ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В РЕВМАТОЛОГИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕТНСТВО
ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИМЕНЕНИЕ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ В
КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Киров -2007
УДК 615.375.03: 616 - 002.77
ББК 52.81
С -37
Печатается по решению редакционно-издательского совета Кировской государственной медицинской академии, протокол № 9 от 18 октября
2007 г.
Применение глюкокортикостероидов в клинической практике
Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. О.В. Симонова, Б.Ф.
Немцов. - Киров: Кировская государственная медицинская
академия ,
2007. - 96 с.
Учебное пособие посвящено вопросам клинической фармакологии глюкокортикостероидов. Приведены современные представления о механизме их действия, фармакодинамике и фармакокинетике. Подробно освещены побочные эффекты, принципы клинического применения, методы контроля за побочными
реакциями.
Пособие предназначено для системы послевузовского профессионального образования врачей
Рецензент: Зав.кафедрой факультетской терапии
д.м.н., профессор О.В.Соловьев
 Симонова О.В., Немцов Б.Ф. - Киров, 2007
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список условных сокращений…………………………………….
Предисловие…………………………………………………………
Методические указания……………………………………………
Глава 1. Общая характеристика глюкокортикостероидов………
Глава 2. Характеристика отдельных глюкокортикостероидов….
Глава 3. Фармакодинамика глюкокортикостероидов ……………..
Глава 4. Фармакокинетика глюкокортикостероидов ………………
Глава 5. Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов .
Глава 6. Побочные действия глюкокортикостероидов ……………
4
5
6
7
11
15
20
22
25
Глава 7. Показания и противопоказания к применению глюкокортикостероидов …………………………………………….
Глава 8. Виды и способы применения глюкокортикостероидов…
Глава 9. Системная терапия глюкокортикостероидами…………..
9.1 «Альтернирующая» терапия..........................................................
9.2 Пульс-терапия ..............................................................................
Глава 10. Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов
Глава 11. Применение глюкокортикостероидов при некоторых
ревматических заболеваниях………………………………………..
Глава 12. Применение глюкокортикостероидов при заболеваниях
органов дыхания…………………………………...
Глава 13. Применение глюкокортикостероидов в гастроэнтерологии...........................………………………………..
Глава 14. Применение глюкокортикостероидов в нефрологии..........
Глава 15. Особенности назначения глюкокортикостероидов у беременных................………………………………………………
32
Приложение
Контрольные вопросы………………………………………………
Контрольные тесты…………………………………………………
Ситуационные задачи………………………………………………
Заключение………………………………………………………….
Список литературы…………………………………………………
34
36
39
42
49
54
66
75
76
77
79
80
88
93
94
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ-
Адренокортикотропный гормон
БА-
Бронхиальная астма
БШ-
Болезнь шегрена
ГГНС-
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГК-
Глюкокортикостероиды
ДМ / ПМ-
Дерматомиозит / полимиозит
ИЛ-
Интерлейкины
ИФ-
Интерферон
ЛС-
Лекарственные средства
МП-
Метилпреднизолон
НПВП-
Нестероидные противовоспалительные препараты
НР-
Нежелательные реакции
ПФ-
Плазмаферез
РА-
Ревматоидный артрит
РЗ-
Ревматические заболевания
СЗСТ-
Смешанное заболевание соединительной ткани
СИТ-
Синхронная программная интенсивная терапия
ССД-
Системная склеродермия
СКВ-
Системная красная волчанка
СШ-
Синдром шегрена
ФНО-
Фактор некроза опухоли
ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких
ЦОГ-
Циклооксигеназа
ЦФ-
Циклофосфан
ПРЕДИСЛОВИЕ
История применения глюкокортикостероидов (ГК) в клинической
медицине неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клинических наблюдений врача - ревматолога Ф. Хенча (клиника Мейо,
США), который отметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА), во время беременности отмечается уменьшение выраженности
суставного синдрома. В 1948 г. 29-летней женщине, страдающей РА, было
сделано несколько инъекций гидрокортизона, что привело к разительному
клиническому эффекту. А в 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа
исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии
по медицине и физиологии. В России в середине 50-х годов ГК (преднизолон) впервые с успехом были использованы для лечения системной красной волчанки (СКВ) Е.М. Тареевым. В настоящее время ревматические
заболевания (наряду с бронхиальной астмой) относятся к числу основных
показаний для назначения ГК. В ревматологии их системное применение
является основным подходом к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих и потенциально смертельных заболеваний, таких как СКВ,
системные некротизирующие васкулиты, полимиозит, дерматомиозит.
Сфера применения ГК
при заболеваниях человека
не ограничивается
ревматическими заболеваниями и включает трансплантологию, аллергические и гематологические заболевания, болезни почек, печени, кишечника,
болезни глаз, кожи и др. Однако, в процессе клинического применения лечение ГК, несмотря на его высокую эффективность, ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных действий, что существенно ограничивает их применение в клинической практике. В последние годы были проведены дополнительные клинические исследования, позволившие разработать схемы лечения ГК и более строгие показания к их применению в
5
ревматологии. Учитывая важность решения вопросов применения ГК в
различных отделах медицины и, прежде всего в ревматологии, оправдан
интерес к углубленному изучению клинической фармакологии ГК на этапе последипломного обучения.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен
знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодинамику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств,
осложнения, вызванные применением лекарств, методы их коррекции.
Врач-терапевт должен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных заболеваниях внутренних органов в том числе при
ревматических заболеваниях, при которых наиболее широко применяются
ГК (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122
«Терапия» от 31 января 2001 г.). Применение ГК в клинической практике
подробно изучается на 5 курсе лечебного и педиатрического факультета на
цикле клиническая фармакология. Продолжительность изучения непосредственных вопросов механизма действия препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных действий, схем лечения ГК составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы применения ГК рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиатрического факультетов на
циклах внутренних болезней (в разделах ревматологии, пульмонологии,
гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др. Тема применение
ГК в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечебного факультета (2
часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответ-
6
ствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к
применению ГК, схемы лечения, составление плана мероприятий для контроля за побочными действиями ГК. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой
экзамен и государственную аттестацию.
Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в
учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по
специальности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива
на рассмотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе
клинической фармакологии ГК) в учебно-тематическом плане по клинической ординатуре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических занятий). В учебно-тематическом плане по клинической
интернатуре – 70 часов (лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью
занятий является углубление теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе формирование теоретических знаний и практических навыков по применению ГК в клинической практике.
ГЛАВА 1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Глюкокортикостероиды являются стероидными гормонами, которые
вырабатываются в коре надпочечников. Термин “ глюкокортикоид “ подчеркивает способность этих надпочечниковых гормонов стимулировать
отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников
синтезируются два ГК: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон –
биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в
гидрокортизон. Данный термин относится также к полусинтетическим
7
препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГК.
Контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковая система. Основным органом в регуляции
синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1).
Гипоталамус
Стресс
(активация)
(торможение)
Кортикотропин-рилизинг-фактор
Передняя доля гипофиза
АКТГ
Кора
надпочечника
Рисунок
1.
Гидрокортизон
(кортизол)
Регуляция
функции
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы.
При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Под действием
8
АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералкортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропинрилизинг-фактор.
Таким
образом,
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной
обратной связи. Важными факторами стимулирующими освобождение
АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), в свою
очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. У взрослого человека в
обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но
при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная
выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела.
Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит неравномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму.
Особенностью циркадного ритма ГК является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.
Таблица 1
Препарат
Гидрокортизон
Кортизон
Преднизон
Преднизолон
Метилпреднизолон
Триамцинолон
Бетаметазон
Дексаметазон
Общая характеристика ГК
Сравнительная Задержка
Эквивапротивовоспанатрия
лентная
лительная
доза (мг)
активность
С короткой активностью
1
2+
20
0,8
2+
25
4
1+
5
4
1+
5
5
0
4
5
0
4
С длительной активностью
20-30
0
0,6
20-30
0
0,75
9
Биологический период полужизни (час)
8-12
8-12
12-36
12-36
12-36
12-36
36-54
36-54
В зависимости от биологического периода полувыведения ГК можно
подразделить на 3 группы: короткого действия (8-12 часов), средней продолжительности действия (18-36 часов), длительного действия (36-54 часа)
(табл. 1). Однако продолжительность данного эффекта не коррелирует с
длительностью противовоспалительного эффекта ГК. Поэтому прием ГК
при лечении ревматических заболеваний, протекающих с ярко выраженными признаками воспаления составляет не менее 3 раз в день.
Они также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по способности угнетать ось «гипоталамус –
гипофиз – надпочечник» (табл.2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах
ГК и дозы
Гидрокортизон
(20 мг)
Преднизолон
(5 мг)
Триамцинолон
(4 мг)
Метилпреднизолон
(4 мг)
Дексаметазон
(0,75 мг)
Бетаметазон
(0,6 мг)
Глюкокортикоидная активность
0,8
Минералкортикоидная активность
1
Способность
угнетать ось
ГГН
1
4
0,8
4
5
0,5
5
5
0,5
5
30
0
40-50
25
0
Нет данных
Так, к примеру, для лечения ревматических заболеваний используются
почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного
тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости.
10
ГЛАВА 2
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Кортизон
Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием.
По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водноэлектролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией
печени.
Формы выпуска: таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).
Гидрокортизон
Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 5 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при
применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки
натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных
с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется,
главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной
надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является
гидрокортизона гемисукцинат.
Формы выпуска:
 гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и
флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-meвa, panuкорт, солу-кортеф);
 гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.
Преднизолон
11
Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике
для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный
препарат. По глюкокортикоидной активности в 5 раз сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к
ГК со средней продолжительностью действия.
Формы выпуска:
 таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);
 преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;
 преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг
(солю-декортин);
 преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).
Преднизон
По активности и другим параметрам близок к преднизолону. Исходно
преднизон является метаболически неактивным препаратом (пролекарством). Активируется в печени путем гидроксилирования и превращения в
преднизолон. Поэтому при тяжелых заболеваниях печени использовать его
не рекомендуется. Основным преимуществом преднизона является его более низкая стоимость.
Формы выпуска: таблетки по 5 мг (преднизон).
Метилпреднизолон
По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%)
глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным
действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения
психики, аппетита, ульцерогенное действие). Имеет более высокую стоимость, чем преднизолон. Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при
проведении пульс-терапии.
12
Формы выпуска:
 таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);
 метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по
8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солумедрол);
 метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депомедрол, метипред).
Триамцинолон
Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции,
особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и
кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).
Формы выпуска:
 таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон);
 триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог,
трикорт);
 триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).
Дексаметазон
Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один
из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена,
психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его
на длительный срок. Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит,
увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиоте13
рапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена
преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).
Формы выпуска:
 таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);
 дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене,
дексазон, сондекс).
Бетаметазон
Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. Глюкокортикоидная активность в 6 раз выше, чем у преднизолона.
Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров,
один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает
быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и
более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую
нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.
Формы выпуска:
 таблетки по 0,5 мг (целестон);
 бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);
 бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл, 3 мг/мл (целестон хронодозе);

ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде
фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, флостерон).
14
ГЛАВА 3
ФАРМАКОДИНАМИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Молекулярный механизм действия ГК реализуется путем регуляции
экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном
уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании
высоких
доз
препаратов.
ГК
связываются
с
цито-
плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клетокмишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет
двух основных механизмов: прямого и опосредованного.
Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements — GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГКрецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или
ядерными факторами (nuclear factor — NF). Ядерные факторы, такие как
активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются
естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в
иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов,
молекул адгезии, протеиназ и др. Причем, фармакологическая активность
ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в
крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния
на синтез эффекторных белков. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует ферментфосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в
развитии воспалительной реакции.
Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на
транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB —
IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (>
15
1012 моль/Л) ГК реализуют свое действие только за счет так называемых
геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, в
средних
концентрациях
(>109),
как
геномных,
так
и
рецептор-
опосредованных (1—2 мин), и, наконец, в высоких (>104). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клетокмишеней (несколько секунд).
Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие
противовоспалительной и иммуномодулирующей активности
ГК при
назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (1
мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).
Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная
устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных).
Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных
отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития
устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно. Первичная
резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется
снижением числа ГК рецепторов в различных клетках. У больных, как
правило, отсутствуют побочные эффекты действия ГК. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов. Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к ГК. Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции
провоспалительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами
ее развития являются нарушение транслокации комплексов «гормонрецептор» из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание
комплекса «гормон-рецептор» с факторами транскрипции, фосфорилиро16
вание стероидных рецепторов, снижение активности деацетилазы гистонов.
Основные эффекты глюкокортикостероидов
Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие
Глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления:
• Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин),
"провоспалительных" цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов
эндотелина.
• Стабилизация сосудистой проницаемости.
• Усиление экспрессии липокортина-1
• Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов О2 — хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).
• Снижение миграции в зону воспаления.
• Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.
• Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2.
• Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.).
• Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов.
• Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.
• Снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-.
• Регуляция тиомопоэза, посредством апоптоза.
• Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.
• Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).
Влияние на водно-электролитный обмен
17
Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералкортикоидные эффекты в большей степени
присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусиснтетическим (преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных
препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералкортикоидная активность отсустствует.
Влияние на углеводный обмен
Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости
мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.
Влияние на белковый обмен
Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно
в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями,
замедлением заживления ран.
Влияние на жировой обмен
Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.
Влияние на обмен кальция
Глюкокортикостероиды угнетают всасывание кальция в кишечнике,
способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную
экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия, гиперкальциурия и остеопороз.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
18
Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина –II,
уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус
артериол, сократимость миокарда.
Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин.
В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов,
эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Влияние на кроветворение
Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинофилопению. В то же время, они стимулируют образование
эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови
отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через
24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии
изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.
Влияние на эндокринную систему
Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно
более выражено при длительном применении ГК и/или использовании
препаратов, обладающих продолжительным действием.
Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов,
которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и
уменьшения продукции лютоинезирующего гормона гипофиза.
ГЛАВА 4
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в
верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отме19
чается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.
Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров.
Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и
при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых
существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства,
например, метилпреднизолона сукцинат. После внутривенного введения
он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их
нельзя вводить внутривенно. В высокой степени ГК связываются с белками плазмы – альбуминами и транскортином (табл. 3).
Таблица 3
Период полувыведения системных глюкокортикостероидов
Препарат
Тmax,
ч
Гидрокортизон
1
Т1/2
Т1/2
Связь с
из
из
белками
плазмы тканей
плазмы
ч
ч
0,5-2
8-12
10% с альбумином
70% с
транскор-
20
Путь
элиминации
Почечнопеченочный
Преднизолон
1,5
2-4
18-36
тином
90%
Метилпреднизолон
Триамцинолон
1,5
2-4
18-36
90%
1-2
3,5-5
24-48
40%
Дексаметазон
1,5
5
36-54
60-70%
(транскортин)
Бетаметазон
1-2
5
36-54
Почечнопеченочный
Почечнопеченочный
Почечнопеченочный
Почечный
Почечный
Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны увеличение объема распределения и повышение токсичности). ГК метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), а также в почках и
тканях. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и
преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон
и преднизолон соответственно.
Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период
полувыведения и они оказывают большее противовоспалительное, но и
большее угнетающее действие на кору надпочечников. Экскреция метаболитов осуществляется почками, путем клубочковой фильтрации и на 8090% они реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в
неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком.
ГЛАВА 5
21
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Глюкокортикостероиды могут взаимодействовать с множеством лекарственных средств (табл. 4).
Таблица 4
Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов
Лекарственные
средства
Барбитураты + ГК
Результат
взаимодействия
Снижение эффекта ГК
Диуретики + ГК
Гипокалиемия
НПВП+ГК
Повышение риска
НПВП-гастропатии
Повышение активности ГК
Салицилаты + ГК
(увеличивается не связанная с белками
фракция ГК)
Лекарственные
средства
Эритромицин + ГК
(замедляется метаболизм ГК в печени)
Фенобарбитал (индуктор микросомальных
ферментов печени) +
ГК
Рифампицин + ГК (повышение метаболизма
ГК)
Антикоагулянты + ГК;
Результат
взаимодействия
Повышение активности ГК
Рекомендации
Контроль ответа на терапию ГК
Контроль уровня калия
в крови, при необходимости – препараты калия
Наблюдение за побочными эффектами НПВП
Коррекция дозы ГК
Рекомендации
Коррекция дозы ГК
Ослабление эффекта
ГК
Может понадобиться
повышение дозы ГК
Ослабление эффекта
ГК
Может понадобиться
повышение дозы ГК
Ослабление действия
антикоагулянтов
Коррекция дозы антикоагулянтов
Гипотензивные ЛС +
ГК
Ослабление действия
гипотензивных ЛС
Коррекция дозы гипотензивных ЛС
Антидиабетические
ЛС + ГК
Ослабление действия
Коррекция дозы антиантидиабетических ЛС диабетических ЛС
22
Теофиллин + ГК
Усиление действия
теофиллина
Коррекция дозы теофиллина
Симпатомиметики +
ГК
Иммуносупрессанты +
ГК
Усиление действия
симпатомиметиков
Усиление действия
иммуносупрессантов
Коррекция дозы симпатомиметиков
Коррекция дозы иммуносупрессантов
Антациды уменьшают всасывание ГК при приеме внутрь. Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГК в печени. ГК усиливают элиминацию салицилатов, дигитоксина, пенициллина
и левомицетина. Несмотря на повышение синтеза факторов свертывания
крови под влиянием ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые
антикоагулянты, фибринолитики и НПВП в сочетании с ГК могут приводить к геморрагическим осложнениям. Это связано с ульцерогенным и
эрозивным действием ГК в желудочно-кишечном тракте. Усиливая противовоспалительное действие ГК, НПВП повышают риск развития язв в
пищеварительном тракте.
При сочетании ГК с изониазидом есть вероятность нарушений психики.
Трициклические антидепрессанты в сочетании с ГК могут повышать
внутриглазное давление, что опасно у больных с глаукомой. При длительном применении снижается противоглаукомный эффект антихолинэстеразных лекарственных средств.
ГК, особенно при длительном применении, усиливают действие адреномиметиков, так как повышают чувствительность адренорецепторов.
Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов
и сенсебилизируя в отношении них миокард, в сочетании с ГК способствует развитию кардиотоксических эффектов. Одновременно теофиллин
за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению тран-
23
скрипции провоспалительных генов, усиливает противовоспалительное
действие ГК.
Диуретики и амфотерицин В при сочетании с ГК повышают опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГК
возможно также усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот,
наблюдается задержка натрия.
При длительном совместном применении ГК с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов. Имеются данные об ослаблении действия циклофосфана при одновременном применении его с ГК. Это объясняется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана.
ГК уменьшают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих
лекарственных средств. ГК повышают толерантность к этиловому спирту,
хотя уровень алкоголя в крови не изменяют.
ГЛАВА 6
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Немного глюкокортикоидов, как стакан вина,
могут быть полезными многим (пациентам),
много глюкокортикоидов, как бутылка вина, вредны всем.
Т. Пинкус.
Глюкокортикостероиды сравнивают с обоюдоострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения боли при выраженном суставном синдроме при РА, а с другой, - многочисленные побоч24
ные реакции являются причиной обращения к ГК тогда, когда исчерпаны
возможности терапии другими лекарственными средствами. Побочные
действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с
подавлением
активности
собственной
эндогенной
гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 5). Наиболее типичным побочным действием является увеличение массы тела с ожирением верхней
половины туловища. Ожирение является следствием анаболического действия ГК на жировой обмен – повышение синтеза триглицеридов, жирных
кислот и холестерина с перераспределением жира.
Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции и
нарушение менструального цикла может быть связано не только с приемом ГК, но и с основным заболеванием.
Таблица 5
Побочные действия глюкокортикостероидов
Эндокриннометаболические
Скелетно-мышечные
Желудочнокишечные
Сердечно-сосудистые
Нервно-психические
Кожные
Глазные
Иммунологические
Ожирение, лунообразное лицо, отложение
жира над ключицами и в области задней поверхности шеи.
Угри, гирсутизм или вирилизация.
Импотенция, нарушение менструального цикла.
Гипергликемия.
Задержка натрия, потеря калия.
Гиперлипидемия.
Системный остеопороз.
Асептический некроз.
Миопатия.
Язва желудка и кишечника, панкреатит.
АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.
Нарушение настроения, психоз.
Эритема лица, истончение и легкая ранимость
кожи, стрии, замедленное заживление ран.
Катаракта, глаукома.
Учащение и утяжеление инфекций.
25
Не так уж редко возникает гипергликемия, особенно в начале лечения. Она может компенсироваться повышением синтеза инсулина, но в ряде случаев приводит к сахарному диабету.
Задержка натрия (воды) и потеря калия происходит вследствие
наличия у некоторых препаратов минералкортикоидных свойств (частота
1-10%).
Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое
поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена.
Механизм ишемических некрозов костей не ясен. Предполагается,
что гипертрофия жировых клеток костного мозга приводит к внутрикостной гипертензии и нарушению кровотока внутри костной ткани.
Миопатия обусловлена катаболическим действием ГК и встречается
у 1-10% больных. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон.
ГК способны вызывать язву желудка за счет усиления секреции соляной кислоты и уменьшения продукции слизи и гидрокарбонатов и торможения регенерации эпителия. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифистируя кровотечением и перфорацией (частота менее 1%). Это осложнение чаще вызывает преднизолон.
Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД и
дистрофическими изменениями миокарда. Артериальная гипертензия обусловлена повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды (частота 1-10%).
Длительное применение ГК может приводить к различным поражениям кожи. Наиболее характерны: легкая травматизация кожи, ухудшение
заживления раневой поверхности, появление стероидных угрей на лице,
26
стрий. Связано развитие кожных проявлений со способностью ГК подавлять синтез коллагена фибробластами кожи. Замедление регенерации тканей связано с антианаболическим и катаболическим действием ГК на белковый обмен – снижением синтеза белков из аминокислот, усилением
распада белков.
Поражение сосудистой стенки с развитием «стероидного васкулита»
чаще вызывается фторированными ГК (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта,
конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Повышение
свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.
Лечение высокими дозами ГК может приводить к задней субкапсулярной катаракте и глаукоме.
У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым
осложнением является стероидный психоз,
который развивается при
назначении высоких доз преднизолона – более 30 мг/сутки.
Иммуносупрессивный эффект ГК приводит к учащению и утяжелению
инфекций, происходит обострение хронических инфекционно-
воспалительных процессов, присоединение вторичной инфекции, туберкулеза, генерализация местной инфекции (частота 10%). Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи со способностью ГК устранять клинические проявления воспаления.
Наиболее неблагоприятным последствием длительной ГК терапии
является остеопороз. Так, к примеру, риск остеопоретических переломов у
пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем
8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. Развитие остеопороза объясняется замедлением всасывая Са в ЖКТ, усилением синтеза паратиреоидного
27
гормона и усилением резорбции костной ткани, а также прямым угнетающим действием ГК на остеобласты.
Риск появления побочных действий, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности применения ГК (табл. 6).
Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как
синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая
слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных,
принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней.
Таблица 6
Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикостероидов
Время и условия возникновения
В начале лечения (как правило, невозможно избежать)
Нежелательные реакции
Нарушение сна
Эмоциональная лабильность
Повышение аппетита
Повышение массы тела
У больных, относящихся к группам Гипертензия
риска, и при сопутствующем приГипергликемия (вплоть до развименении других препаратов
тия диабета)
Ульцерогенный эффект
Угревая сыпь
При поддерживающей или интенКушингоидный синдром
сивной терапии (риск снижается
Угнетение ГГНС
при использовании минимальных
Инфекционные осложнения
доз и щадящих режимов)
Остеонекроз
Миопатия
Нарушение заживления ран
Поздние реакции (возможно, дозо- Остеопороз
зависимые)
Атрофия кожи
Катаракта
Атеросклероз
28
Редкие и непредсказуемые осложнения
В
наибольшей
степени
Задержка роста
Жировое перерождение печени
Психоз
Глаукома
Панкреатит
угнетение
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных ГК –
триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.
Методы контроля побочных реакций
Методы контроля побочных реакций представлены в таблице 7. Согласно международным рекомендациям определение минеральной плотности костной ткани следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК в течение более 6 месяцев независимо от дозы. У пациентов не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 месяцев, а у получающих эту терапию – не
реже 1 раза в год. Обязательно назначение препаратов кальция (1500 мг) и
витамина Д3 (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоротических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.
