p<0,05). У старших пациентов исходно повышенный уровень лейкоцитов снизился до нормальных показателей (p<0,05). 3.3.2.3. Показатели иммунной системы Проведен анализ иммунограм больных группы контроля, распределенных по возрасту (табл. 33). Таблица 33. Динамика показателей иммунограммы на фоне комплексного лечения больных АД группы контроля (M±m) Возраст 5-10 Показатели до лечения после лечения через 6 мес. Ig G(г/л) 12,1±5,39 12,9±5,04 14,3±5,16^ Ig A(г/л) 1,2±0,42 1,2±0,62 1,3 ±0,68 Т-лимф.(%) 59,45±13,75 59,4±15,97 57,7±16,18 В-лимф. (%) 17,6±8,86 16,5±6,52 17,1±7,46 Фаг.индекс 1,55±0,240 1,56±0,374 1,6±0,34 88 лет Ранние Е-РОК 44,5±10,78 43,1±9,28 46,8±8,55 ТТ- (%) 43,5±15,84 45,5±12,79 46,9±10,89 ТТ+(%) 15,5±10,59 8,2±5,53^ 8,1±4,43^ ТТ-/ТТ+ (%) 5,7±6,49 8,2±6,36^ 7,5±1,07^ Ig G(г/л) 11,7±2,14 12,6±2,88 12,2±3,64 11-16 Ig A(г/л) 0,89±0,603 1,05±0,637^ 1,1±0,73 лет Т-лимф. (%) 60±12,2 60,3±9,71 65,4±8,91 В-лимф. (%) 27,8±13,73 20±9,5 23,5±13,99 Фаг.индекс 1,4±0,20 1,6±0,34 1,7±0,52 Ранние Е-РОК 36,6±14,64 34,75±9,895 40,3±16,02 ТТ- (%) 35,6±8,98 45,6±13,74^ 46,1±13,82^ ТТ+(%) 21,6±7,54 13,5±9,35^ 15,1±5,28 ТТ-/ТТ+(%) 1,9±0,89 4,5±2,51^ 3,5±1,73^ (%) (%) Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^ - достоверность различия значений по непараметрическому тесту Уилкоксона с уровнем значимости p< 0,05. Уровень В-лимфоцитов у детей 5-7 и 8-10 лет после лечения оставался ниже физиологической нормы. Другие показатели иммунной системы в процессе лечения были в пределах коридора возрастной нормы. Изучена динамика содержания общего IgЕ в крови под влиянием лечения. Одновременно с этим исследована динамика индекса SCORAD у больных АД контрольной группы (табл. 34). Таблица 34. Показатели иммуноглобулина Е и индекса SCORAD у детей страдающих АД группы контроля, в процессе лечения (медианы) Сроки наблюдения 5-7 Ig E(МЕ/мл) до лечения после лечения через 6-12 мес. 281,4 244,0 241,5 89 лет индекс SCORAD 54,6 (баллы) 31,6 35,1 *^ *^ 8- Ig E (МЕ/мл) 66,3 65,7 81,4 10 индекс SCORAD 53,6 31,6 20,1 лет (баллы) *^ *^ 11- Ig E(МЕ/мл) 101,3 90,3 114,3 13 индекс SCORAD 54,6 31,6 27,1 лет (баллы) *^ *^ 14- IgE (МЕ/мл) 713,1 557,3 729,5 16 Индекс SCORAD 53,1 31,6 23,2 лет (баллы) *^ *^ Примечание: *- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверные величины (тест Уилкоксона) с уровнем значимости p< 0,05. Под влиянием лечения наблюдалось небольшое снижение содержания IgE у детей всех возрастных категорий, у пациентов 5-7 и 14-16 лет после проведенного лечения этот показатель уменьшился в 1,1 и 1,3 раза соответственно, но не достиг физиологической нормы. Индекс SCORAD снизился практически одинаково у детей всех возрастов (p<0,05). Значимой корреляции между общим IgE и индексом шкалы SCORAD не выявлено. Исследован уровень IgE у больных с разными клиническими формами АД (табл. 35). Таблица 35. Динамика содержания IgE в крови больных АД с разными клиническими формами (медианы) Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- лечения форма форма сквамозная форма До лечения 203,5 208,7 374,0 IgE После 215,1 169,1 326,9 (МЕ/мл) лечения * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. 90 Исходно высокие значения IgE у больных с эритематозно-сквамозной формой после лечения снизились, но не достигли нормы (p<0,05), у пациентов с лихеноидной формой произошло падение этого показателя до физиологических значений (p<0,05). Исследована эффективность лечения в зависимости от исходной концентрации IgE (табл. 36). Регресс кожной симптоматики регистрировался у детей обоих кластеров, падение индекса SCORAD произошло в кластере 1 и 2 равнозначно (p<0,05). Иммунная система отреагировала на лечение небольшим снижением IgE у пациентов кластера 1, при этом показатель не достиг физиологической нормы (p<0,05). У пациентов с высоким содержанием IgE после лечения произошло повышение АМо (p<0,05), что свидетельствует о повышении симпатической активности (табл. 36). Таблица 36. Динамика показателей вегетативной нервной системы, иммунитета и индекса SCORAD у больных АД, кластер 1 и 2 до и после лечения (медианы) Кластеры Показатели Кластер 1 Кластер 2 после до лечения после лечения до лечения 52,6 30,2* 53,1 32,8* IgE (МЕ/мл) 668,5 552,9* 96,6 87,7 Ig G(г/л) 13,2 14,1 11,6 12,4 Ig A(г/л) 1,1 1,3 1,08 1,1 Т-лимф. (%) 51,3 51,9 62,1 62,0 В-лимф. (%) 15,9 17,3 21,7 18,1 Фаг.индекс 1,4 1,6 1,52 1,54 Индекс SCORAD лечения (баллы) 91 Ранние Е- 38,0 43,1 43,7 40,2 ТТ- (%) 38,7 42,6 42,2 46,5 ТТ+ (%) 23,0 11,4 15,3 9,0 ТТ-/ТТ+ (%) 1,9 4,9 5,5 7,9 АМо(%) 29,1 39,0* 36,7 34,6 ИН (усл.ед.) 46,3 67,0 108,2 68,0 РОК (%) Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. 3.3.2.4. Показатели ВНС У всех детей группы контроля изучено состояние ВНС. Динамика исходного вегетативного тонуса отражена в диаграмме 5. Диаграмма 5 92 Изменение вегетативного тонуса у больных АД в группе контроля, n= 30 количество больных 30,0 24,0 25,0 20,0 15,0 15,0 8,0 10,0 7,0 3,0 5,0 3,0 0,0 эйтония симпатикотония до лечения ваготония после лечения Количество больных с эйтонией после лечения увеличилось до 80%, а с симпатикотонией и ваготонией снизилась до 10%. Проведено исследование динамики показателей КИГ в процессе лечения у детей с различным исходным вегетативным тонусом (табл. 37). Таблица 37. Динамика показателей кардиоинтервалографии у детей, страдающих АД до и после лечения в зависимости от исходного вегетативного тонуса в группе контроля (M±m) Вегетативный тонус Эйтония АМо(%) ИН (усл.ед.) до после До лечения лечения лечения 32,5 35,3 54,3 58,3 0,44 0,41 ±6,12 ±10,19*^ ±13,41 ±23,56 ±0,155 ±0,104 243,1 99 0,2 ±180,05 ±61,6 ±0,09 Симпатикотония 55,5 41,9 после Дх (с) до лечения лечения после лечения 0,3 93 ±16,20 ±11,18*^ Ваготония 20,2 30,4 ±4,66 ±10,09*^ ±0,15 17,9 53,7 0,6 ±4,40 ±29,25 ±0,13 0,37 ±0,095 Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. У пациентов с эйтоническим вегетативным тонусом в процессе лечения увеличился АМо (p<0,05), уменьшился Дх (p<0,05), ИН практически не изменился и оставался в пределах коридора нормы. У детей с симпатикотонией произошло уменьшение АМо (p<0,05) и ИН, что указывает на уменьшение симпатической активности. У больных с ваготонией увеличились ИН и АМо (p<0,05), снизился уровень Дх (p<0,05). Изучена динамика показателей ВНС под влиянием комплексного лечения у больных с различными клиническими формами АД (табл. 38). Таблица 38. Динамика показателей ВНС после лечения у больных АД с разными клиническими формами (медианы) Показате Сроки Пруригенозная Лихеноидная Эритематозно- ли лечения форма форма сквамозная форма АМо (%) До 35,3 35,6 34,8 После 35,8 35,3 37,3 лечения * * * До 69,0 101,4 76,6 После 70,8 68,6 60,0 лечения * * * лечения ИН(у.е.) лечения 94 Дх (с) До 0,35 0,45 0,35 После 0,38 0,38 0,4 лечения * * * лечения Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. На проводимое лечение больные с пруригенозной формой ответили ростом ИН (p<0,05) при неизменности АМо (p<0,05), с эритематозно-сквамозной формой – увеличением АМо (p<0,05), что в обоих случаях свидетельствует об активации симпатического отдела ВНС. Представляет интерес эффективность лечения атопического дерматита у больных с различным вегетативным тонусом (табл. 39). Таблица 39. Динамика показателей индекса SCORAD у детей, страдающих АД, с различными типами исходного вегетативного тонуса (M±m) Сроки лечения эйтония симпатикотония ваготония до лечения 51,4±4,11 54,4±3,64 54,1±4,21 после лечения 33,2±5,36*^ 33±3,8 30,1±6,01*^ через 6 мес. 31,8±6,29*^ 30,4±9,51 23,2±9,39*^ Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; ^- достоверность различия значений (тест Уилкоксона) связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05. Динамика клинических симптомов не зависела от исходного вегетативного тонуса. 3.3.2.4. Отдаленные результаты лечения 95 Через 6 месяцев после окончания комплексного лечения АД в контрольной группе был проведен анализ клинических данных и лабораторных исследований. У большинства больных определялся дальнейший регресс таких субъективных и объективных клинических признаков заболевания как мокнутия, корки, экскориации, зуд. Остальные признаки не изменились. Индекс SCORAD снизился до 28,8±8,79 (баллов) (p<0,05). Определена зависимость динамики индекса SCORAD от типа исходного вегетативного тонуса. Этот показатель снизился у ваготоников на 23% (до 23,2±9,39 (баллов), p<0,05), у эйтоников он увеличился до 31,8±6,29 (баллов) (p<0,05). У больных с симпатикотоническим типом исходного вегетативного тонуса индекс SCORAD изменился незначительно, снижение на 5%. У детей 5-7 лет концентрация IgE в сыворотке крови незначительно снизилась, не достигнув коридора нормы, а у больных 14-16 лет этот показатель увеличился и достиг исходного уровня. Уровень В – лимфоцитов в крови детей 5-10 лет остался низким. У больных с исходно высоким содержанием общего IgE (кластер 1) регистрировалось повышение общего IgE до исходных величин, при этом наблюдался слабый регресс объективных и субъективных клинических признаков АД (индекс SCORAD – 32,4±8,7 (баллов), p<0,05). У детей с нормальным содержанием IgE (кластер 2) через 6 месяцев регистрировалось увеличение уровня данного показателя, но в пределах физиологической нормы и небольшой регресс кожных симптомов, падение индекса SCORAD до 27,1±8,7 (баллов), (p<0,05). В иммунограмме количество Влимфоцитов осталось низким, соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам значительно выше нормы 6,1±4,6 (%) (p<0,05). Пример. Больная Юлия К., 8 лет, находилась в отделении аллергологии и иммунологии МУЗ ГДКБ №1 г. Перми с 12.11.2008г. по 28.11.2008г. Поступила с жалобами на высыпания на коже кистей рук, зуд и нарушение сна. Из анамнеза: Ребенок от второй беременности, вторых родов. Течение беременности 96 физиологическое, роды в срок. Наследственный анамнез не отягощен. Из анамнеза заболевания: с 1 месяца жалобы на периодические покраснения, шелушение, сухость кожных покровов в локтевых сгибах, за ушами и в области лба. Обострения АД ежегодно в холодное время года и при нарушении диеты (на сладкое). При осмотре кожных покровов сухость, покраснение, мокнутия, корки в области пальцев и ладони правой кисти. Индекс SCORAD после применения мази с глюкокортикостероидом – 55,6 баллов. При обследовании в общем анализе крови эозинофилов 2%. В иммунограмме иммуноглобулины М, G без отклонений от нормальных возрастных показателей, иммуноглобулин А выше возрастной нормы – 2,3 г/л, уровень Т-лимфоцитов понижен – 32%, Теофиллинрезистентные Е-РОК (Тт-) выше возрастной нормы – 50(%), теофиллинчувствительные Е-РОК (Тт+) – 10(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови немного выше физиологических показателей – 96,0 МЕ/мл. Кардиоинтервалография: исходный вегетативный тонус – ваготония, вегетативная реактивность нормальная. Результаты исследований позволили сформулировать клинический диагноз: атопический дерматит, средней степени тяжести, стадия обострения, эритематозно-сквамозная форма. Сопутствующие диагнозы: дисбиоз кишечника, неврозоподобный синдром. Пациентке была проведена базисная терапия, после лечения глюкокортикоидами проводилась наружная терапия с эфтипелоидом С. После комплексного лечения с аппликациями эфтипелоида С индекс SCORAD 31,6 баллов. При обследовании в общем анализе крови эозинофилы выросли 3%. В иммунограмме уровень Т-лимфоцитов еще снизился– 30%, наблюдался рост Теофиллинрезистентных Е-РОК (Тт-) до 55(%) и теофиллинчувствительных ЕРОК (Тт+) до 12(%). Уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови повысился выше возрастнх нормативов – 120,0 МЕ/мл. Кардиоинтервалография: вегетативный тонус – эйтония, вегетативная реактивность нормальная. Резюме. Таким образом, у больных, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С наблюдался регресс клинических признаков уже на 3-й день проводимой терапии. Произошло снижение количества общих Т лимфоцитов увеличение концентрации IgA, снижение содержания IgE в крови, наиболее 97 выраженное у детей 5-7 и 11-13 лет и у больных с лихеноидной и эритематозносквамозной формой. Пациенты с высоким и нормальным содержанием IgE ответили на комплексную терапию с эфтипелоидом С выраженным регрессом кожной симптоматики. Коррекция иммунной и вегетативной систем была более убедительной у больных с аллергической формой АД. Коррекция показателей вегетативной нервной системы наблюдалась у больных АД всех клинических форм. У больных получавших комплексное лечение с эфтиллином С регресс клинической симптоматики регистрировался только на 4-й день терапии. Уровень IgE после терапии не достиг возрастных норм. У детей с высоким и нормальным содержанием IgE не произошло нормализации показателей иммунной системы. Коррекция дисбаланса показателей вегетативной нервной системы зарегистрирована только у больных с аллергической формой АД, у больных с пруригенозной формой АД. У детей контрольной группы регресс клинических симптомов наблюдался лишь в конце терапии. Уровень IgE снижался, но не до физиологических величин. Коррекции иммунной и вегетативной систем у больных с исходно высоким и нормальным содержанием IgE не произошло. Больные с эйтоническим вегетативным тонусом ответили на терапию усилением симпатического звена. 