КФ стер. и нестер. противовосп. ЛС. иммунодепрессантов

Министерство образования и науки РФ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
Новгородский Государственный Университет имени Ярослава Мудрого
(НовГУ)
__________________________________________________
Кафедра внутренних болезней, неврологии и психиатрии
Методическая разработка
по клинической фармакологии для преподавателей
и студентов IV курса специальность 060108.65 "Фармация"
Тема:
Клиническая фармакология противовоспалительных
средств (стероидных и нестероидных), цитостатиков,
иммунодепрессантов.
Составитель:
к.м.н., доцент Яковлева О.А.
_____________________
Принята на заседании кафедры
зав. кафедрой проф. Вебер В.Р.
_____________________
«_____»_______2011 г.
Великий Новгород
2011 год
1. Цель занятия
Для преподавателя: сформировать навыки и умения по теме «Клиническая фармакология
противовоспалительных
средств
(стероидных
и
нестероидных),
цитостатиков,
иммунодепрессантов» необходимые провизору в профессиональной деятельности.
Для студента: ИЗУЧИТЬ фармакокинетику (ФК), фармакодинамику (ФД), взаимодействие и побочное действие (ПД) основных групп противовоспалительных лекарственных
средств (ЛС); ОСВОИТЬ умения и навыки, необходимые провизору для участия в проведении
(врачом) индивидуализированной фармакотерапии больным с ревматическими и
аутоиммунными
заболеваниями
содействия
в
рациональном
применении
противовоспалительных ЛС; ОЗНАКОМИТЬСЯ с методами контроля за эффективностью и
безопасностью используемых в клинической практике противовоспалительных лекарственных
препаратов (ЛП).
2. Основные вопросы темы
Показания к применению, принципы выбора ЛП, (ЛП), определения индивидуализированных путей введения и рационального режима дозирования; а также методы
оценки эффективности и безопасности, включая диагностику, коррекцию и профилактику
побочных реакций, и с учетом возможного взаимодействия при комбинированном назначении
с ЛП других групп:
2.1. Системных глюкортикоидов
2.2. Ингаляционных (топических) глюкортикоидов
2.3. Нестероидных противовоспалительных препаратов
2.4. Препаратов базисного действия
2.5. Лекарственных трав, обладающих противовоспалительным действием
3. Вопросы контроля исходного уровня
Фармакодинамика, фармакокинетика, взаимодействие и побочные действия:
3.1. Гидрокортизона
3.2. Преднизолона и Метилпреднизолона
3.3. Дексаметазона, Триамцинолона, Бетаметазона
3.4. Беклометазона дипропионата, Флунизолида, Будесонида, Флютиказона пропионата
3.5. Производных Арилкарбоновых кислот: Аспирина, Салицилового натрия и др.
3.6. Производных Арилалкановых кислот: Диклофенака, Ибупрофена, Напроксена,
Индометациона и др.
3.7. Производных Эноликовой кислоты: Фенилбутазона, Пироксикама
3.8. Селективных ЦОГ-2 блокаторов: Мелоксикама, Нимесулида, Целекоксиба и др.
3.9. Антиметаболитных цитостатиков: Метотрексата, Азатиоприна и др.
3.10. Алкилирующих цитостатиков: Циклофосфамида, Хлорбутина и др.
3.11. Препаратов базисной терапии другой направленности действия: Пенициламина;
препаратов Золота; Хингамина и Плаквенила.
3.12. Сульфаниламидных ЛП: Сульфасалазина, Салазопиридазина и др.
2
4. Блок дополнительной информации
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами,
обладающими сочетанием ярких и быстропроявляющихся противовоспалительных и
иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на
иммунопатологический процесс при ревматических и некоторых других заболеваниях.
Представляет
интерес
история
открытия
лечебного
эффекта
и
внедрения
глюкокортикостероидов, за что Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской премии.
Еще в 1929 г. Хенч обратил внимание на то, что у одного больного ревматоидным артритом
наступило резкое улучшение в период заболевания желтухой. Это наблюдение было в
последующем подтверждено на большой группе больных с желтухой и повышением в крови
прямого билирубина. Далее Хенч и его коллеги в клинике Мэйо обратили внимание на то, что
беременность иногда также улучшает течение ревматоидного артрита с последующим
ухудшением в послеродовом периоде.
Возникло предположение, что ремиссия при желтухе и беременности обусловливается одним
и тем же фактором – “антиревматической субстанцией Х”. Позже стало очевидным, что оба
состояния оказывают благотворное действие на ряд других заболеваний, включая
бронхиальную астму.
В результате общения между Хенчем и Кендаллом и поисков “субстанции Х” они постепенно
пришли к выводу о возможной роли производных кортикостерона. 21 сентября 1948 г. больному
РА была сделана инъекция достаточно большой дозы кортизона с ярко выраженным эффектом,
что и положило начало современной эре кортикостероидной терапии.