Таблица 7
Мониторинг побочных действий глюкокортикостероидов
Токсические реакции, требующие мониторинга
Базовое обсле-
АГ, гипергликемия, остеопороз, контроль состояния
желудочно-кишечного тракта, глаукома, катаракта,
инфекционные осложнения и др.
АД, костная денситометрия
29
дование
Наблюдение в
динамике
АД каждый визит, контроль полиурии и полидипсии, отеков, одышки, нарушения зрения, динамика массы тела, сахар крови и мочи, электролиты
плазмы, денситометрия (1 раз в год), рентгенография легких 2 раза в год, ФГДС, анализ кала на
скрытую кровь 1 раз в год.
При длительном применении ГК настороженность следует проявлять
также в отношении возможного возникновения асептического некроза костей. При появлении любых «новых» выраженных болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.
При развитии инфекционных осложнений, необходимо попытаться снизить дозы ГК или если возможно перевести больного на альтернирующий
режим. Наиболее часто на фоне приема ГК возникают бактериальные инфекции (пневмонии, сепсис). Основными возбудителями являются стафилококки и грам «-» бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при
выборе эмпирической антибактериальной терапии. Применение ГК повышает риск диссеминации вирусных инфекций. Поэтому при контакте с
больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не
болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром в течение 7 дней. Если курс терапии ГК превышает 2 недели, то у
таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.
Для предупреждения осложнений ГК терапии необходимо придерживаться следующих основных принципов:
1. Назначать ГК только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект другими, менее активными лекарственными средствами. Исключения составляют надпочечниковая недостаточность, адреноге-
30
нитальный синдром, некоторые ревматические заболевания и неотложные состояния.
2. За исключением неотложных состояний и специальных показаний
применять ГК в соответствии с циркадным ритмом.
3. Применять системные ГК в минимально необходимой дозе.
4. Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
5. После достижения желаемого результата дозу постепенно снижать
до минимально эффективной.
6. Использовать ГК средней продолжительности действия.
7. При курсе лечения более 10 дней отмену ГК производить с постепенным снижением их дозы.
8. После отмены ГК, которые применялись на протяжении 2-х недель и
более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при
стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию ГК.
9. Больным, получающим ГК, рекомендовать диету, богатую белком и
кальцием, с ограничением легко усваиваемых углеводов, поваренной
соли (до 5 г/сутки) и жидкости (до 1,5 л в день).
10.Прием таблетированных ГК после еды для уменьшения их ульцерогенного действия.
11.Исключение курения и злоупоребления алкоголем.
12.Умеренные занятия нетравматичными видами физической культуры.
ГЛАВА 7
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Показания к применению:
Ревматология:
 СКВ
31
 ДМ (ПМ)
 Ревматическая полимиалгия
 Смешанное заболевание соединительной ткани
 Некоторые формы РА
 Болезнь (синдром) Шегрена
 ССД
 Системные васкулиты и др.
Пульмонология:
 Бронхиальная астма
 Хроническая обструктивная болезнь легких
 Фиброзирующие альвеолиты
Гастроэнтерология:
 Неспецефический язвенный колит
 Болезнь Крона
 Глютеновая энтеропатия
 Синдром экссудативной энтеропатии
 Некоторые формы хронических активных гепатитов
Нефрология:
 Нефротический синдром при хроническом гломерулонефрите
Дерматология:
 Псориаз
 Экзема
 Нейродермит
 Контактный дерматит
 Себорейный дерматит
 Атопический дерматит
 Красный плоский лишай
 Красная дискоидная волчанка
 Эритродермия
32
Неврология:
 Острый неврит зрительного нерва
 Острая травма спинного мозга
 Рассеянный склероз
Офтальмология:
 Ирит, иридоциклит неинфекционной этиологии
 Склерит, кератит, увеит неинфекционной этиологии
 Тяжелые формы конъюнктивита неинфекционной этиологии
Отолярингология:
 Острый и хронический наружный отит
 экзема наружного слухового прохода
 Аллергический и вазоматорный ринит
Гематология:
 Тромбоцитопеническая пурпура и др.
Трансплантология:
 Реакция отторжения трансплантата
Противопоказания к применению:
 Гиперчувствительность.
 Тяжелые инфекции (кроме септического шока и туберкулезного менингита), ветряная оспа, иммунизация живыми вакцинами
Глюкокортикостероиды с осторожностью следует назначать при:
 Гипотиреозе
 Сахарном диабете
 Циррозе печени
 Язвенном колите
 Язве желудка и 12 п.к.
 Психических заболеваниях
 Артериальной гипертензии
 Застойной сердечной недостаточности
33
 Склонности к тромбообразованию
 Глаукоме, катаракте
 Туберкулезе
ГЛАВА 8
ВИДЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной
терапии.
Заместительная терапия
Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 дозы вечером.
Другие ГК принимают один раз в день утром.
Супрессивная терапия
Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических
(супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции АКТГ и
последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день.
Фармакодинамическая терапия
Представляет собой наиболее частый вариант использования ГК, которые при этом также назначают в фармакологических дозах.
Дозы ГК, мг/сутки (в пересчете на преднизолон):
 Низкие менее 7,5 мг
 Средние 7,5-30 мг
34
 Высокие 30-100 мг
 Очень высокие более 100 мг
 Пульс-терапия более 250 мг
Варианты фармакодинамической терапии глюкокортикостероидов:
1. Системная (низкие дозы, высокие дозы,
альтернирующая терапия,
пульс-терапия, “мини-пульс” терапия, сочетанная (в первую очередь с
цитотостатиками).
2. Локальная (внутрисуставное, внутриректальное и др.)
3. Местная (мази, капли, аэрозоль)
ГЛАВА 9
СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ
В таблице 8 представлены режимы дозирования ГК при системной фармакодинамической терапии.
Таблица 8
Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной терапии
Режим дозирования
Внутрь, низкая
доза (менее 10
мг преднизолона) 1 раз в день
Средняя доза
(более 10 мг
преднизолона), альтерниирую-щая схема
(через день)
Умеренная/высокая
доза 1 раз в
день
Показания
Комментарий
Поддерживающая терапия
Физиологическая доза,
ослабление
симптомов болезни
Более редкое
развитие нежелательных реакций, меньшее
подавление
ГГНС
Заболевания легкой
и средней
тяжести;
поддерживающая терапия
Контроль
активности
заболевания
Хороший эффект при многих РЗ, меньше
НР, чем при
разделении на
35
Эффективность
+
НР
++
+
++
++
+
Умеренная/высокая
доза в несколько приемов
Быстрый
контроль
активности
заболевания
«Мини-пульс» Быстрый
(120-240 мг
контроль
преднизолона в активности
течение 2-5
тяжелого
дней)
заболевания
Режим дозирования
В/м депо-ГК
Внутривенно
пульс-терапия
мега- дозами
метипреда
Показания
Ограниченное использование
Неотложная терапия
тяжелых,
угрожающих жизни
состояний
несколько приемов
Лучший эффект,
чем при однократном приеме
эквивалентной
дозы
Более быстрый
эффект, возможность последующего использования
низкой поддерживаю-щей дозы
Комментарий
Временное
улучшение состояния
+++
+++
+++
++
Эффективность
++
НР
++
Быстрый эф++++
++++
фект, возможность последующего использования низкой
поддерживающей дозы
Примечание: ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая си-
стема, НР- нежелательные реакции.
Основной способ назначения ГК – внутрь. Количество препарата в одной таблетке приблизительно отражает соотношение эквивалентных доз
различных стероидных гормонов (табл. 1).
При внутримышечном или внутривенном введении ГК они метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем, их действие оказывается более
кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. Поэтому для получения эквивалентного лечеб-
36
ного эффекта парентерально приходится вводить дозы в 3 и даже в 4 раза
больше, чем при назначении внутрь.
Учитывая циркадный физиологический ритм выделения ГК, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу ГК на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск
угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же
время, прием ГК в утренние часы снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитие остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. В большинстве случаев большую часть ГК (2/3-3/4) следует принимать утром, а
оставшуюся около полудня. Вторым вариантом является прием в виде одной утренней дозы.
Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов
Отмена ГК после длительного приема должна проводиться постепенно.
Режим снижения дозы и отмены ГК зависит от длительности приема ГК.
При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5 мг преднизолона каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо снижать дозу более медленно – на 2,5 мг
каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг преднизолона. Ниже представлены возможные схемы снижения дозы ГК (табл. 9).
Таблица 9
Cхема постепенного снижения дозы и отмены ГК
с начальной дозы 40 мг (Shiom E.S., 1992)
День
1
2
Доза, мг
День
Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день
40
7
40
35
8
20
37
3
40
9
40
4
30
10
15
5
40
11
40
6
25
12
10
Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены
ГК в альтернативный день
13
40
25
40
14
7,5
26
2,5
15
40
27
40
16
7,5
28
2,5
17
40
29
40
18
7,5
30
2,5
19
40
31
40
20
5
32
0
21
40
33
40
22
5
34
0
23
40
35
40
24
5
36
0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до
дозы 10 мг через день
37
35
43
20
38
0
44
0
39
30
45
15
40
0
46
0
41
25
47
10
42
0
48
0
Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы
2,5 мг через день
49
7,5
58
О
50
0
59
5
51
7,5
60
0
52
0
61
2,5
53
7,5
62
0
54
0
63
2,5
55
5
64
0
56
0
65
2,5
38
57
5
66
0
Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев
Е. Отменить ГК
9.1 «АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ» ТЕРАПИЯ
Альтернирующая терапия – введение ГК однократно утром (около 8
часов) каждые 48 часов. Цель этой терапии - повышение безопасности лечения за счет уменьшения проявлений синдрома Кушинга и уменьшения
угнетения коры надпочечников.
Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о
том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой
ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее
назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови,
стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить
предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамогипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности
побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со
снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то
же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа
побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта
ГК-терапии. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал
между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о
том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением
39
функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую
эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии
в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений
синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции,
АГ, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и
др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Ниже представлена одна из возможных схем перехода на «альтернирующий» прием
ГК (табл. 10). Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование
этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период
обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий
режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома
Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой
дозы ГК. Медленное снижение большей дозы препарата начинается с 18
дня через каждые 5-7 дней.
Таблица 10
Одна из возможных схем перехода на альтернирующий режим
Дни
Преднизолон (мг)
1-7-й
8-й
9-й
10-й
11-й
12-й
13-й
14-й
15-й
16-й
17-й
60
40
70
30
80
20
90
10
95
5
95
40
18-й
5
Такую терапию можно использовать в процессе снижения дозы ГК и
при проведении поддерживающей терапии.
Для альтернирующей терапии пригодны только ГК средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема
одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать ГК длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их
назначении
через
день
риск
угнетения
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы не уменьшается.
9.2 ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ
В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения
больным очень больших доз "мегадоз" ГК. Этот метод получил название
"пульс-терапии". Пульс-терапия – быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз ГК. Ее цель – скорейшее достижение эффекта при относительно низкой частоте тяжелых побочных реакций. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолона гемисукцинат, реже
дексаметазон.
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метипреда в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в
периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метипреда было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях,
особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге.
41
При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано
предположение, что метипред обладает способностью в большей степени
депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метипреда, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 недель.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях
обычно приписывают Е. Cathcart et al., которые в 1976 г. использовали этот
метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульстерапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения
волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.
Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНСлюпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты,
пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
Появились сообщения об эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в таблице 11.
Таблица 11
Показания к пульс-терапии метипредом
Заболевания
СКВ без нефрита
Комментарий
Классическая (3-х дневная пульс-
42
(лихорадка, артрит, серозит,
миозит, гематологические нарушения)
терапия МП)
+ Волчаночный нефрит
МП+ЦФ ежемесячно в течение года,
затем 1 раз в 2-3 месяца
Резистентность к ГК и ЦФ +
прогрессирующий нефрит, криоглобулинемия, поражение ЦНС
Синхронное применение плазмафереза
и пульс-терапии (СИТ)
Заболевания
Поражение ЦНС при СКВ
Судорожный синдром
Рецидив судорог
поперечный миелит
прогрессирующая нейропатия с
поражением периферической н.с.
