Глава 7 - Иммунная система
реклама
ГЛАВА 7. ИММУННАЯ СИСТЕМА Термин «иммунитет» имеет латинский корень, обозначающий освобождение, избавление от чего-либо. Первоначально в биологии под иммунитетом понимали резистентность или невосприимчивость организма к действию микроорганизмов. Однако со временем это понятие было изменено и сейчас к нему относят реакции организма, направленные на нейтрализацию всего чужеродного, попадающего в его внутреннюю среду. Помимо защиты от микроорганизмов, иммунная система бдительно отслеживает пути проникновения в организм чужеродного белка с вдыхаемым воздухом, через кожу или стенку кишечника, инъекционным путем и при этом стремится нейтрализовать его действие. Эта система также отслеживает отклонения в «поведении» собственных клеток организма, оберегая его от размножения тех из них, которые склонны к злокачественному росту. Несколько условно, но спектр иммунных ответов в отношении чужеродных микробов, вирусов или токсинов, чужеродных белков, а также поврежденных или измененных клеток можно разделить на 3 типа — это неспецифическая резистентность, врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. И хотя все эти типы иммунного ответа так или иначе связаны между собой, они имеют определенную специфичность. Неспецифическая резистентность определяется целостностью кожных покровов и слизистых, их функциональной активностью, а также состоянием фагоцитов. Врожденный иммунитет определяется в значительной степени системой комплемента. И, наконец, носителями приобретенного иммунитета являются Т- и В- лимфоциты. Специфичность и память — это две основных характеристики приобретенного иммунитета. Механизмы, обеспечивающие естественную резистентность (неспецифическую защиту), не зависят от антигенной специфичности чужеродного агента. Они не распознают попадающие в организм вещества и инфекты (инфекционные агенты), как генетически чужеродный материал, но в большинстве случаев действуют не менее эффективно, чем факторы приобретенного иммунитета, способствуя их элиминации. Вместе с тем механизмы естественной резистентности и приобретенного иммунитета тесно переплетаются: их взаимодействие осуществляется на всех этапах проникновения, размножения возбудителя в организме и его элиминации. Факторы естественной резистентности первыми «встают» на защиту при действии патогенных (чаще всего инфекционных) агентов. В системе неспецифической резистентности центральное место занимают две основные клеточные популяции: моноциты-макрофаги и нейтрофилы-макрофаги (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). В определенных случаях они способны переходить из одной формы в другую: из базофилов формируются тучные клетки, моноциты превращаются в макрофаги. Мононуклеарные моноциты (помимо участия в фагоцитозе) выполняют важную функцию в специфическом иммунитете — являются антигенпрезентирующими клетками, т.е. подготавливают антиген для узнавания специализированными лимфоцитами. Помимо мононуклеарных моноцитов, к клеткам неспецифической резистентности относят и так называемые натуральные или естественные киллеры (НК), берущие свое начало от прелимфоцитов, дифференцировка которых завершается в селезенке. Ключевое место во врожденном иммунитете занимает система комплемента. Термин «комплемент» впервые был применен для описания неких необходимых «дополнительных» субстратов в сыворотке, для лизиса бактерий под действием специфических антител. В настоящее время к системе комплемента относят более 25 белков и их активных фрагментах, из которых девять — комплементные белки (С1-С9), а остальные — факторы комплемента (B, D, P, H и др.). Главной функцией системы комплемента является отличие «своего» от «чужого», что осуществляется за счет регуляторных молекул находящихся на клетках организма и подавляющих активацию комплемента. При попадании в кровь и ткани активаторов (грамм-положительные или грамм-отрицательные бактерии, вирусы, другие микроорганизмы, иммунные комплексы) происходит каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, повреждающих мембраны клеток-мишеней. 2 Центральное место в системе комплемента занимает белок С3. В плазме крови постоянно происходит «холостая» активация С3, приводящая к фиксации небольшого числа его молекул на поверхности как «своего», так и «чужого». На поверхности собственных клеток регуляторные белки вызывают разрушение связавшихся молекул С3 и подавляют дальнейшую активацию комплемента. На чужеродных структурах, лишенных регуляторных белков, напротив, начинается его активация. Итак, функции системы комплемента — это: лизис клеток; растворение иммунных комплексов; участие в фагоцитозе; воспалительной реакции; образование хемотаксинов; модуляция иммунного ответа; нейтрализация веществ. Носителями приобретенного иммунитета, являются Т- и В-лимфоциты. В костном мозге образуются полипотентные стволовые клетки, дающие начало всем формам кровяных и лимфоидных клеток. Стволовые клетки, дифференцирующиеся по лимфоидному типу, мигрируют в тимус или созревают до зрелых форм в костном мозге. Клетки, созревающие до зрелых форм в тимусе, получили название Т-лимфоцитов. Клетки, созревающие в костном мозге, называются В-лимфоцитами. Клетками, продуцирующими антитела, являются плазмоциты — потомки активированных В-лимфоцитов. До середины 60-х годов казалось, что основные клетки Т- и В-систем осуществляют иммунологические функции автономно. Первые из них предназначены для реализации клеточного типа ответа, вторые — гуморального. В тех случаях, когда организм инфицируется бактериями, основная нагрузка падает на В-систему иммунитета. Конечным результатом работы В-системы является накопление специфических антител, которые нейтрализуют бактерии или их токсины. Если организм столкнулся с вирусной инфекцией, то в работу вступает Т-система иммунитета, составляющими элементами которой являются указанные выше субпопуляции Т-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы, находящиеся на поверхности этих клеток (Т-клеточные рецепторы — ТКР), а также цитокины или группа регуляторных молекул. Одна из клеточных субпопуляций этой системы — Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основным компонентом антивирусного иммунитета. Следующим этапом в понимании иммунной системы стало открытие закономерностей реакции отторжения трансплантата от тканей хозяина. Был открыт комплекс антигенов, локализованных на лимфоцитах и имеющих непосредственное отношение к реакции отторжения трансплантанта — Нuman Leukocyte Antigen (HLA — человеческий антиген лейкоцитов). До конца 60-х — начала 70-х годов было известно лишь одно свойство этого комплекса — контроль синтеза антигенов, вызывающих иммунную реакцию отторжения пересаженной ткани. Затем, при изучении генетического контроля силы иммунного ответа и, особенно, анализе механизмов взаимодействия генетически отличающихся клеток был выявлен достаточно широкий спектр биологической активности HLA комплекса. По мере расширения знаний об участии комплекса в формировании иммуннитета, последний получил название главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Антигены ГКГ представляют собой белковые комплексы, находящиеся на поверхности клеток. Они кодируемые группой тесно сцепленных генов, находящихся на коротком плече 6-й хромосомы. ГКГ занимает 3500 kb (kb — это тысяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Выделено 3 класса генов ГКГ. Поэтому и продукты ГКГ принято подразделять на антигены трех классов. При этом многие черты контролируемых ГКГ белков свойственны одному или другому классу, хотя некоторые черты могут быть характерны для двух классов. Практически на всех ядросодержащих клетках (кроме клеток нейроглии ворсинчатого трофобласта человека) имеются антигены HLA класса I. Они широко представлены на лимфоидных клетках и в меньшей степени — клетках печени, легких, почек. Еще реже они встречаются на клетках мозга и скелетных мышц. 3 Распределение антигенов HLA класса II более ограничено. Они ассоциированы с Bлимфоцитами, антигенпрезентирующими клетками (клетки Купфера, дендритные клетки, клетки альвеолярного эпителия легких ) и макрофагами. Структура генов ГКГ класса I и класса II исследована достаточно полно: определена аминокислотная последовательность десятков аллельных вариантов этих молекул; выяснена пространственная структура некоторых из них, например, HLA-A2. Оба класса белков HLA антигенов относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству. ГКГ принадлежит центральное место в дифференцировке и окончательном созревании Тлимфоцитов. Именно в тимусе происходят процессы дифференцировки Т-клеток на субпопуляции (Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры). Основная причина массовой гибели более 90% поступающих из костного мозга ранних предшественников Т-клеток.