Основным представителем глюкортикоидов (ГК) или кортикостероидов в организме является
кортизол. Продукт его метаболизма — кортизон — первый искусственный синтезированный
глюкокортикоид, ставший исходной базой для синтеза многих производных. ГК хорошо
всасываются, поэтому в ревматологии наиболее распространено их пероральное применение,
хотя многие препараты выпускаются в виде ампульных форм для парентерального (в том числе
и внутрисуставного) применения. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и
связанном с протеином плазмы состоянии. В тканях организма они быстро метаболизируются и
в виде соединений с глюкуроновой и серной кислотой элиминируются преимущественно через
почки.
Механизм действия ГК многогранен. Противовоспалительный их эффект связан со
стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной
проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект.
ГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода
различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные
процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. В отличие от других
противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролиферативное
действие. ГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза
коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в целом.
Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и
развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток и не обусловлен частным проявлением
неспецифического цитостатического действия, свойственного почти всем другим
иммунодепрессантам. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных
органов, разрушение образования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования
антител и иммунных комплексов.
Появились данные о механизмах действия глюкокортикоидов на уровне генов, кодирующих
синтез белков, учавствующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды ингибируют
экспрессию генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН, гранулоцитарно3
макрофагальный
колониестимулирующий
фактор),
металлопротеиназ
(коллагеназа,
стромедизин и др.), активатора плазминогена, циклооксигеназы, синтетазы окиси азота и
усиливают экспрессию генов ингибитора активатора плазминогена, липокортина, нейтральных
эндопептидаз и рецепторов для некоторых гормонов и цитокинов. Важное свойство активности
глюкокортикоидов – ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов
мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Об эффекте
глюкокортикоидов на механизмы иммунорегуляции свидетельствует их способность подавлять
транскрипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2 рецепторов, которые занимают
центральное место в механизмах иммунного ответа, а также подавлять экспрессию молекул I и
II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном
распознавании антигенов. Наконец, глюкокортикоиды снижают экспрессию молекул адгезии (Еселектин и межклеточная молекула адгезии-I) на мембранах эндотелиальных клеток,
стимулированных ИЛ-1, и таким образом подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
Этот эффект глюкокортикоидов позволяет объяснить снижение резистентности больных к
инфекции и развитие лейкоцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии.
Лучшими среди современных синтетических ГК по стойкости и выраженности лечебного
эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и преднизон. Триамсинолон
(полькортолон), хотя он в несколько меньшей степени задерживает в организме натрий и воду,
вызывает у ряда больных похудение, слабость, мышечные атрофии, более часто
гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с ощущением прилива крови к голове.
Поэтому для длительного применения препарат непригоден. Дексаметазон (дексазон) может
приводить к значительной задержке жидкости в организме с развитием недостаточности
кровобращения. Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей
эффективностью и худшей переносимостью препарата больными.
Основной метод лечения ГК — прием препаратов внутрь. При этом следует учитывать, что
по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка
преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона (урбазона) — 4
мг, дексаметазона (дексазона) и бетаметазона — 0,75 мг. Следовательно, при необходимости
замены одного препарата другими следуют правилу: “таблетка за таблетку”. В литературе, как
правило, при описании доз и схем лечения расчет идет на традиционные преднизолон и
преднизон.
При внутримышечном и внутривенном введении ГК их действие оказывается гораздо более
кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного
лечения. В последние годы предприняты удачные попытки создания парентеральных
препаратов пролонгированного действия: бетаметазона (целестона) и триамсинолона (кеналог),
используемых не для активного подавляющего лечения, а в основном в качестве средств
поддерживающей гормональной терапии или для внутрисуставного введения при хроническом
артрите.
Основным и по существу единственно правильным методом назначений ГК в ревматологии
является применение в начале курса лечения достаточно больших доз гормонов (адекватно
активности данной болезни) с их последующим постепенным снижением. Дозы и темпы их
снижения при разных заболеваниях совершенно различны; неодинаковы также реакции
организма на прекращение гормонотерапии. ГК можно назначать в комбинации с другими
антиревматическими препаратами, а при необходимости — с любыми другими лекарственными
средствами.
В последние годы в ревматологии получила распространение пульс-терапия сверхвысокими
дозами глюкокортикоидов. С этой целью обычно применяют метилпреднизолон (солю-медрол),
который вводят внутривенно по I г/сут на протяжении 3 дней. Курсы пульс-терапии повторяют
1 раз в месяц; первоначально этот метод использовали для купирования кризов отторжения
4
пересаженных органов. В настоящее время его применяют для лечения тяжелых форм нефрита,
системной красной волчанки, ревматоидного артрита. Пульс-терапия не заменяет пероральный
прием глюкокортикоидов, но позволяет назначать их в меньших дозах и быстрее довести дозу
до поддерживающей, а соответственно предупредить развитие осложнений. Пульс-терапия
метилпреднизолоном достаточно хорошо переносится. Основными побочными эффектами ее
являются тахикардия, повышение АД, артралгии, миалгии.