и ЧМН
вялотекущий нейролюпус (мигрень, нарушение памяти, расстройства сна)
Системные некротизирующие
васкулиты
Комментарий
Пульс-терапия МП и ЦФ в течение 510 дней (до 10 г МП и 3 г ЦФ)
СИТ
СИТ
ЦФ 400-600 мг + 1 г МП
в течение 3-х дней, затем еженедельно
400 мг ЦФ + 250-500 мг МП до улучшения
200-400 мг ЦФ в неделю длительно
ПМ / ДМ у взрослых при быстром прогрессировании дисфагии
и развитии системных проявлений
Катастрофический АФС
Эффективна при ювенильном ДМ,
снижает частоту кальциноза
РА (ревматоидный васкулит)
“bridge”-терапия?
Синдром Стилла, Фелти
Осложнения базисной терапии
(с-м Лайела, поражение печени,
почек)
БШ (рецидивирующий паротит,
выпотной серозит, поражение
легких, анемия, тромбоцитопения, поражение почек, полиневрит)
Острый неврит зрительного не-
(+цитостатики?)
В большинстве случаев в сочетании с
ЦФ
В сочетании с ЦФ и ПФ
В сочетании с ЦФ и ПФ
МП 1 г в/в, затем внутрь преднизон 1
43
рва
Острая травма спинного мозга
(при давности не более 8 часов)
мг/кг/сутки в течение 11 дней
МП 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4
мг/кг/часов
Примечание: МП-метипред, ЦФ-циклофосфан, ПФ-плазмаферез,
СИТ-синхронная интенсивная программная терапия
Абсолютным противопоказанием к проведению пульс-терапии мегадозами ГК является неконтролируемая артериальная гипертензия.
44
МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИПРЕДОМ
1.) классическая (3-х дневная)
1
2
дни
3
Метипред в дозе 15-20 мг/кг/сутки (но не более 1 г.) вводят в/в капельно на 250 мл физ. раствора или 5% глюкозы в течение 35-45 минут
ежедневно 3 дня подряд. Более медленное введение существенно снижает
клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта. Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. У больных с ДВС синдромом, тромбозом в капельницу добавляют гепарин 5 тыс. ЕД. В сопроводительную терапию входит также поляризующая смесь или панангин и седативная терапия по показаниям.
2) комбинированное применение пульс-терапии метипредом и ЦФ
- метипред
1
2
3
дни
- ЦФ
Эта методика состоит из классической 3-х дневной пульс-терапии
метипредом с добавлением циклофосфана (ЦФ) во второй день из расчета
15-20 мг/кг/сутки (но не более 1 г.). ЦФ разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят в/в капельно в
течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического действия ЦФ возможно назначение больному обильного питья.
3) программное применение пульс-терапии (до 18 месяцев)
А.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
месяцы
С целью повышения эффективности пульс-терапии, в ряде случаев
ударные дозы метипреда назначаются ежемесячно в течение 6-12-18 месяцев.
Б.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
месяцы
Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы к
программное назначению пульс-терапии метипредом добавляют циклофосфан.
Наиболее мощное воздействие на патогенетические основы и механизмы развития некоторых ревматических заболеваний оказывает синхронное программное применение плазмафереза и пульс-терапии метипредом и циклофосфаном. На первом этапе проводится 3-5 сеансов плазмафереза с интервалом 2-3 дня, сразу после каждого сеанса внутривенно капельно вводится метипред, после 2 сеанса к метипреду добавляется циклофосфан. На 2-м этапе один сеанс плазмафереза синхронно с метипредом
и циклофосфаном в стандартных дозировках проводится ежемесячно в те46
чение 6-12 месяцев. Механизм действия СИТ связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона
ударными дозами циклофосфана.
4) синхронное программное применение плазмафереза и пульс-терапии
(до 6-12 месяцев)
1
2
3
4
5
6
7
дни
1
2
3
4
5
месяцы
2-й этап
1-й этап
- плазмаферез
- циклофосфан
- метипред
Одним из преимуществ пульс-терапии ГК является относительно низкая частота побочных действий. Те или иные побочные действия регистрируются примерно у половины пациентов, которым проводили пульс-терапию ГК, однако серьезные осложнения регистрируются довольно редко (табл. 12). Наиболее часто наблюдается повышение АД. Полагают, что мониторинг АД должен быть обязательным компонентом ведения больных на пульс-терапии, а неконтролируемая АГ – абсолютное
47
противопоказание для этой процедуры. Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии, как полагают, были связаны с
сочетанным приемом диуретиков и быстрым введением препарата (менее
20 минут). Таким образом, пульс-терапию не следует сочетать с приемом
диуретиков, способными индуцировать электролитные нарушения.
Таблица 12
Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии метипредом
Побочные эффекты
Тахикардия
Частота
Профилактика
часто
Гиперемия лица
часто
Изменение вкуса
Транзиторное
повышение АД
Транзиторная
гипергликемия
Эмоциональное
возбуждение
Брадикардия
часто
часто
Седативные средства, В- блокаторы
Седативные средства
Контроль АД
Седативные средства, анаприлин
Седативные средства
Гипотензивные
-
редко
Контроль уровня
глюкозы
Седативные средства
нет
Гипотония
редко
нет
Икота
Осложнения
Артриты крупных суставов
Анафилаксия
редко
нет
Седативные средства
Кофеин, сульфокамфокаин
Норадреналин, дексаметазон
атропин
редко
нет
НПВП
Крайне
редко
Редко
анамнез
Норадреналин, дексаметазон
Крайне
редко
Противопоказания:
пожилой возраст,
болезни сердца
Некупирующаяся икота
Внезапная
смерть
часто
редко
Лечение
-
48
реанимация
ГЛАВА 10
ВНУТРИСУСТАВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Внутрисуставные инъекции и инфильтрация мягких тканей ГК используются
для
лечения
широкого
круга
заболеваний
опорно-
двигательного аппарата:
*
Ревматоидный артрит (у взрослых или ювенильный).
*
Микрокристаллические артропатии (подагра и псевдоподагра).
*
Артрит при системных заболеваниях соединительной ткани
*
Острый травматический артрит
*
Остеоартрит
*
Синовит коленного сустава, возникающий после артропластики та-
зобедренного сустава с противоположной стороны
* Серонегативные спондилоартропатии
* Другие заболевания с воспалением суставов
* Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, замороженное
плечо).
* Синдром Титца
* Фибромиалгия?
Показания к внутрисуставному и периартикулярному введению ГК:
1. Активный артрит, особенно с выпотом в полость сустава.
2. Реактивный синовит различного генеза.
3. Периартриты, тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты и
др. – неинфекционного генеза !
При этом следует учитывать:
 Методика используется предпочтительно при наличии воспалении в ограниченном числе суставов и/или периартикулярных
структур.
49

В случае распространенного поражения препарат вводится в
наиболее воспаленные суставы.
 Локальная терапия ГК также показана при необходимости ликв
дации воспаления у пациентов с противопоказаниями к другим
видам терапии (лекарственная аллергия, язвенная болезнь в стадии обострения) и при недостаточной эффективности базисного
лечения.
Противопоказания к локальной терапии ГК:
1. Локальная и системная инфекция.
2. Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная антикоагулянтами).
3. «Сухой сустав».
4. Выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое
сужение суставной щели, анкилоз).
5. Асептический некроз, выраженный околосуставной остеопороз,
через суставной перелом.
6. Сложный доступ к суставу.
7. Общее тяжелое состояние пациента.
8. Неэффективность предыдущей внутрисуставной терапии.
Выбор препарата ГК для локальной терапии:
1. При выраженном локальном воспалении у больных с хроническими
ревматическими заболеваниями – препараты длительного
действия.
Дипроспан (бетаметазон):
 обладает быстрым (1-3 часа) и пролонгированным (4-6 недель) действием,
 не вызывает местных микрокристаллических реакций,
 не оказывает местного дистрофического влияния на ткани,
 рекомендуется для внутрисуставного и периартикулярного введения.
50
Кеналог (триамцинолон):

Длительность действия до 10-14 дней

может вызывать микрокристаллический артрит через 6-12 часов после введения.

Обладает выраженным местным дистрофическим действием вплоть
до атрофии кожи, сухожилий, нервных стволов при повторных введениях.
 Используется только для введения в полость сустава или бурсы.
2. При умеренно выраженном местном воспалительном процессе –
препарат средней длительности действия.
Метипред (метилпреднизолон):
 Длительность действия до 1-2 недели.
 Может вызывать через 1-3 часа после введения микрокристаллический синовит.
 Не вызывает местного дистрофического повреждения.
 Рекомендуется для внутри – и околосуставного введения.
3. При умеренно
и слабо выраженном местном воспалительном
процессе – препарат короткого действия.
Гидрокортизон-ацетат:
 Обладает слабым по сравнению с другими препаратами действием.
 Длительность эффекта до 1-1,5 недель.
 Нередко вызывает микрокристаллическое воспаление.
 Не обладает местным дистрофическим действием.
 Может назначаться повторно.
Определение дозы ГК для внутрисуставного введения:
 В крупный сустав (коленный, плечевой) – 1 доза (содержимое
1 ампулы или флакона).
51
 В средние суставы (локтевой, лучезапястный, голеностопный)
– не более 0,5 дозы препарата.
 В мелкие суставы – по 0,25-0,2 дозы (0,2 –0,3 мл разведенного
в 1 мл препарата).
Определение кратности процедур:
 Однократная процедура состоит из введения препарата в 1
крупный, или 2 средних, или 3 - 5 мелких суставов.
 Локальная инъекция ГК – разовая процедура (не более 4-х введений в один сустав в течение года).
 Вопрос о повторном введении ГК решается индивидуально.
 Назначение ГК внутри - или околосуставно в виде «курса»
недопустимо !
 В случае недостаточного эффекта возможно повторное введение через 4 - 5 дней. При неэффективности последней – отказ
от дальнейшей локальной терапии.
Эффективность использования локальной терапии ГК:
 Применяется каждому 3-му больному с патологией суставов.
 Позволяет сократить сроки госпитализации на 5-10 дней.
 Может применяться не только в стационаре, но и в поликлинике.
 Противовоспалительный и обезболивающий эффект достигается в 85 - 90% случаев.
Побочные эффекты локальной терапии ГК:
 Стероидная артропатия и остеонекроз (частое введение ГК).
 Ятрогенная инфекция (септический артрит).
 Гемартроз.
 Разрывы сухожилий.
52
 Атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация.
 Повреждение нервных стволов.
 «Постинъекционное» обострение (микрокристаллический синовит).
 Маточное кровотечение, панкреатит, повышение глюкозы крови.
 Эритема, ощущение жара, потливость, головная боль.
Концепция стероидной артропатии основывается главным образом на результатах экспериментальных исследований и, как правило, связана со
слишком частым введением ГК (чаще 1 раза в месяц).
При тщательном соблюдении асептики и антисептики септический артрит
встречается очень редко (1 случай на 46 000 инъекций).
Имеются данные о том, что после введения ГК прочность сухожилий снижается на 40%. Поэтому в связи с риском разрыва сухожилий, лучше не
вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам. Хотя отечественные авторы не приводят данных о случаях разрыва сухожилий после введения ГК по поводу тенденитов.
Другие возможные осложнения связаны с атрофией мягких тканей, особенно часто после введения ГК в мелкие суставы. Описано образование
кальцинатов в месте перфорации тканей иглой.
Иногда после внутрисуставных инъекций наблюдается развитие так называемых постинъекционных обострений. Это проявляется
нарастанием
признаков местного воспаления через несколько часов (максимально через
48) после введения препарата. Усиление местного воспаления может быть
связано с кристаллическими свойствами препарата или эффектом консервантов, входящих в состав суспензии.
Практически у всех ГК вводимых внутрисуставно наблюдается и системный эффект, что проявляется уменьшением признаков воспаления в суста53
вах в которые ГК не вводились. Очень редко наблюдаются другие системные эффекты: эозинофилия, лимфопения, у больных сахарным диабетом
повышение глюкозы. Описано маточное кровотечение, развитие панкреатита, повышение АД.
Непосредственным эффектом введения ГК может быть эритема лица,
ощущение жара, потливость, головная боль, которые встречаются у 10%
больных.
ГЛАВА 11
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ
НЕКОТОРЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Системное применение ГК является одним из наиболее эффективных
методов фармакотерапии ряда ревматических заболеваний (табл. 13).
В системном лечении ГК при ревматических заболеваниях в активную фазу болезни условно выделяют 5 основных фаз:
1. Индукция ремиссии: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1 мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.
2. Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние
часы
3. Снижение дозы: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход
на альтернирующую терапию
4. Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата
5. Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).
