Модуль №1 «Клиническая иммунология и аллергология»

Модуль №1
«Клиническая иммунология и аллергология»
Методические рекомендации для проведения занятия со студентами
Практическое занятие №8 "Иммунология опухолей.
Иммунные аспекты аутоиммунной патологии " - 4 ч.
Актуальность
Одной из важнейших функций иммунной системы является иммунологический надзор. Он
обеспечивает своевременное разрушение иммунной системой аномальных клеток, которые
появляются в результате мутаций, предотвращая при этом развитии пула атипичных клеток,
которые обладают способностью к неограниченному делению (опухоли). То есть, иммунодефицит
способствует онкогенезу. Особенно актуальной эта проблема является в связи с увеличением
распространенности онкопатологии. Данные последних лет показали, что иммунная система
преимущественно контролирует опухоли вирусной природы и значительно меньше имеет
возможность контролировать вируснезалежни опухоли. Мишенями противоопухолевого
иммунитета могут служить не только антигены онковирусов, но и трансплантационные антигены
опухоли. Перспективным для имунодиагностикы онкопатологии является использование
обнаружения онкомаркеров отдельных опухолей или их структур в сыворотке крови,
спинномозговой жидкости иммуноферментным и радиоиммунным методом. Активно изучается
возможности неспецифической и специфической иммунотерапии опухолей с использованием
противоопухолевых вакцин.
Аутоиммунная патология охватывает широкий спектр заболеваний в различных областях
медицины
(неврология,
пульмонология,
акушерство,
ревматология,
пульмонология,
гастроэнтерология, кардиология и др.). Распространенность аутоиммунной патологии по
сравнению с другими нозологиям незначительное (8-15%), она не является причиной высокой
смертности как онкопатология или заболевания сердечно-сосудистой системы, однако, именно
болезни этой природы являются основными в выходе на инвалидность людей трудоспособного
возраста.
Учебные цели:
o Изучить иммунные механизмы противоопухолевой защиты.
o Охарактеризовать основные известные современные онкомаркеры, которые используются в
диагностическом процессе;
o Изучить факторы имунорезистентности опухолей и пути их преодоления;
o Средства иммуносупрессивной терапии, сопроводительная имунокорегуюча терапия;
o Определить иммунологические перспективы лечения в онкологии;
o Иметь понятие о аутоиммунитет, аутоантитела, аутоиммунные заболевания;
o Рассмотреть иммунные механизмы возникновения аутоиммунных заболеваний;
o Дать классификацию аутоиммунных заболеваний;
o Рассмотреть генетические аспекты аутоиммунной патологии;
o Изучить принципы диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний.
Задачи для самостоятельной работы при подготовке к занятию:
• Иммунные механизмы противоопухолевой защиты (факторы, участвующие в развитии опухоли):
антибластомное факторы, факторы имунорезистентности опухоли, пробластомни факторы,
подавляющие иммунитет, пробластомни факторы, усиливающие рост опухоли;
• Участие вирусов в онкогенезе;
• Основные современные онкомаркеры, которые используются для диагностики опухолей;
• Иммунотерапия опухолей, возможность использования иммунных средств для их профилактики;
• Понятие об иммунологической толерантности, аутоантигенах, аутоиммунных заболеваниях;
• Механизмы и предпосылки возникновения аутоиммунной патологии бронхолегочной (саркоидоз,
аллергический альвеолит), сердечно-сосудистой (синдром Дреслера, миокардиты), нервной
(рассеянный склероз), эндокринной (сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит) системы,
желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, гастрит типа А);
• Основные ревматические заболевания (ревматизм, системная красная волчанка, ревматоидный
артрит, системные васкулиты, болезнь Бехтерева, системная cклеродермия): диагностические
критерии, клинические синдромы;
• Принципы лечения аутоиммунных заболеваний, основные лекарственные средства (показания,
противопоказания), критерии эффективности, схемы применения.
Что должен знать студент:
• Механизмы реализации неспецифического противоопухолевой иммунной защиты;
• Факторы специфической иммунной защиты;
• Механизмы имунорезистентности опухолей (пробластомные и антибластомные факторы,
факторы имунорезистентности опухоли);
• Иммунодиагностика в онкологии;
• Средства иммунотерапии онкологических заболеваний, механизмы действия иммунотропных
препаратов;
• Перспективы иммунопрофилактики опухолей;
• Понятие иммунной толерантности, причины ее формирования и срыва на разных уровнях,
аутоантител, аутоиммунных реакций, аутоиммунных заболеваний;
• Иммунные и генетические механизмы аутоиммунной патологии;
• Классификация аутоиммунных заболеваний, клинические критерии согласно нозологии и тесты
для диагностики;
• Основные принципы лечения аутоиммунной патологии, понятие базисной терапии, критерии
эффективности терапии.