98 Глава 4. Сравнительная оценка эффективности лечения больных АД в зависимости от вида наружной терапии 4.1 Сравнительная оценка результатов лечения по клиническим показателям Учитывая площадь поражения, субъективные и объективные признаки заболевания проследили изменения индекса SCORAD у наблюдаемых больных, получающих три вида наружной терапии (табл. 40). Таблица 40. Изменение индекса SCORAD у больных АД в исследуемых группах под влиянием лечения (M±m) (баллы) Периоды Группа Группа Группа досто лечения исследования 1 исследования 2 контроля верность до лечения 51,58±5,039 53,36±3,311 52,99±4,142 через 5 дней 27,6±7,76* 40,6±12,30* 50,1±11,11* после 17,9±6,11* 27,17±3,881* 32,2±5,22* лечения p, p p, p от начала лечения p<0,05 p<0,01 p<0,05 через 6 13±6,4* 23,47±6,115* 28,8±8,78* p<0,05 99 месяцев p, p p, p p<0,01 p<0,05 Примечание:*- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; P1- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 2 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P3 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2. Из таблицы видно, значимое достоверное падение индекса шкалы SCORAD в группе исследования 1 регистрировалось уже на 5 день терапии и сохранялось до конца лечения, p<0,05. У больных группы исследования 2 и контроля наблюдался регресс клинической симптоматики, но он был менее убедительным. Выраженность эффекта терапии в исследуемых группах представлена в табл. 41 Таблица 41. Сравнительная выраженность клинического эффекта, полученного в результате лечения АД, в разных группах (∆, M±m) Группы ∆ до лечения- ∆ до лечения- исследования и после лечения через 6 мес. после контроля достоверность лечения Группа 33,7±6,17* 38,6±6,77* p1<0,05 исследования 1 p1, p3 p1, p3 p3<0,02 Группа 26,2±4,30* 29,9±6,39* p2<0,02 исследования 2 p2, p3 p2, p3 p3<0,02 20,8±6,20* 24,2±9,60* n=30 n=30 Группа контроля n=30 Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; P1- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных контрольной группы; 100 P2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 2 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P3 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2. Наибольшая выраженность эффекта регистрировалась у пациентов, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С, дельта индекса SCORAD в этой группе самая большая во все периоды терапии (p<0,02). Наименьшая эффективность лечения определялась в группе контроля.Анализ отдельных клинических симптомов АД (эритема, отек, корки, мокнутия, экскориации, лихенификации, сухость кожи, зуд) также показал, что статистически достоверная разница между показателями до и после лечения в группе исследования 1 оказалась выше, чем в других группах больных (p<0,05) (табл. 5, 17, 29). В свою очередь, у пациентов, получавших комплексное лечение с эфтиллином С достоверное изменение было менее выражено но более значимое, чем в группе контроля (p<0,05) (табл. 41). Различий в динамике других симптомов (папулы, нарушение сна) не было. Исследована выраженность эффективности лечения в зависимости от клинической формы АД (табл. 42). Таблица 42. Динамика индекса SCORAD у больных АД с различными Продолжение таблицы 42. Эритематозн я ф. Лихеноидна ая ф. Пруригенозн о-сквамозная ф. Эритематозн я ф. Лихеноидна и контроля ая ф. контроля Пруригенозн исследования 2 о-сквамозная ф. исследования 1 Эритематозн исследования я ф. Группа Лихеноидна Группа ая ф. Группа Пруригенозн Группы о-сквамозная ф. клиническими формами (медиана) 101 инде До кс лечен 49,0 51,4 54,9 53,6 52,8 56,9 54,9 52,9 51,4 После 18,9 17,4 19,9 30,9 26,5 27,4 36,1 32,0 29,2 * * * * * * * * ия SCO RAD лечен * (балл ия ы) Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. Во всех группах наблюдения наиболее выраженная динамика индекса SCORAD определялась у пациентов с лихеноидной и эритематозно-сквамозной формами. Наиболее выраженное снижение этого показателя регистрировалось в группе исследования 1 (p<0,05). Прослежена выраженность динамики индекса SCORAD по величине ∆ в различные периоды заболевания у больных с разными клиническими формами АД (табл. 43). Таблица 43. Выраженность динамики индекса SCORAD в процессе лечения у больных АД с разными клиническими формами (∆) дован ия До - Эритематозно-сквамозная ф. иссле Лихеноидная ф. контроля Пруригенозная ф. исследования 2 Эритематозно-сквамозная ф. исследования 1 Лихеноидная ф. ы Пруригенозная ф. Группа Эритематозно-квамозная ф. Группа Лихеноидная ф. Группа Пруригенозная ф. Групп 30,1 32,7 35,0 22,8 26,3 32,8 19,8 20,9 22,3 после * * * * * лечен P1, P1, P1, P2, P2, ия P3 P3 P2 P3 P3 После 1,3 5,6 5,2 2,9 4,5 лечен * * * * ия - P1, P1, P2, P2, через P3 P3 P3 P3 P1 * * * достоверность 102 P1<0,05 P2<0,04 P3<0,005 3,5 2,0 4,8 * * 3,3 P1<0,01 P2<0,008 P3<0,004 6 мес. Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; P1- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 2 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P3 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2. Наиболее значимая разница показателей шкалы SCORAD (дельта) зафиксирована у больных, получавших комплексное лечение с аппликациями эфтипелоида С (p<0,05). Наибольшее по величине снижение индекса определялось у детей с эритематозно-сквамозной и лихеноидной формами. У пациентов группы исследования 2 с эритематозно-сквамозной и лихеноидной формами динамика показателей индекса SCORAD до и после лечения была выше, чем у больных с пруригенозной формой (p<0,05). Динамика индекса SCORAD 103 была наименьшей у больных контрольной группы (p<0,05) и не различалась при разных клинических формах. Отдаленные результаты. В группе исследования 1 через 6 месяцев после лечения наблюдалось дальнейшее снижение субъективных и объективных критериев шкалы SCORAD до 13±6,4 баллов (p< 0,05). Разница между значениями индекса шкалы SCORAD после лечения и через 6 месяцев после лечения в этой группе больных была самой высокой, ∆ - 4,9 баллов. Это указывает на стойкий терапевтический эффект, полученный в процессе комплексного лечения с эфтипелоидом С. В других группах уменьшение индекса шкалы SCORAD было не таким значимым. В группе исследования 2 индекс снижался до 23,5±6,12баллов (p<0,05), ∆ 3,7 баллов. В группе контроля через 6 месяцев после лечения индекс SCORAD равнялся 28,8±8,79 баллам (p<0,05), ∆- 3,3 балла. Статистически достоверное (p<0,05) улучшение клинической картины с учетом шкалы SCORAD определялось более ярко у пациентов с лихеноидной (∆ 5,6 балла) и эритематозно-сквамозной (∆ - 5,2 балла) формами, получавших комплексное лечение с аппликациями эфтипелоида С. В группе исследования 2 у больных с этими клиническими формами также наблюдался статистически достоверный (p<0,05) но менее выраженный терапевтический эффект, чем в группе исследования 1. В контрольной группе больные с лихеноидной и пруригенозной формами АД демонстрировали через 6 месяцев незначительное улучшение (p<0,05). 4.2 Динамика показателей иммунограммы больных АД в процессе лечения 104 В группе исследования 1 после окончания терапии произошло снижение общего количества Т-лимфоцитов (p<0,05). При этом наблюдалась тенденция к уменьшению теофелинрезистентных Е-РОК (p<0,1). Количество В - лимфоцитов у детей всех возрастных групп осталось на уровне ниже физиологического (табл. 9). У пациентов группы исследования 2 после лечения содержание в крови Тлимфоцитов существенно не изменилось. Количество В - лимфоциты оставалось ниже коридора нормы. Фагоцитарная активность лейкоцитов у детей 11-16 лет незначительно возросла (p<0,05) (табл. 21). В контрольной группе количество Т-лимфоцитов и фагоцитарная активность лейкоцитов также существенно не изменились (табл. 33). Через 6 месяцев после лечения содержание Т и В – лимфоцитов во всех группах исследования достоверно не изменилось. В группе исследования 1 у детей 5-10 лет зарегистрировано значимое увеличение фагоцитарной активности лейкоцитов (p<0,05). Динамика показателей гуморального звена иммунитета была следующей. В группе исследования 1 после окончания терапии наблюдалось небольшое по величине повышение уровня иммуноглобулинов А у детей младших возрастных групп (p<0,05), которое сохранялось в течение 6 месяцев (табл. 9). Особый интерес представляла динамика IgE в процессе лечения (табл. 44). Таблица 44. Динамика иммуноглобулина Е у детей, страдающих АД, мес. Через 6 лечения После лечения До мес. Через 6 лечения После лечения контроля До исследования 2 мес. исследования 1 Через 6 Группа лечения Группа После Группа лечения До Норма Ig E МЕ/мл) Возраст детей в исследуемых группах в разные возрастные периоды (медианы) 105 5-7 лет до 420,5 228,7 345,6 * * 141,9 87,3 343,4 90 290,4 233,3 235,1 281,4 244,0 241,5 248,1 386,2 279,0 265,9 66,3 65,7 81,4 258,4 164,8 456,9 363,3 406,5 101,3 90,3 114,3 * * 162,0 138,7 284,7 249,6 222,3 713,1 557,3 729,5 8-10 лет до 90 11-13 лет до 200 14-16 лет до 210,0 200 Примечание: *- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; У больных в группе исследования 1 наблюдалось выраженное падение общего IgE в крови у детей всех возрастных категорий (в 1,3 - 1,8 раза). При этом у пациентов 8-10 и 14-16 лет этот показатель после комплексного лечения с применением аппликаций эфтипелоида С достиг нормальных физиологических величин, у детей 11-13 лет он приблизился в верхним границам нормы (p<0,05). У детей в группе исследования 2 общий IgE снизился не так значительно (в 1,1-1,3раза) и ни в одной возрастной категории не достиг физиологической нормы. В контрольной группе этот показатель после лечения достоверно не изменился. У пациентов групп исследования 1 и 2 прослеживалась корреляция умеренной силы между индексом шкалы SCORAD и общим IgE (r - 0,5, p<0,05). Выраженность динамики IgE (по показателю дельта) в зависимости от варианта лечения представлена в табл. 45 Таблица 45. Сравнительная выраженность динамики общего IgE в исследуемых группах (∆, медианы) Возраст Группа Группа Группа детей исследования 1 исследования 2 контроля Досто- 106 До - После – До - После – До - После – после через 6 после через 6 после через 6 лечения мес. лечения мес. лечения мес. 5-7 222,1 117,7 57,1 0,5 лет * P1, P3 * P3 * P3 * P3 54,5 160,8 106,3 89,1 8-10 лет 11-13 лет 84,8 93,6 P1 0,6 8,1 13,1 0,5 4,1 43,1 11,04 23,9 14-16 лет верность P1<0,02 P3<0,05 P1<0,007 P2<0,02 48,2 23,2 36,1 27,4 35,8 22,2 P2 Примечание*- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; P1- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 2 в сравнении с показателями больных контрольной группы; P3 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2. Наибольшая эффективность лечения по показателю дельта зарегистрирована в группе исследования 1 (∆-221,2, p<0,01). У детей, получавших лечение с эфтиллином С, самые высокие средние значения дельты определялись у больных 8-10 лет (∆-106,3, p>0,05). В группе контроля значения данного показателя оказались менее значимыми. Выраженность динамика общего IgE (по показателю дельта) в процессе лечения у больных с различными клиническими формами АД представлена в табл. 46 Таблица 46. Сравнительная характеристика выраженности изменений общего IgE после лечения у больных АД с разными клиническими формами Группа Группа лечения исследования 1 исследования 2 контроля сть Группа верно Сроки досто (∆, медианы) p3 p3 15,6 181,6 59,5 16,7 11,5 39,6 47,2 p4 p1 p1 p4 Эритематозно-сквамозная ф. Эритематозно-сквамозная ф. лечения Лихеноидная ф. p2, Пруригенозная ф. p1, Эритематозно-сквамозная ф. после Лихеноидная ф. 213,5 120,9 Пруригенозная ф. До - Лихеноидная ф. Пруригенозная ф. 107 p2<0,04 p4 p3<0,04 p4 p4<0,05 После 177,9 39,3 116,9 5,3 8,8 6,6 лечения p4 p4 p4 p3 p3 p4 p4 p4 - через p1<0,04 4,9 2,8 5,6 p1<0,01 p2<0,008 p3<0,04 6 мес. p4<0,05 Примечание: p1- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных контрольной группы; p2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 2 в сравнении с показателями больных контрольной группы; p3 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 показателей группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2; p4 - достоверность различия значений по непараметрическому тесту Колмогорова-Смирнова с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с показателями больных контрольной группы. Наиболее выраженная динамика общего IgE определялась у больных с пруригенозной и лихеноидной формами, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С (p<0,04). Некоторое снижение общего IgE зарегистрировано так же и у детей группы исследования 2 с пруригенозной формой (p<0,04). В контроле колебания этого показателя были недостоверными. Через 6 месяцев у детей старших возрастных групп получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С общий IgE продолжал снижаться, у детей 5-10 лет этот показатель несколько увеличился. Более значительный регресс уровня 108 общего IgE зарегистрирован у пациентов группы исследования 1 с лихеноидной формой (∆ - 39,3МЕ/мл, р<0,05). В группе исследования 2 зарегистрировано небольшое уменьшение общего IgE у больных в возрастных категориях 8-10 и 14-16 лет, в остальных случаях этот показатель увеличивался. В контрольной группе уменьшение общего IgE определялось только у детей младших возрастных групп. Проведен анализ эффективности лечения детей страдающих АД в зависимости от исходного содержания общего IgE в сыворотке крови. Изучение исходного содержания общего IgE в сыворотке крови больных АД с применением метода кластеризации позволило разделить наблюдаемые группы на кластеры. В каждой группе выделено два кластера. Первый – больные с исходно высоким содержанием общего IgE в крови, второй – с нормальным содержанием данного показателя (рис. 2). Рисунок 2. 