Альтернативой системному может быть местное применение глюкокортикоидов (понятно,
что речь не идет о диффузных заболеваниях соединительной ткани и других системных
заболеваниях). Местно глюкокортикоиды назначают при болезнях кожи (бетаметазона натрия
фосфат и валерат, дексаметазон, метилпреднизолона ацетат, клобетазола пропионат,
дезоксиметазон и др.), глаз (дексаметазон, преднизолона ацетат, фторметолон), тяжелых формах
аллергического ринита (флюнизолид), ревматоидном артрите, протекающем с поражением
крупных суставов (метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид). В пульмонологии большую
популярность завоевали ингаляционные глюкокортикоиды (бетаметазона дипропионат,
будезонид), появление которых заставило пересмотреть подходы к лечению бронхиальной
астмы. Если внутрь глюкокортикоиды назначали лишь в крайнем случае, то ингаляционные
глюкокортикоиды сейчас рассматривают как средства первого ряда в лечении среднетяжелой
бронхиальной астмы. Следует отметить, что в легких глюкокортикоиды хорошо всасываются и
поступают в кровь, однако особенностью ингаляционных стероидов является низкая
биодоступность, связанная с быстрым разрушением их в печени. Благодаря этому даже
длительная ингаляционная терапия не приводит к серьезным осложнениям, хотя полностью
исключить риск побочных эффектов вряд ли возможно. Все же в данном случае польза от
лечения явно перевешивает возможный риск побочных реакций.
Побочных явлений кортикостероидной терапии при коротких курсах почти не бывает. У
отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица,
эйфория, возбудимость, расстройство сна, иногда возникает ощущение тяжести или боли в
эпигастральной области, изжога, умеренное повышение АД. При длительном назначении ГК,
особенно больших доз (30-40 мг и более), эти побочные эффекты более часты и выражены;
нередко развивается также синдром Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением
гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, гипокалиемией, дистрофией
миокарда, остеопорозом, астенией, появлением стрий. Эти явления обычно обратимы и
исчезают после снижения доз или отмены препарата.
Наиболее опасно ульцерогенное действие ГК. Чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной
кишке, реже — в желудке и гораздо реже — в тонком или толстом отделе кишечника.
Кортикостероидной терапии присущ определенный риск развития остеопороза (в очень редких
случаях даже переломы и асептические некрозы костей), хронических инфекций, в том числе
туберкулеза, так же как и опасность повышенного распада (катаболизма) белков. Нужно иметь в
виду и диабетогенное действие ГК, расстройства менструального цикла, задержку жидкости и
натрия в организме, повышенное выведение из организма калия и кальция, очень редко —
катаракты, психозы, кожные кровоизлияния, при длительном лечении детей — нарушения роста
и процессов окостенения и запаздывания полового развития.
В большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции
и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные
средства, препараты калия, мочегонные; обострение хронической инфекции предупреждают
назначением адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие стероидов можно
уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.
При длительной, особенно многолетней, кортикостероидной терапии развивается стойкая
(хотя в принципе и обратимая) недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде
случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т.д.).
5
Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно
повысить суточную дозу ГК на одну таблетку, начиная за день до повышения нагрузки и кончая
через день после ее прекращения.
Оценивая в целом кортикостероидную терапию у больных системными заболеваниями
соединительной ткани, уместно привести слова Е.М. Тареева: “...стероидная терапия трудна,
сложна и опасна. Она не противодействует при коллагенозах какому-либо основному
патогенетическому (и, конечно, этиологическому) механизму. Гораздо легче начать стероидную
терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем более при лечении больших коллагенозов.
Отметим также большое число осложнений и нередко возникающую зависимость больного от
определенной дозы гормона...”
Возвращаясь в заключение к системному применению глюкокортикоидов, следует признать,
что возможности этого метода лечения в какой-то мере исчерпаны. Совершенно очевидно, что в
ближайшие десятилетия они сохранят свое значение в клинической практике, но тем не менее
более актуальной представляется разработка принципиально новых препаратов, оказывающих
селективное действие на иммунную систему и лишенных побочных эффектов
глюкокортикоидов.
Базисные (медленнодействующие) средства
К этим средствам можно условно отнести препараты разных групп с различным механизмом
действия. С известной долей осторожности можно говорить о том, что у всех у них (у
некоторых больше в эксперименте, чем в клинической практике) можно обнаружить влияние на
иммунопатологические процессы. Отличаясь друг от друга химическим строением, они
обладают существенными общими особенностями терапевтического эффекта. К таким
особенностям относятся весьма медленное развитие лечебного действия, более глубокое
подавление проявлений болезни, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение
нескольких месяцев после отмены препарата.