связана с жесткостью селекционных процессов — положительным отбором только тех клеток, которые способны реагировать со своими собственными антигенами ГКГ. Все остальные клетки, не прошедшие контроля на специфичность, погибают. Таким образом, в определении судьбы тимоцитов антигены гистосовместимости выступают и как факторы селекции, определяя становление клонов Т-клеток, способных распознавать собственные антигены, и как факторы дифференцировки, от которых зависит формирование функционально самостоятельных субпопуляций. Часть генов ГКГ вовлечена в процессы дифференцировки клеток у эмбриона, а возможно, и в плаценте. Проникшие в организм чужеродные антигены (бактерии, вирусы, трансплантационные антигены, белки и др.) провоцируют образование строго специфических антител и/или формируют соответствующий клон лимфоцитов. Под антигенами подразумеваются химические вещества, свободные, либо входящие в состав клеток, способные индуцировать иммунный ответ, сводящийся к удалению этого агента из организма. Как правило, полноценный антиген состоит из двух частей: носителя и эпитопа. Носитель или стабилизирующая часть составляет до 97-99% массы молекулы антигена и представляет собой, как правило, инертную часть антиген. Эпитоп или детерминантная часть молекулы антигена (олигосахариды или олигопептиды), располагающиеся на поверхности молекулы (эпи-). Именно детерминантная группа определяет специфичность антигена. По своей природе все существующие антитела представляют собой иммунноглобулины. Хотя иммуноглобулины и антигенсвязывающие рецепторы имеют между собой определенные различия, разнообразие антигенной специфичности тех и других формируется сходными механизмами. У млекопитающих, включая человека, известны 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Каждый класс обладает своими структурными и биологическими свойствами, однако все они построены по общему плану. Иммунная система представляет собой комплекс специализированных лимфоидных органов, а также диссеминированных клеток мезенхимального происхождения, способных выполнять иммунологические функции. Гистологически иммунная система практически соответствует лимфоидной ткани. Важнейшая особенность последней состоит в том, что она распространена по всему организму, исключая немногие органы или отдельные их участки, называемые иммунологически привилегированными. При этом локализация клеток иммунной системы, прежде всего лимфоцитов, отнюдь не ограничивается лимфоидными органами: значительная их часть рециркулирует (т.е. постоянно поступает в кровоток и возвращается обратно) и при этом может мигрировать не только в лимфоидную ткань. Иммунная система обладает собственной системой циркуляции — лимфатическими сосудами1, которые имеются во всех органах, кроме головного мозга. По лимфатическим сосудам течет бесцветная, густая жидкость (лимфа), содержащая жиры и лейкоциты (лимфоциты). В лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, селезенке, печени, легких и кишечнике — расположены особые зоны, где лимфоциты 1 Описание лимфатической системы дано в главе 4. Сердечно-сосудистая система 4 скапливаются, мобилизуются и откуда они отправляются выполнять свои защитные функции. Сложное строение иммунной системы гарантирует в случае необходимости быстрое развитие иммунного ответа. В схематизированной форме структура иммунной системы и взаимосвязи составляющих ее органов представлена на рисунках 385 и 386. Рисунок 385. Основные органы иммунной системы человека 5 Рисунок 386. Взаимосвязи органов иммунной системы. Показаны взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы и направления миграции лимфоцитов в процессе созревания и рециркуляции (указано стрелками). В — В-лимфоциты; М — моноциты; Г — гранулоциты; Т — Т-лимфоциты. Органы иммунной системы. Хотя клетки, выполняющие иммунологические функции, рассеяны по всему организму, к иммунной системе, строго говоря, относятся лишь лимфоидные органы и лимфоидные скопления, т.е. органы и структурные образования, основу которых составляют лимфоциты. Лимфоидные органы разделяют на центральные (первичные) и периферические (вторичные). Такими органами являются красный костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенка и кишечные пластинки Пэйе. Таблица 17. Органы и другие структурные образования иммунной системы Группы структур органов Источники шественников и клеток-пред- Органы и структуры В эмбриогенезе — желточный мешок, печень; у взрослых — костный мозг (для В1 — сальник) Центральные органы Влимфопоэза Плевроперитонеальная полость (?) Центральный лимфопоэза Тимус орган Т- Периферические лимфоид-ные органы Лимфатические узлы, селезенка, миндалины, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), аппендикс Лимфоидные скопления в нелимфоидных органах Внутриэпителиальные лимфоциты слизистых оболочек и кожи, lamina propria кишечника и матки, солитарные фолликулы слизистых оболочек; молочные пятна сальника Циркуляция Кровь, лимфа 6 Иммунная система не только подвижная, но и непрерывно обновляющаяся. В то же время постоянство ее состава поддерживается достаточно строго. Хотя принципы этого гомеостаза еще недостаточно понятны, очевидно, что регуляция осуществляется на уровне отдельных разделов (компартментов) системы: численность и состав клеток костного мозга, тимуса и периферических лимфоидных органов регулируются самостоятельно и относительно независимо друг от друга, причем периферические лимфоидные органы регулируются как единое целое. Уникальная особенность лимфоидных клеток состоит в том, что для их терминального созревания во внутренней среде организма в норме отсутствуют необходимые стимулы: для этого требуется поступление извне или образование внутри (вследствие патологического процесса) чужеродной субстанции — антигена. Лишь при появлении последнего во внутренней среде организма лимфоциты превращаются в эффекторные клетки, способные выполнять иммунологические функции, которые и служат конечными стадиями их развития. Костный мозг. В костном мозгу (рис. 387) образуются все форменные элементы крови, включая лейкоциты — клетки, непосредственно связанные с иммунной системой. Часть клеток, развивающихся из костномозговых предшественников и относящихся к иммунной системе, практически не определяется в крови, таковы дендритные и тучные клетки. Кроветворная ткань представлена в костном мозгу цилиндрическими скоплениями вокруг артериол, образующими шнуры, отделенные друг от друга венозными синусоидами. Они расположены радиально и впадают в центральный синусоид. Клетки различных типов располагаются в кроветворной ткани островками. Наибольшее число стволовых элементов сосредоточено в периферической части просвета костномозгового канала. Рядом с ними вокруг разветвлений артериол располагаются лимфоидные и моноцитарные Рисунок элементы, тогда как предшественники нейтрофильных гранулоцитов сосредото387. чены в центре гемопоэтических долек. Размножающиеся и созревающие кроветворные клетки располагаются в петлях, которые образуют ретикулярные клетки. По мере созревания клетки (в частности, лимфоидные) перемещаются из периферической части просвета к центру, где они проникают в синусоиды и поступают в кровоток. На долю миелоидных элементов в костном мозгу человека приходится 60—65 % клеток, на долю лимфоидных — около 10-15 % кариоцитов. Примерно 60 % лимфоидных клеток находится в процессе созревания, остальные — зрелые клетки, готовые к эмиграции из костного мозга или, наоборот, мигрировавшие в костный мозг из крови. Доля ежедневно эмигрирующих лимфоцитов составляет у мышей около 50 % от общего числа лимфоидных элементов в костном мозгу (180 из 230-320 млн клеток). Обратный приток лимфоцитов из крови в костный мозг в 10 раз меньше (20 млн клеток в день). Содержание в костном мозгу лимфоцитов В-ряда выше, чем Т-клеток и их предшественников. В костном мозгу содержится 1-2 % плазматических клеток, что можно рассматривать как отражение иммунных реакций, реализуемых в костном мозгу. В-росток лимфопоэза отличается большой интенсивностью функционирования. За сутки у мыши образуется 20-50 млн В-клеток, что значительно превосходит число клеток, требующихся для обновления популяции В-лимфоцитов. Полагают, что значительная часть образующихся клеток гибнет на стадии преВ-лимфоцитов. В настоящее время признано, что костный мозг служит основным местом дифференцировки В-лимфоцитов у млекопитающих (хотя признается роль в В-лимфопоэзе групповых лимфатических фолликулов толстой кишки у овец и некоторые другие особые случаи экстрамедуллярной дифференцировки В-клеток). Небольшое количество (7-8%) кариоцитов костного мозга приобретает маркеры Т-клеток под влиянием дифференцировочных факторов, т.е. представляют собой предшественники Тлимфоцитов. Часть из них экспрессирует маркеры Т-лимфоцитов — CD7, 2 и 5. Формирование этих маркеров зависит от гормонов тимуса, приносимых в костный мозг с кровью. У клеток-предшественников, испытавших воздействие этих гормонов, повышается 7 способность к миграции в тимус, в котором они продолжают свое развитие. На костномозговой стадии развития предшественники Т-лимфоцитов стимулируют (при участии выделяемого ими гуморального фактора) пролиферацию стволовых клеток. До 4% клеток костного мозга (20-30% от общего числа его лимфоидных клеток) несут маркеры зрелых Т-лимфоцитов, в частности CD3. Часть из них — Т-клетки, мигрировавшие из крови, — является представителями рециркулирующего пула лимфоцитов. Для этих клеток характерно преобладание СD8+-лимфоцитов над СD4+-лимфоцитами: соотношение CD4+/CD8+ составляет в костном мозгу 0,5-1,0 (в крови 1,5-2,0). Миграция зрелых Тлимфоцитов, а также части тимоцитов в костный мозг усиливается под влиянием гормонов коры надпочечников. В связи с этим содержание Т-клеток в костном мозгу увеличивается при стрессе. Физиологический смысл этого явления неясен; возможно, это связано с усилением процесса образования антител в костном мозгу вследствие миграции сюда Т-клеток, но это объяснение имеет отношение лишь к миграции СD4+-клеток. В то же время для костного мозга характерна субпопуляция Т-клеток, имеющих фенотип CD3+CD4-CD8-. На их долю приходится 60% СDЗ+-клеток. Среди них 70-80% несут рецептор αβ-типа, а 20-30% — γδ-типа. Первые похожи на аналогичные клетки печени, но лишены (у мышей) маркера В220. Полагают, что они дифференцируются локально, минуя тимус. Тимус (вилочковая железа) (рис. 388). В отличие от костного мозга, совмещающего функции кроветворного органа и центрального органа иммунной системы, в котором детерминируется развитие лимфоидных клеток и созревают В-лимфоциты, тимус специализирован исключительно на развитии Т-лимфоцитов (а также, как выяснилось в последнее время, миелоидных элементов собственного микроокружения). Это отражает особую сложность процесса развития Т-лимфоцитов. Рисунок 388. Тимус (Thimus). Положение тимуса в грудной полости. Вид спереди. 