109 Исходное содержание общего IgE у больных АД 1400 1200 МЕ/мл 1000 800 600 400 200 группа контроля кластер2 группа контроля кластер 1 группа исследования2 кластер2 группа исследования2 кластер1 группа исследования1 кластер2 -200 группа исследования1 кластер1 0 Средство ±SD ±1,96*SD Динамика показателей клинической картины, иммунной и вегетативной нервной систем 1 кластера представлена в табл. 47 Таблица 47. Динамика показателей вегетативной нервной системы, иммунитета и индекса SCORAD у больных АД, кластер 1 (медианы) Показатели Группа Группа Группа исследования 1 исследования 2 контроля 110 индекс до после до после до после лечения лечения лечения лечения лечения лечения 53,6 24,8 52,9 28,0 52,6 30,2 р, p1 SCORAD р, p1 р, p1 (баллы) IgE (МЕ/мл) 873,1 436,0 811,9 р, p1 617,3 668,5 p 552,9 p Ig G(г/л) 9,14 9,02 13,8 13,1 13,2 14,1 Ig A(г/л) 1,1 1,4 1,42 1,4 1,1 1,3 р, p1 Т-лимф. (%) 64,0 55,6р, p1 65,9 64,2 51,3 51,9 В-лимф. (%) 19,6 21,2 18,4 16,9 15,9 17,3 Фаг.индекс 1,5 1,9 1,7 1,8 1,4 1,6 Ранние 45,8 43,6 43,7 44,2 38,0 43,1 ТТ- (%) 50,8 43,6 53,6 51,8 38,7 42,6 ТТ+ (%) 15,6 8,4 11,0 13,1 23,0 11,4 ТТ-/ТТ+ (%) 7,7 5,4 8,5 4,3 1,9 4,9p1 АМо(%) 39,4 32,8 43,6 34,7 29,1 39,0р,p1 Дх (с) 0,28 0,4 0,3 0,4 0,5 0,4 ИН (усл.ед.) 118,6 50,6 135,3 61,8 46,3 67,0 p1 Е-РОК (%) Примечание: p - достоверность различия значений до и после лечения по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; p1 – статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05, тест Уилкоксона до и после лечения. Для больных кластера 1 характерно достоверное (p<0,05) снижение индекса шкалы SCORAD во всех наблюдаемых группах, более значительное в группе исследования 1 (∆ индекса SCORAD – 28,8, p< 0,01). В группе исследования 1 этого кластера после комплексного лечения с применением аппликаций эфтипелоида С уровень концентрации общего IgE в 111 крови значительно понизился (p< 0,05), но достиг физиологической нормы только у 20% больных. В других группах этот показатель уменьшился, но не достиг коридора нормы. Выраженность динамики IgE (по показателю дельта) в крови до и после лечения у больных, получавших комплексное лечения с эфтипелоидом С, оказалась выше, чем у больных других групп, так ∆ общего IgE в группе исследования 1 – 437,1 (p<0,02). В этой группе детей более значительно, чем у других исследуемых больных повысился IgA (p< 0,02) и снизилось количество Т лимфоцитов (p<0,05). Под влиянием комплексного лечения с включением эфтипелоида С у детей 1 кластера наблюдалось снижение исходно высоких АМо и ИН. Что свидетельствует об уменьшении симпатической активности. В группе исследования 2 с использованием в комплексном лечении эфтиллина С выраженность динамики индекса SCORAD этого кластера была менее значительной (∆ индекса SCORAD – 24,9, p< 0,05). У этих детей IgE уменьшился, но менее убедительно. Также как в 1 группе исследования наблюдалось снижение изначально высоких АМо и ИН. У пациентов контрольной группы 1 кластера уменьшение индекса SCORAD было наименее значимыми (∆ индекса SCORAD – 22,4, p< 0,05). IgE в контрольной группе уменьшился менее значительно, ∆ общего IgE была самой низкой – 115,6 (p< 0,05). У детей этой группы наблюдалось дальнейшее повышение АМо, снижение Дх, ИН оставался в пределах физиологической нормы. У детей второго кластера после лечения также наблюдалась положительная динамика индекса SCORAD, иммунной и вегетативной нервной систем (табл. 48). Таблица 48. Динамика индекса SCORAD показателей иммунной и вегетативной нервной систем, у больных АД 2 кластер в процессе лечения (медианы) Показатели Группа Группа Группа исследования 1 исследования 2 контроля 112 до лечения индекс SCORAD 51,2 после лечения 16,6 р, p1 до лечения 53,5 после лечения 26,8 р, p1 до лечения 53,1 после лечения 32,8 р, p1 (баллы) IgE (МЕ/мл) 218,5 163,5 р,p1 136,9 120,8 96,6 87,7 Ig G(г/л) 12,9 12,5 12,97 13,0 11,6 12,4 Ig A(г/л) 1,5 1,4 1,17 1,2 1,08 1,1 Т-лимф. (%) 61,8 57,2р,p1 55,04 55,7 62,1 62,0 В-лимф. (%) 17,3 16,2 15,6 16,1 21,7 18,1р,p1 Фаг.индекс 1,7 1,67 1,6 1,7р,p1 1,52 1,54 42,0 39,3 40,0 39,6 43,7 40,2 ТТ- (%) 48,1 43,8 46,9 41,9 42,2 46,5 ТТ+ (%) 9,8 7,8 12,6 9,7 15,3 9,0 Продолжение таблицы 48. ТТ-/ТТ+ (%) 9,3 7,4 7,0 6,6 5,5 7,9 Ранние –РОК (%) АМо(%) 34,8 34,7 36,7 40,1 36,7 34,6 Дх (с) 0,38 0,4 0,4 0,35 0,4 0,37 ИН (усл.ед.) 84,9 62,8 71,1 91,8 108,2 68,0 Примечание: p - достоверность различия значений до и после лечения по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05; p1 – статистическая достоверность с уровнем значимости p< 0,05, тест Уилкоксона до и после лечения. Наиболее выраженное снижение индекса SCORAD зарегистрировано в группе 1. Разница между значениями данного показателя до и после терапии в этой группе (∆ индекса SCORAD - 34,6, p<0,05). Индекс SCORAD в группе исследования 2 этого кластера также снизился. Но выраженность этого эффекта 113 была менее значительной (∆ индекса SCORAD - 26,7, p<0,05). Динамики индекса SCORAD в группе контроля кластера 2 была наиболее низкой (∆ индекса SCORAD - 20,3, p<0,05). Во втором кластере во всех наблюдаемых группах до лечения количество общего IgE в сыворотке крови определялись в пределах физиологической нормы, при этом в 1 группе исследования после лечения отмечалось достоверное снижение этого показателя. При этом разница между значениями данного показателя до и после лечения была выше в группе исследования 1 (∆ IgE – 54,9, p< 0,01). У детей этой группы прослеживалась положительная умеренная корреляция между общим IgE и индексом шкалы SCORAD (r - 0,4, p<0,05). Положительная динамика концентрация общего IgE в крови сопровождалась достоверным снижением Т-лимфоцитов (∆ количества Т-лимфоцитов - 4,6, p<0,04). Достоверных изменений других показателей иммунитета не выявлено. При анализе показателей ВНС во всех наблюдаемых группах достоверных изменений в процессе терапии не зарегистрировано. В 1 группе исследования отмечено умеренная отрицательная корреляция между индексом шкалы SCORAD и АМо (r - 0,4, p<0,05). 4.3. Динамика показателей вегетативной нервной системы у больных АД в процессе лечения Изменения вегетативной нервной системы в различных группах, оценивали, с учетом исходного вегетативного тонуса (табл. 49). Таблица 49. Динамика показателей кардиоинтервалографии у детей 5-16 лет, страдающих АД, в группах наблюдения и контроля в зависимости от исходного тонуса ВНС (медиана) показатели Группа Группа Группа 114 ВНС исследования 1 до после исследования 2 до после контроля до после лечения лечения лечения лечения лечения лечения эйтония АМо(%) 33,4 33,8* 35,3 37,9* 32,5 35,3 Дх (с) 0,39 0,4 0,4 0,38 0,44 0,41 ИН (усл.ед.) 57,1 60,1 53,1 69,5 54,3 58,3 35,9* 52,5 39,0* 55,5 41,9* 02 0,3 243,1 99,0 20,2 30,4 Продолжение таблицы 49. симпатикотония АМо(%) 51,0 p1, p2 Дх (с) 0,2 0,35 0,2 p1, p2 ИН (усл.ед.) 225,7 75,9* 0,35 p1, p2 181,7 p, p1,p2 86,9* p, p1,p2 ваготония АМо(%) 21,6 34,2* 21,6 39,4 p, p1, p2 Дх (с) 0,47 0,5 0,5 0,3 0,6 0,4 p, p1, p2 ИН (усл.ед.) 21,8 42,2 p1, p2 19,6 114,4 17,9 53,7 p, p1, p2 115 Примечание: *- достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок с уровнем значимости p< 0,05 в сравнении с нормой; P-достоверность различия значений по Т-тесту значимости (сравнение показателей до и после лечения), с уровнем значимости p< 0,05; P1-достоверность различия значений по Уилкоксону (сравнение показателей до и после лечения) с уровнем значимости p< 0,05; P2 - достоверность различия значений по Т-тесту связанных выборок (сравнение показателей до и после лечения), с уровнем значимости p< 0,05. У больных с эйтоническим вегетативным тонусом после лечения во всех наблюдаемых группах детей сохранялось уравновешенное состояние симпатической и парасимпатической вегетативной системы. У детей с симпатикотонией в группе исследования 1 после терапии наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение ИН и АМо. У пациентов группы исследования 2 ИН после лечения определялся на верхних границах коридора нормы (p<0,05), уровень АМо снизился, но оставался выше нормальных показателей (p<0,05). Динамика Дх (p<0,05) показывала небольшое увеличение парасимпатической активности у детей групп исследования 1 и 2 (p<0,05) . Больные с ваготонией ответили на проведенную терапию усилением активности симпатического звена во всех группах. В группе исследования 1 (p<0,04) и контроле (p<0,05) ИН после курса лечения определялся в пределах коридора нормы. При этом у детей группы исследования 1 прослеживалась умеренная отрицательная корреляция между индексом шкалы SCORAD и основными показателями вегетативной нервной системы АМо (r - 0,4, p<0,05) и ИН (r - 0,4, p<0,05). В остальных группах достоверной корреляции между этими показателями не обнаружено. Вегетативная реактивность оценивалась по динамике ИН до и после проведения ортостатической пробы. Изменение вегетативной реактивности у детей больных АД представлено на диаграмме 6. Диаграмма 6 116 Динамика ИН1/ ИН2 у детей больных АД после лечения (5-16 лет, медиана) 10,0 9,0 2,6 8,0 7,0 6,0 5,0 2,1 2,2 4,0 3,0 2,5 2,1 1,6 1,8 1,5 1,5 1,0 1,9 1,6 1,4 4,5 1,8 2,0 0,8 1,9 1,2 0,7 0,0 1 до леч эйтония 2 после леч 3 4 до леч после леч 5 до леч симпатикотония группа исследования 1 группа исследования 2 6 после леч ваготония группа контроля В группе исследования 1 наиболее значительное изменение вегетативной реактивности произошло у больных с исходной ваготонией. У этих больных соотношение ИН2/ИН1 снизилось с высоких значений (4,5) до нормальных (1,9, p<0,05). У детей с эйтонией и симпатикотонией в этой группе исследования после курса терапии отношение ИН2/ИН1 регистрировалось в коридоре нормы. В группе исследования 2 у больных АД с симпатикотонией наблюдалось сдвиг соотношения ИН2/ИН1 в сторону гиперсимпатикотонической реактивности (p<0,05). В контрольной группе после курса терапии достоверных изменений вегетативной реактивности по оценке ИН2/ИН1 не обнаружено. Проведено исследование динамики показателей ВНС в зависимости от клинической формы АД (табл. 50). Таблица 50. Динамика основных показателей КИГ у больных АД с различными клиническими формами (медианы) Показатели Группа Группа Группа 117 состояния ВНС исследования 1 исследования контроля эритематозно-сквамозная Пруригенозная ф. Лихеноидная ф. Эритематозно-сквамозная 38,8 39,8 38,7 35,3 35,6 34,8 35,8 35,2 28,5 31,0 39,8 44,3 35,8 35,3 37,3 * * * 0,35 0,36 0,4 0,3 0,38 0,3 0,35 0,45 0,35 0,33 0,4 0,45 0,34 0,36 0,4 0,38 0,38 0,4 * * * * 82,8 82,2 144,0 98,8 91,9 108,0 69,0 101,4 76,6 После 73,3 61,2 46,0 56,3 90,4 120,3 70,8 68,6 60,0 лечения * * * Лихеноидная ф. ф. лихеноидная ф. 40,3 ф. Пруригенозная ф. 34,7 ф. 35,5 Пруригенозная ф. Эритематозно-сквамозная 2 Продолжение таблицы 50. До АМо лечения После (%) лечения До Дх (с) * * лечения После лечения До * лечения ИН (у.