К рассматриваемой группе принадлежат:
препараты 4-аминохинолинового ряда или производные хинолина: хлорохин (делагил,
резохин, хингамин) и
гидроксихлорохин (плаквенин);
иммунодепрессанты - цитостатики: алкилирующие вещества - хлорбутин (хлорамбуцил,
лейкеран), циклофосфамид
(циклофосфан, эндоксан); антиметаболиты - азатиоприн
(имуран), метотрексат, 6-меркаптопурин;
антилимфоцитарная сыворотка и антилимфоцитарный глобулин;
иммуностимуляторы: левамизол (декарис), Т-активин;
препараты золота: кризанол, миокризин;
пеницилламин (купренил, троловол, дистамин и т.д.).
Одни из этих препаратов непосредственно и эффективно влияют на иммунную систему,
относительно быстро угнетая или усиливая функционирование ее отдельных клеточных
образований (иммуносупрессоры и иммуноститмуляторы); другие воздействуют на
лимфоидную ткань более мягко, при этом имеют значение и другие механизмы подавления
воспалительного процесса (хинолиновые производные, препараты золота); третьи косвенно
влияют на иммунные нарушения, разрушая иммунные комплексы. Терапевтический эффект
этих препаратов развивается лишь через несколько недель и месяцев приема их больными.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммунная система является многокомпонентной, и при заболеваниях, связанных с
поражением иммунной системы, наблюдаются специфичные для каждого заболевания
нарушения отдельных звеньев иммунной системы. При некоторых заболеваниях доминирует
патология гуморального иммунитета (ревматоидный артрит, склеродермия), при других клеточного иммунитета (первичный биллиарный цирроз), возможны нарушения одновременно
6
и клеточного и гуморального иммунитета в различных соотношениях (болезнь Крона,
миастения).
Имеющиеся в настоящее время иммунодепрессивные средства обладают определенной
специфичностью действия либо на лимфоидную ткань в целом, либо на отдельные
иммунокомпетентные клоны клеток. Одним из фундаментальных свойств иммунодепрессивных
средств является их антипролиферативная активность, т. е. все иммунодепрессанты являются
цитостатиками.
В связи с высокой динамичностью иммунной системы и наличием сильных регуляторных
механизмов эффекты иммунодепрессантов в значительной степени зависят от состояния самой
системы в момент введения препаратов, а также от схемы их применения. Поэтому деление
иммунотропных средств на иммуностимуляторы и иммунодепрессанты условно: все
классические иммунодепрессанты могут вызвать не только угнетение иммунной системы, но и
иммуностимулирующий эффект.
Цитостатики
Азатиоприн (имуран) - синтетическое имидозольное производное 6-меркаптопурина.
Введение имидозольного кольца в структуру меркаптопурина привело к усилению
специфичности иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн обладает большим
иммунодепрессивным действием и меньшим цитоксическим эффектом.
Фармакодинамика. Азатиоприн является антиметаболитом, для которого мишенью служат
активно делящиеся клетки. При пероральном введении селективно в стенке кишечника и
лимфоидной ткани молекула азатиоприна разрушается с образованием 6-меркаптопурина.
Большая специфичность азатиоприна как иммунодепрессанта, чем меркаптопурина, как раз и
объясняется тем, что в лимфоидной ткани процесс расщепления азатиоприна идет активнее, чем
в других тканях. 6-меркаптопурин метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту, являющуюся
структурным аналогом одного из ключевых веществ синтеза инозиновой кислоты; 6тиоинозиновая кислота конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в
синтезе гуаниловой и адениловой кислот, предшественников образования аденина и тимина.
Кроме того, 6-тиоинозиновая кислота по принципу обратной связи ингибирует синтез 5фосфорибозиламина. В обоих случаях происходит нарушение синтеза ДНК, что приводит к
блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.
Азатиоприн, так же как метотраксат и циклофосфан, оказывает свое повреждающее действие
на клетки во время митоза, поэтому он наиболее эффективен как до, так и после введения
антигена, в то время, когда делятся активированные им Т- и В-клетки.
Иммунодпрессивный эффект азатиоприна направлен на клеточное и гуморальное звено
иммунитета, хотя препарат оказывает большее действие на Т-клеточноопосредованные реакции:
нарушается активность Т-супрессорных лимфоцитов, т.к. они более чувствительны к препарату,
чем Т-хелперы, и происходят нарушение распределения Т-клеточных субпопуляций. К
азатиоприну, в отличие от меркаптопурина, чувствительны долгоживущие Т-лимфоциты
селезенки и тимуса, которые редко рециркулируют и зависимы от тимических гормонов, в то
время как долгоживущие Т-лимфоциты лимфоузлов и периферической крови к действию
азатиоприна толерантны, но чувствительны к действия меркаптопурина.
Действие азатиоприна на гуморальный иммунитет опосредованное. Снижение пролиферации
В-лимфоцитов происходит вследствие угнетения выработки медиаторных факторов Тхелперными клетками. Поэтому в основном редуцируются Т-клеточнозависимые ответы
антител. Характерной особенностью азатиоприна является то, что он не меняет соотношение Ви Т-клеток в крови и лимфатических сосудах.