1 - тимус (правая и левая доли); 2 - внутренние грудные артерия и вена; 3 - перикард; 4 - левое лёгкое; 5 плечеголовная вена (левая). Тимус представляет собой лимфоэпителиальный орган. Эпителиальная часть органа является стабильной составляющей, имеющей местное происхождение, а лимфоидные элементы (собственно тимоциты) являются транзиторными: их предшественники мигрируют в тимус из костного мозга (в эмбриональном периоде из печени), а большая часть созревших в тимусе Т-лимфоцитов эмигрирует в периферический отдел иммунной системы, где они включаются в функциональный рециркулирующий пул Т-клеток. Основное назначение тимуса и состоит в формировании данного пула, что включает в себя: 8 — созревание Т-лимфоцитов, в частности появление у них антигенраспознающих рецепторов; — дифференцировку Т-клеток на субпопуляции; — отбор (селекцию) клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными продуктами МНС. Эти процессы осуществляются путем воздействия на предшественники Т-лимфоцитов и созревающие тимоциты клеточных и гуморальных факторов микроокружения, создаваемого элементами стромы тимуса. Тимус состоит из двух долей, объединенных друг с другом. Каждая доля ограничена капсулой, от которой внутрь ткани отходят перегородки, делящие ее на дольки на уровне наружной части органа — коры. Внутренняя часть органа — мозговая — едина для каждой доли. Тимус как бы разделен на два пространства (компартмента). Одно из них представлено обычной соединительнотканной стромой, сопровождающей сосуды и нервы. Строма образована фибробластами, эндотелием капилляров, волокнами; в периваскулярном пространстве присутствуют макрофаги, реже — плазматические и тучные клетки. Большая же часть объема органа приходится на второй — эпителиальный (внутритимусный) — компартмент, образованный трехмерным каркасом из эпителиальных клеток и ограниченный этими же клетками снаружи. Периферические лимфоидные органы. Как отмечалось, периферический отдел иммунной системы включает систему органов (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные структуры и диффузная лимфоидная ткань, связанные со слизистыми оболочками и кожей), объединенных системой рециркуляции с относительной автономией субсистем, которые связаны с различными отделами слизистых оболочек (желудочно-кишечного тракта, бронхолегочного аппарата, урогенитального тракта) и кожи. Лимфатические узлы дренируют лимфу с определенных регионов тела и контролируют появление в них чужеродных объектов — антигенов и их носителей. В некоторых отделах организма, например вдоль крупных сосудов на брыжейке, узлы располагаются цепочками или образуют конгломераты. Они имеют бобовидную форму и размеры от зерна до миндального ореха. Приносящие лимфатические и кровеносные сосуды проникают в узел с его выпуклой стороны и впадают в краевой синус, через который лимфа проникает в ткань коры. Узел покрыт капсулой, от которой внутрь органа отходят тонкие соединительнотканные перегородки — трабекулы. Эфферентные сосуды выходят с вогнутой поверхности узла. Лимфатический узел (рис. 389) содержит наружную, корковую и более глубокую, медуллярную, зоны. В наружной части коры имеются фолликулы, которые служат средоточием В-лимфоцитов; среди стромальных элементов фолликулов находятся фолликулярные дендритные клетки. Рисунок 389. Строение лимфатического узла. 1 - афферентный лимфатический сосуд; 2 капсула; 3 - краевой синус; 4 - первичный лимфоидный фолликул; 5 - наружные слои коры (перифолликулярное пространство); 6 - паракортикальная зона; 7 - мозговой слой; 8 вторичный фолликул; 9 - зародышевый центр; 10 - артерия; 11 - вена; 12 - эфферентный лимфатический сосуд; 13 - медуллярный синус; 14 - медуллярный шнур. 9 При развитии иммунного ответа в фолликулах появляются центры размножения (содержащий их фолликул называется вторичным). При этом дендритные клетки длительное время сохраняют на своей поверхности антиген, что является условием для формирования в зародышевом центре клеток памяти. В пространстве, окружающем фолликулы, содержатся как В-, так и Т-лимфоциты. Фолликулярные дендритные клетки отсутствуют у мышей с разрушенными генами лимфотоксинов α и β; параллельно блокируются развитие лимфатических узлов и формирование центров размножения в фолликулах селезенки. Очевидно, «выпадающие» морфогенетические процессы контролируются лимфотоксинами. Мозговая зона лимфатических узлов содержит мякотные шнуры, образованные ретикулиновыми волокнами, лимфоцитами обоих классов (с преобладанием В-лимфоцитов) и плазматическими клетками, число которых особенно увеличивается при иммунном ответе. Между мякотными шнурами находятся медуллярные синусы — скопления лимфы, собираемой в эфферентные лимфатические сосуды. В узлах преобладают Т-лимфоциты. Хотя в них развивается как гуморальный, так и клеточный ответ на антигены, полагают, что второй тип ответа в большей степени отражает специфику иммунологической функции лимфатических узлов. В основе этого лежат особенности микроокружения лимфатических узлов, которые в условиях антигенной стимуляции способствуют дифференцировке CD4+-клеток преимущественно в направлении «воспалительных» хелперов типа Тh1. Последние обеспечивают развитие клеточных иммунных реакций. Отличия в структуре и функции лимфатических узлов, локализующихся в различных отделах организма, невелики. Наибольшим своеобразием отличаются брыжеечные лимфатические узлы, в которых несколько выше процент Влимфоцитов, особенно несущих мембранный IgA. Кроме того, они занимают особое место в рециркуляции лимфоцитов. Селезенка расположена на гематогенных путях распространения антигенов, что отличает ее от лимфатических узлов, контролирующих лимфатические пути, и обусловливает единичность этого органа (в отличие от множественности лимфатических узлов, дренирующих определенные регионы тела). Селезенка обладает более комплексными функциями, чем лимфатический узел: у многих животных в ней осуществляется гемопоэз, она служит фильтром для старых эритроцитов, резервуаром, регулирующим объем циркулирующей крови и т.д. Селезенка (рис. 390) окружена плотной капсулой, от которой внутрь отходят трабекулы, несущие сосуды (как и в лимфатических узлах). Содержимое селезенки представляет собой массу красного цвета (красная пульпа), в которую вкраплены белесоватые зерновидные тельца (белая пульпа). Белая пульпа связана с артериолами селезенки и имеет наиболее прямое отношение к иммунологической функции органа. Артериолы, отходящие от трабекулярных артерий, окружены лимфоидными скоплениями, муфтами, образованными в основном Т-лимфоцитами и являющимися тимусзависимыми зонами селезенки. Муфты соседствуют с фолликулами, аналогичными фолликулам лимфатических узлов и образованными В-лимфоцитами. В фолликулах от артериол отделяются капилляры, открывающиеся в ткань, которая окружает фолликулы, и муфты — маргинальную зону. Последняя отделяет белую пульпу от красной, в которую Рисунок 390. переходит артериола. В маргинальной зоне В-лимфоциты преобладают, но здесь присутствуют и Т-клетки. Плотность лимфоцитов в маргинальной зоне меньше, чем в фолликулах и муфтах. Структура стромы тимусзависимых и тимуснезависимых зон селезенки напоминает таковую аналогичных зон лимфатических узлов и характеризуется теми же особыми типами клеток. В красной пульпе наряду с элементами крови, сосредоточенными в расширенных сосудах — синусоидах, содержатся губчатые скопления ткани, в которой присутствуют макрофаги, плазматические клетки и лимфоциты обоих классов. Плазматические клетки обнаруживаются в селезенке даже вне явно выраженных иммунных реакций. Это связано с тем, что в организме всегда присутствуют антигены (например, пищевые), на которые реагирует прежде всего 10 селезенка. «Спонтанные» антителообразующие клетки селезенки и являются отражением этого фонового уровня иммунных реакций организма, тем более что селезенка служит тем органом периферического отдела иммунной системы, в котором существуют оптимальные условия именно для развития гуморального ответа. В селезенке В-лимфоциты преобладают над Т-клетками, что также свидетельствует о преимущественной ориентации органа на развитие гуморального иммунного ответа (в противоположность лимфатическим узлам). Среди Т-лимфоцитов преобладают, как и в других периферических органах иммунной системы, Т-хелперы. Однако в красной пульпе сосредоточены почти исключительно Т-клетки с супрессорной активностью. Здесь имеются также 0-клетки (т.