е.) * * Примечание: *- достоверные величины (Т-тест одиночных усреднений) с уровнем значимости p< 0,05. В группе исследования 1 наиболее адекватный ответ вегетативной нервной системы на проводимую терапию регистрировался у детей с эритематозносквамозной формой. В этой группе наблюдалось снижение высоких показателей АМо и ИН (p<0,05) и нарастание активности Дх (p<0,05). В группе исследования 118 2 у детей с разными клиническими формами АД реакция вегетативной нервной системы на лечение была неоднозначной. Так при пруригенозной форме наблюдалась снижение АМо и ИН, а при эритематозно-сквамозной некоторое их повышение. В контрольной группе существенных изменений тонуса ВНС не зарегистрировано. Обращает внимание, что в группе исследования 1 при всех клинических формах АД зарегистрирован наибольший процент больных с нормализацией показателей ВНС после лечения. Так у пациентов, получавших комплексное лечение с аппликациями эфтипелоида С нормализация показателей ВНС при эритематозно-сквамозной форме произошла у 67,5% больных, при лихеноидной форме – у 62,3%, при пруригенозной – у 57,5%. В группе исследования 2 возврат показателей КИГ в коридор нормы наблюдался при эритематозно-сквамозной форме у 43,3% пациентов, при лихеноидной и пруригенозной формах – у 51% и 50% больных соответственно. В группе контроля показатели вегетативной нервной системы нормализовались у 42,5% детей с эритематозно-сквамозной формой, у 46,8% больных с лихеноидной формой АД и у 50% детей с пруригенозным вариантом АД. Исследованы изменения объективных и субъективных критериев шкалы SCORAD при лечении больных с различными типами вегетативного тонуса (табл. 51). Таблица 51. Динамика показателей индекса шкалы SCORAD у детей, страдающих АД с различными типами исходного вегетативного тонуса после лечения (M±m) Группа Группа Группа исследования 1 исследования 2 контроля n=30 n=30 n=30 Исходный до после через до после через до после через 6 тонус ВНС лечен лечен 6 мес лечени лечен 6 мес лечен лечен мес ия ия я ия ия ия 50,6± 16,4± 11,2± 52,9± 27± 22,9± 51,4± 33,2± 31,8± 5,91 4,05 4,6 6,29 эйтония 5,13 5,08 7,12 4,11 5,36 119 р, p1 р, p1 симпатиико 52,6± 23,5± 18,7± тония ваготония 3,76 6,06 7,59 p p р, p1 р, p1 p p 53,7± 27,5± 24,4± 54,4± 33± 30,4± 2,51 3,06 5,64 3,8 9,51 p p p p 3,64 53,8± 15,7± 11,5± 53,9± 27,1± 23,6± 54,1± 30,1± 23,2± 1,22 2,56 3,50 4,29 6,01 9,39 p p р, p1 р, p1 5,61 4,79 p p 4,21 Примечание: p- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05, сравнение с результатами до лечения; p1 - достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05, сравнение результатов после лечения и через 6 месяцев. Наиболее значимое уменьшение индекса шкалы SCORAD определялось в группе детей, получавших комплексное лечение с эфтипелоидом С (p< 0,05). При этом самое большое снижение индекса SCORAD в этой группе наблюдалось у пациентов с исходной эйтонией и ваготонией. Снижение данного показателя у больных в группе исследования 2 и в группе контроля также оказалось больше у детей с эйтоническим и ваготоническим вегетативным тонусом, но было менее выражено, чем в 1 группе. Выраженность динамики индекса SCORAD (по показателю дельта) у больных с разными типами исходного вегетативного тонуса представлена в табл. 52. Таблица 52. Сравнительная характеристика выраженности динамики индекса SCORAD в исследуемых группах у больных с разным исходным вегетативным тонусом (дельта, медианы) Исходный Группа Группа Группа тонус ВНС исследования 1 исследования 2 контроля эйтония До - После – До - После – До - После – после через 6 после через 6 после через 6 лечения мес. лечения мес. лечения мес. 34,2* 5,1* 25,9* 4,2* 18,2* 1,3* P1, P2 P4, P5 P1, P3 P4, P6 P2, P3 P5, P6 120 симпатико- 29,1* 4,9* 26,2* 3,2* 21,4* 2,6* тония P1, P2 P4, P5 P1, P3 P4, P6 P2, P3 P5, P6 ваготония 38,1* 2,8* 26,8* 3,5* 24,0* 7,8* P1, P2 P5 P1, P3 P6 P2, P3 P5, P6 Примечание: *- достоверные величины (Т-тест связанных выборок) с уровнем значимости p< 0,05; P1- достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели до – после лечения группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2; P2 - достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели до – после лечения группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы контроля; P3 - достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели до – после лечения группы исследования 2 в сравнении с показателями больных группы контроля; P4 - достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели после лечения – через 6 месяцев группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы исследования 2; P5 - достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели после лечения – через 6 месяцев группы исследования 1 в сравнении с показателями больных группы контроля; P6 - достоверность различия значений по двухфакторному тесту Колмогорова - Смирнова сравнения двух групп с уровнем значимости p< 0,05, показатели после лечения – через 6 месяцев группы исследования 2 в сравнении с показателями больных группы контроля. Более заметная динамика индекса SCORAD (p<0,05) регистрировалась у больных группы исследования 1 с эйтоническим и ваготоническим вегетативным тонусом (p<0,05). зарегистрированы Менее выраженные изменения данного показателя были у пациентов группы исследования 2, при этом у симпатикотоников и ваготоников выраженность динамики индекса SCORAD оказалась наиболее высокой (p<0,05). В контрольной группе у больных с ваготонией динамика этого показателя была выше, чем у детей с эйтонией и симпатикотонией. Таким образом, более эффективным методом лечения оказалось комплексная терапия АД с применением аппликаций эфтипелоида С: улучшение клинической картины наблюдалось уже на ранних этапах терапии (3-й день), продолжалось до конца лечения и сохранялось в отдаленной перспективе (через 6 месяцев). Наибольшая эффективность лечения в группе исследования 1 зарегистрирована у детей с лихеноидной и эритематозно-сквамозной формой АД. У пациентов с исходно высоким уровнем общего IgE в группе исследования 1 произошло более выраженное снижение данного показателя и улучшение 121 клинической картины, чем в других наблюдаемых группах, что сохранялось и в отдаленной перспективе. Динамика показателей вегетативного гомеостаза указывает, что применение эфтипелоида С у больных АД положительно влияет на снижение напряженности регуляторных систем. Наиболее чувствительными к терапии с применением аппликаций эфтипелоида С были пациенты с эйтоническим и ваготоническим вегетативным тонусом. 122 Глава 5. Обсуждение результатов исследования Исследовано 90 детей в возрасте от 5 до 16 лет, страдающих АД, проходивших лечение в аллерго – иммунологическом отделении ГБУЗ ПК «ДКБ № 13» г. Перми. Диагноз был поставлен на основании анамнеза заболевания, клинических признаков и лабораторных исследований. У больных обнаружены основные и диагностики дополнительные АД, которые клинические затем были критерии, применяемые подтверждены для лабораторными исследованиями [23,68,117,155,179,244]. Находясь на лечении, все больные АД получали стандартную терапию, включающую в себя энтеросорбенты, антигистаминные препараты, ферменты, ноотропы, мази на основе глюкокортикостероидов. После исчезновения острой картины дерматита, начиная с 6 дня пребывания в стационаре, была подключена наружная терапия с использованием трех вариантов мазей. Больные были разделены на три группы по 30 человек. В группе исследования 1 для местной терапии был применен эфтипелоид С. В группе исследования 2 использовалась многокомпонентная мазь эфтиллин С. Третья группа была контрольной, где дети получали обычную наружную терапию, включающую в себя крем на ланолиновой основе. Исходно (с 6 дня пребывания в стационаре) у больных всех трех групп наблюдения определялась средняя степень тяжести заболевания, индекс SCORAD находился в пределах 50-60 баллов. При этом у больных группы исследования 1 он составил 51,6±5,03; группы исследования 2 – 53,4±3,11; контрольной группы 52,9±4,14. Дети предъявляли жалобы на зуд и нарушение сна. При осмотре наблюдались типичные места локализации и морфология кожного процесса. Сухость кожи, 123 экскориации, мокнутия, корки локализовались на щеках, тыльной части кистей рук, сгибательных поверхностях ног. У больных всех трех групп наблюдения в ОАК регистрировался лейкоцитоз. Что свидетельствовало об активности воспалительного процесса в коже [53]. После этапа традиционной терапии уровень IgE в крови оставался высоким. В группе исследования 1 он был повышен у 63,0% больных, в группе исследования 2 - у 53,3,0%, в контрольной группе – у 53,3% . Высокая концентрация IgE также указывала на достаточно высокую активность аллергического воспалительного процесса [18,75,128,178]. При исследовании клеточного звена иммунитета у детей во всех трех группах количество В-лимфоцитов было ниже физиологической нормы. В группе исследования 1 низкий уровень В-лимфоцитов регистрировался у 60% пациентов, в группе исследования 2 - у 63,3%, в контрольной группе - у 53,3%. Очевидно, это было вызвано предшествующим данному исследованию этапом лечения с применением глюкокортикостероидов [27,28,59,60,83,102]. Известно, что в основе патогенеза АД лежит активация Т лимфоцитов – хелперов [38,102;195]. В нашем исследовании у детей до лечения обнаружено некоторое повышение содержания теофиллинрезистентных Е-РОК, что указывает на активацию Т-хелперного звена иммунной системы [38,57,59,102,136]. Таким образом, в иммунологическом портрете детей, страдающих АД до начала исследования наблюдалась дисфункция гуморального и клеточного звеньев иммунитета. У детей всех групп был исследован вегетативный статус с помощью метода кардиоинтервалографии по Р.М. Баевскому. Исходно в группе исследования 1 эйтония определялась у 70% детей, симпатикотония - у 20%, ваготония - у 10%. В группе исследования 2 эйтония обнаружена у 53%, симпатикотония - у 33,5%, ваготония - у 13,5%. В контрольной группе у 50% детей регистрировалась эйтония, у 26,5% - симпатикотония и у 23,5% - ваготония. С помощью ортостатической пробы определялась вегетативная реактивность. В группе исследования 1 и в контрольной группе нормальная реактивность 124 обнаружена у 60% больных АД, в группе исследования 2 - у 70% детей. Асимпатикотоническая реактивность определялась у 17% пациентов групп исследования 1 и 2 и у 13% детей контрольной группы. Гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность обнаружена у 23% детей в группе исследования 1, у 13% в группе исследования 2 и у 27% в группе контроля. Таким образом, у большинства детей до начала исследования обнаружены признаки вегетативной дистонии, что поддерживает сенсибилизацию организма и препятствует восстановлению тканевого гомеостаза [13,52,63,75]. Исследованы проявления кожной симптоматики, показатели иммунного статуса и вегетативной нервной системы у больных с различными клиническими формами АД. Эритематозно-сквамозная форма у исследуемых больных исходно была более ярко представлена субъективными и объективными клиническими признаками. Самый высокий индекс SCORAD регистрировался у детей этой формы во всех группах исследования. Более высокие значения IgE в группе исследования 1 и 2 отмечались у пациентов с пруригенозной формой (табл. 11, 23). Наиболее выраженный дисбаланс ВНС в 1 группе исследования прослеживался у детей с эритематозно-сквамозной формой (табл. 14). У больных всех групп наблюдения с исходно высокими значениями IgE (кластер 1) наблюдался дисбаланс гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что подтверждалось высокими значениями IgE, низким уровнем Влимфоцитов и высокой Т-хелперной активностью. У этих детей наблюдалась дисфункция вегетативной нервной системы с активацией симпатоадреналового звена, что подтверждалось высокими значениями АМо и ИН (табл. 12, 24, 36). Проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии АД с применением эфтипелоида С и без. Уменьшение кожных проявлений после курса терапии наблюдалось во всех исследуемых группах. При применении эфтипелоида С происходило снижение индекса SCORAD уже на 3-й день лечения, через 5 дней индекс SCORAD уменьшился до 27,6±7,76 (p<0,05), а после курса терапии до - 17,9±6,11 баллов (p<0,05). У пациентов этой группы регресс 125 таких симптомов как эритема, отек, корки, мокнутия, экскориации, лихенификации, сухость кожи, зуд был более выражен, чем у больных других групп исследования. Во 2 группе исследования индекс SCORAD начал снижаться только на 4 день лечения, после лечения степень его снижения была меньше, чем в 1 группе (27,2±3,88 баллов, p<0,05). В контрольной группе динамика индекса SCORAD была еще более замедленной. Снижение индекса SCORAD в этой группе зарегистрировано лишь на 5 день лечения. Эффективность курса лечения в контрольной группе была наименьшей (индекса SCORAD после курса лечения 32,2±5,22 баллов, p<0,05). Через 6 месяцев после курса терапии у больных АД всех групп продолжалось падение индекса SCORAD: в группе исследования 1 до 13±6,4 баллов (p<0,05), в группе исследования 2 - до 23,5±6,11 (p<0,05) баллов, а в контрольной группе лишь до 28,8±8,78 баллов (p<0,05). Более выраженный противовоспалительный эффект комплексного лечения АД с включением эфтипелоида С подтверждается динамикой клеток крови и показателей системы иммунитета. В общем анализе крови у детей младшего возраста группы исследования 1 количество лейкоцитов увеличилось, но оставалось в пределах возрастной нормы (p<0,05), а у детей старшего возраста исходно повышенное число лейкоцитов достоверно снизилось (p<0,05) (табл. 8). После курса терапии регистрировалось снижение общего количества Тлимфоцитов у пациентов всех возрастных когорт (p<0,05). Наблюдалась тенденция к снижению теофиллинрезистентных Е-РОК (p<0,1), что указывает на некоторое снижение активности Т-хелперного звена иммунитета [95,102]. Различная динамика клеток крови у детей младших и старших возрастных групп под влиянием лечения, может быть связана с возрастными особенностями кроветворения [25,47,93,149]. Наряду с коррекцией состояния клеточного звена системы иммунитета комплексное лечение с включением эфтипелоида С привело к значимому уменьшению концентрации IgE. При этом зарегистрирована корреляция (r - 0,47, 126 p<0,05) между величиной снижения индекса SCORAD и концентрацией IgE в крови. Обнаружена зависимость динамики IgE под влиянием лечения от возраста детей. (табл. 10) Наибольшая эффективность зарегистрирована в старшей группе детей. Это связано с возрастными особенностями созревания и становления иммунной системы. Известно, что у детей первых лет жизни проявляется естественный гуморальный иммунодефицит и слабость ответа клеточного звена на антигены. До 7 лет иммунная система находится в стадии активного формирования. К 10 годам эта недостаточность ликвидируется. [25,47,152]. Под влиянием