Азатиоприн не только действует на пролиферацию, но и ингибирует созревание и
бластогенез клеток-предшественников в костном мозге. При применении азатиоприна особенно
страдают клетки-предшественники для Т-клеточно опосредованной цитотоксичности.
7
Кроме сказанного, азатиоприн нарушает процессы распознавания антигена за счет
торможения развития клеточных рецепторов на лимфоидных клетках.
Первичный иммунологический ответ препарат блокирует сильнее, чем вторичный. Он
особенно эффективен на ранних этапах иммуногенеза.
Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) является синтетическим антагонистом
фолиевой кислоты.
По принципу действия, как и азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат относится к группе
цитостатических антиметаболитов, нарушающих пролиферацию быстродействующих клеток.
Препарат необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие
чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным
внутриклеточным переносчиком метильных групп. В результате происходит блок ключевой
реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Считается также, что
метотрексат может обратимо конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.
Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый из
эффектов. Для него характерна большая активность против тимусзависимого, чем
тимуснезависимых антигенов.
Применяется метотрексат как иммунодепрессант для профилактики отторжения
костномозгового трансплантата при хронической реакции “трансплантант против хозяина”.
Обычно используют его в виде курсов в течение 100 дней после инфузии костного мозга, с
последующим переводом на комбинацию азатиоприна с преднилозоном.
Показана высокая эффективность метотрексата при тяжелых формах псориаза. Используют
курс “трех доз” метотрексата 2,5-5 мг внутрь, хотя применяют и другие схемы.
Метотрексат применяется при псориатическом и ревматоидном артритах в дозах 7,5-50 мг в
неделю как внутрь, так и внутримышечно и внутривенно, а также для лечения аутоиммунных
заболеваний соединительной ткани, включающих ограниченные формы гранулематоза
Вегенера, синдром Рейтера, полимиозита, дерматомиозита. Из этих заболеваний метотрексат
наиболее эффективен при полимиозите и дерматомиозите. У 77% больных препарат вызывает
клиническое улучшение в ударных дозах 30-50 мг с недельным интервалом.
Выбор пути введения метотрексата зависит от дозы: при дозах менее чем 20 мг/м2
метотрексат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Поэтому оральный путь
потенциально эквивалентен парентеральному пути введения, что имеет значение в педиатрии.
Однако при более высоких дозах гастроэнтеральная абсорбция крайне вариабельна.
При введении в средних и высоких терапевтических дозах (особенно при внутривенном
введении) фармакокинетика метотрексата описывается тремя фазами: быстрый период
полураспределения; период, в течение которого большая часть препарата элиминируется, и
медленная терминальная фаза, которая, как считается, опосредует большинство токсичных
эффектов.
Побочные эффекты: угнетение кроветворения (особенно нейтрофилов и тромбоцитов),
желудочно-кишечные расстройства, гепатонефротоксичность. Отмечаются и другие побочные
эффекты: выпадение волос, кожные реакции (зуд, крапивница), головные боли, сонливость,
отиты, конъюнктивиты. Метотрексат также противопоказан при беременности, заболеваниях
печени и костного мозга, при язвенной болезни.
Препараты, применяемые при иммуносупрессивной терапии, не оказывают избирательного
действия на иммунокомпетентную систему клетки. Исключением является антилимфоцитарная
сыворотка (АЛС), получаемая из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами
животных (лошади, овцы, собаки), или ее очищенная фракция - антилимфоцитарный глобулин,
обладающий специфической активностью против В- и Т-лимфоцитов крови.
Главное назначение АЛС - подавление преимущественно клеточных иммунных реакций
путем избирательного влияния на лимфоидные клетки. Практическое значение данной терапии
8
состоит в том, что для достижения иммунной супрессии не требуется уменьшения всего
лимфоцитарного пула организма. Основное значение имеет торможение функциональной
активности лимфоцитов, а не уменьшение их общего количества.
Наиболее широко АЛС применяется в трансплантологии для предотвращения реакции
отторжения. В ревматологиии АЛС с определенным успехом используется для лечения больных
РА и системной красной волчанкой (СКВ), резистентных к иным методам лечения.
Первую инъекцию АЛС рекомендуется проводить по методу А.М. Безредко. Следует
отметить, что возможности применения АЛС при лечении ревматических болезней очень
ограничены из-за неизбежно развивающихся побочных реакций. Во всех случаях введение
сыворотки сопровождается лихорадкой, возникновением умеренно болезненных нестойких
инфильтратов в местах инъекций. Сравнительно часто эти явления завершаются развитием
типичной сывороточной болезни.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) не обладают гормональной
активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойственен ряд общих черт.
1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т.е. тормозящее влияние на любой
воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.
3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует
конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку
несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного
действия.