е. клетки, лишенные маркеров Т- и В-лимфоцитов), в том числе значительное число NK-киллеров. В селезенке много макрофагов, и уровень их функциональной активности достаточно высок. В связи с тем, что селезенка служит хранилищем крови, регулятором ее циркуляторного объема и местом, где задерживаются (при участии макрофагов) старые эритроциты, в суспензиях спленоцитов всегда имеется много красных кровяных элементов. Лимфоидные ткань и структуры, связанные со слизистыми оболочками. Лимфоидные структуры (рис. 391-394) и диффузные лимфоциты свойственны всем основным типам слизистых оболочек — в пищеварительном, бронхолегочном и урогенитальном трактах. Это огромный по объему отдел иммунной системы: площадь поверхности слизистых оболочек у человека составляет 400 м2 (для сравнения: поверхность кожи — 1,8 м2). Рисунок 391. Небная миндалина (tonsilla palatina). Поперечный разрез. 1 - слизистая оболочка; 2 - многослойный плоский эпителий; 3 - околоузелковая лимфоидная ткань; 4 лимфоидные узелки; 5 - просвет крипты. Рисунок 392. Лимфоидные узелки в стенке аппендикса. Поперечный срез. 1 - стенка аппендикса; 2 - лимфоидные узелки; 3 - эпителиальный покров. 11 Рисунок 393. Лимфоидные узелки и лимфоидная бляшка в стенке тонкой кишки. I лимфоидные узелки; 2 - лимфоидная бляшка Различают структурированную и диффузную составляющие лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Первая включает в себя единичные некапсулированные фолликулы, а также такие организованные формирования лимфоидной ткани, как миндалины, аппендикс, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки). Вторая составляющая представлена единичными клетками, инфильтрирующими эпителиальные пласты слизистых оболочек (Т-лимфоциты) и собственную пластинку (lamina propria), а также подслизистый слой (преимущественно В-лимфоциты). Другая классификация лимфоидных образований, связанных со слизистыми оболочками, основана на учете места этих образований в иммунных процессах: их разделяют на индуктивные и эффекторные участки. К первым в пищеварительном тракте Рисунок 394. относятся миндалины, групповые лимфатические фолликулы и региональные лимфатические узлы, ко вторым — межэпителиальные лимфоциты и собственная пластинка (Пейе). Первые осуществляют процесс восприятия и первичной обработки антигена, вторые реализуют иммунные реакции. Лимфоидная ткань, связанная с кожей. Для нее характерны три главных клеточных элемента — белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса), лимфоциты и кератиноциты. Белые отростчатые эпидермоциты, описанные выше, являются антигенпредставляющими клетками, связывающими и обрабатывающими антиген, но неспособными представлять его Т-хелперам и активировать их. Они локализуются в эпидермисе. При проникновении в него антигена эти клетки фиксируют его и мигрируют в региональный лимфатический узел, созревая в процессе миграции до стадии интердигитальной клетки, способной активировать Тхелперы. Лимфоидные клетки эпидермиса представлены исключительно Т-лимфоцитами, несущими αβ- или γδ-рецептор. Первые постоянно выполняются за счет созревания в тимусе; они составляют часть общего рециркулирующего пула лимфоцитов. γδ-Т-клетки частично представляют собой потомки клеток, выселившихся из тимуса в эмбриональном периоде; их маркером является продукт VγЗ-гена, который содержится в составе их TCR. Другую группу образуют Vγ5+-клетки, которые, как полагают, созревают вне тимуса. В коже мышей присутствуют уникальные γδ+-Т-лимфоциты, имеющие морфологию дендритных клеток. Считают, что γδ+-Т-клетки кожи осуществляют первую линию защиты, реагируя на наиболее распространенные детерминанты бактериальных антигенов, в частности стресс-белки (белки теплового шока). В дерме присутствуют как Т-, так и В-лимфоциты, поступающие в нее из рециркуляции. 12 Кератиноциты, т.е.эпидермальные клетки, в неповрежденной коже служат барьерными клетками, строго говоря не относящимися к иммунной системе. Однако под влиянием повреждения и действия микроорганизмов и их продуктов, а затем цитокинов они активируются, экспрессируют молекулы адгезии (Е-кадхерин, Е-селектин и т.д.) и начинают выделять разнообразные цитокины (ИЛ-1, 3, 6 и 7, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), служащие пусковыми факторами и медиаторами иммунных реакций в коже. Кровь и лимфа. Кровь является местом временного пребывания клеток иммунной системы, будучи «руслом», по которому они перемещаются из кроветворных органов в периферические органы иммунной системы, а для лимфоцитов — также одним из путей рециркуляции. К путям рециркуляции лимфоцитов относится также лимфа, в которую лимфоциты проникают из лимфатических узлов и лимфоидной ткани слизистых оболочек и из которой они поступают в кровоток. Содержание в крови лимфоцитов составляет 20-35 % (обычно — около 25 %), моноцитов — 5-8 %, нейтрофильных гранулоцитов — 60-75 %. Более высокое содержание Т-, чем В-клеток, связано, очевидно, с особенностями их рециркуляции — большей интенсивностью рециркуляции Т-лимфоцитов. Преобладание субпопуляции СD4+-лимфоцитов (хелперов) над СD8+-киллерами отчасти также связано с разной скоростью их рециркуляции, но в целом отражает сходное соотношение клеток этих субпопуляций в периферическом отделе иммунной системы. Кровь и присутствующие в ней клетки, в частности лимфоциты, будучи Рисунок 395. наиболее доступными для исследования, изучены особенно подробно. При этом следует иметь в виду, что они представляют всего лишь около 0,1% от общего пула лимфоцитов и свойства циркулирующих лимфоцитов могут не вполне объективно отражать состояние этих клеток в органах иммунной системы. Во-первых, в рециркуляцию поступают в целом наиболее «здоровые» клетки, способные к активному перемещению и взаимодействию с тканевыми барьерами. Во-вторых, разновидности лимфоцитов различаются по способности к рециркуляции и, следовательно, вероятности оказаться в кровотоке. Наконец, в крови почти отсутствуют делящиеся клетки и клетки, участвующие в данное время в реакции на антиген. Напротив, популяция клеток памяти может быть предпочтительно представлена в крови в силу их высокой способности к рециркуляции. Большинство клеток иммунной системы происходит из кроветворных тканей и некоторое время находится в кровотоке (в этом смысле иммунная система является дочерней по отношению к кроветворной). Это относится как к общеизвестным клеткам крови — лимфоцитам, моноцитам и нейтрофилам, так и к дендритным и тучным клеткам, которые формально не отноcят к клеткам крови из-за их малой численности в крови и непродолжительности пребывания в циркуляции. У взрослых людей и животных развитие клеток иммунной системы практически завершается в костном мозгу, в условиях его микроокружения. Лишь Т-лимфоциты нуждаются в особых условиях развития, которые они находят, мигрируя из костного мозга в тимус (вилочковая железа). Рабочая клетка иммунной системы — лимфоцит. Происходит из стволовой полипотентной клетки. Пройдя обучение в тимусе, лимфоцит становится Т-лимфоцитом — структурной единицей Т-клеточного звена иммунитета, который осуществляет противовирусную, противобактериальную защиту, а также защиту против грибков, гельминтов и простейших. Дефекты Т-клеточного звена проявляются в частых ОРВИ, отсутствии защиты от вирусов, грибков, простейших и от опухолей. При встрече с антигенами в крови Т-лимфоцит размножается и дифференцируется. Выделяют следующие подгруппы (субпопуляции) Т-клеток: эффекторы (киллеры), хелперы, супрессоры, клетки памяти и др. Т-эффекторы — обладают цитостатическим дейтвием (убивают клетки-мишени). Они обладают высшей формой специализации. Убивает только те клетки, которые вызвали его пролиферацию. Параллельно образуются регуляторные субпопуляции клеток — Т-хелперы. 13 Последние помогают включить иммунную систему в работу. Вырабатываются и Т-супрессоры, которые удерживают работу иммунной системы на заданном уровне. Осуществляют обратную связь. Имеются также клетки Т-усилители, Т-памяти, Т-дифференцировки. На поверхности Тлимфоцитов есть рецепторы, имеющие клональное строение. Клон — это клетка, происходящая из родоначальной клетки. Сколько есть антигенов, столько есть и клонов. Клональная ситема позволяет работать иммунной системе достаточно экономно. Позволяет использовать полипрепараты для иммунизации. В-лимфоцит — основная клетка — плазматическая или антителообразующая клетка. В процессе дифференцировки В-лимфоцитов образуются те же подгруппы, что и у Т-лимфоцитов. На поверхности В-лимфоцитов имеются рецепторы, имеющие глобулиновую природу. Рецепторы В- клеток имеют клональное строение. В процессе дифференцировки В-лимфоцита на его поверхности появляетс М-глобулиновый рецептор, затем G, а затем — А. Завершение взросления проявляется появлением на поверхности В-лимфоцита D-иммуноглобулиновой молекулы. Плазматические клетки образуют 5 классов, отличающиеся по структуре и функции. Ig M, G, A, D и E. Третья линия — макрофаг (А-клетка). Макрофаг первым встречает антиген. На базе его ферментативных систем происходит обработка антигенных детерминант. На большинство антигенов иммунная система отвечает кооперированным взаимодействием. NK — натуральные или естественные киллеры описаны в последние годы. Природа и происхождение их не уточнена. Возможна их сопричастность к зрелым Т-лимфоцитам, однако больше данных, что это смешанная клеточная популяция клеток лимфоидного и моноцитарного ряда. Эти клетки обеспечивают противоопухолевую защиту, обеспечивают элиминацию стареющих клеточных структур организма. Важная роль NK и в формировании противоинфекционного иммунитета при хронических заболеваниях. 