комплексного лечения с эфтипелоидом С у детей в возрасте 510 лет зарегистрирован достоверный рост концентрации IgA в крови и индекса фагоцитоза через 6 месяцев после лечения. У больных в возрасте 11 – 16 лет достоверной динамики IgA не выявлено. В группе исследования 2 и в контрольной группе данные показатели не изменялись. Таким образом, в процессе терапии с применением эфтипелоида С у больных АД наблюдалась достоверная тенденция к нормализации уровней иммуноглобулинов. Можно предполагать, что это связано со снижением антигенного воздействия и процесса активации гуморального иммунитета, усилением местного иммунитета с повышением активности фагоцитоза и концентрации IgA [102]. В группе исследования 2 после курса терапии произошло снижение количества лейкоцитов во всех возрастных когортах (p<0,05). Статистически достоверных изменений других показателей не выявлено. В контрольной группе также достоверно снизилось количество лейкоцитов у больных всех возрастных групп. У детей 2 группы исследования также как в 1 группе исходно регистрировалось высокое содержание IgE в сыворотке крови. После курса терапии концентрация IgE снизилась, но не достигла возрастной нормы. Регистрировалось снижение уровня теофиллинрезистентных Е-РОК у детей 5-10 лет (p<0,05), через 6 месяцев эта тенденция сохранилась (p<0,1). У пациентов 127 старших возрастных групп уровень Т-хелперов после курса терапии нарастал (p<0,05). Динамики других показателей системы иммунитета не обнаружено. В контрольной группе после лечения также наблюдалось снижение количества лейкоцитов. Наблюдалось повышение уровня теофиллинрезистентных Е-РОК (p<0,05) с сохранением тенденции к их увеличению через 6 месяцев в старших возрастных группах (p<0,1), у младших детей этот показатель оставался на верхней границе нормы (p<0,1). У детей 5-10 лет регистрировалось снижение теофиллинчувствительных Е-РОК (p<0,05), которое продолжалось и через 6 месяцев после лечения (p<0,05). Достоверной динамики других показателей иммунной системы не обнаружено. Проведенное исследование вегетативной нервной системы после курса терапии выявило корригирующее действие эфтипелоида С, что подтверждалось увеличением числа случаев эйтонии в группе 1 до 90%, снижением случаев симпатикотонии у 10%. Нормальная вегетативная реактивность после курса терапии отмечалась у гиперсимпатикотоническая 90% больных, асимпатикотоническая – у 3%, только у 7% пациентов. После курса терапии с применением аппликаций эфтипелоида С у детей с эйтонией и симпатикотонии произошло снижение активности симпатического звена ВНС (нормализация ИН и снижение АМо до верхних границ норм, p<0,05). У детей этой группы с исходной ваготонией наблюдалось некоторое увеличение симпатического звена ВНС. (табл. 13) Обращает внимание, что более выраженный лечебный эффект при применением эфтипелоида С получен у детей с исходным эйтоническим и ваготоническим вегетативным тонусом. У этих детей зарегистрировано более значимое уменьшение индекса SCORAD (p<0,05) (табл. 15). В группе исследования 2 и контрольной группе описанный выше иммунокорригирующий эффект не обнаружен. В связи с этим иммунокорригирующий эффект, обнаруженный при применении эфтипелоида С, можно связать с присутствием в его составе экстракта иловой сульфидной грязи и ее компонентов, о чем свидетельствуют данные ряда авторов [8,103,142]. 128 Проведен сравнительный анализ эффективности лечения в зависимости от форм АД. Во всех группах эффективность терапии была более выражена у детей с лихеноидной формой АД, особенно при применении эфтипелоида С. В этой группе, наряду с быстрым регрессом кожных симптомов (снижение индекса SCORAD уже на ранних этапах лечения, p<0,05) у пациентов наблюдалось заметное уменьшение концентрации IgЕ (при лихеноидной форме до нормальных величин, p<0,05) и снижение активности симпатического звена ВНС, особенно при эритематозно-сквамозной форме (p<0,05) (табл. 7,11,14). У больных с исходно высоким и нормальным уровнем IgE (кластеры 1 и 2) регресс кожных симптомов со снижением индекса SCORAD был сопоставимым, однако у детей с исходно высоким содержанием IgE в крови при использовании эфтипелоида С выявлено значительное снижение концентрации IgE (p<0,04), росту IgA (p<0,05). (табл. 12) При применении эфтиллина С и в контрольной группе у больных с исходно высокими показателями IgE наблюдалось менее значимое уменьшение его концентрации (p<0,05). Других сдвигов показателей состояния иммунной системы не обнаружено. Таким образом, эффективность полученные использования результаты указывают на высокую эфтипелоида С в комплексной терапии атопического дерматита у детей. Это подтверждается выраженным уменьшением клинических, лабораторных и инструментальных симптомов АД. Оптимальный клинический результат лихеноидной был достигнут у детей старшего возраста, форме АД, а также при исходной ваготонии. при Полученные в результате лечения эффект сопровождался коррекцией состояния иммунной и вегетативной нервной систем. ВЫВОДЫ 129 Комплексное лечение больных с включением эфтипелоида С - 1. эффективный метод комплексного лечения детей страдающих атопическим дерматитом, характеризуется заметным снижением выраженности клинических симптомов и индекса SCORAD. Регресс клинических симптомов атопического дерматита начинался уже на 3 день терапии. Индекс SCORAD на 5 день лечения снизился в 1,8 раза (p<0,05), к концу курса лечения он уменьшился в 2,9 раза и составил 17,9±6,11 балла (p<0,05). Эффективность леения сохранялась в течение 6 месяцев. Положительная динамика клинических симптомов в этой группе 2. больных сопровождается коррекцией состояния иммунной системы. При этом в 1,5 раза уменьшается повышенная до начала лечения концентрация IgE, у детей наблюдается некоторое снижение общего количества Т лимфоцитов и рост концентрации IgA в крови. Более выраженные сдвиги показателей системы иммунитета обнаружены у детей 5-10 лет. Отмечена положительная корреляция между общим IgE и индексом SCORAD (r = 0,47, p<0,05), что подтверждает взаимосвязь между уровнем общего IgE и клиническими проявлениями атопического дерматита. Под влиянием комплексной терапии с использованием эфтипелоида С 3. нормализуется состояние ВНС. При этом в группе детей с исходной симпатикотонией наблюдается снижение тонуса симпатического отдела (АМо до лечения 51±11,1%, после лечения 35,9±12,69%, p<0,05), а в группе с исходной ваготонией - его рост (АМо до лечения 21,6±3,05%, после лечения 34,2±8,44%, p<0,05). 4. ВНС, Эффективность лечения зависит от возраста ребенка, исходного тонуса концентрации IgE в крови и клинической формы заболевания. Эфтипелоидотерапия наиболее эффективна у больных старших возрастных групп (уменьшение индекса SCORAD в 3 раза), лихеноидной формой атопического дерматита (снижение индекса SCORAD в 3 раза), при исходной эйтонии и ваготонии (уменьшение индекса SCORAD в 3,05 и 3,4 раза) и исходном уровне IgE в пределах возрастной нормы (уменьшение индекса SCORAD в 3,08 раза). 130 Сравнительная оценка комплексного лечения с использованием 5. эфтипелоида С и без него реализации клинических установила важную роль грязевого экстракта в эффектов эфтипелоидотерапии. В группе с использованием эфтиллина С без грязевого экстракта эффективность лечения по индексу SCOROD была ниже в 1,5 раза, а концентрация IgE снижается только - в 1,2 раза. Практические рекомендации 1. Разработана методика применения эфтипелоида С в комплексном лечении АД у детей. Эфтипелоид С наносят тонким слоем на пораженную поверхность, 1 раз в день в течение 10 дней. После высыхания эфтипелоида С (30 – 40 минут) влажной салфеткой убирали остатки аппликаций. Эффект появляется с 3 дня комплексного лечения. Комплексное лечение АД у детей с применением эфтипелоида С рекомендуется в условиях стационара и поликлиники. Лучший результат достигается у детей старших возрастных когорт (11-16 лет), с лихеноидной и эритематозно-сквамозной формами АД, у больных с исходном уровне IgE в пределах возрастной нормы и эйтоническим и ваготоническим исходным вегетативным тонусом. 2. Предложен комплекс дополнительных исследований для прогноза эффективности лечения, который включает в себя: 131 определение клинической формы АД; исследование клинических показателей по шкале SCORAD; иммунологические исследования с определением иммуноглобулина Е, Тлимфоцитов, В- лимфоцитов, Е – РОК; определение вегетативного статуса с кардиоинтервалографии. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД – атопический дерматит АМо – амплитуда моды ВНС – вегетативная нервная система ВР – вегетативная реактивность ВТ – вегетативный тонус ВУИ – внутриутробные инфекции Дх – вариационный размах Е-РОК – Е розеткообразующие клетки ИН – индекс напряжения КИГ – кардиоинтервалография МКМ – многокомпонентные мази МКК – многокомпонентные кремы ОАК – общий анализ крови ТТ+ – теофиллинчувствителеные Е-РОК помощью метода 132 ТТ- – теофиллинрезистентные Е-РОК ЦНС – центральная нервная система ЦОГ – циклооксигеназа IgA – иммуноглобулин А IgЕ – иммуноглобулин Е IgG – иммуноглобулин G IgM – иммуноглобулин M SCORAD – scoring of atopic dermatitis (шкала атопического дерматита) Список литературы Авдеенко Н.В. Влияние загрязнений воздушной среды химическими агентами на распространенность и течение аллергодерматозов у детей/ Н.В. Авдеенко, Н.И. Балаболкин// Вестник дерматологии и венерологии. – 1992. - №9. – С. 42-45. 2. Александиев А.М. Распространенность и особенности течения аллергических болезней у детей в различных зонах Дагестана: автореф. дис. канд. мед. наук. – Москва, 1993. – 23 с. 3. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Руководство для врачей / Ю.А. Александровский. – Ростов – на – Дону, 1997. – С.576. 4. Аникин В.В. Современный взгляд на терминологию и классификацию нейроциркуляторной дистонии у детей и подростков / В.В. Аникин, А.А. Курочкин // Клиническая медицина. – 2001. - №7. – С. 69-73. 5. Антропов Ю.Ф. Клинико – патогенетические закономерности соматизации психических расстройств в детском возрасте / Ю.Ф.Антропов, С.В. Бельмер // Педиатрия. – 2004. - №5. – С. 56-61. 6. Антропов С.В. Соматизация психических расстройств в детском возрасте / С.В.Антропов, С.В. Бельмер. – М-ИД: Медпрактика – М, 2005. – С. 101115. 7. Антропов Ю.Ф Психическое состояние и нейрофизиологические особенности детей с атопическим дерматитом / Ю.Ф.Антропов, В.А. Балабанова// Детская больница. – 2005. - №2 (20). – С. 31-38. 8. Арсенин С.В. Грязелечение и водные процедуры. - Ростов на Дону: Феникс, 2009г. - С.221-241. 1. 133 Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика/Научно – практическая программа Союза педиатров России. – М., 2000. – 76 с. 10. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика/ Научно – практическая программа Союза педиатров России. - М., 2004. – 48 с. 11. Базарный В.В. Иммунная система кожи // Мезотерапия. – 2011. - №2. – С. 28-34. 12. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе // Consilium medicum. – 1999. Т.1, №6. – С. 251-254. 13. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей/ И.И. Балаболкин, В.Н. Гребенюк. – М. Медицина, 1999. - 240 с. 14. Балаболкин И.И. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей / И.И. Балаболкин, А.А. Ефимова, Н.В. Авдеенко //Иммунология. – 1991. - №4. – С.34-37. 15. Балаболкин И.И. Влияние острых респираторных инфекций на течение аллергических заболеваний у детей подросткового возраста // IV съезд педиатров России сб. тез. – М, 2001. – С. 61. 16. Балаболкин И.И. Гастродуодениты у детей с атопическим дерматитом и дерматореспираторным синдромом / И.И. Балаболкин, Л.В. Чистова, А.А. Шавров // Вопросы современной педиатрии. – 2003. - №2. – С. 90-93. 17. Балаболкин И.И Проблемы профилактики аллергических заболеваний у детей/ И.И. Балаболкин// Педиатрия. – 2003. - №6. – С.1-4. 18. Балаболкин И. И. Современная концепция патогенеза и терапии атопического дерматита у детей // Современные проблемы аллергологии, клин. иммунол. и иммуно-дерматологии: сб. трудов 2-го нац. конгресса РААКИ. (Москва, 21-24 сент. 1998). – Москва, 1998. - С. 113—119. 19. Балаболкин И.И Аллергические болезни у подростков: особенности развития, клиника, диагностика, лечение / И.И. Балаболкин. – М, 2002. – С. 4-10. 20. Балаболкин И.И. Пищевая аллергия у детей //Аллергология. – 1999. - №1. – С. 43-47. 21. Балкарова О.Е. Вирусно – бактериальные ассоциации у пациентов с атопическим синдромом // Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тез. – СПб, 2000. - №75. – С. 26. 22. Баранов А.А. Детская аллергология. Руководство для врачей/ А.А. Баранов, И.И. Балаболкин. – М., 2006. – С. 7-105, 424-445. 23. Баранов А. А., Хаитов Р. М. Аллергология и иммунология. - М.: Союз педиатров России, 2008, С. 35–74; 24. Белан Э.Б., Латышевская Н.И., Медведева С.С. Экологическая ситуация как фактор риска сенсибилизации детей к аллергенам различных групп// II Всероссийский конгресс по детской аллергологии: сб. тез. (Москва, 10-11 декаб.2003г.). – Москва, 2003. – С. 19. 25. Бахметьев Б.А, Ширшев С.В., Кеворков Н.Н Основные показатели иммунограммы детей и взрослых Пермской области // справочно – методический материал для врачей – Пермь, 2002 –44с. 9. 