Классификация НПВС
-Производные салициловой кислоты (салицилаты) ацетилсалициловая кислота (аспирин, 3-4
г) неацетилированные салицилаты (салицилат натрия, 3-4 г; салициламид, 3-4 г; долобид , 1,5 г)
-Производные индолуксусной кислоты индометацин (метиндол, 150 мг) сулиндак (клинорил ,
400 мг) этодолак (лодин, 1200 мг)
-Производные арилуксусной кислоты диклофенак натрия (ортофен, вольтарен, фелоран,и др.,
150 мг) и калия (вольтарен-рапид, 150 мг) фентиазак (норведан, донорест, 900 мг) лоназалак
кальция (ирритен, 600 мг)
-Производные пропионовой кислоты ибупрофен (бруфен, мотрин и др., 3200 мг) напроксен
(напросин и др., 1000 мг) и натриевая соль напроксена (апранакс, 1100 мг) кетопрофен
(профенид , кнавон, орудис, 300 мг) флурбипрофен (флугалин, фробен, 400 мг) фенопрофен
(ледерлен, 900 мг) тиапрфеновая кислота (сургам, 900 мг)
-Производные антраниловой кислоты (фенаманты) мефенамовая кислота (понстал, понстил, 2
г) меклофенамовая кислота (мекломет, 800 мг) тофенамовая кислота (клотам, 600 мг)
-Оксикамы пироксикам (роксикам, фелден, эразон, 30 мг) теноксикам (тилкотил, теноктил, 40
мг)
ЦОГ-2 блокаторы:
-Мелоксикам (Мовалис)
-Нимесулид (Найс)
-Целебролекс
Побочные эффекты НПВС
Побочное действие нестероидных противовоспалительных средств наблюдается часто, т.к.
они широко применяются при различных патологических состояних, причем нередко
бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств (головная боль,
“зубная” боль и т.д.). При этом нередко не учитывается, что НПВС относятся к средствам с
9
частыми побочными явлениями, в том числе серьезными. Так, амидопирин и анальгин во
многих странах мира исключены из медицинского применения или резко ограничено их
использование ввиду возможной канцерогенности: в желудочно-кишечном тракте происходит
образование соединений амидопирина с нитрозаминами, обладающими канцерогенными
свойствами. Клиническое применение анальгина должно быть резко ограничено или
проводиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением ввиду большой частоты
развития фатальной апластической анемии (или агранулоцитоза), молниеносных смертельных
исходов, не связанных с аллергическими реакциями, необратимой анальгиновой нефропатии.
Наиболее частым осложнением для большинства НПВС является поражение желудочнокишечного тракта в виде язвообразования. При этом, по данным эндоскопии, язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки образуются у больных артритами в 2-2,5 раза чаще, чем у здоровых
лиц.
Среди основных побочных эффектов НПВС следует указать на гематологические, среди
которых агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения. При этом частота гематологических
осложнений у различных препаратов значительно колеблется. В практике наиболее часто
встречаются осложнения при применении бутадиона, индометацина, аспирина, реже —
пироксикама, сулиндака, диклофенака, особенно - ибупрофена. Наиболее тяжелые
гематологические осложнения со смертельным исходом описаны при применении
фенилбутазона (бутадиона).
Психические нарушения и неврологические расстройства наблюдаются примерно в 1%
случаев и наиболее часто описаны при применении индометацина и аспирина. При лечении
индометацином часто наблюдаются головная боль, головокружение, депрессия, сонливость,
психические расстройства, деперсонализация.
Описаны проявления салицилизма (уровень салицилатов в плазме крови более 20 мг) в виде
тошноты, рвоты, головной боли, синдрома гипервентиляции, психических расстройств.
С применением ибупрофена связано возникновение токсической амблиопии. Повышен риск
этих осложнений у лиц пожилого возраста и при длительном лечении.
При применении аспирина выявлены 3 типа реакции идиосинкразии: “аспириновая” астма,
уртикарии, ангионевротический отек и анафилактический шок. Возникновение этих реакций
возможно у больных, не страдающих лекарственной аллергией.
Тяжелые кожные реакции, наблюдаемые при применении НПВС, включают в себя синдромы
Стивенса-Джонсона, Лайла, мультиформную эритему и эксфолиативный дерматит.
С приемом индометацина ассоциируется появление эксфолиативного дерматита.
Производные пропионовой кислоты и фенаматы, диклофенак обычно не дают тяжелых кожных
побочных эффектов.
При лечении НПВС бывают различные формы поражения печени (холангиолитический и
паренхиматозный гепатит) и степени тяжести, от “невинного” повышения уровня трансаминаз
до тяжелого летального токсического гепатита.
Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона, особенно в
больших дозах, индометацина и аспирина (в первую очередь у детей).
Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении
ревматоидного артрита исследовать в динамике щелочную фосфатазу и острофазовые белки.