Таблица 13
Основные показания к системному применению глюкокортикостероидов при ревматических заболеваниях
Заболевание
Показания
54
Преднизолон (доза)
РА
СКВ/ СЗСТ
ПМ/ДМ
СШ
ССД
Ревматическая полимиалгия
Узелковый полиартериит, синдром ЧаргаСтросса, гранулематоз
Вегенера
Побочные эффекты
базисной терапии
(Соли золота, Дпеницилламин и др.)
Противопоказания, не10 мг/сутки
эффективность, непереносимость базисной терапии, снизить активность до начала действия базисной терапии,
некоторые формы РА в
пожилом возрасте.
Некротизирующий вас- 1 мг/кг/сутки + ЦФ 1кулит.
2 мг/кг/сутки
Плеврит/перикардит
15- 60 мг/сутки
Артрит, низкая актив15 мг/сутки
ность болезни.
Умеренная активность
20 - 30 мг/сут
Поражение почек и 1 мг/кг/сутки + ЦФ 1ЦНС
2 мг/кг/сутки
1 мг/кг/сутки
Васкулит
1 мг/кг/сутки
Миозит, плеврит, васку15- 20 мг/сутки
лит, перикардит.
10-20 мг/сутки
Умеренная активность
1 мг/кг/сутки
Высокая активность
1 мг/кг/сутки + ЦФ 12 мг/кг/сутки
Лекарственная нефропа15-60 мг/сутки
тия
(нефротический
синдром), дерматит
При назначении ГК при ревматическом заболевании необходимо
принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения (T.W.Behrens u J.S.Goodwin, 1989).
 Назначать только по строгим показаниям.
 При наличии явных показаний назначать ГК незамедлительно
(не пытаться использовать более «мягкие» методы лечения).
55
 Профилактика осложнений (индукция, консолидация, снижение дозы, поддерживающее лечение).
 Отдавать предпочтение ГК средней продолжительности действия в оптимальной дозе и на протяжении оптимального времени.
 Проводить подбор начальной дозы ГК, длительности терапии
и темпов снижения дозы, ориентируясь на стандартизованные
клинико-лабораторные параметры активности болезни (не эмпирически).
 При необходимости длительного применения ГК быстрее переходить на однократный прием всей дозы в утренние часы, а
затем – на «альтернирующий» режим терапии.
 Информировать пациента о достоинствах и недостатках ГК –
терапии.
 Тщательно мониторировать побочные эффекты (лихорадка, легочные инфильтраты, неврологические нарушения, миастения,
пиурия, опоясывающий лишай, кандидоз могут имитировать
обострение основного заболевания).
 Учитывать,
что
угнетение
гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы развивается при кратковременном
(3 недели) приеме низких доз ГК и сохраняется до 1 года после
их отмены.
Применение глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите
ГК применяются в терапии РА с конца 40-х годов и по-прежнему
являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами,
потенциально обладающими способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления.
С началом их применения в ревматологии связывали большие надежды,
56
которые сменились периодом разочарований и пессимизма, в связи с
большим количеством побочных действий и осложнений, возникающих
при их применении.
При оценке "клинической значимости" побочных эффектов ГК следует
подчеркнуть, что хотя большинство из них достаточно тяжелые и являются
неизбежным последствием ГК терапии, некоторые развиваются реже, чем
при лечении другими (симптоматическими и базисными) противовоспалительными препаратами. Необходимо принимать во внимание, что само неконтролируемое ревматоидное воспаление может приводить к развитию
ряда тяжелых осложнений, которые в определенной степени напоминают
побочные эффекты ГК. Это дает основание предположить, что некоторые
осложнения РА, которые рассматриваются как следствие лечения ГК, на
самом деле связаны с неадекватной ГК терапией. Под неадекватной ГК терапией подразумевается применение слишком высоких или, напротив,
слишком низких доз, неоправданная длительность лечения, монотерапия
ГК без сочетанного применения эффективных базисных препаратов, обладающих "стероид-сберегающей" активностью.
Неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют
благоприятный эффект лечения. Более того, согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System - ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в
1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК.
В настоящее время сложились строгие, научно-обоснованные показания
к применению ГК при РА: тяжелые формы болезни с висцеритами, васкулитами, с высокой степенью активности заболевания, синдром Фелти или
Стилла, отсутствием эффекта от базисной терапии, а в ряде случаев, при
осложнениях, связанных с ее применением.
ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач57
ревматолог!
Для лечения РА используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькортолона) нежелателен
из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду,
а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости.
Суточная доза преднизолона при РА обычно не превышает 40 мг/сутки,
дается в 2-3 приема, 60-70% суточной дозы должны приходиться на
первую половину суток.
Эффект от назначения ГК наступает быстро – на 2-3-и сутки, нормализация лабораторных показателей, отражающих активность болезни – через
7-10 дней. В связи с частым развитием синдрома отмены, уменьшение дозы проводят по 2,5 мг, а при назначении небольших доз (15-20 мг) – по
1,25 мг (1/4 табл.) в неделю. Возможно применение интермитирующего
приема преднизолона, когда в первый день дается полная доза, а во второй
день 30-50% суточной дозы. Доза препарата второго дня подбирается индивидуально и зависит от исходной дозы, длительности приема ГК больным до перехода на интермитирующий прием.
У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона
(10-7,5 мг/сутки или меньше) (табл. 14). Есть данные, указывающие на то,
что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию
двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и
вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.
58
Таблица 14
Показания для использования низких доз глюкокортикостероидов при
ревматоидном артрите
1. Снизить активность, пока не начнут действовать
базисные препараты.
2. Неэффективность базисной терапии.
3. Непереносимость базисной терапии.
4. Замедление рентгенологического прогрессирования?
Ограничения 1. Развитие побочных эффектов.
2. Стероидозависимость.
Цель
Пульс – терапия ГК при РА проводится редко. Показанием к в/в введению больших доз преднизолона (500-1000 мг/сутки) может служить высокая активность заболевания с развитим тяжелых системных проявлений:
ревматоидный васкулит, фебрильная лихорадка, полинейропатия, "ревматоидное легкое", перикардит, нефрит, цитопения. Другой возможной точкой приложения пульс- терапии при РА является создание "моста", характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Пульс- терапия высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 недели) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на
рентгенологическое прогрессирование не доказано. Методом пульстерапии вводятся метилпреднизолон 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон
в эквивалентной дозе. В настоящее время обоснована целесообразность
применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона ("мини-пульс" терапия).
Противопоказаниями к назначению ГК при РА являются: язвенная
болезнь желудка и 12 перстной кишки, сахарный диабет, психические за-
59
болевания, туберкулез и гнойные инфекции, сердечная недостаточность,
неконтролируемая артериальная гипертензия.
Чаще ГК при РА применяют местно в виде внутрисуставных инъекций ГК. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное
воспаление и приводит к временному улучшению. Для внутрисуставного
введения при РА используют, в основном, пролонгированные формы ГК
(кеналог, дипроспан). При правильно спланированной тактике лечения
внутрисуставная инъекция ГК пролонгированного действия обеспечивает
выраженный эффект на протяжении срока, необходимого для развития
противовоспалительного действия базисных препаратов (6 недель и более).
Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении. Не
рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав
чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях
может отражать неадекватность "базисной" терапии. Эффективность ГК у
разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1—2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее
проведение локальной терапии нецелесообразно.
Показаниями для локальной ГК терапии при РА являются:
 наличие противопоказаний к общей базисной терапии или ее непереносимость
 стойкий синовит одного или двух суставов, в том числе на фоне полиартрита
 при выраженных явлениях артрита со стороны многих суставов – введение ГК в наиболее функционально значимые суставы (коленные, плечевые)
 развитие «свежих» контрактур со сроком не более 10-12 месяцев, при
сохранении в этих суставах активного воспаления
60
 при моно-олигоартритическом варианте РА
Применение глюкокортикостероидов при системной красной
волчанке
СКВ является примером заболеваний, для лечения которых используется длительный
пероральный прием высоких или средних доз ГК.
Наиболее эффективными являются ГК короткого действия: преднизолон и
метипред. Доза ГК зависит от степени активности заболевания:
Низкие дозы (10 мг/сутки) назначаются в отсутствие активности заболевания в качестве поддерживающей терапии.
Дозы 0,5 мг/кг/сутки (при нефрите не менее 35-40 мг/сутки) рекомендуются при умеренной активности в течение 2-4 недель с постепенным
снижением до поддерживающей дозы.
При высокой степени активности СКВ показаны дозы 1 мг/кг/сутки и
более (табл. 15). Длительность приема высоких доз ГК (внутрь или пульстерапия) в зависимости от клинического эффекта колеблется от 4 до 12
недель.
Таблица 15
Тяжелые органные проявления СКВ,
требующие назначения высоких доз глюкокортикостероидов
Сердечно-сосудистые
Легочные
Гематологические
Органные проявления
Коронарный васкулит
Эндокардит Либмана-Сакса
Миокардит, тампонада
Злокачественная гипертензия
Легочная гипертензия
Легочные геморрагии
Пневмонит
Эмболия/инфаркт
Интерстициальный фиброз
Гемолитическая анемия
Нейтропения (менее 1000/мм3)
Тромбоцитопения (менее 50 000 мм3)
61
Тромботическая тромоцитопеническая пурпура
Тромбоз (венозный или артериальный)
Желудочно-кишечные Мезентериальный васкулит
Панкреатит
Неврологические
Судороги, кома
Инсульт
Поперечный миелит
Мононеврит, полиневрит
Оптический неврит
Психоз
Демиелинизирующий синдром
Почечные
Персистирующий нефрит
Быстропрогрессирующий нефрит
Нефротический синдром
Кожные
Васкулит
Диффузная сыпь с изъязвлением
Мышцы
Миозит
Конституциональные Высокая лихорадка при отсутствии инфекции
Пульс-терапия мега дозами метипреда (1000 мг метипреда в течение
трех дней подряд) является эффективным методом лечения, позволяющим
достичь быстрого контроля многих проявлений СКВ, а в дальнейшем вести пациентов на более низких дозах ГК. На фоне пульс-терапии быстрое
улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией (табл. 16). Ответ на пульс-терапию наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему высоких доз ГК.
Предварительные результате свидетельствуют также о том, что повторные
процедуры пульс-терапии (1 - 3 дня в месяц) являются возможной альтернативой назначения цитостатических препаратов. Очевидно, что длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/сутки), как правило,
приводит к развитию тяжелых побочных эффектов. Поэтому при достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение
дозы ГК. Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5 10%, если это не сопровождается обострением заболевания. Однако у не62
которых больных могут развиваться признаки синдрома отмены. При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических
препаратов.
Таблица 16
Глюкокортикостероиды в лечении больных СКВ
Проявления, обычно контроли- Проявления, не всегда контрорующиеся ГК
лирующиеся ГК
Васкулит
Дерматит
Серозит
Тромбоз (включая инсульт)
Гломерулонефрит (ХПН,
мембранозный
гломерулонефрит)
Психические нарушения
Миокардит
Резистентная тромбоцитопения
Феномен Рейно
Пневмонит
Гломерулонефрит
Гемолитическая анемия
Органические мозговые симптомы
Миелопатия
Периферическая нейропатия
"Волчаночный криз"
Как уже отмечалось, начинать лечение ГК ревматических заболеваний в альтернирующем режиме не рекомендуется, но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном подавлении активности
болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай, мочевая инфекция грамотрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы,
цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявления которых
(например, легочные инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия) могут имитировать клинику "обострения" СКВ.
Применение глюкокортикостероидов при полимиозите и дерматомиозите
63
ГК короткого действия – единственные препараты, которые доказали
свою эффективность в лечении дерматомиозита (ДМ) и полимиозита
(ПМ). Полный или частичный эффект ГК при этих заболеваниях удается
достичь у 75-90% пациентов. Минимальная эффективная доза ГК при
ДМ/ПМ должна составлять не менее 1 мг/кг/сутки. Причем, чем раньше
начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным. Следует
знать, что улучшение у больных ПМ/ДМ на фоне лечения ГК начинается
не так быстро, как при других СЗСТ, в среднем через 2-4 месяца. Отсутствие хотя бы минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 4-6
недель, является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы проводят постепенно по 0,25 мг/кг, мониторируя клиническую
и лабораторную эффективность в течение 2-3 недель. При этом максимальная доза преднизолона при длительном пероральном приеме может
составлять 2 мг/кг/сутки. В случае отсутствие эффекта в течение 4 недель,
следует еще раз обсудить правильность диагноза и при его подтверждении
попытаться найти пути для преодоления стероидорезистентности. Уменьшение дозы ГК
желательно начинать после достижения клинико-
лабораторной ремиссии, но не раньше чем через 4-6 недель от начала лечения. Нормализация мышечной силы является более адекватным показателем эффективности терапии, чем нормализация КФК, поскольку уровень
КФК может быть нормальным у больных с тяжелым поражением мышц,
или оставаться повышенным, несмотря на нормализацию мышечной силы.