134 26. Белова О.В, Арион В.Я, Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологии кожи/ О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко// Иммунология, аллергология, инфектология. – 2008. - №1. – С. 41-55. 27. Белоусова Т.А. Современные подходы к наружной терапии аллергодерматозов // Materia medica. - 2002. - №3-4. – С. 60-77. 28. Белоусова Т.А. Аллергодерматозы – болезнь современной цивилизации // РМЖ. – 2003. – Т. 11, №27. – С.1538-1542. 29. Белоконь Н.А Болезни сердца и сосудов у детей. Руководство для врачей / Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер. – М: Медицина, 1987. – Т.1. – С. 94-99, 111-117. 30. Березин Ф.Б. Психологические механизмы психосоматических заболеваний/Ф.Б. Березин, Е.В. Безносюк, Е.Д. Соколова//Российский медицинский журнал. – 1998. - №2. – С. 43-49. 31. Бержец В.М. Использование различных методов с целью установления связи экологии жилища и аллергических заболеваний/ В.М. Бержец, И.С. Кропотова, Н.С. Петрова// Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. – 2003. - №2. – С. 92-97. 32. Билая, И. Н. Аутоцитокинотерапия в иммунологической коррекции атопического дерматита // тезисы. докл. VIII Всерос. съезда дерматовенерологов. М., 2001. - Ч. 1.Дерматология. - С. 212-213. 33. Биличенко Т.Н. Загрязнение атмосферного воздуха и здоровье детей: Москва. 5-летнее исследование по программе ISAAK //сб. резюме XIV Национального конгресса по болезням органов дыхания. – М, 2004. – С. 438. 34. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия / В.М. Боголюбов, Г.Н Пономаренко. – М: Медицина, 1999г. – С. 431. 35. Боголюбов В.М. Медицинская реабилитация. / В.М. Боголюбов. – 2-е изд., доп. - Москва, 2007. – Т.1.- С.171-172. 36. Боев В.М. Эколого-эпидемиологический анализ аллергических заболеваний у детей Оренбурга / В.М. Боев, О.Г. Павловская, М.Н. Воляник // Гигиена и санитария. –1994. - №7. – С. 3-5. 37. Боровик Т.Э. Профилактика пищевой аллергии у детей // Российиский педиатрический журнал. – 2004. - №2. – С. 61-63. 38. Боровик Т.Э., Макарова С.Г, Дарчия С.Н. Кожа как орган иммунной системы / Т.Э. Боровик, С.Г Макарова, С.Н. Дарчия / Педиатрия. – 2010. Т.89, №2. – С.132-137. 39. Борбоева А.С. Особенности течения атопического дерматита у подростков: Автореф. дис. канд. мед. наук – Иркутск, 2005. – С. 22. 40. Буйнова С.Н., Терянкова С.В., Черняк Б.А. Распространенность атопического дерматита среди школьников в Иркутской области// Атопический дерматит: материалы международной конференции. – Екатеринбург, 2000. – С. 16-17. 41. Вайсфильд Д.Н., Голуб Т. Д. Лечебное применение грязей. Киев: Здоровье, 1980. - 142 с. 42. Варданян К. JI., Суворова К.Н. Анализ диагностических критериев атопического дерматита // IX Всерос. съезда дерматовенерологов: тез. раб. (Москва, 7-10 июня 2005г.). - Москва, 2005. - Т. 1. - С. 55. 135 43. Василевская И.В., Мащиц А.П., Хаваш Н.Л. Современные тенденции распространенности аллергической патологии у детей Беларуси в условиях радиоэкологического неблагополучия // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: сб. тез. IV Российского Конгресса (Москва, 25-27 октяб. 2005г.). – Москва, 2005. – С. 20-21. 44. Вейн А.М. Вегетативные расстройства / А.М. Вейн. – М, 1998. – С.105. 45. Великанова Л.П. Факторы психологического и социального риска нарушения состояния здоровья детей и подростков // Здоровый ребенок: сб. тез. V Конгресса педиатров России. – Москва, 1999. – С.70. 46. Вельтищев Ю.Е. Экологтчески детерминированная патология детского возраста/ Ю.Е. Вельтищев// Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1996. - №2. – С. 5-12. 47. Вельтищев Ю. Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма // Вопр. охраны материнства и детства. - 1989. - № 10. - С. 3–12. 48. Воронина, В. Р. Влияние микробиоценоза кожи на клиническое течение атопического дерматита и обоснование его антибактериальной терапии: Автореф. дисс. канд. мед. наук - М., 2005. – С.21. 49. Гиллер У., Нимайер Ф., Купфер И., Львов А. Н. Атопический дерматит нейрогенная воспалительная реакция // Росс. журн. кожн. и вен. болезней, 2006.№ 4.-С. 46-52. 50. Гладышева Н.Г. Межличностная тревожность как один из факторов риска формирования психосоматической патологии //Современные проблемы профилактической медицины: сб. тез. VШ Конгресса педиатров России.(Москва, 18-21 февр. 2003г.) – Москва, 2003. – С. 80. 51. Гончарова, Е. Н. Влияние аналога лей-энкефалина даларгина на синтез ДНК в миокарде и эпителии языка белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза / Е. Н. Гончарова, С. С. Тимошин, Т. В. Яценко // Бюл. эксп. биологии и медицины.- 1997. - № 1. - С. 43. - 45. 52. Гомберг М. А., Соловьев А. М., Аковбян В. А. Атопический дерматит (обзор литературы) // Рус. мед. журнал. - 1998. - № 20. - С. 1328 — 1335 53. Гончаров А.Г., Фрейдлин И.С., Смирнов В.С. и др. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса. Практикум. Калининград: Калинингр. ун-т., 1997. - 73 с. 54. Горчакова, Г.А. Актуальные вопросы механизма лечебного применения пелоидов /Г.А. Горчакова // Вопр. курортол. - 1979. №1. - С.3-11. 55. Гринзайд Ю.М., Гринзайд М. И., Овнанян А.А. и др. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний с применением физических факторов. Методические рекомендации – Пятигорск, 1996г. – 12с. 56. Гринзайд М. И., Гринзайд Ю.М., Евсеева С.Н. и др. Иммуномодулирующие эффекты физических факторов. Пособие для врачей. Пятигорск, 1996г. – 52с. 57. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1999. - №1. - с.2432. 136 58. Джавахия М.Ш., Чурадзе Л.И., Явич П.А. Изучение коллоидной стабильности мазей, содержащих лечебную грязь «Ахтала» и некоторые биологически активные вещества. // Современные научные исследования и инновации: научно-практический журн. 21.01.13. URL: http://web.snauka.ru/issues/2013/01/19787 (дата обращения 03.03.13.) 59. Данилов С. И., Нечаева О.С. Современные подходы к наружному лечению хронических аллергодерматозов [Электронный ресурс]: сайт. www.medicusamicus.com. http://www.medicusamicus.com/index.php?action (дата обращения 02.07.2011). 60. Дьячкова С.Я. Местная терапия аллергодерматозов у детей // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. – 2005. - №2. – С.162-166. 61. Елкина Т.Н. Синдром вегетососудистой дистонии у детей и подростков: учебно – методическое пособие / Т.Н. Елкина, Л.А. Воропай, Т.В. Комосова. – Новосибирск:Сибмедиздат, 2003. – 64с. 62. Исаев Д.Н. Пихосоматические расстройства у детей. Руководство для врачей / Д.Н. Исаев. – СПб: Питер, 2000. –386с. 63. Исаев Д. Н., Калашников В. С. Пароксизмальные нервно-психические расстройства у детей, страдающих нейродермитом, и их лечение. Психосоматические и соматические расстройства у детей: сб. науч. трудов. – Л.:Ленинград. педиатр. мед. ин-т., 1989. - С. 1—16. 64. Казначеева, Л. Ф. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами / Л. Ф. Казначеева. - Новосибирск, 1999.- С. 112. 65. Казначеева Л.Ф. Атопический дерматит у подростков, особенности течения, дифференциальная диагностика, терапия, профилактика/ Л.Ф. Казначеева, А.В. Молокова. - М. – Изд. Фармарус принт, 2002. – С.11-15. 66. Казначеева Л.Ф. Современные технологии лечения и реабилитации детей с аллергодерматозами. Практическое руководство для врачей / Л.Ф. Казначеева. – Новосибирск, 2000. –110с. 67. Киппер С.Н. Разработка и изучение фармакологических свойств новых нестероидных противовоспалительных титаносодержащих препаратов транскутанного действия: автореф. дис. д-ра мед. наук.- Уфа, 2000. - 51с. 68. Кобец Т.В. Аллергические заболевания у детей [Электронный ресурс]: сайт. - http : //www.drcobez.narod.ru/st003.htm (дата обращения 12.07.2011). 69. Козулин Е. А, Тимошин С. С., Козулин Е. Е., Сапунцова С. Г. Регуляторные пептиды и поверхностно-активные вещества в этапной терапии больных атопическим дерматитом // Тез. докл. XX краевой конф. дерматологов Хаб. края. - Хабаровск, 2004. - С. 26. 70. Козулин Е. А, Кириллов С. В., Козулин Е. Е. и др. Регуляторные пептиды, бентониты и торфопелоиды в этапном лечении больных атопическим дерматитом// Тез. докл. IX Всеросс. съезда дерматовенерологов. - Москва, 2005. С. 14-15. 71. Коколина В.Ф. Кардиология и ревматология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням / В.Ф. Коколина, А.Г. Румянцева. – М.: Медпрактика, 2004. – С. 735. 137 72. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В., Нечаева Н.И. Влияние бытовых факторов на формирование атопического дерматита у школьников Новосибирска // Вопросы современной педиатрии – 2004. Т.1.,№1. - С. 210. 73. Кондря Т.С. Психофизиологический анализ феномена зуда при нейродерматозах: Автореф. дис. канд. мед. наук. – Москва, 1991 – С. 24. 74. Короткий Н. Г. Тимодепрессин в терапии хронических дерматозов. Методические рекомендации. / Н. Г Короткий, В. Ю. Уджуху, А. А. Кубылинский // - М., 2002. - С. 6. 75. Короткий Н. Г., Тихомиров А. А., Таганов А. В., Каражас М. В. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита //Лечащий врач. – 2000. - №10. – С.42-47. 76. Короткий Н. Г. Новые возможности терапии атопического дерматита у детей в зависимости от клинико-патогенетических вариантов // Росс. журн. кожных и вен. болезней. - 2000. - № 6 - С. 35-38. 77. Короткий Н. Г. Элидел крем 1% в наружной терапии атопического дерматита у детей / Н. Г Короткий, А. А. Тихомиров // Клин. дерматология и венерология. - 2004. - № 1. - С. 56-59. 78. Короткий Н.Г., Таганов А.В. Атопический дерматит у детей: принципы наружной терапии. Пособие для педиатра. Серия: аллергические болезни. - М.: Информатик, 2000. – С. 51. 79. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Современная наружная терапия дерматозов с элементами физиотерапии - Тверь: Триада, 2003. С.- 528. 80. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Сидоренко О.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. - М.: Экзамен, 2007. - с. 11-17, 31-34,203-206,442447. 81. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Таганов А.В., Моисеенко А.В, Атопический дерматит у детей. Руководство для врачей. – Тверь: Триада, 2003. – 238 с. 82. Кочергин Н. Г. Дерматологическое качество жизни как психосоматический симптом дерматоза / Н. Г. Кочергин, Л. М. Смирнова // Росс. журн. кожных. и вен. болезней. - 2006. - № 4. - С. 11-15. 83. Кочергин Н. Г., Белоусова Т.А. К вопросу о местной глюкокортикостероидной терапии / Н. Г. Кочергин, Т.А. Белоусова// Рос. Журнал кожных и венерических болезней. – 2001. - №2. – С.28-31. 84. Кузнецова И. В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. – Ростов-на-Дону, 1995. – 22с. 85. Кунгуров Н.В. Иммунологические аспекты атопического дерматита // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1999. - № 3. - С. 14–17. 86. Кунгуров Н. В. Иммуноинтервенция при атопическом дерматите: когда, что и как…// СПб дерматологические чтения : материалы конф. - СПб., 2005. - С. 24-25. 87. Кунгуров Н. В. Особенности клеточного инфильтрата в дерме у больных с различными типами течения атопического дерматита / Н.В. Кунгуров, С. В. 138 Сазонов, М. М. Кохан// Вестн. дерматологии и венерологии. - 2000. - № 5. - С. 40-46. 88. Кудрявцева А.В. Возможные подходы к лечению атопического дерматита у детей с учетом степени колонизации кожных покровов золотистым стафилококком / А.В. Кудрявцева, Л.К. Катасонова, И.И. Балаболкин // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – Т.1, №1. – С. 29. 89. Левицкий Е Ф., Сидоренко Г. Н. и соавт. Оценка биологического состояния салропелей по их ферментативной активности //Вопросы курортологии 1995. - № 6. - С. 36-38. 90. Лещинский А.Ф., Зуза З.И. Пелоидо – и фармакотерапия при воспалительных заболеваниях // Киев: Здоровье,1985.-184с. 91. Лисяный Н.И. Проблемы иммунологии в свете доказательной медицины [Электронный ресурс]// Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология: сайт. – URL:http://kiai.com.ua/article/7.html (дата обращения 05.12.2012). 92. Мазурина О. Г., Карамян Э. Г., Кононенко Н. П. Оценка влияния даларгина на показатели тканевого метаболизма при гипоксии: II Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»:тез. докл. - Москва, 1995.- С. 223. 93. Мазурин AB, Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. - СПб.: Фолиант, 2001. - С.441. 94. Матушевская Е. В., Свирщевская Е. В., Эртнеева И. Я., Шевченко М. А. Эффективность пимекролимуса в терапии атопического дерматита на основании изучения клеточного звена иммунитета // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. - № 1. - С. 36-42. 95. Мачарадзе Д.Ш. Атопический дерматит. Новый подход в терапии — топический иммуномодулятор/ Д.Ш. Мачарадзе, М.П. Костинов П. Лечащий врач.- 2003.- №4.- С. 52-56. 96. Мачарадзе Д.Ш. Роль пищевой аллергии при атопическом дерматите у детей // Педиатрия. – 2004. - №4. – С. 64-71. 97. Методические рекомендации по кардиоинтервалографии. Москва, 1985г. 98. Мокроносова М. А., Максимова А. Е., Батуро А. П. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи Staphylococcus aureus и течение атопического дерматита // Рос. аллергол. журнал. – 2004. - № 1. – С. 58–61. 99. Мокроносова М.А., Максимова А.Е., Батуро А.