В почках синтезируются и метаболизируются простагландины, которые участвуют в
регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина, канальцевом
транспорте ионов и обмене воды. Поэтому НПВС, влияющие на синтез Pg, могут изменять их
действие у больных сердечной недостаточностью, неолигурической стадии ХПН,
нефротическом синдроме, у пожилых больных. У больных волчаночным нефритом аспирин
уменьшает клиренс эндогенного креатинина на 60%. Ибупрофен, напроксен, фенопрофен могут
вызвать острый канальцевый некроз, а фенилбутазон наряду с этим стимулирует
10
урикозурический эффект с последующей кристаллизацией мочевой кислоты в канальцах. При
применении фенопрофена, индометацина, напроксена, толметина, феноклофенака возникает
поражение почек по типу нефротического синдрома, требующего использование гемодиализа.
Таким образом, НПВС являются, с одной стороны, пока незаменимыми препаратами для
лечения ревматических заболеваний, с другой, имеют целый ряд нежелательных эффектов,
связанных как с самими лекарствами, так и с взаимодействием их с иными активными
химическими соединениями.
Взаимодействие нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарствами
Взаимодействие НПВС с другими лекарственными средствами может быть
фармакокинетического и фармакодинамического характера.
В случае, когда происходит насыщение мест распределения и путей элиминации свободной
формой препарата, отмечается длительное повышение его концентрации в крови, что при
недостаточно широком терапевтическом индексе препарата может иметь нежелательные
клинические последствия. В настоящее время наиболее серьезные клинические последствия
возникают при комбинированном применении НПВС и метотрексата у больного псориазом.
Вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение
его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев приводят к критическому
повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови, что,
учитывая высокую степень его токсичности, может вызвать фатальные последствия.
Большое клиническое значение имеет хорошо известное клиницистам взаимодействие
НПВС, в частности салицилатов, с антикоагулянтами при приеме внутрь (производными
кумарина — варфарином, дикумаролом, аценокумаролом и др., а также производными
индандиона). Клинические данные свидетельствуют о том, что АСК (и все другие салицилаты)
оказывают зависящее от дозы прямое или непрямое влияние на эффекты оральных
антикоагулянтов. Даже одна таблетка, содержащая 325 мг АСК, может оказать воздействие на
процесс свертывания крови.
НВПС могут влиять на элиминацию некоторых лекарственных средств, уменьшая их
почечный клиренс. Такое взаимодействие с НПВС доказано в отношении пенициллина,
фуросемида, гидрохлортиазида и метотрексата. Если при применении пенициллина этот эффект
не имеет клинического значения из-за широты его терапевтического индекса, а при
использовании фуросемида — вследствие того, что он не влияет на количество диуретика,
попадающего в мочу и определяющего ответ, то сочетание НПВС с метотрексатом может
оказаться фатальным, поскольку концентрация метотрексата при этом повышается до
критического уровня.
Имеются сообщения о серьезных клинических осложнениях при комбинированном
применении индометацина и дигоксина, а также индометацина и аминогликозидов в
терапевтических дозах у недоношенных детей.
Известно повреждающее действие индометацина на почки: снижение скорости клубочковой
фильтрации, скорости образования мочи, клиренса свободной воды и экскреции электролитов.
Ввиду того, что элиминация дигоксина и аминогликозидов осуществляется преимущественно
через почки и зависит от скорости клубочковой фильтрации, одновременно назначение этих
препаратов с индометацином создает опасность их накопления в организме. Из-за низкого
терапевтического индекса аминогликозидных антибиотиков вследствие накопления их в
организме они проявляют токсические свойства. Для предотвращения нежелательных
результатов взаимодействия указанных препаратов рекомендуется снизить дозу
аминогликозидов или дигоксина перед началом терапии индометацином.
Дальнейшую корректировку дозы аминогликозидов и дигоксина следует основывать на
тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке крови в сочетании с оценкой
изменений функции почек под влиянием индометацина. НПВС и калийсберегающие диуретики
11
(спиронолактон, триамтерен, амилорид). Хотя ингибирование АСК диуретического эффекта
спиронолактона было первым из описанных взаимодействия НПВС с диуретиками, механизм
этого взаимодействия до сих пор не выяснен. В экспериментальных работах показано, что
НПВС действуют как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Однако концентрации, при
которых отмечался эффект, значительно превосходят концентрации при введении препаратов в
терапевтических дозах, поэтому маловероятно, чтобы этим свойством определялось влияние
НПВС на канальцевую реабсорбцию натрия. Скорее всего взаимодействие обусловлено
снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе почечных
канальцев и собирательных канальцах, посредством независимого антинатрийуретического
эффекта НПВС, проявляющегося в восходящем колене петли Генле.
Наряду с этим было обнаружено, что АСК уменьшает фракционную экскрецию с мочой
канкренона — основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Было высказано
предположение, что это взаимодействие скорее всего объясняется конкуренцией между АСК и
канкреноном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев.