0-лимфоциты. К ним относятся клетки, не несущие на своей поверхности маркеров Т- и Влимфоцитов. Не исключено, что в разряд нулевых клеток попадают различные лимфоциты. (NK?). L- и K-лимфоциты — разновидность 0-лимфоцитов. Мишенями для них являются опухолевые клетки, измененные вирусами Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, эритроциты. Двойные клетки. Они несут на поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов. Называют их еще D- лимфоцитами, они выполняют функцию как Т-,так и В-имфоцитов. Таблица 18. Характеристика основных популяций лимфоцитов человека Признак В-лимфоциты Т-лимфоциты NК-клетки Органы, в которых развиваются клетки Костный мозг Костный мозг, вилочковая железа Костный мозг, селезенка Рецептор антигена Иммуноглобулин Два типа димеров TCR (αβ или γδ) Отсутствует CD3, 2, CD4 и CD8 CD16, 56, 57 для Основные мембранные маркеры общие субпопуляционные CD19, CD5 20, 21, 72 5, 7 Содержание в крови 8-20% 65-80% 5-20% Рециркуляция Слабая Сильная Умеренная Функция Предшественники секретирующих (плазмоцитов) Предшественники эффекторов клеточного иммунитета, регуляторные клетки Естественные киллеры клеток, антитела 14 Рисунок 396. Схема дифференцировки лимфоцитов Нулевые клетки: 1. Киллеры (Т-эффекторы) осуществляют защиту организма от опухолевых процессов. Их основная функция — способность распознавать генетически измененные клетки-мишени и уничтожать их. У каждого клона киллеров своя специализация: уничтожение опухолевых, больных, генетически чужеродных клеток. 2. NK, Ko, EK — естественные киллеры, способные, минуя процесс антителообразования, уничтожать ненужные клетки. Очень высокоспециализированные клетки. Не присоединяются к розеткам. К компонентам иммунной системы относятся клетки и растворимые вещества. Основными клетками иммунной системы являются лейкоциты, среди которых особо выделяют макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты. Растворимые вещества — это молекулы, содержащиеся не в клетках, а в жидкости, например в плазме крови. К ним относятся антитела, белки комплемента и цитокины. Некоторые растворимые вещества действуют как посредники, привлекая и активируя другие клетки. Молекулы главного комплекса гистосовместимости позволяют отличить «свое» от «чужого». Макрофаги — это находящиеся в тканях большие лейкоциты, которые захватывают антигены. Антигенами называют вещества, способные стимулировать иммунный ответ. Ими могут быть бактерии, вирусы, белки, углеводы, злокачественные клетки и токсичные вещества. В цитоплазме макрофагов есть гранулы, окруженные мембраной. Они содержат множество различных ферментов, которые позволяют макрофагам убивать поглощенные ими 15 микроорганизмы и в дальнейшем разрушать их. Макрофагов нет в крови, но они находятся в местах, где органы соприкасаются с кровью или внешним миром. Например, макрофаги преобладают в участках легких, непосредственно контактирующих с воздухом, и там, где клетки печени соприкасаются с кровеносными сосудами. Похожие на макрофагов клетки крови называются моноцитами. Нейтрофилы — это большие лейкоциты, которые, подобно макрофагам, захватывают микроорганизмы или другие антигены и имеют гранулы, содержащие ферменты для разрушения поглощенных антигенов. Однако, в отличие от макрофагов, нейтрофилы циркулируют в крови. Чтобы выйти из нее и проникнуть в ткани, нейтрофилы нуждаются в специфическом стимуле. Макрофаги и нейтрофилы обычно работают вместе: макрофаги начинают иммунный ответ и посылают сигналы, мобилизующие нейтрофилы, которые должны помочь им в борьбе с инфекцией. Привлеченные нейтрофилы вместе с макрофагами разрушают чужеродные агенты, переваривая их. Накопление нейтрофилов и разрушение микроорганизмов ведут к образованию гноя. Первый щит образуют кожа и слизистые оболочки. В эпидермисе сальные секреты и пот создают слегка кислотную рН-среду, уничтожающую грибки, а непрерывное шелушение способствует удалению бактерий, которые смогли проникнуть в поверхностные слои кожи. Отверстия (глазные, носовое, ротовое, бронхиальное, анальное и генитальное) покрыты тонким и очень влажным эпителием — слизистой оболочкой, которая имеет собственные химические Рисунок 397. Зоны защитные механизмы. заражения организма человека Антитела (рис. 398). После контакта с антигеном В-лимфоциты превращаются в клетки, синтезирующие антитела. Антитела — это особые белки, взаимодействующие с антигеном. Каждое антитело имеет специфическую часть, которая связывается с соответствующим антигеном, и часть, строение которой постоянно для большой группы антител, называемой классом иммуноглобулинов. Выделяют пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgE и IgD. IgM — антитела, которые первыми производятся в ответ воздействие антигена. Например, когда ребенок получает первую прививку от столбняка, через 10-14 дней у него образуются антитела класса IgM (первичный ответ антител). Таких антител много в крови, и в норме они не встречаются в органах и тканях. IgG — самый многочисленный класс антител. Они производятся в ответ на повторное воздействие антигена. Например, после получения второй прививки от столбняка y ребенка в течение 5-7 Рисунок 398. дней вырабатываются антитела IgG. Этот вторичный ответ антител развивается быстрее и активнее, чем первичный ответ. IgG присутствуют и в крови, и в тканях. Это единственные антитела, которые могут переходить через плаценту от матери к плоду и защищают младенца, пока его иммунная система не начнет вырабатывать собственные антитела. IgA — антитела, которые играют важную роль в защите организма от вторжения микроорганизмов через слизистые оболочки, в том числе носа, глаз, легких и кишечника. IgA имеется в крови и в различных секретах желудочно-кишечного тракта, носа, глаз, легких, в грудном молоке. IgE — антитела, которые вызывают немедленные аллергические реакции. В этом отношении они единственные из антител, по-видимому, приносят больше вреда, чем пользы. Однако, IgE 16 очень важны в борьбе против паразитарных заболеваний, например онхоцеркоза и шистосомоза, которые распространены в развивающихся странах. IgD — антитела, присутствующие в очень небольшом количестве в циркулирующей крови. Их функция до конца не понятна. Система комплемента включает более 18 белков. Они действуют по принципу каскада: один белок активирует следующий. Система комплемента может быть «»<запущена>, двумя путями. Один путь называется альтернативным (активация происходит микробными агентами или антигенами), а другой — классическим (активация происходит иммунными комплексами — специфическими антителами, связанными с антигеном). Система комплемента призвана разрушать чужеродные вещества самостоятельно или объединяясь с другими компонентами иммунной системы. Цитокины — это молекулы-посредники, обеспечивающие успешное функционирование иммунной системы. Они вырабатываются ее клетками в ответ на стимуляцию антигеном. Цитокины усиливают (или помогают активировать) одни реакции иммунной системы и уменьшают или подавляют другие. В настоящее время описано много цитокинов, и их список продолжает расти. Клетки иммунной системы учатся отличать «свое» от «чужого» в вилочковой железе (тимусе). При развитии иммунной системы у плода стволовые клетки мигрируют в тимус, делятся там и образуют Т-лимфоциты. В ходе своего созревания в тимусе те Т-лимфоциты, которые реагируют на молекулы главного комплекса гистосовместимости, разрушаются, а те, которые игнорируют их и учатся взаимодействовать с несущими их клетками, продолжают созревать и затем покидают тимус. В результате зрелые Т-лимфоциты не атакуют собственные клетки и органы и могут сотрудничать с другими клетками, когда необходимо защитить организм. Если бы Т-лимфоциты не научились игнорировать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, они могли бы нападать на «свои» клетки. Однако иногда Тлимфоциты теряют способность отличать «свое» от «чужого», и это приводит к развитию аутоиммунных болезней, например системной красной волчанки или рассеянного склероза. Более подробно характеристика Т-лимфоцитов и их роль в иммунном ответе приведены в табл. 19. Таблица 19. Характеристика популяций Т-лимфоцитов Характеристика Поверхностный маркер Происхождение Т-цитотоксические CD8+ Т-хелперы-0 CD4+ Т-хелперы-1 CD4+ Т-хелперы-2 CD4+ из клеток-предшественников в тимусе из клеток-предшественников в тимусе Основные секретируемые медиаторы Роль в иммунном ответе IL-2, TNF-а, IFN-y IL-2, IFN-y, IL-4 из Tx0, переход Tx0→Tx1 в процессе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах IFN-y, TNF-а, IL-2 из Tx0, переход Tx0→Tx2 в процессе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах IL-4, IL-5, IL-6, IL10, ТGF-b стимуляция макрофагов при хроническом воспалении (реакции ГЗТ), торможение функций Tx2 стимуляция В лимфоцитов к превращению в плазматические клетки и к секреции антител, торможение функций Tx1 уничтожение вирус- инфицированных клеток первичное распознавание антигена и превращение в Tx1 или Tx2 17 В периферических органах иммунной системы, к которым относятся лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные скопления по ходу слизистых оболочек, происходят встреча АГ со зрелыми ИКК и развитие иммунного ответа. Помимо лимфоцитов, важнейшим элементом иммунной системы являются фагоцитирующие клетки (макрофаги и микрофаги) (табл. 20). Таблица 20. Фагоцитирующие клетки Микрофаги Макрофаги Полиморфоядерные нейтрофильные лейкоциты Эозинофильные лейкоциты Гистиоциты (соединительная ткань) Моноциты (кровь) Микроглия (ЦНС) Ретикулярные клетки (лимфатические узлы, костный мозг) Эндотелиальные клетки кровеносных синусов (селезенка, печень) Феномен иммунного ответа. Процесс презентации АГ, межмолекулярные