П. и др. Значение колонизации кожи S. Aureus для дифференциальной диагностики атопического дерматита// Вестн. Дермат. Венер. - 1997. - №5 - С. 37-39. 100. Моррисон А. В. Гнотобиологическая изоляция в терапии атопического дерматита // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 2-3. - С. 50. 101. Новик Г. А. Атопический дерматит у детей // Лечащий врач. –2009. - №4. – С.6-12. 102. Новиков Д.К., Генералов И.Г, Железняк Н.В. Основы иммунологии / Д.К. Новиков, И.Г Генералов, Н.В. Железняк // Витебск: ВГМУ, 2007. - с. 160. 103. Олефиренко В.Т. Водотеплолечение. М.: Медицина,1986г. – С. 210-250. 104. Пенкина, Н. И. Особенности и методы коррекции микробиоценоза кожи у детей с атопическим дерматитом / Н. И. Пенкина, А. М. Ожегов, И. И. 139 Балаболкин, Р. М. Загритдинова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 1. - С. 12-14. 105. Пенкина Н.И. Распространенность атопического дерматита у детей в Удмуртской республике /Н.И. Пенкина, М.В. Бочкарев, И.И. Балаболкин// Педиатрия. – 2006. - №4. – С. 105-107. 106. Полещук В. Л. Особенности состояния вегетативной нервной системы у больных атопическим дерматитом: автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2004. — 16 с. 107. Потемкина А.М. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей. – Казань: Казанский университет, 1990. – С.319. 108. Пыцкий В.И. Атопия и группа атопических и псевдоаллергических заболеваний. I. Общие представления// Терапевтический архив. – 2000. – Т.72. №10. – С. 31-36. 109. Пыцкий В.И. Атопия и группа атопических и псевдоаллергических заболеваний. II. Роль типа конституции// Терапевтический архив. – 2000. – Т.72. №12. – С. 64-67. 110. Ревякина В.А. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей и организация педиатрической аллергологической службы в России//Педиатрия. – 2003. - №4. – С. 64-67. 111. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: автореф. дис. д-ра мед. наук. – Москва, 1993. – 34с. 112. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии атопического дерматита у детей // Аллергология. – 1998. - №4. – С. 13-15. 113. Ревякина В.А. Аллергические заболевания у детей и окружающая среда/ В.А.Ревякина, О.К. Нетребенко// 53 семинар Nestle по детскому питанию: обзор материалов. Москва, 2005.– С. 7-12, 36-78. 114. Сапунцова, С. Г. Морфологическое, иммунологическое и клиниколабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Новосибирск, 2004. - 24 с. 115. Свирщевская Е. В., Шевченко М. А., Алексеева Л. Г. и др. Продукция и цитокинов у больных атопическим дерматитом// Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 1. - С. 40-45. 116. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза / Ю.В. Сергеев, Д.К. Новиков, А.В. Караулов// Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2001. - №3. – с. 6173. 117. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит. Руководство для врачей. – М.:Медицина для всех, 2002. – С.12-105. 118. Сергеев, Ю. В. Опыт внедрения в медицинскую практику препаратов длительной, поддерживающей терапии больных атопическим дерматитом // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2006. - № 7. - С. 51. 119. Силина, Л. В. Изменения содержания адаптивных гормонов и опиоидных пептидов под влиянием даларгина у больных псориазом // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003. -№ 1.-С. 41-44. 140 120. Силина Л. В., Хмелевская И. Г., Кобелев А. В. Нарушения иммунного статуса у детей, страдающих атопическим дерматитом и проживающих в зоне повышенной геомагнитной активности // Материалы конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» -Иркутск, 2004. - С. 85. 121. Скрипкин 0.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей — М.: Медицина, 1995. - Т. 2. - С. 88-96. 122. Смирнова И. О., Смирнова О. Н., Морозова Н. В. Вегетососудистые нарушения у больных атопическим дерматитом, осложненным пиококковой инфекцией// Санкт-Петербургские дерматологические чтения : материалы конференции. - СПБ, 2005. - С. 50. 123. Смирнова Г. И. Современная концепция лечения атопического дерматита. - М.: ММА им. И. М. Сеченова, 2006. - С. 132. 124. Смолкин Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей / Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – Т.45. - №3. - С. 25-29. 125. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатора // Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. – М. – 2004. – 76 с. 126. Соколова Е.Д. Эмоциональный стресс: психологические механизмы, клинические проявления, терапия / Е.Д. Соколова, Ф.Б. Березин, Т.В. Барлас // «Materia Medica». – 1996. - №1(9). – С. 6-24. 127. Студеникин М.Я. Эколгогия и здоровье детей / М.Я. Студеникин, А.А. Ефимова. – М.: Медицина, 1998. – С. 206-207. 128. Суворова К. Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии //РМЖ. – 1998. - № 6. - С. 363 — 367. 129. Супрун И.М. Особенности вегетативного гомеостаза и функционального состояния верхних отделов пищеварительного тракта у детей школьного возраста с атопическим дерматитом: автореф. дис. канд. мед. наук. – Архангельск, 2008. 130. Тарнуева С. Д., Цыбенова С. Д., Банзаракцаева А. С. Влияние экологии на заболеваемость атопическим дерматитом в республике Бурятия// Материалы международной конференции: Атопический дерматит 2000. - Екатеринбург, 2000. - С. 122. 131. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей / Н.П.Торопова, О.А.Синявская // Современные представления о патогенезе, клинике, лечении и профилактике. – Екатеринбург. – 1993 – С. – 7-161, 266 -330. 132. Трофимова И. Б., Гевондян В. С., Гевондян Н. М., Мишурис Л. А. Оценка эффективности лечения у больных атопическим дерматитом // СанктПетербургские дерматологические чтения: материалы конференции. - СПБ, 2005. - С. 53. 133. Тютикова Н. А. К оценке состояния и функции вегетативной нервной системы у школьников / Н. А. Тютикова // Здоровый ребенок: сб. тез. V Конгресса педиатров России. — М., 1999. — С. 467. 134. Файзулина Р.М. Аллергические заболевания у детей, проживающих в регионе с развитой химической и биотехнологической промышленностью: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва, 1992. - С.22. 141 135. Файзулина Р.М. Распространенность и структура аллергических заболеваний у детей в крупных городах в условиях техногенной нагрузки/ Р.М. Файззулина// Иммунология. – 1999. - №3. – С. 39-40. 136. Феденко Е.С., Ильина Н.И., Гущин И.С. Атопический дерматит. Клинические рекомендации. - М: Атмосфера,2002. – С. 230-253. 137. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология, иммунология. Национальное руководство. – М. ГЭОТАР – Медиа, 2009. – С.25-56, 436-455. 138. Хаитов Р.М., Н.И. Ильина Аллергология. Клинические рекомендации. М. ГЭОТАР – Медиа, 2006. – с. 28-37. 139. Хенеган К., Баденоч Д. Доказательная медицина. М. ГЭОТАР – Медиа, 2013. – с. 62-82. 140. Холопов А.П., Шашель В.А., Перов Ю.М., Настенко В.П, Грязелечение. - Периодика, 2003. – С.284. 141. Холопов А. П., Плохов В. В., Галциди Е. И., Катханов А. М., Шашель В. А., Тлиш М. М. Пелоидотерапия и фитогрязь в лечении болезней кожи и заболеваний внутренних органов у детей и взрослых. Метод. рекомендации. - Краснодар, 1998. – С.44. 142. Царфис П. Г., Киселев В. Б. Лечебные грязи и другие природные теплоносители. - М.:Высшая шк., 1990. – С. 127. 143. Цепелев В. Л. Механизмы действия регуляторных пептидов при иммунодефицитных состояниях и воспалении: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Чита, 2003. - 22 с. 144. Чечельницкая С. М. Вегетативная регуляция у детей и подростков. Закономерности становления и роль в реализации риска хронической патологии: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Москва, 2000. – 52 с. 145. Чимаров В.М. Роль вегетативной регуляции и мембраносвязанных факторов в формировании здоровья и в патогенезе задержки роста у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. – Новосибирск, 2001. – С. 27. 146. Чистяков И. А. Зудящие дерматозы / И. А. Чистяков // Consilium medicum. Дерматология и венерология. — 2002. —Т. 4, № 5. - С. 224- 227. 147. Шамов А.Г., Маланичева Т.П., Шамов Б.А. Факторы медикобиологического и социального риска в формировании аллергических заболеваний у детей старшего возраста// Здоровый ребенок: сб. тез. V Конгресса педиатров России. – М, 1999. – С. 532. 148. Шмидгаль В.М. Особенности местного иммунитета кожи при бронхиальной астме и атопическом дерматите у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. – Томск,1999. – 30с. 149. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Механизмы иммунной защиты // Русский медицинский журнал. - 2009. – Т.17, №23. – С. 1564-1569. 150. Эфтидерм, эфтиллин их применение в медицине: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. – Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - С. 3-15. 151. Яворская, В. А. Клинический опыт применения даларгина при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга/ В. А. Яворская, В. 142 А. Малахов, А. В. Гребенюк // Неврологический вестник. - 1996.-Т.28, №3-4.-С. 37. 152. Ярилин А.А Иммунология. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – С.231-341, 389478, 607-638. 153. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система. // Эстет. медицина.- 2003. Том II, № 2. - С. 110 - 122. 154. Arshad S.H., Matthews S., Gant C., Hide D.W. Effect of food and house dust mite allergen avoidance on development off allergic disorders in infans.// Lancet. – 199. - № 339. - 1493- 1497. 155. Atopic eczema in children. Management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years / National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health Published by the RCOG Press at the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 27 Sussex Place, Regent’s Park, London NW1 4 RG, 2007. - P. 30–32; 156. Bender, B. G. Actigraphy assessment of sleep disturbance in patients with atopic dermatitis: an objective life quality measure / B. G. Bender, S. B. Leung, D. J. Leung // J. Allergy Clin. Immunal. - 2003. - Vol. III. - P. 598-602. 157. Bjorksten B. Perinatal events in relation to sensitization in the human.// Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - №162. – P.105- 107. 158. Brinkman L., Aslander M.M., Raaijmakers J.A.M. et all. Bronchial and cutaneous responses in atopic dermatitis patients after allergen inhalation challenge// Clin. Exper. Allergy. - 1997. - № 27. – P.1043-1045. 159. Bigliardi Q. M., Lipp B., Sumanovski L. T. et all. Changes of epidermal Muopiate receptor expression and nerve endings in chronic atopic dermatitis.// Dermatology. - 2005. - № 210. - P. 91-99. 160. Burks AW, James JM, Hiegel A, Wilson G, Wheeler JG, Jones SM, et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. // J. Pediatr. - 1998. - №132. – P.132-136. 161. Burks W. Skin manifestftions of food allergy//Pediatrics. - 2003. – T. 111. – P. 1617 -1624. 162. Bubnoff D., Geiger E., Bieber T. Antigen-presenting cells in allergy // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001/ - №108. – P. 329-339. 163. Buske-Kirchbaum A. Changing stress active immunomodulation in patients with atopic dermatitis// J. Neuroimmunol. - 2002.-Vol. 129, № 1-2.-P. 161-167. 164. Chamlin SL, Frieden IJ, Fowler A. et al. Ceramide-dominant, barrier-repair lipids improve childhood atopic dermatitis //Arch Dermatol. – 2001. - №137. – P.11101114. 165. Colloff // Br. J. Dermatol. - 1992. - Vol. 127, № 4. -P. 322-327. 166. Cookson W. Atopy: A complex genetic disease // Ann. Med. - 1994. - Vol. 26, № 5. - P. 351-353. 167. Cookson W.O., Young R.P., Sandford A.J., et al. Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness on chromosome llq// Lancet. - 1992. - №340. – P.381- 384. 168. Cookson W.O. Genetic aspects of atopic allergy// Allergy. - 1998. - №53. – P.9-14. 143 169. Cooper D. IgE-dependent activation of T cell by allergen in atopic dermatitis: pathophysiologic relevance / D. Cooper, J. Hales, R. Camp // J. Invest. Dermatol.2004.-Vol. 123, №6. -P. 1086-1091. 170. Donnadieu, E. Competing functions encoded in allergy-associated F (C) epsilon RI beta gene / E. Donnadieu, M. N. Jovin, S. Rana // Immunity. - 2003. - № 18.P. 665-674. 171. Edwards A. Mechanisms of allergic disease. The year in allergy 2003 / A. Edwards, S. Holgate, S. Arshad. - Oxford, 2003. - P. 83-100. 172. Eichenfield L.F., Hanifin J.M., Besk L.A. et. all Atopic dermatitis and asthma; parallels in the evolution of treatment // Pediatrics. – 2003. – Vol.111. - № 3. P. 608-616. 173. Elias P.M., Hatano Y., Williams M.L. Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: outside-inside-outside pathogenic mechanisms// J Allergy Clin. Immunol. - 2008. - №121(6). – P. 1337-1343. 174. Elias P. M., Schmuth M. Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2009. - №9(5). - P. 437–446. 175. Gelfand E. W., Landwerhr L. P., Esterl B., Mazer В. Intravenous immune globulin: an alternative therapy in steroid- dependent allergic diseases // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 104. - P. 61-66. 176. Girolomoni G. The role of keratinocytes in the pathogenesis of atopic dermatitis / G. Girolomoni, S. Pastore // J. An. Acad. Dermatol. - 2001. - № 45 (suppl). - P. 25-28. 