После достижения клинико-лабораторной ремиссии, доза преднизолона
постепенно снижается примерно на 10 мг в месяц. Возможна попытка перехода на альтернирующий режим. В большинстве случаев даже при самом благоприятном варианте течения заболевания, общая продолжительность ГК терапии составляет 2-3 года. При этом, только 25 % больных могут полностью отказаться от ГК, а многие вынуждены в течение длитель64
ного времени принимать поддерживающие дозы преднизолона, варьирующие от 2,5 до 40 мг/сутки.
Применение глюкокортикостероидов при ревматической полимиалгии
Начальная доза преднизолона составляет 10-20 мг/сутки до нормализации СОЭ и исчезновения симптомов. Затем дозу постепенно снижают по
1,25-2,5 мг/неделю.
Применение глюкокортикостероидо при системных васкулитах
При геморрагическом васкулите показанием к назначению ГК является
абдоминальный синдром, буллезная форма заболевания и нефротический
синдром. Дозы преднизолона при данных состояниях составляют 1-2
мг/кг/сутки.
ГК являются основным методом лечения гигантоклеточного артериита, артериита Такаясу, а также отдельных системных некротизирующих
васкулитов. У больных гигантоклеточным артериитом без нарушения зрения и признаков поражения крупных сосудов адекватная доза преднизолона составляет 20-40 мг/сутки, с нарушением зрения и поражением крупных
сосудов – 60-80 мг/сутки. Острое развитие зрительных нарушений является показанием к проведению пульс-терапии метипредом (в/в метипред
1000 мг в течение трех дней) с последующим переходом на поддерживающую дозу в пределах 20-30 мг/сутки. При отсутствии эффекта в течение 23 недель первоначальную дозу ГК постепенно увеличивают. Начальная доза ГК должна оставаться без изменений по крайней мере в течение 1 месяца, затем постепенно снижается. Обычно дозу ГК снижают на 5 мг/неделю,
а при достижении суточной дозы 15-20 мг по 2,5-1,25 мг/неделю. Продолжительность поддерживающей терапии (5-7,5 мг/сутки) должна составлять
не менее 2-х лет, так как более быстрая отмена ГК часто приводит к
обострению заболевания у каждого второго пациента.
65
При узелковом полиартериите ГК обычно назначаются в несколько
приемов в дозе 1-2 мг/кг/сутки. После достижения эффекта дозу постепенно уменьшают по 2,5 мг в неделю до поддерживающей.
При неспецифическом аортоартериите в дебюте болезни назначают ГК
в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 1 месяца, а затем дозу постепенно снижают
до поддерживающей (10 мг/сутки). Длительность ГК-терапии и доза препарата зависит от динамики основных клинических и лабораторных признаков активности заболевания. Имеются данные об эффективности ежемесячных курсов пульс-терапии метипредом (10 мг/кг/сутки) в сочетании с
циклофосфаном в течение 9-12 месяцев.
ГЛАВА 12
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Применение глюкокортикостероидо при бронхиальной астме
Терапевтический эффект ГК при бронхиальной астме (БА) связан с
их способностью увеличивать количество 2-адренорецепторов в бронхах,
тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать
выраженность местного воспаления, отек слизистой оболочки бронхов и
секреторную активность бронхиальных желез, улучшать мукоцилиарный
транспорт, снижать реактивность бронхов. Для лечения бронхиальной
астмы ГК применяют как системно, так и местно в виде ингаляций.
Ингаляционные ГК (беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон) в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов. Однако могут влиять в высоких дозах на кору надпочечников и обмен веществ в костной ткани. Ингаляционные ГК в рекомендованных дозах в отличие от системных, как правило, не вызывают задержки
66
роста у детей, но при длительном лечении рекомендован антропометрический контроль. Они показаны если необходимость в применении ингаляционных адреномиметиков возникает чаще 2-3 раз в день.
Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа
БА, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.
По продолжительности действия ингаляционные ГК подразделяют
на:
1) ГК короткого действия - беклометазона дипропионат (беклазон, бекотид, альдецин, бекло-форте). Суточную дозу этих
препаратов следует делить на 4 приема.
2) ГК продолжительного действия – будесонид (пульмикорт, бенакорт, будесонид форте), флютиказона пропионат (фликсотид), флунизолида гемигидрат (ингакорт). Суточная доза пролонгированного препарата распределяется на 2 приема.
Суточная доза ингаляционного ГК зависит от степени тяжести БА.
 При легкой персистирующей степени тяжести – 200500 мкг/сутки, при необходимости до 800 мкг/сутки.
 При средней степени тяжести – 800-1200 мкг/сутки.
 При тяжелом течении – 800-2000 мкг/сутки.
Сравнительная характеристика ингаляционных ГК дана в таблица 17.
При необходимости одновременного приема ингаляционных ГК с адреномиметиками сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает
лучшее проникновение ингаляционных ГК в бронхи.
Таблица 17
Сравнительная характеристика
ингаляционных глюкокортикостероидов
Препарат
Местная активность
Системная
биодоступность
67
Период полужизни
(%)
Беклометазон
Флунизолид
Триамцинолон
Будесонид
Флутиказон
500
> 100
100
1000
1000
<5
20
Нет данных
10
<1
в плазме
(час)
15
1,6
2
2-2,8
17
Высокие дозы ингаляционных ГК назначают при недостаточной эффективности стандартной ингаляционной терапии. Однако следует помнить, что в этом случае возможно угнетение функций коры надпочечников, поэтому пациентам выдают “стероидную карточку” и в стрессовых
ситуациях (например, перед оперативным вмешательством) профилактически вводят системные ГК. Они иногда необходимы также при инфекционном заболевании или усилении бронхоконстрикции, когда возникает
необходимость в более высоких дозах препаратов и снижена доставка препарата в бронхи малого калибра.
При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочно-кишечном тракте
значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму.
Ингаляцию ГК предпочтительнее проводить из аэрозольных ингаляторов с использованием спейсеров большого объема, особенно при необходимости введения больших доз. При применении с помощью спейсера
большая часть препарата попадает в нижние дыхательные пути, а не оседает в ротовой полости (значительно реже возникает кандидоз).
Применение препаратов в форме порошка со средствами доставки,
активизируемыми вдохом, особенно удобно, если пациент не может использовать аэрозольные ингаляторы.
Местные нежелательные реакции отмечаются редко, как правило, в
виде дисфонии и орофарингеального кандидоза. Дисфония обусловлена
68
миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене препарата.
Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование
ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГК внутрь. Меры профилактики:
применение препарата перед едой, полоскание полости рта и горла после
ингаляции, использование спейсера.
При длительном применении ингаляционных ГК в высоких дозах
возможно развитие глаукомы и катаракты. Высокие дозы бек- лометазона,
будесонида и флутиказона могут влиять на обмен веществ в костной ткани
(тем не менее повышение риска развития остеопороза не выявлено). Учитывая возможность побочных эффектов, ингаляцилнные ГК нужно применять в минимально эффективных дозах. Следовательно, если симптомы
бронхиальной астмы контролируемы на протяжении нескольких недель,
дозу препарата постепенно снижают, предупредив пациента, что при
обострении или снижении пика скорости выдоха (ПСВ) нужно вернуться к
прежней дозе.
Добавление в терапию системных ГК показано только при тяжелом
течении БА, не контролируемом приемом ингаляционных ГК, и обострении заболевания. Начальная суточная доза преднизолона, как правило, составляет 30-60 мг в течение нескольких дней с постепенным снижением
дозы (если достигается контроль проявлений БА) на фоне одновременной
терапии ингаляционными ГК в дозе соответствующей тяжести заболевания.
При постоянных симптомах БА, когда другие противоастматические
средства мало эффективны, может возникнуть необходимость в длительном применении системных ГК. В этом случае их назначают на фоне ингаляционных ГК, что позволяет использовать минимальную дозу принимаемых внутрь ГК. Системные ГК лучше принимать однократно в утренние часы (для уменьшения влияния на циркадную секрецию кортизола) в
69
наименьшей дозе, позволяющей достигнуть контроля симптомов БА. Оптимальным считают подбор дозы под контролем пикфлоуметрии. Необходимо подчеркнуть, что преимущество парентеральных форм гормонов перед пероральными не доказано, поэтому пероральный путь введения предпочтительнее.
Краткая характеристика глюкокортикостероидов
для ингаляционного введения
Беклометазон
Является наиболее распространенным ингаляционным ГК и рассматривается как "золотой стандарт". Обладает минимальным системным действием. Тем не менее, при длительном применении беклометазона в дозах
1000-2000 мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления
остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизолона в суточных дозах 5-10 мг.
Дозировка:
 ингаляционно - 200-1600 мкг/день в 2-3 приема, причем, имеется
тенденция к применению высоких доз препарата;
 интраназально - по 100 мкг 2 раза в день в каждую половину носа.
Формы выпуска:
 дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклокорт-форте,
беклофорт) беклометазона дипропионата;
 бекодиск – особая форма выпуска беклометазона в виде порошка в
разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадисках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью специального ингалятора (дискхайлера);
70
 дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль, гнадион).
Флунизолид
По местной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза
ротовой полости отмечается реже.
Дозировка:
 ингаляционно 1000-2000 мкг/день в 2 приема;
 интраназально взрослым – по 50 мкг в каждую половину носа 2-3 раза в день, детям – по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день.
Формы выпуска:
 дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе
250 мкг флунизолида (ингакорт);
 дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис).
Будесонид
Имеет повышенный аффинитет к ГК рецепторам (в 15 раз превосходит
преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностыо (10-15%), так
как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения.
Меньше влияет на функцию надпочечников, чем беклометазон. При ингаляционном применении будезонид оказывает несколько более сильный
эффект, чем беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат. Отмечена высокая эффективность будесонида у детей
с тяжелой формой острого ларинготрахеобронхита ("ложный круп"). Препарат вводится с помощью стационарного ингалятора (небулайзера) в дозе
2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.
71
Формы выпуска:
 дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 и 100 мкг
(пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт) будесонида;
 дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будесонида (ринокорт).
Триамцинолон
По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон лишь на 20% более активен. Как и другие ингаляционные ГК, быстро инактивируется в печени.
Однако вероятность развития системных эффектов выше, чем при применении флутиказона или будесонида.
Дозировка:
 ингаляционно – 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально – 1600
мкг/день; дети в возрасте 6-12 лет – 300-800 мкг/день, максимально –
1200 мкг/день.
Формы выпуска:
 азмакорт – дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида. Наличие
встроенного спейсера удобно для больных.
Флутиказон
Новейший ингаляционный ГК. Имеет наибольший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будесонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более
сильным, чем у беклометазона. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будесонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз.
72
При использовании флутиказона в виде сухого порошка системные эффекты значительно снижаются. Контролируемые исследования показали, что
даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень кортизола в
крови.
Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Но при применении флутиказона значительно быстрее – на 3-5 сутки – улучшается
функция легких.
Дозировка:
 ингаляционно по 100-500 мкг/день в 2 приема, у детей старше 5 лет
максимальная доза 1000 мкг/день.
Формы выпуска:
 фликсотид – дозированный ингалятор, содержащий в одной дозе 50,
125 и 250 мкг флутиказона пропионата; ротадиски, содержащие в
одной дозе 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата;
 фликсоназе - дозированный интраназальный ингалятор, содержащий
в одной дозе 50 мкг флутиказона пропионата.
Применение глюкокортикостероидо при ХОБЛ
Длительное лечение ингаляционными ГК не влияет на прогрессирующее уменьшение ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. Регулярное лечение ингаляционными ГК показано лишь тогда, когда отмечается положительное
влияние их, по данным спирометрии, а также у пациентов с ОФВ1 менее
50% и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками или системными ГК. Долгосрочная безопасность и зависимость доза—эффект ингаляционных ГК при ХОБЛ окончательно не выяснены.