и межклеточные взаимодействия, возникающие в ходе взаимодействия АПК и Т-лимфоцита, оказывают определяющее влияние на пути и формы иммунного ответа (табл. 21). Таблица 21. Пути и формы иммунного ответа Характеристика Клеточный иммунный ответ противовирусный хроническое ответ (реакции ГЗТ) Локализация антигена Антигенпрезентирующие клетки Молекулы МНС Т-лимфоциты, вовлеченные в ответ Медиаторы ответа в цитозоле, между органоидами воспаление в фагоцитарных вакуолях Гуморальный иммунный ответ вне клетки дендритные макрофаги, дендритные В-лимфоциты, клетки, макрофаги, клетки, В-лимфоциты дендритные клетки, В-лимфоциты макрофаги МНС-I CD8+T цитотоксические IL2, TNF-a, IFN-y МНС-II СD4+Т-хеллеры, Tx0>Tx1 МНС-II переход IFN-y, TNF-a , IL2 СD4+Т-хеллеры, переход Tx0>Tx2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Клетки - эффекторы клон цитотоксических СО8+Т-лимфоцитов Макрофаги, активированные В-лимфоциты, IFN-y, формирующие вместе, с превращающиеся в Tx1 гранулему плазматические клетки и секретирующие антитела Результат ответа лизис переваривание АГ в связывание антител с инфицированных гранулеме либо ее бактериями и токсинами, вирусом клеток- осумковывание и кальцификация их лизис и фагоцитоз мишеней Пример противогриппозн ый иммунный ответ Иммунные реакции инфицировании Mycobacterium tuberculosis при иммунный ответ при дифтерии Одним из важнейших результатов любого иммунного ответа является формирование клеток памяти. Они составляют лишь небольшую часть клеток из формирующих клеточных клонов, но в отличие от большинства Т- и В-лимфоцитов, участвующих в ответе на АГ, срок их жизни составляет многие месяцы и годы, тогда как другие активированные Т-лимфоциты 18 и плазматические клетки выживают не более 2 нед. Иммунологическая память возникает в ответ на любой АГ, однако срок эффективности этой памяти, защищающей организм в случае повторного контакта с АГ, сильно зависит от биохимических свойств АГ, его сходства с АГ человека, а также от способности патогена к изменению своих антигенных свойств. Срок памяти существенно сокращает антигенная мимикрия, когда патоген маскирует часть своих структур под АГ хозяина, чем активно «пользуются» многие микроорганизмы, например bгемолитический стрептококк или бледная трепонема. Другой механизм снижения эффективности иммунологической памяти связан с изменчивостью патогена, что приводит к необходимости повторной иммунизации для защиты от того или иного возбудителя. Характерным примером является вирус гриппа. Наконец, особенности биохимии молекул патогена, их слабая или умеренная иммуногенность также сказываются на сроках памяти, что имеет место в случае дифтерийного токсина. Особенности иммунитета слизистых оболочек. Иммунные реакции слизистых оболочек основаны на описанных выше межмолекулярных и межклеточных взаимодействиях. Однако именно слизистые оболочки в силу своего топографического положения первыми подвергаются атаке патогенов и взаимодействуют с АГ. Слизистые оболочки обладают комплексом факторов неспецифической и специфической иммунной защиты, обеспечивающих в большинстве случаев надежный барьер на пути проникновения патогенов. На рис. 380 представлена общая схема организации защитных реакций слизистых оболочек на примере слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Рисунок 399. Общая схема защитных реакций слизистых оболочек. Сверху слой эпителиоцитов покрыт толстым слоем слизи, в состав которой, помимо муцинов, входят антибактериальные неспецифические защитные факторы (лизоцим, лактоферрин, дефенсины, миелопероксидаза, низкомолекулярные катионные пептиды, компоненты комплемента и др.), а также иммуноглобулины классов IgA, IgM и IgG, относящиеся к факторам иммунитета. Слизь и ее компоненты образуются за счет секрета мелких желез, расположенных в подслизистой оболочке, а также работы одноклеточных желез эпителия - бокаловидных клеток. Важным фактором неспецифической резистентности слизистой оболочки является мукоцилпарный клиренс, связанный с работой ресничек эпителиоцитов. Нарушения мукоцилиарного клиренса, обусловленные генетическими дефектами, воздействием вирусов или бактериальных токсинов, сами по себе могут стать важным патогенетическим фактором (синдром Картагенера). Неспецифические реакции связаны не только с гуморальными, но и с клеточными факторами. Нейтрофилы и макрофаги, мигрирующие из кровеносного русла, способны проходить между эпителиоцитами, выходить на поверхность слизистой оболочки и уничтожать микроорганизмы путем фагоцитоза, за счет секреторной дегрануляции, продукции активных форм кислорода и оксида азота (NO). 19 Рисунок 400. Схема развития респираторной инфекции Иммунная защита слизистых оболочек обеспечивается многими гуморальными и клеточными факторами. В пределах эпителиального пласта и непосредственно под ним имеются как минимум две популяции клеток, способных к презентации АГ. К их числу относятся АПК, лежащие у базальной мембраны (их аналогом в коже являются клетки Лангерганса), и клетки, осуществляющие транспорт неизмененного или процессированного АГ с поверхности эпителиального пласта (их аналогом в кишечнике являются так называемые М-клетки). Вероятно, способностью презентировать АГ обладают и обычные реснитчатые эпителиоциты, которые не являются профессиональными АПК, но под действием иммуномедиаторов (главным образом IFN-y) могут приобретать такую способность. Важным элементом иммунной защиты являются лимфоидные фолликулы, лежащие в пределах эпителиального пласта. Лимфоциты этих фолликулов формируются еще в ходе эмбрионального развития, и в дальнейшем их выживание и поддержание не зависят от центральных органов иммунной системы. В этом смысле они представляют собой популяцию, родственную лимфоцитам лимфатического глоточного кольца, где также имеют место лимфоэпителиальный симбиоз и лишь небольшая зависимость от центральных органов иммунитета. Утрата этих уникальных лимфоэпителиальных структур является невосполнимой потерей для организма, ибо после рождения эти особые популяции лимфоидных клеток 20 не формируются, что подчеркивает необходимость очень взвешенного подхода в клинике хронического тонзиллита и аденоидита. В случае хирургического удаления участков такого лимфоэпителиального симбиоза существенно сужаются защитные ресурсы соответствующего участка слизистой оболочки и возможности иммуномоду-лирующей терапии. В подслизистой основе в тесной связи с внутриэпителиальными лимфоидными фолликулами лежат типичные дендритные клетки, цитотоксические СВ8 +Т-лимфоциты и СВ4+Т-лимфоциты-хелперы. Мозг и иммунная ситема. Часто употребляемые иммунологами термины «память», «толерантность», «своё» и «не своё» определённо вызывают ассоциации с неврологией. Действительно, иммунную систему определяют как мобильный мозг. В то же время использование клетками иммунной системы молекул-посредников напоминает основанную на гормонах организацию эндокринной системы, которая в свою очередь связана с мозгом через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. На этом основании три системы (нервная, эндокринная, иммунная) можно рассматривать как часть единой интегральной сети. Учёные, работающие в этой области, применяют достаточно громоздкие термины: «психонейроиммунологическая» или «нейроэндокриноиммунологическая» системы. Рисунок 401. Существует множество подтверждений этой концепции. Известно, что стресс, тяжёлые переживания ослабляют иммунное реагирование. Тот же эффект может быть вызван гипнозом или даже, как утверждают некоторые исследователи, посредством классического условного рефлекса. Лимфоидные органы иннервируются нервами симпатической и парасимпатической систем, а тимус эмбриона частично формируется из мозга и имеет с ним общие антигены, например Thy-антиген. С другой стороны, некоторые продукты лимфоцитов давно уже определены как гормоны или нейропептиды, а влияние цитокинов на мозг и вовсе не вызывает сомнений (рис. 401). 21 На сегодняшний день существуют крайне различные мнения о связи иммунной системы с мозгом. Часть иммунологов убеждена, что вышеизложенные соображения ненаучны, малоубедительны и вообще неуместны. Другие утверждают, что грядёт новая эра иммунологии всего организма, которая свяжет сознательное мышление с синтезом антител и откроет новые возможности для лечения. С нейтральной точки зрения, все эти эффекты являются тонкой подстройкой в системе, которая в основном регулируется автономно. Центральная нервная система: 1) кора головного мозга — внешний слой мозга, контролирующий сознательные ощущения, мысли, речь и память; 2) лимбическая система — средняя область мозга, контролирующая в основном эмоциональные аспекты поведения; 3) гипоталамус — внутренняя часть лимбической системы, регулирующая не только поведение и настроение, но и жизненно важные физические функции, такие, как температура, чувство голода и жажды. Имеет двустороннюю связь с корой, стволовой частью мозга и эндокринной системой; 4) гипофиз — «дирижёр эндокринного оркестра». Железа размером с горошину, разделённая на переднюю и заднюю доли, выделяющие различные гормоны. РГ — рилизинг-гормоны, продуцируемые гипоталамусом, стимулируют гипофиз к освобождению собственных гормонов (тиреотропин-ризилинг-гормон, тиреоидстимулирующий гормон — ТСГ). Нейропептиды — небольшие молекулы, передающие сигналы ЦНС. Гипоталамус выделяет нейропептиды, которые вызывают боль (например, вещество Р) или подавляют её (например, эндорфины, энкефалины). Вегетативная нервная система: 1) симпатические нервы (Симп.), выделяя норадреналин (эпинефрин), возбуждают функции, необходимые для немедленных действий: минутный сердечный выброс, дыхание, сознание, уровень сахара в крови, потоотделение и т.