177. Gil K. M., Sampson H.A. Psychological and social factors of atopic dermatitis //Allergy – 1989. - №44(9). – P. 84-89. 178. Hanifin Y., Chan S. C. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis // Dermatological Therapy. - 1996. - Vol. 1.- P. 9 — 18. 179. Hanifin J. M., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta derm Venerol. – 1980. - № 92. – P. 44–474. 180. Hanifin J. Atopic dermatitis// J. Allergy Clin Immunol. – 1984. - № 73. - P. 211-222. 181. Hartbauer M., Hutter- Paier B., Skofitch G., Windisch M. Antiapoptopic effects of the peptidergic drug Cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons // J. Neural. Transm. - 2001. - № 8. - P. 459-473. 182. Hashimoto Т. Correlation of allrgen-induced IL-5 and IL-13 production by peripheral blood cells of asthma paients / T. Hashimoto, K. Akiyama, H. Kawaguchi // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2004. - № 134 (suppl.l). - P. 7-11. 183. Heyer G., Vogelgsang M., Hornstein O.P. Acetylcholine is and inducer of itchin in patients with atopic eczema // J Dermatol. – 1997. - №24. – P.621-625. 184. Hwang S. Т. Mechanisms of T-cell homing to skin // Adv. Dermatol. - 2001. № 17. - P. 211 -241. 185. Jarvikallio A. Must cells, nerves and neuropeptides in atopic dermatitis and nummular eczema / A. Jarvikallio, I. T. Harvima, A. Naukkarinen // Arch. Dermatol. Res. - 2003. - № 295. - P. 2-7. 144 186. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Isolauri E. Probiotics prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomized placebo-conrolled trial //Lancet. 2003. -№ 361.-P. 1869-1871. 187. Kakinuma T. Thymus and activation-regulated chemokine in atopic dermatitis: serum thymus and activation-regulated chemokine level is closely related with disease activity / T. Kakinuma, K. Nakamura, M. Wakugawa // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - № 107. - P. 535-541. 188. Kang H. Influence substance Pand intestinal vasoactive peptide on production gamma - interferon and IL-4 in atopic dermatitis / H. Kang, D. Byun, J. Kim // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2002. - № 85. - P. 227-232. 189. Klunker S. A second step of Chemotaxis after transendothelial migration: keratinicytes undergoing apoptosis release IFN-gamma-inducible protein 10, monokine induced by IFN-gamma, and IFN-gamma-inducible alpha- chemoattractant for T-cell Chemotaxis toward epidermis in atopic dermatitis / S. Klunker, A. Traufmann, M. Akdis // J. Immunol. - 2003. - № 171. - P. 1078-1084. 190. Koblenzer C.S. Itching and the atopic skin // Allergy Clin Immunol. – 1999. №104. – P.109-113. 191. Kodama A., Harikava T., Suziki T. et. al. Effect of stree on atopic dermatitis: investigation in patients after the great Hanshin earthquake // J. Allergy Clin Immunol. 1999. - № 104. – P.173-176. 192. Kraft S., Wessendorf H., Hanau D., Bieber T. Regulation of the high affinity receptor for IgE on human epidermal Langerhans cells. // J. Immunol. - 1998. - №161. – P.1000-1006. 193. Konsman J. P. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications / J. P. Konsman, P. Parent, R. Danter // Trends Neurosci. - 2002.-№25.-P. 154-159. 194. Koop M. V., Brauburger J., Reidinger F. The effect of anti- IgE treatment on in vitro leukotriene release in children with seasonal allergic rhinitis // J. Allergy Clin.Immunol. - 2002. - № 110. - P. 728-735. 195. Kupper T.S. Immune and inflammatory process in cutaneous tissues: mechanisms and speculations. // Clin. Invest. – 1991. - № 87. – P. 753-759. 196. Larsen F., Holt N., Henninsen K. Atopic dermatitis: a genetic epidermiologic study in a population-based twin sampl // J. Am. Acad. Dermatol. – 1986.- Vol. 15. – P. 487-496. 197. Lau S., Nickel R., Niggemann B. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS) // Pediatr. Respir. Rev. 2002. - № 3. - P. 265-272. 198. Lau S., Illi S., Sommerfeld C., et al. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group // Lancet. - 2000. - №356. – P. 1392-1397. 199. Lee J. A. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q 21 / J. A. Lee, J. A. Wahn, R. Kehrt // Nat. Genet. - 2000. - №26.-P. 470-473. 200. Leicht S., Hanggi M. Atopic dermatitis: how to incorporate advances in management// Postgrad Med. - 2001. - №109(6). – P. 119-27 145 201. Leiferman K. M. Eosinophilis in atopic dermatitis //J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - № 84. - P. 1310-1317. 202. Leung D. J. Atopic dermatitis / D. J. Leung, T. Bieber // Lancet. - 2003.№361.- P. 151-160. 203. Leung D. The immunology of atopic dermatitis: a potencial role for immune modulating therapies // Clin. Exp. Immunol. - 1997. - №107 (suppl 1). - P. 25-30. 204. Leung D.Y.M., Rhodes A.R., Geha R.S., Schneider L., Ring J. Atopic dermatitis. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freeberg IM, Austen KF, editors. Dermatology in general medicine. - New York: McGraw–Hill, 1993. – P.1543–64. 205. Leung D.Y.M., Harberg R., Bina P. Presense of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins of the skin of patients with atopic dermatitis // J. Clin Invest. 1993. – №92. - P. 1374-1380. 206. Lippert U., Hoer A., Moller A., et al. Role of antigen-induced cytokine release in atopic pruritus // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1998. - №116. – P.36-39. 207. Lucky A. W., Leach A. D., Laskarzewski P., Wenck H. Use of an emollient as a steroid-sparing agent in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis in children // Pediatr. Dermatol. - 1997. - № 14. - P. 321-324. 208. Mastrandera F., Serio G., Minelli M. et al. Specific sublingual immunotheraphy in atopic dermatitis: results of a 6-year follow-up of 35 consecutive patients // Allergol. Immunopathol. (Madr). - 2000. - № 28. - P. 54-62. 209. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity: the vitues of a nonclonal system of recognition // Cell. - 1997. - № 91. – P. 295-298. 210. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nature Rev. Immunol. - 2001. - №. – P. 135-145. 211. Mikai H., Kaneco S., Saito N., Hiramatsu M. Clinical significant of Malassezia furfur specific IgE antibodies in atopic dermatitis // Arerugi. - 1997.-Vol. 46, №1. - P. 26-33. 212. Nassif A., Chan S.C., Storrs F.J., et al. Abnormal skin irritancy in atopic dermatitis and in atopy without dermatitis // Arch. Dermatol. - 1994. - №130. – P.14021407. 213. Ochs R.L. Autoantibodies to DES 70Kd/transcription coacthator p 75 in atopic dermatitis and other conditions / R. L. Ochs, J. Muro, J. Si [et al] // J. Allergi. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. - P. 1211 - 1220. 214. Ostlere L.S., Cowen T., Rustin M.H. Neuropeptifdes in the skin of patients with atopic dermatitis // Clin. Exp. Dermatol. - 1995. - №20. – P.462-467. 215. Panconesi E, Hautmann G. Psychophysiology of stress in dermatology: the psychobiologic pattern of psychosomatics // Dermatol. Clin. - 1996. - №14. – P. 399– 422. 216. Pastore S. Pathogenetic mechanisms atopic dermatitis / S. Pastore, F. Mascia, M. L. Guistizieri // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2000. - Vol. 48. - P. 497 – 504. 217. Prescott S.L. Abnormalities in cord blood mononuclear cytokine production as a predictor of later atopic disease in childhood (editorial) /S. L. Prescott, P. G. Holt // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - Vol. 28. - P. 1313-1316. 146 218. Rajka G. Essential Aspects of Atopic dermatitis. – Berlin: Springer-Verlag, 1989. – P. 1-261. 219. Rline D.G. Peripherial nerve injureb. - Edinvurg: Lhachilli Livingston, 2007. - 354 p. 220. Rhim H. Opioid receptors modulate diverse typse of calcium channels in the nucleus tractus solitaries of the rat/ H. Rhim, R. Miller // J. Neurochem. - 1994.-Vol. 14, №12.-P. 7608 - 7615. 221. Rogers J.S., Moore A.E., Meldrum H. et al. Increased scalp skin lipids in response to antidandruff treatment containing zinc pyrithione// Arch. Dermatol. Res. – 2003. - V. 295. - P. 127-129. 222. Rothe M.J., Grant-Kels J.M. Atopic dermatitis an update // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - P. 1-13. 223. Saarinen U. M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: Prospective follow-up study until 17 years old // Lancet. – 1995. - № 346. – P. 10641069. 224. Sampson H.A. Food allergy. Part 1: Immunopathogenesis and clinical disorders // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - № 103. – P. 715-728. 225. Sampson H.A. Food allergy. Part 2: Diagnosis and management // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - № 103. – P. 987-989. 226. Sampson H.A., Scanlon S.M. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis // J.Pediatr. – 1989. - № 11. – P. 23-27. 227. Schafter T. Umwelteinflusse und atopisches eksem (Neurodermitis) / T. Schafter, J. Ring// Allergologie.- 1999.- V. 22, № l. - P. 38-47. 228. Seiffert K. Neuropeptides and neuroendocrine hormones in ultraviolet radiations-induced immunisuppression / K. Seiffert, R. D. Granstein // Methods.- 2002.№ 28.-P. 97-103. 229. Semper A., Heron K., Woollard A. Surface expression of.: F cepsilon RI on Langerhans' cells of clinically. Uninvolved skin is associated with disease activity atopic dermatitis, and rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003. - №112 .- P. 411-419. 230. Smith S.J., Ying S., Meng Q., et al. Blood eosinophils from atopic donors express messenger RNA for the alpha, beta, and gamma subunits of the high-affinity IgE receptor (Fe epsilon RI) and intracellular, but not cell surface, alpha subunit protein// J Allergy Clin. Immunol. - 2000. - №105. – P. 309- 317. 231. Spenser G. E. A novel enkephalinergic excitatory response induced by halotane / G. E. Spenser, N. I. Syed, W. Winlow // J. Physiol. Proc.- 1998.- №507.- P. 28-29. 232. Sting J. IgE-mediated, FceRl -dependent allergen presentation: A pathogenic factor in atopic dermatitis // J. Am. Acad. Dermatol.- 2001.-№ 45.- P. 17-20. 233. Schultz Larsen F. Genetic epidemiology of atopic dermatitis. In: Atopic Dermatitis: The eppidemiology, Causes and Prevention of Atopic Eczema. - Cambridge University Press. Cambridge, 2000. – P. 113-124. 234. Steinhoff M., Brzoska T., Luger T.A. Keratinocytes in epidermal immune response// Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2001. - № 1. – P. 469-476. 147 235. Sornasse T., Larenas P.V., Davis K.A. Differentiation and stability of T-helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T-cells, analised at the singlecell level // Exp. Med. – 1996. - №184 – P. 475-483. 236. Tascapan M. O. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonisation to inflamation] / M. O. Tascapan, P. Kumar // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000. - № 84. - P. 3-10. 237. Tazawa T., Sugiura Sugiura H. J., Uehara M. Relative importance of JL-4 and JL-13 in lesoional skin of atopic dermatitis // Arch. Dermatol. Res. - 2004.-Vol. 295, № 11.- P. 459-464. 238. Terui T., Makino Y., Hashimoto A., Tagami H. Learning from fungus allergy in atopic dermatitis patients // Nippon Ichinkin Gakkai Zasshi. - 2000. -Vol. 41, № 3. P. 157-160. 239. Toda M. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronie skin lesions / M. Toda, D. J. Leung, S. Molet // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003.-Vol. III. - P. 875-881. 240. Tsunemi J. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients / J. Tsunemi, H. Saeki, K. Nakamura// J. Dermatol. Sei. - 2002.- № 30.- P. 100-107. 241. Uehara M., Kimura C. Descendant family history of atopic dermatitis/ M. Uehara, C. Kimura / Asta Derm Venereol Suppl (Stockh). - 1993. - № 73. – P. 62-63. 242. Uhoda E. Silicon image sensor technology for in vivo detection of surfactantinduced corneocyte swelling and drying / E. Uhoda, J. L. Leveque, G. E. Pierard // Dermatology. - 2005. - № 210. - P. 184-188. 243. Van Reijsen F.C., Druijnzeel-Koomen C.A.F.M., Kalthoff F.S. et.al. Skinderived aeroallergen-specific T-cell clones of Th2 phenotype in patients with atopic dermatitis// J.Allergy Clin. Immunol. – 1992. - № 90. – P. 184-192. 244. Vincent S. Beltrani, MD,1 Mark Boguneiwicz. Atopic Dermatitis.// MD Dermatology Online Journal. – 2003. - № 9(2). – P.11. 245. Wadonda N., Golding J., Kennedy C. et al. Prevalence of atopic eczema in children between 0 and 30 months on Avon district // Br.J.Dermartol. -2000. - № 143 (suppl. 57). – P. 33. 246. Wahlgren C.F. Itch and atopic dermatitis: an overview // J Dermatol . – 1999. - № 26. – P.770-779. 247. Wallengren J.,Hakanson R. Effect of substance P, neurokinin A and calcitonin generalited peptide in human skin and their involvement in sensory nervemediator responses //Eur. J. Pharmacol. - 1987. - № 143. – P. 266-273. 248. Westerman R. A., Delaney C. A., Roberts R. C. D., Carr R. W. Function of nociceptive afferents in skin: A review // Austral, and N.Z.J. Hed. - 1994.-Vol. 24, № 5. - P. 607. 249. Wollenberg A., Kraft S., Hanau D., Bieber T. Immunomorphological and ultrastructural characterization of Langerhanc cells and a novel inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema // J. Invest. Dermatol. – 1996. - №106. – P.446-454.