Показанием к системной терапии ГК при ХОБЛ является неэффективность максимальных доз средств базисной терапии — бронхорасширяющих препаратов при средней и тяжелой степени тяжести заболевания.
73
Эффективность ГК в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ, неодинакова. Лишь у 10 — 30%
пациентов при применении ГК улучшается бронхиальная проходимость.
Для того чтобы решить вопрос о целесообразности систематического применения ГК, следует провести пробную терапию: 20—30 мг/сут из расчета
0,4—0,6 мг/кг (по преднизолону) в течение 3 недель (прием ГК внутрь).
Нарастание ответа на бронхолитики в бронходилатационном тесте на 10%
должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1 по крайней мере на 200 мл
за это время свидетельствует о положительном влиянии ГК на бронхиальную проходимость и может быть основанием для длительного их применения. Если при тест-терапии ГК улучшается бронхиальная проходимость
(это позволяет эффективно доставлять ингаляционные формы препаратов в
нижние отделы дыхательных путей), больным назначают ингаляционные
ГК.
В настоящее время не существует общепринятой точки зрения на
тактику применения системных и ингаляционных ГК при ХОБЛ.
Доказательства эффективности такого лечения отсутствуют, а побочные эффекты, среди которых особое место принадлежит стероидной
миопатии (в т.ч. и дыхательной мускулатуры), снижают функциональные и
респираторные показатели. При применении ингаляционных ГК перечень
осложнений суживается до грибковой и бактериальной суперинфекции
дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медленнее.
Применение глюкокортикостероидо при фиброзирующем альвеолите
ГК составляют основу лечения фиброзирующего альвеолита, особенно
если речь идет об активном клеточном процессе без обширного фиброза.
Начальная доза преднизолона обычно составляет 1 мг/кг/сутки. Терапевтический эффект развивается в течение 6 месяцев. После достижения ремиссии дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей. При
74
отсутствии эффекта от ГК назначают цитостатические иммунодепрессанты
(азатиоприн или циклофосфан).
ГЛАВА 13
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
ГК назначаются больным с тяжелой формой энтеральной недостаточности вследствие глютеновой энтеропатии, а также при синдроме экссудативной энтеропатии различного генеза. Они способствуют нормализации процессов всасывания в тонкой кишке, уменьшают проницаемость
слизистой для белка. Дозы обычно небольшие - преднизолон по 20-30
мг/сутки; лечение достаточно длительное на поддерживающих дозах.
У больных язвенным колитом, болезнью Крона ГК являются препаратами выбора, они используются прежде всего, как иммунодепрессанты и
средства с сильным противовоспалительным действием. В тяжелых случаях начальные дозы преднизолона составляют 40-60 мг/сутки, по достижению эффекта доза постепенно снижается и больной может длительно лечится поддерживающими дозами 10-15 мг/сутки. В крайне тяжелых ситуациях приходится прибегать к парентеральному введению преднизолона по
90-120 мг/сутки в течение нескольких дней.
Механизм благоприятного действия ГК при заболеваниях печени
многообразен. Как иммуннодепрессанты ГК тормозят созревание иммуннокомпетентных лимфоцитов, повышают активность Т-супрессоров,
уменьшают титр антител к специфическому печеночному липопротеину.
ГК обладают противовоспалительным действием, уменьшают процесс развития соединительной ткани в печени, оказывают стимулирующее действие на синтез альбуминов в гепатоцитах. Показаниями для назначения
ГК является аутоиммунный активный гепатит, активные формы других ге75
патитов, начальные стадии активного цирроза печени. Спорен вопрос о
назначении ГК у больных вирусными поражениями, в основном они считаются противопоказанными за исключением крайне тяжелых форм заболевания. Начальные дозы преднизолона при монотерапии обычно 30-40
мг/сутки, по достижению эффекта они снижаются до поддерживающих и
назначаются длительно. У больных циррозами печени начальные дозы в
пределах 20 мг/сутки.
ГЛАВА 14
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
В НЕФРОЛОГИИ
Чаще всего ГК применяются при нефротическом синдроме у больных
хроническим гломерулонефритом. Для достижения эффективных концентраций ГК в областях иммунного воспаления в почечной ткани применяют два
способа терапии: 1) длительный ежедневный прием преднизолона внутрь в
высоких и умеренно высоких дозах; 2) внутривенно капельное введение метилпреднизолона или преднизолона в сверхвысоких дозах («пульсов»).
Для приема внутрь преднизолон назначается в дозе 1-2 мг/кг/сутки однакратно утром в течение 1-2 месяцев. При тяжелом течении в начале лечения суточную дозу можно делить на 2-3 приема, при первых клинических
признаках улучшения переходят на однакратный прием препарата. После достижения положительного эффекта проводят медленное снижение суточной
дозы до минимально поддерживающей (минимально эффективной). Оптимально это доза 10-20 мг/сутки. При этом, в период снижения дозы, чем
ближе она к поддерживающей, тем медленнее надо снижать дозу ГК. Сроки
поддерживающей терапии определяются эмпирически. При гломерулонефритах, связанных с системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами, она может продолжаться несколько лет.
76
Пульс-терапия ГК применяется в случае быстропрогрессирующей почечной недостаточности у больных волчаночным нефритом, некротизирующими васкулитами.
ГЛАВА 15
ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
У БЕРЕМЕННЫХ
Глюкокортикостероиды хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные препараты, в целом, безопасны для плода, не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга и угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Фторированные
ГК при
длительном приеме могут вызывать нежелательные реакции, в том числе и
уродства.
ГК применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей. Риск смертности и осложнений от синдрома дыхательных расстройств новорожденных снижается на 40-50% при
введении ГК матери. Используют ГК длительного действия, чаще всего
дексаметазон. Препарат вводят матери при сроке беременности до 34
недель внутримышечно за 24-48 часов до ожидаемых родов. Если преждевременные роды не произошли в течение 7 дней после введения дексаметазон, то допустимо проведение повторного курса.
Роженице, принимавшей ГК в течение последних 1,5-2 лет, для предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.
При кормлении грудью низкие дозы ГК, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка, так как ГК плохо проникают в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов и их длительный
прием
могут
вызвать
задержку
роста
гипофизарно-надпочечниковой системы.
77
и
угнетение
гипоталамо-
78
ПРИЛОЖЕНИЕ
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Объясните механизм действия ГК (стр. 15-17)
2. Назовите основные механизмы противовоспалительного действия
ГК (стр. 17-18)
3. Как влияют ГК на углеводный, белковый и жировой обмен? (стр.1819)
4. Каков риск одновременного назначения преднизолона и диклофенака натрия? (стр. 22)
5. Назовите противопоказания к системному применению ГК (стр.34 )
6. Каковы основные побочные действия ГК? (стр. 26)
7. Назовите методы контроля за побочными действиями ГК (стр. 30)
8. Какова тактика снижения дозы ГК при длительном приеме? (стр.3839)
9. Каковы основные показания к системному применению ГК при ревматических заболеваниях ? (стр.55)
10. Сформулируйте общие принципы терапии ГК (стр.31-32)
11.Назовите показания к пульс-терапии ГК при ревматических заболеваниях (стр. 43-44)
12. Какие существуют методики проведения пульс-терапии ГК? (стр.4547)
13. Назовите основные побочные эффекты пульс-терапии ГК (стр. 48)
14. Существуют ли противопоказания к локальной терапии ГК?(стр.50)
15. Каковы основные показания к внутрисуставному введению ГК?
(стр. 49-50)
16. Как часто можно вводить ГК внутрисуставно? (стр. 52)
КОНТРОЛЬНЫЕ ТЕСТЫ
ВОПРОСЫ МНОЖЕСТВЕННОГО ВЫБОРА
Тесты с комбинацией ответов (К-тип)
Выбрать абсолютно правильные ответы.
1. Системное применение ГК является основным методом лечения:
1. СКВ
2. остеоартроза
3. дерматомиозита
4. подагры
Ответ: 1,3
2. При III степени активности СКВ доза преднизолона составляет:
а) 25 мг в сутки
б) 1 мг/кг в сутки
в) 10 мг в сутки
Ответ: б
Тесты с одним ответом, наиболее точно отражающим суть (А-тип)
1. При необходимости проведения длительной терапии ГК отдается предпочтение:
а) преднизолону
б) дексаметазону
в) триамсинолону
г) бетаметазону
Правильный ответ: а
ВОПРОСЫ РАСШИРЕННОГО ВЫБОРА
Тесты с определением точного количества ответов (N-тип)
Перечень вариантов ответов:
1. нимесулид 100 мг/2 раза в сутки
2. курантил 150 мг/сутки
3. преднизолон 10 мг/сутки
4. ДОНА 1500 мг/сутки
5. дипроспан внутрисуставно
1. Больная 68 лет, поступила в ревматологическое отделение с диагнозом:
остеоартроз, полиостеоартроз с явлениями реактивного синовита правого коленного сустава, II стадия, ФНС II.
Выбрать 3 препарата для лечения. Ответы: 1,4,5
2. Больная 35 лет, обратилась на прием к ревматологу с диагнозом: СКВ,
хроническое течение, активность 0.
Выбрать для лечения 2 препарата. Ответы: 2,3
Тесты на соотнесение (R-тип)
Тема: Глюкокортикоиды.
Варианты ответа:
А. Преднизолон 15 мг/сутки
Б. Преднизолон 0,5 мг/кг/сутки
В. преднизолон 1 мг/кг/сутки
Г. преднизолон 15 мг/кг/сутки
Вводный вопрос:
Для каждого больного с ревматическим заболеванием подберите наиболее
приемлемый дозу преднизолона.
Условия задания:
1. Больная 75 лет с диагнозом ревматическая полимиалгия.
Ответ: А
2. Больная 27 лет с диагнозом: дерматомиозит, острое течение, активность
II степени.
Ответ: В
2. Больная 25 лет с диагнозом: СКВ, хроническое течение, активность II
степени. Субфебрилитет. Алопеция. Полиартрит. Дерматит.
Ответ: Б
81
ТЕСТЫ СООТВЕТСТВИЯ
Тесты на оценивание нескольких связанных предметов в одном блоке
(В-тип)
1. ГК короткого действия
А. дексаметазон
2. ГК средней продолжительности Б. метипред
действия
3. ГК длительного действия
В. гидрокортизон
Комбинации ответов: 1-В; 2-Б; 3-А.