д.; 2) парасимпатические вервы (на рисунке — Парасимп.), многие из которых проходят в составе Х-пары черепно-мозговых нервов (блуждающий нерв), выделяют ацетилхолин и управляют более спокойными действиями, такими, как пищеварение и ближнее зрение. Деятельность большинства внутренних органов регулируется симпатическими и парасимпатическими нервами. Обширная симпатическая активация (включая мозговое вещество надпочечников), вызванная страхом, яростью и другими причинами, становясь хронической, переходит в стресс. Эндокринная система: 1) мозговое вещество надпочечников в ответ на стимуляцию симпатическими нервами освобождает адреналин, действующий подобно норадреналину, но более длительно; 2) кора надпочечников в ответ на стимуляцию кортикотропином (АКТГ) из передней доли гипофиза начинает выделять альдостерон, гидрокортизон (кортизол) и другие гормоны, регулирующие водно-солевой баланс, а также белковый и углеводный обмен. Кроме того, гидрокортизон и его синтетические производные оказывают мощное противо-воспалительное действие; 3) щитовидная железа, стимулированная тиреотропином (ТСГ) из передней доли гипофиза, освобождает нодсодержащие тиреоидные гормоны ТЗ и Т4 (тироксин), которые регулируют многие процессы клеточного метаболизма; 4) гормон роста (ГР) регулирует рост костей и мягких тканей; 5) половые железы. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), выделяемые передней долей гипофиза, регулируют развитие яичек и яичников, половозрелость и секрецию половых гормонов; 6) задняя доля гипофиза. Главным продуктом её деятельности является антидиуретический гормон (АДГ), который регулирует всасывание жидкости почками в зависимости от сигнала осморецепторов гипоталамуса; 22 7) поджелудочная и паращитовидная железы функционируют более или менее автономно, регулируя соответственно уровни глюкозы и кальция. Поджелудочная железа отвечает также на сигналы вегетативной нервной системы. Иммунная система. Выделены особенности, связанные с нервной и эндокринной системами: 1) цитокины. Наиболее наглядно связь между иммунной и нервной системами иллюстрируется тем, что ФНО, ИЛ-1, ИФ вызывают лихорадку. Большие дозы многих цитокинов также вызывают сонливость и общее недомогание. Цитокины, особенно ИЛ-2 и ИЛ-6, обнаружены в мозге. ФНО и ИЛ-1 индуцируют секрецию АКТГ гипофизом, возможно, через гипоталамус. 2) лимфоидные органы. Нейроны, заканчивающиеся в тимусе и лимфатических узлах, прослеживаются по симпатическим нервам до спинного мозга; 3) лимфоциты. Установлено, что лимфоциты несут рецепторы к эндорфинам, энкефалинам, веществу Р, а также сами секретиру-ют эндорфины и гормоны, например АКТГ. Иммунный ответ ингибируется гидрокортизоном и гормонами половых желез и при стрессовых, особенно неизбежных, ситуациях (экзамены, тяжёлые переживания и т.д.). Известно, что гипноз снижает немедленные и замедленные реакции кожной гиперчувствительности. Действительно ли эти случаи объясняются действием кортикостероидов, пока остаётся спорным. 4) аутоиммунитет. Очень многие аутоиммунные заболевания поражают эндокринные органы. Особенно сильно поражается щитовидная железа, в которой аутоанти-тела могут как мимикрировать, так и блокировать стимулирующее действие ТСГ. Гиперчувствительность (аллергия). Нарушения, сопровождающиеся гиперчувствительностью к антигенам, являются наиболее частой формой проявлений иммунотоксичности у человека. Гиперчувствительность можно определить как избыточную по интенсивности реакцию организма на антиген или существенное понижение порога чувствительности к данному антигену. В настоящее время в мире состоянием гиперчувствительности страдают несколько десятков миллионов людей, причем около 10% нуждаются в медицинской помощи. Часто причиной патологии являются лекарственные вещества. Так, около 5% общего числа госпитализаций связано с приёмом лекарств. Для обозначения реакции гиперчувствительности предложено несколько терминов. 1. Термин «аллергия» введен Pirquet в 1906 году. Этим термином обозначалась изменённая реакция организма на повторное действие фактора. В настоящее время термин «аллергия» иногда рассматривают как синоним термина «гиперчувствительность». 2. Термин «анафилаксия» предложен Porter и Richet в 1902 году для обозначения побочной реакции, возникавшей на лошадиную сыворотку, вводившуюся с лечебной целью инфекционным больным. В настоящее время под анафилаксией подразумевают острую реакцию организма на чужеродный агент, включающую как иммунный, так и воспалительный компоненты. 3. Термин «атопия» предложен Coca в 1920 году для описания многочисленных необычных реакций, развивающихся у людей на целый ряд агентов. Эти «странные» реакции сейчас рассматриваются как аллергические. В контексте современной иммунологии атопия обозначает конституциональную или наследственную склонность к развитию состояний хронической гиперчувствительности, такие как сенная лихорадка, астма и т.д., на факторы, у «нормальных» людей не вызывающих неблагоприятные явления. Формирование аллергического статуса связано с наличием скрытого периода после первичного контакта с аллергеном. Вслед за этим уже ничтожная доза вещества может вызвать появление симптоматики. Этому состоянию всегда предшествует этап, в ходе которого происходит проникновение антигена в организм (контакт с покровными тканями), его распознавания иммунокомпетентными клетками, сенсибилизация лимфоцитов и активация 23 процесса их пролиферации, выработка антител, диссеменация их в организме, фиксация на клетках, не вырабатывающих антитела (тучные клетки, базофилы и др.). Таблица 22. Типы аллергических реакций (по материалам Gell, Coombs) Тип Механизм Проявления 1. Анафилактические или атопические реакции Взаимодействие антигена с антителами (IgE, IgG4), связанными с поверхностью мембран клеток-эффекторов (тучные клетки, базофилы) ® высвобождение медиаторов иммунного ответа из клеток: гистамина, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), серотонина, лейкотриенов, цитокинов, простогландинов) ® физиологическая реакция. Анафилактический шок, Астма, Аллергический ринит, Уртикарная сыпь 2. Цитотоксические реакции Взаимодействие антител (IgM, IgG, IgA) с компонентами клеточных мембран ® активация комплемента ® активация гранулоцитов, высвобождение цитокинов, лизосомальных энзимов ® гибель и разрушение клеток Иммуноцитопении (агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитические анемии) 3. Реакции, опосредованные иммунным комплексом Образование иммунного комплекса антиген-антитело и его преципитация в тканях ® активация комплемента ® аттракция полиморфноядерных лейкоцитов ® высвобождение медиаторов иммунного ответа (катепсины Д и Е, цитокины, лизосомальные энзимы, О2-радикалы) ® цитотоксические реакции Реакция Артюся, Гломерулонефрит, Пневмониты, Сывороточная болезнь и т.д. 4. Реакции, опосредованные клеточными эффектами Взаимодействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов с антигеном ® аттракция макрофагов к месту взаимодействия ® высвобождение медиаторов иммунной реакции ® физиологическая реакция Контактные дерматиты, Экзема, Аутоиммунные реакции Аллергическая реакция первого типа протекает в три этапа: — взаимодействие антигенов со специфическими антителами, фиксированными на клеткахэффекторах; — активация клеток-эффекторов (тучные клетки, базофилы) и высвобождение ими биологически активных веществ, включая гистамин, серотонин, гепарин, арахидоновую кислоту и т.д.; — действие этих веществ на клетки-мишени и формирование физиологической реакции: сокращение гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), расширению артериол (крапивница), падение артериального давления и т.д. При системном действии антигена (попадание в кровь) реакция, как правило, носит общий характер (анафилактический шок, генерализованная сыпь на коже и проч.), при контакте с тканями (дыхательные пути, кожа и т.д.) — местный. Таким образом, характер патологии определяется органом, в котором протекает аллергический процесс (сосудистая система, печень, дыхательная система и т.д.). Предрасположенность органа к повреждению определяется как токсикокинетическими (способ аппликации, особенности распределения, метаболизма, выведения ксенобиотика), так и токсикодинамическими (особенности физиологии органа) факторами. Примерами аллергических реакций этого типа являются аллергический ринит, астма, атопические кожные реакции (например, крапивница) на действие некоторых химических веществ (например, вещества раздражающего действия). Реакция второго типа проходит при участии комплемента и приводит к повреждению антителами клеточных мембран, модифицированных токсикантом. Процесс сопровождается активацией субпопуляции клеток-киллеров, фагоцитов, и завершается разрушением клеток и их 24 фогоцитозом. Такой механизм лежит в основе поражения некоторыми ксенобиотиками форменных элементов крови. Третий тип аллергической реакции обусловлен образованием стойкого, длительно персистирующего в организме комплекса антиген-антитело. Этот комплекс активирует систему комплемента, а затем макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и другие клетки, участвующие в формировании воспалительного процесса. Классическими примерами реакций данного типа являются реакция Артюса (местный процесс), сывороточная болезнь (системный процесс), аллергические пневмонии. Аллергическая реакция четвертого типа связана с сенсибилизацией Т-лимфоцитов. Пассивную передачу состояния гиперчувствительности данного типа от одного экспериментального животного другому можно осуществить только с помощью трансплантации лимфоцитов, но не плазмы крови (в отличии от реакций 1-3 типов). Сенсибилизированные лимфоциты атакуют гаптен или продукт взаимодействия гаптена с белковыми структурами тканей, что сопровождается выделением лимфокинов — активаторов клеточных реакций, аттрактантов лейкоцитов и других биологически активных веществ. В итоге, при выраженном процессе в месте поражения образуются обширные инфильтраты, склонные к некротизации. При внутривенном введении антигена возможно развитие шокоподобного состояния. Местные реакции могут развиваться в различных органах, например, в щитовидной железе, надпочечниках, кишечнике, печени, нервной системе, коже и т.