Таким образом, возможно, что во взаимодействии НПВС с калийсберегающими диуретиками
участвуют как фармакодинамические, так и фармакокинетические механизмы. Основным
клиническим проявлением снижения натрийуретических эффектов диуретиков под влиянием
НПВС является усугубление сердечной недостаточности. Давно известно, что бутадион может
служить причиной сердечной декомпенсации, поэтому наличие у больного отеков и сердечной
недостаточности является противопоказанием к применению бутадиона. По-видимому, и другие
НПВС, такие как ибупрофен и пироксикам, вступают в такого же рода взаимодействия.
Индометацин и некоторые другие НПВС частично противодействуют антигипертензивным
эффектам препаратов, используемых при лечении гипертонической болезни (ГБ). Индометацин
ослабляет гипотензивный эффект не только тиазидных диуретиков, но b-адреноблокаторов,
гидралазина, каптоприла и празозина. Имеются данные об уменьшении гипотензивного эффекта
b-адреноблокаторов
флурбипрофеном. Большое рандомизированное многоцентровое
исследование с плацебо-контролем выявило, что пироксикам значительно повышает АД у
больных ГБ, получающих пропранолол. При обследовании больных ГБ отмечено, что
диклофенак снижает острый гипотензивный эффект.
5. Вопросы и тесты по теме для рейтингового контроля
1. Клиническая фармакология системных глюкортикоидов
2. Клиническая фармакология ингаляционных (топических) глюкортикоидов
3. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов
4. Клиническая фармакология препаратов базисного действия
5. Клиническая фармакология лекарственных трав, обладающих противовоспалительным
действием
6. Перечень практических навыков
6.1. На основания самостоятельной диагностической ориентации в природе и характере
данного конкретного заболевания у исследуемого пациента, а также опираясь на собственные
фармакологические знания и широкий спектр авторитетной фармакологической информации,
студент-фармацевт формирует навыки выделения групп(ы) ЛП предпочтительного выбора и
далее рационально обосновывает оптимальность 1-2 противоспалительных ЛП - эффективных,
безопасных, приемлемых и стоимостно доступных.
6.2. Далее, в отношение рационально выбранных ЛП, формируются навыки выбора режима
дозирования и способа введения противовоспалительного ЛП (с учетом его механизма
действия, метаболизма и выведения из организма, особенностей воспалительного процесса:
локализации, интенсивности, генерализации процесса, состояния ЖКТ, системы кровообраще12
ния), а также прогнозирования возможного развития побочных эффектов и, соответственно, назначения соответствующих методов оценки и контроля эффективности и безопасности,
включая меры по диагностике, коррекции и профилактике побочных реакций (назначения
мониторного наблюдения).
6.3. На основе вышеобозначенного формируется навык рационального комбинирования ЛС.
7. Самостоятельная работа студентов
7.1. На основании проведенного тщательного и всестороннего субъективного и
объективного обследования больного, с использованием данных дополнительного
лабораторно-инструментального исследования - студент самостоятельно формулирует
индивидуализированный диагноз конкретного больного.
7.2. На основе точного диагноза (с обязательным выяснением этиопатогенетических
детерминант данного конкретного заболевания) студент самостоятельно осуществляет
рациональный выбор 1-2 оптимальных противовоспалительных ЛП. Далее, на основе
всестороннего выяснения и знания их фармакодинамических и фармакокинетических
особенностей он самостоятельно определяется с выбором пути введения ЛП, дозы, курса,
кратности введения и прочих особенностей рационального применения рационально
выбранных ЛП.
7.3. После самостоятельного назначения курсовой терапии выбранным(и) ЛП, студент, на
основе прогнозирования возможных побочных реакций, самостоятельно определяется с
планом мониторирования назначенных ЛС - с выбором методов оценки и контроля
эффективности и безопасности назначенных ЛП.
8. Литература
8.1 Основная
1. Вебер В.Р. Клиническая фармакология. СПб.: Человек. 2004. – 448 с., 2006 – 539 с., 2009
– 445 с.,
2. Д.А.Харкевич. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2004, 2005, 2008
3. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник для студентов мед. вузов / Д. А. Харкевич. - 10-е
изд., испр., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 750 с.
4. Сычев Д.А. Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии.
Практикум. Учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 223 с.
8.2 Дополнительная
1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии: Для врачей и провизоров:Учеб.пособие
для мед.вузов/ А.И. Венгеровский. ─ 3-е изд.,перераб.и доп. ─ М.:Физматлит, 2007. ─ 702
с.
2. Лекарственная болезнь: диагностика и лечение: Метод. рекомендации/ Сост.:В.Р.Вебер,
Л.И.Шелехова, Т.Х.Расулова;Новгород.гос.ун-т им.Ярослава Мудрого. ─ Великий
Новгород, 2009. ─ 43 с.
3. Зборовский А.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств/ А.Б.
Зборовский, И.Н. Тюренков, Ю.Б. Белоусов; Авт.: Л.Е.Бородкина и др. ─
М.:Медицинское информ.агентство,2008. ─ 651
13