ТЕСТЫ
1. ГК в лечении ревматоидного артрита должны применяться:
а) у всех больных
б) при наличии ревматоидного фактора в сыворотке крови
в) при отсутствии эффекта от НПВП
г) при высокой активности ревматоидного процесса
2. При пероральном длительном лечении ГК поддерживающая суточная
доза преднизолона
не должна превышать:
а) 5 мг
б) 7,5 мг
в) 10 мг
г) 15 мг
д) 20 мг
3. Высокие дозы ГК внутрь следует применять при РА:
а) с активностью III степени
б) с активностью I степени
в) с моно- или олигоартритом
г) в начальной стадии заболевания без системных проявлений
82
4. Из перечисленных ГК вызывает при длительном применении миалгии
и выраженную амиотрофию:
а) гидрокортизон
б) преднизон
в) преднизолон
г) триамцинолон
д) метилпреднизолон
5. Противовоспалительное действие ГК не связано:
а) с уменьшением повышенной проницаемости капилляров
б) с предотвращением влияния медиаторов воспаления
в) с предотвращением накопления в очагах воспаления моноцитов
г) с подавлением активности фибробластов
д) с угнетением активности фосфолипазы
е) с угнетением активности циклооксигеназы
6. Иммуносупрессивный эффект ГК реализуется путем:
а) литического действия на Т- и В-лимфоциты, моноциты
б) уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов
в) стимуляции Т-киллеров
7. В отношении фармакокинетики ГК верно все перечисленное, за исключением:
а) связывания с транскортином в плазме крови
б) связывания с альбумином плазмы крови
в) метаболизации в печени
г) выведения с мочой
д) выведения с калом
8. Риск возникновения побочных эффектов ГК увеличивается при сочетанном их применении со всеми препаратами, кроме:
а) фенобарбитала
б) ацетилсалициловой кислоты
83
в) гипотиазида
г) цитостатиков
д) рифампицина
9. Эффективность ГК повышается:
а) при приеме внутрь ударных доз
(соответствующих 80-100 мг преднизолона в сутки)
б) при внутривенном введении по 1000 мг в сутки метилпреднизолона
в течение трех дней (пульс-терапия)
в) при однократном утреннем приеме внутрь суточной дозы преднизолона
г) во всех перечисленных случаях
10. При ревматических заболеваниях в случае необходимости
ного приема поддерживающей дозы ГК целесообразно ис
длительпользо-
вать:
а) дексаметазон
б) триамцинолон
в) преднизолон
г) бетаметазон
11. Оптимальной суточной дозой преднизолона при СКВ II степени активности является:
а) 20-40 мг
б) 40-80 мг
в) 80-100 мг
г) 10-20 мг
12. При острой ревматической лихорадке ГК
в следующих случаях, за исключением:
а) при тяжелом кардите
б) при активности III степени
в) при активности I степени
84
рекомендуется применять
13. Противопоказанием к применению ГК при РА является:
а) III степень активности процесса
б) неэффективность базисной терапии заболевания
в) системные проявления заболевания
г) амилоидоз почек
14. Адекватной суточной дозой преднизолона при остром течении дерматомиозита III степени активности является:
а) 7,5-10 мг
б) 15-25 мг
в) 30-40 мг
г) 40-60 мг
д) 80-100 мг
15. Все перечисленные положения, касающиеся внутрисуставного введения ГК, верны, кроме одного:
а) могут вызывать стероидную артропатию
б) может вызывать гнойный артрит
в) целесообразно применять при моно-и олигоартрите
г) кеналог следует вводить 1 раз в месяц
16. Для проведения пульс-терапии ГК при ревматических заболеваниях
применяется:
а) гидрокортизон
б) преднизолон
в) дексаметазон
г) метилпреднизолон
д) триамцинолон
17. Пульс-терапия ГК не проводится:
а) при системной красной волчанке
б) при ревматиодном артрите
в) при болезни Шегрена
85
г) при ревматической полимиалгии
18. Противопоказанием к проведению пульс-терапии при СКВ является:
а) высокая активность заболевания
б) прогрессирующий люпус-нефрит
в) цереброваскулит
г) гемолитический криз
д) ХПН III
19. При пульс-терапии ревматических заболеваний используются
следующие методы:
а) только ударные дозы ГК
б) только ударные дозы цитостатиков - циклофосфана или метотрексата
в) ударные дозы ГК и ударные дозы цитостатиков
(циклофосфана или метотрексата) с предварительным проведением
плазмафереза или гемосорбции
г) все перечисленные
20. Показанием к отмене ГК является развитие:
а) язвы желудка
б) отеков (задержка в организме натрия и жидкости)
в) синдрома Иценко - Кушинга
г) гипертрихоза
21. Пульс-терапию метилпреднизолоном прерывают при появлении:
а) артралгии
б) гиперемии лица
в) анафилактической реакции
г) изменений вкусовых ощущений
22. В целях устранения выраженной нейтропении при синдроме Фелти
наиболее целесообразно применять ГК:
а) в малых дозах внутрь
б) в средних дозах внутрь
86
в) в больших дозах внутрь
г) в виде пульс-терапии большими дозами метилпреднизолона
23. Введение ГК внутрь суставов рекомендуется преимущественно:
а) при одновременном приеме внутрь
больших доз ГК
б) при моно- или олигоартрите
с выраженным экссудативным компонентом
в) при множественном поражении суставов
с выраженными экссудативными явлениями
г) при артралгиях без экссудативных изменений в суставе
24. Осложнениями глюкокортикостероидной терапии, опасными для жизни, являются:
1) острое желудочно-кишечное кровотечение
2) остеопороз
3) амилоидоз
4) катаракта
5) задержка натрия и воды
а) верно 1, 2
б) верно 2, 3
в) верно 3, 4
г) верно 5
д) верно 1, 3
Ответы:
1-г
5-г
9-б
13 - г
17 – г
21 - в
2-в
6–в
10 – в
14 – д
18 - д
22-г
3-а
7–д
11 – а
15 – г
19 - г
23-б
4- г
8-а
12- в
16 - г
20 -а
24-д
87
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Задача №1
Больная С., 26 лет, поступила в клинику с жалобами на боли в грудной
клетке слева, эритематозные высыпания на лице в области спинки носа и
скуловых дуг, боли и припухлость мелких суставов кистей, боли в локтевых суставах, головные боли, бессонницу, снижение памяти, похудание
(на 14 кг за 2 года), алопецию, лихорадку до 37,6°С.
Из анамнеза: заболела 2 года назад, когда появились боли и припухлость суставов кистей, повышение температуры тела до 38°С. Через 2 мес.
появилась эритема на коже лица, боли в грудной клетке слева, а через 6
мес. - эритематозные высыпания на лице, алопеция, прогрессирующее
похудание, субфебрильная температура постоянного характера, белок в
моче. Полгода тому назад - острый психоз, купированный большими дозами стероидов. Последнее ухудшение наступило после пребывания на
солнце.
Объективно: эритематозные высыпания в области спинки носа и скуловых дуг. Припухлость пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов. Отеки голеней. Сердце - границы в норме, ритм правильный,
ЧСС=74 в мин., АД 110/70 мм рт ст. В легких слева в нижних отделах шум
трения плевры. Печень: 9х8х6 см.
Лабораторно: Ан. крови: Нв - 82 г/л, Эр - 3,6х1012, Л - 2,7х109, тромб.
130х109, СОЭ - 42 мм/час.
Общий белок 54 г/л, альбумин - 37%, глобулин - 63%.
LЕ клетки 10 на 1000 лейкоцитов. АНФ 1:128; антитела к н ДНК 1:80.
Мочевина - 6,7 ммоль/л, креатинин - 0,097 ммоль/л, холестерин - 9,1
ммоль/л.
Ан. мочи: уд. вес 1007, белок 3,6 г/л, Эр - 15-20, Л - 5-6, цилиндры
геалиновые - 3-5.
88
Выделите основные синдромы.
1. Сформулируйте диагноз согласно существующей классификации.
2. Назначьте индивидуальную терапию.
Решение:
Синдромы:
3) поражение кожи («бабочка», фотосенсебилизация)
4) суставной по типу артрита (боли, припухлость
пястно-
фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов)
5) системных проявлений (похудание, лихорадка, алопеция)
6) нефротический (протеинурия 3,6 г/л, гипопротеинемия – 54
г/л, альбумин - 37%, холестерин - 9,1 ммоль/л, отеки)
7) мочевой (гематурия, цилиндрурия)
8) поражение плевры (шум трения плевры, боли в грудной клетке
при дыхании)
9) поражение ЦНС (психоз в анамнезе, головные боли, бессонницу, снижение памяти)
10)
панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения)
11)
иммуновоспалительный (СОЭ - 42 мм/час, LЕ клетки 10
на 1000 лейкоцитов. АНФ 1:128; антитела к н ДНК 1:80)
Клинический диагноз: Системная красная волчанка, острое течение, активность III степени. «Бабочка», фотосенсебилизацция, полиартрит, похудание, лихорадка, алопеция, сухой плеврит слева, панцитопения, энцефалопатия, гломерулонефрит с нефротическим синдромом. ДН 0. ХПН 0.
Лечение: высокая степень активности СКВ, нефротический синдром, цитопенический синдром, поражение ЦНС являются показанием к проведению пульс-терапии мега дозами метипреда (1000 мг в/в капельно в течение
3-х дней), а наличие у больной волчаночного нефрита и поражение ЦНС
говорит в пользу выбора синхронной программной интенсивной терапии
(комбинация плазмафереза, пульс-терапии метипредом и циклофосфаном).
89
Механизм действия СИТ связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и
последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами
циклофосфана. На первом этапе проводят 2-4 сеанса СИТ с интервалами в
2-3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура плазмафереза с
синхронной инфузией 1 г метипреда и 1 г циклофосфана в течение 6-12
месяцев. Такой метод лечения позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость больных волчаночным нефритом до 75%, по сравнению с 40% при
применении стандартной пульс-терапии.
Задача №2
Больная В., 44 лет, поступила в клинику с жалобами на боли в правом лучезапястном суставе.
Больна РА в течение 4-х лет, когда впервые появились боли и припухлость мелких суставов кистей и стоп, утренняя скованность в этих суставах до обеда, общая слабость, повышение температуры тела до 37,838°С. В качестве базисной терапии все эти годы получает метотрексат в
дозе 10 мг в неделю и диклофенак натрия 100 мг/сутки.
Объективно отмечается припухлость и болезненность при пальпации
правого лучезапястного сустава, ограничение подвижности в нем.
Рентгенография кистей рук: резко выраженный остеопороз, сужение
суставной щели в обоих лучезапястных суставах, проксимальных межфаланговых и пястнофаланговых суставах, видны единичные краевые эрозии.
Общ. ан. крови:
Нв - 120 г/л, Эр - 4,0х1012/л; Л - 10х109/л; СОЭ - 28
мм/час. СРБ – 5,2 мг/л, РФ=230 ЕД/мл.
1. Выделите синдромы.
2. Сформулируйте клинический диагноз согласно существующей классификации.
3. Назначьте индивидуальную терапию.
90
Решение:
Синдромы:
1)
суставной по типу артрита (боли, припухлость правого лучезапястного сустава, остеопороз, сужение суставной щели, эрозии)
2)
иммуновоспалительный (повышение СОЭ, СРБ, РФ=230 ЕД/мл.)
Клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный,
активность I степени, II стадия, ФНС II.
Лечение: наличие активности заболевания свидетельствует, скорее всего,
о недостаточной эффективности проводимой базисной терапии. Поэтому
недельную дозу метотрексата необходимо повысить до 12,5 мг, а для купирования активного синовита в правом лучезапястном суставе ввести
однократно внутрисуставно 0,5 мл дипроспана.
Задача №3
Больная Ж., 75 лет, поступила в клинику с жалобами на боли и слабость в мышцах плечевого и тазового пояса, общую слабость, повышение
температуры тела до 38,4°С.
Из анамнеза. Заболела остро месяц назад после ОРВИ повысилась температура тела до 38 - 38,5°С, появились боли и слабость в проксимальных
мышцах рук и ног.
Объективно: не может самостоятельно садиться, поднять руки.
Анализ крови: Л - 8,6х1012 /л, СОЭ 46 мм/ч.
АСТ 22; АЛТ 25 МЕ/л (в N до 40). КФК 80 МЕ (в N до 110).
1. Выделите синдромы.
2. Сформулируйте клинический диагноз.
3. Назначьте индивидуальную терапию.
Решение:
Синдромы:
91
1) мышечный (миалгии, слабость в мышцах плечевого и тазового пояса)
2) воспалительный (лихорадка, повышение СОЭ)
Клинический диагноз: Ревматическая полимиалгия.
Лечение: преднизолон 20 мг/сутки до нормализации СОЭ и исчезновения
симптомов. Затем постепенное снижение дозы по 2,5-1,25 мг в неделю.
92
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Глюкокортикостероиды обладают разносторонним действием на организм человека, многие элементы которого до конца не выяснены. Мощный противовоспалительный эффект позволяет использовать их при широком круге заболеваний, в том числе и в наиболее тяжелых клинических
ситуациях. Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность,
применение глюкокортикостероидов ассоциируется с широким спектром
тяжелых побочных эффектов, что существенно ограничивает их использование в клинической практике. В настоящем пособии обобщены результаты целого ряда клинических исследований эффективности и безопасности
глюкокортикостероидов при различных видах патологии, которые во многом способствовали уточнению показаний к их применению при некоторых заболеваниях. В пособии подробно изложены вопросы клинической фармакологии глюкокортикостероидов. Приведены современные представления о
механизме их действия, основных клинических эффектах, фармакокинетике. С
современных позиций рассматриваются общие принципы применения
глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения в
ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии, нефрологии. Особое
внимание уделено методам предупреждения побочных реакций. Специальные разделы посвящены широко распространенному в настоящее время
местному применению глюкокортикоидов – ингаляционнму и внутрисуставному введению.
Мы надеемся, что настоящее методическое пособие поможет ориентироваться в клинической фармакологии глюкокортикостероидов, рационально подбирать препараты больным и контролировать их эффективность и
безопасность.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Москва. Издательство «Литтерра». 2003.
2. Косарев В.В., Лотков В.С., Куклин А.С. Ингаляционные кортикостероиды в
терапии бронхиальной астмы. Терапевтический архив; 2000; 8:59-61.
3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических
заболеваний. Москва. Издательство «Литтерра». 2003.
4. Соловьев С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Русский
медицинский журнал. 2004; 20: 1164-1167.
5. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. Под
редакцией А.Г. Чучалина. М., 2004. 61 с.