д. По этому механизму формируются в частности аллергические контактные дерматиты (АКД). У чувствительных людей целый ряд синтетических и встречающихся в природе веществ может вызвать АКД. Антибиотики, мази, косметика, смеси растворителей, краски и др., все эти агенты могут стать причиной заболевания. Сенситизация может развиться в результате однократного или повторного действия аллергена; в ряде случаев процессу предшествует многолетний контакт с веществом. Антигены, вызывающие данный тип реакции, как правило, высокоактивные соединения, растворимые в воде, способные коньюгировать с протеинами кожи с образованием комплексных антигенов, распознающихся иммунной системой как «чужеродное». Эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганс), как полагают, играют ключевую роль в процессии антигена и презентации его Т-лимфоцитам. Ранние стадии АКД характеризуются эритемой и отеком. Межклеточный отек прогрессирует с образованием везикулярных элементов, которые, вскрываясь, образуют мокнущие поверхности. Тяжесть состояния может нарастать в течение нескольких суток после прекращения действия аллергена. Заживление проходит в течение 2-4 недель. Однажды возникнув, сенситизация сохраняется в течение длительного времени. Последующий контакт даже с малым количеством аллергена, запускает процесс. Системное поступление аллергена в организм может вызвать у сенситизированного человека тяжелую генерализованную кожную реакцию. Псевдоаллергические реакции. Различные химические вещества, действуя на организм, порой вызывают состояния, чрезвычайно напоминающие аллергические реакции и проявляющиеся широким спектром нарушений от кожной сыпи до астмы и анафилаксии. При этом лабораторными методами не удаётся выявить участие в процессе иммунологических механизмов. Молекулярные механизмы таких феноменов в полной мере не ясны. Не исключено, что некоторые ксенобиотики обходят обычный двухстадийный процесс активации тучных клеток (фиксация на поверхности клеток антител; взаимодействие антигена с фиксированными антителами). В этом случае дегрануляция и высвобождение биологически активных веществ происходит вследствие непосредственного разрушения тучных клеток (цитотоксическое действие). Иммуногены и аллергены. Молекулы, вызывающие иммунный ответ организма, называются иммуногенами. Идентификация иммуногена может быть осуществлена с помощью моноклональных антител. Как правило, аллергия развивается при действии именно иммуногенов, то есть высокомолекулярных соединений, естественных полных антигенов. Однако становится все более очевидным, что многие низкомолекулярные вещества 25 (производственные токсиканты, лекарства, косметика, экополлютанты и т.д.) также могут вызвать состояние гиперреактивности, т.е. выступить в качестве аллергенов. Особый вид аллергии, вызываемый ксенобиотиками, представляет фотоаллергия. В данном случае образование прочной связи между молекулой белка и гаптеном, накопившемся в коже, активируется в результате фотохимического превращения последнего, как правило, при действии ультрафиолетовых лучей. В клинической практике нередко встречаются с фотоаллергическими реакциями на хлорпромазин, псорален, сульфаниламидные препараты и др. Сенсибилизирующие свойства вещества могут быть оценены с помощью «индекса сенсибилизации», который представляет собой выраженную в процентах вероятность развития аллергии у лиц, контактирующих с веществом. По частоте аллергических реакций, вызываемых медикаментами, на первом месте стоит пенициллин. Механизм формирования реакции в основном изучен. Антитела формируются на метаболиты пенициллина, в частности пеницилловую кислоту, пеницилленовую кислоту, пеницилламин. Эти соединения взаимодействуют с белками с образованием прочных амидных связей. Возможна перекрестная аллергия к другим препаратам группы пенициллина. Высокой иммуногенностью обладает цефалоспорин. Свойствами аллергенов обладают производные салициловой кислоты, встречающиеся в виде примесей в лекарственных формах препарата (ангидрид ацетилсалициловой кислоты, цисдисалицилид и др.). Примерно у 3% людей, принимающих барбитураты, развиваются аллергические реакции. Как правило, отмечаются кожные проявления (экзантемы, эритема). Производные фенотиазина вызывают контактную сенсибилизацию кожи, аутоиммунный агранулоцитоз, отек Квинке. Наиболее часто реакция развивается у работающих на производствах по выпуску препаратов. Аллергенами также являются некоторые анестетики (новокаин, прокаин, бензокаин), рентгеноконтрастные вещества, вызывающие кожные реакции (эритема, уртикарная сыпь, буллезные изменения кожи, лихорадку), блокаторы адренорецепторов (поражение глаз, серозных оболочек). Аутоиммунные процессы. Распознавание «чужеродного» и формирование биологической реакции на него — основная функция иммунной системы. Для того, чтобы реагировать на чужое, иммунная система должна распознавать и «своё». Поломки в механизмах, позволяющих иммунокомпетентным структурам отличать своё от чужого лежат в основе аутоиммунных процессов. Количество болезней и синдромов, в основе которых лежат аутоиммунные процессы, неуклонно возрастает. Ранее в качестве пускового механизма рассматривали действие, прежде всего, инфекционного фактора. В настоящее время не меньшее значение придаётся химическим агентам. Имеющиеся данные свидетельствуют, что аутоиммунные заболевания являются следствием количественных нарушений отдельных сторон и в норме протекающих процессов: увеличения количества пролиферирующих стволовых клеток, продуцируемых антител, образующихся комплексов антиген-антитело (иммунные комплексы). Полагают, что заболевания являются следствием сочетанного действия ряда причин, включая генетически обусловленную индивидуальную предрасположенность, сопутствующие воздействия среды, благоприобретённые дефекты механизмов регуляции иммунной системы. Так, у животных, с вызванным в эксперименте аутоиммунным процессом выявляется дефект клеток-супрессоров. Аутоиммунные заболевания подразделяются на орган-специфичные и орган-неспецифичные. Оба процесса запускаются нормальными антигенами собственного организма, либо антигенами, модифицированными действием экзогенных факторов. Поскольку химические вещества могут с одной стороны, вступая во взаимодействие с макромолекулами организма изменять их антигенные свойства (см. выше), а с другой — существенно изменять процессы активации лимфоцитов, синтеза антител, продукцию цитокинов, не удивительно, что результатом взаимодействия организма и ксенобиотика могут стать аутоиммунные заболевания (табл. 23). Ртуть, диэлдрин, метилхолантрен — известные стимуляторы аутоиммунных реакций. 26 Таблица 23. Аутоиммунные болезни. Патология, обусловленная антителами Синдромы Соответствующие ассоциированные антигены Системная красная волчанка однонитевая и двунитевая ДНК, ядерные и цитоплазматические ассоциированные антигены Миастения гравис рецепторный белок к ацетилхолину Аутоиммунный тиреоидит Тириоглобулин Аутоиммунная эндокринопатия отдельные гормоны Аутоиммунная анемия гемолитическая ксенобиотик, присоединенный к мембране клетки крови Иммунная гранулоцитопения - Иммунная тромбоцитопения - Пузырчатка внутриядерные ассоциированные антигены Сывороточная болезнь модифицированные белки крови Анафилаксия - С генетической точки зрения иммунологическая реакция — это генетически детерминированный процесс, в котором одновременно принимают участие различные клетки со сложной системой клеточных рецепторов, медиаторов и иммуноглобулины. Каждый из участников данной реакции контролируется собственным геном или несколькими генами, т.е., в конечном итоге, иммунная реакция, это результирующая функция множества генов ответственных за сохранение генетического и антигенного постоянства организма. В настоящее время завершена идентификация генов человека, контролирующих развитие и функции иммунной системы. Эта работа проводилась в рамках международной программы «Геном человека» (1988-2005 гг.). Как показали результаты реализации этой программы, иммунитет человека, как системы управляется 2190 генами, состоящими из 166 миллионов нуклеотидных пар. Общее число генов, ответственных за иммунитет, составляет почти 6% от всего генома. Большая часть этих генов располагаются на 6-й хромосоме. Из 2190 генов 633 являются неактивными, то есть кодируемые ими белки никогда не синтезируются в клетках иммунной системы. Из оставшихся 1557 генов на данный момент изучены функции примерно половины, причем известно, что дефекты 130 генов могут провоцировать развитие нарушений иммунитета.