Что должен уметь студент:
• Уметь проводить клиническое обследование больного с опухолевой и аутоиммунной патологией,
• Назначить спектр необходимых лабораторных и инструментальных методов;
• Уметь провести дифференциальный диагноз в пределах смежных нозологий и выбрать тактику
лечения больного с учетом сопутствующей патологии.
Содержание темы
ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ
Иммунологический надзор обеспечивает разрушение иммунной системой аномальных
клеток, которые появляются в результате мутаций, предотвращая при этом развитии многих
опухолей.
Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием противоположно
направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста
определяется равновесием между факторами иммунного надзора, с одной стороны, и
пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, с другой.
Мысль о том, что опухоли могут вызвать иммунный ответ, высказывалась очень давно. В
начале века Пауль Эрих предположил, что у человека часто возникают "аномальные зачатки" –
опухоли, которые давно уничтожили бы организм, если бы не работа иммунной системы. С тех пор
опухоли начали рассматривать с точки зрения тканевого трансплантата. Проводились
эксперименты с целью стимуляции иммунной системы для отторжения опухоли. Проводились
попытки прививать опухолям палочки Коха, вводить токсин бактерий, пересаживать опухоли.
Теорию Эриха развили Берет и Томас, создав свою теорию иммунологического надзора. Гипотеза
Берета и Томаса заключалась в том, что иммунная система реагирует на появление аномальных
клеток на ранних стадиях, задерживает их рост и развитие, еще до клинических проявлений,
способствует регрессу уже сформированных опухолей.
Современные представления о механизмах противоопухолевой защиты:
Врожденный иммунитет: клеточный – макрофаги, натуральные киллеры; гуморальный –
ИЛ-1, -2, ИНФ-α,-β,-γ, ФНО-α.
Приобретенный иммунитет: клеточный – цитотоксические лимфоциты СD8, ЛАК-клетки,
антитилзалежна цитотоксичность; гуморальный – специфические и опсонизирующие антитела.
Важнейшие цитотоксические соединения НК-клеток – перфорины, гранзимы, сериновые
кислоты, которые полимеризуют мембрану клеток с образованием каналов, которые в свою
очередь вызывают выход цитозоля и проникновения внутрь токсических продуктов, повреждение
белковых структур, нарушение синтеза белков.
Данные последних лет (наблюдение за больными с пересаженными органами, теми, кто
получал иммуносупрессивную терапию, исследования и выявления онкогенных вирусов) показали,
что иммунитет преимущественно контролирует опухоли вирусной природы, направленный против
онковирусов и значительно меньше имеет возможность контролировать вируснезалежни опухоли.
Так, инфицирование вирусом Эпштейна-Барра может вызвать мононуклеоз и дальше сохраняться в
организме всю жизнь. При этом иммунная система сдерживает его рост и развитие. При
наступлении иммуносупрессии этот вирус становится причиной развития злокачественных
лимфом. Основными онковирусами считаются РНК-содержащие аденовирусы, ретровирусы,
папаломавирусы, вирусы герпеса, ЭБВ.
На сегодня различают четыре группы факторов, участвующих в развитии опухоли: 1)
антибластомные, 2) имунорезистентности опухоли, 3) пробластомные, угнетающее иммунитет; 4)
пробластомные, ускоряющие рост опухоли.
Прежде всего, следует сказать, что иммунная система реагирует на появление опухолевой
ткани и развивает нормальній иммунный ответ, формируя антибластомные иммунные факторы.
Антибластомные иммунные факторы:
1. Клеточные:
а) Т-лимфоциты-киллеры;
б) ПК-и К-клетки;
в) активированные макрофаги II.
2. Гуморальные:
а) специфические антитела;
б) ИЛ-1;
в) ИЛ-2;
г) ФНО;
д) интерфероны.
Однако развивающаяся опухоль постоянно избегает иммунного надзора, чему способствуют
факторы имунорезистентности опухоли.
Факторы имунорезистентности опухоли:
1. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов.
2. Постоянная модификация антигенов.
3. Селекция иммунологически устойчивых клеток.
4. Потеря экспрессии антигенов системы НLА класса И.
5. Выделение растворимых опухолевых антигенов.
6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным факторам роста.
7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ПНФ появление на
мембране FasL.
8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.
Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная система хозяина начинает
выделять пробластомные факторы, которые: а) подавляют иммунитет, б) способствуют усилению
роста опухоли.
Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:
1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины (Е2).
5. ИЛ-10.
6. ТФР-β, который угнетает:
а) продукцию цитокинов (ИЛ-12);
б) созревание Т-киллеров;
в) экспрессию рецепторов к цитокинов.
Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:
1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
2. ИЛ-2.
3. ИЛ-6.
4. γ-ИФН.
5. Фактор роста сосудистого эндотелия.
6. Иммунодефиците состояния:
а) нарушение созревания Т-киллеров;
б) нарушение функции АПК.
Известно, что переход от нормальной клетки к опухолевой ассоциируется с множеством
физиологических изменений: 1) потеря контактной ингибирования, 2) увеличение скорости
пролиферации клеток, 3) изменение антигенного профиля клетки. В последнем случае внутри
клетки (в ядре, цитоплазме) и на ее поверхности появляются новые антигены. Часть из них
экспрессируется, затем шелушится с поверхности клетки и попадает в кровяное русло. Такие
антигены, как правило, весьма специфичны для данной опухоли. их выявляют у всех больных с
опухолями этого типа. Примером таких антигенов может быть простатический специфический
антиген, который появляется в клетках предстательной железы при развитии рака и может быть
обнаружен в сыворотке крови на ранних этапах развития процесса. Сегодня учеными ведется
интенсивный поиск таких опухолеспецифических антигенов с целью их использования для ранней
имунодиагностикы опухолей.
Мишенями противоопухолевого иммунитета могут служить не только антигены
онковирусов, но и трансплантационные антигены опухоли. Онкомаркеры, или опухолевые
антигены бывают двух типов. Первые Т – tumor антигены, специфичные для всех опухолей, даже
тех, происходящих из различных тканей. Вторые – специфические опухолевые антигены,
характерные только для определенного вида опухолей. Т-антигены ассоциируются с РНК и ДНК
вирусами (полиомы, папилломы, SV40, HTLV-1). Эти антигены вызывают сильную
специфический иммунный ответ. Распознавание Т-антигенов клетками иммунитета происходит в
сопоставлении с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКС) I и II классов. Если
экспрессия этих антигенов на поверхности опухолевых клетки ослаблена, то иммунные клетки (Тлимфоциты) не могут адекватно распознать опухолевую клетку. "Сокрытие" антигенов ГКГ,
несколько искажен в опухолевых клетках за мутации, произошедшие в их генах, является одним из
механизмов выхода опухолей из под иммунного контроля.
Кроме Т-лимфоцитов, которые распознают Т-антигены опухолей, опухолевые
специфические антигены распознают специфические иммуноглобулины, в основном IgM,
синтезированные В-лимфоцитами. Опухолевые клетки – это потомство одной клетки, которая в
организме встречается очень редко.
Опухолевые клетки могут иметь на своей поверхности антигены, которые присущи
нормальным клеткам на стадии их начального роста и созревания. Такие антигены присутствуют в
период нормального развития плода на поверхности клетки, но в процессе дифференцировки
теряются, видимо, под влиянием гена-репрессор. В период развития опухоли ген депресуеться и
такие антигены вновь появляются на поверхности клетки. На сегодня выявление опухолиэмбриональных антигенов также используют для ранней диагностики опухолей.
Например, клетки лимфобластного лейкоза несут CD10 (ранняя стадия созревания Т-и Влимфоцитов), раково-эмбриональные антигены (α-фетопротеин - АФП), которые встречаются во
время созревания плода и продуцируются эпителиальными опухолевыми клетками карциномы
печени, толстой кишки. Кроме того нормальные поверхностные антигены опухолевых клеток
могут гликозилюватися и становиться "патологическими" с новым эпитопами, к которым
образуются антигены.
Иммунодиагностика опухолей. На сегодня для имунодиагностикы онкопатологии
используют методы обнаружения онкомаркеров – специфических иммуноглобулинов,
специфических и неспецифических онкоантигенов. In vivo – это имуносцинтиграфия, метод
радиоактивнох меченых противоопухолевых антител. Но это сложная и дорогостоящая метода,
которая еще не нашла широкого использования. In vitro – выявление онкомаркеров отдельных
опухолей или их структур в сыворотке крови, спинномозговой жидкости иммуноферментным и
радиоиммунным методом.
Основные онкоантигены:
Антиген
Патология
Простатический специфический (РSА)
Рак предстательной железы (карцинома простаты)
Белок с молекулярной массой 5,3 x03D (Р-53)
Плоскоклеточный рак (SСС)
СА-19-9
СА-125
Опухоль мочевого пузыря
Плоскоклеточный рак легких, пищевода, прямой кишки, шейки
матки, носоглотки, уха
Рак поджелудочной железы и кишечника
Рак яичников
СА-15-3
Рак молочной железы
Кальцитонин
β2-микроглобулин
С-клетки
Множественная миелома, неходжкинская лимфома
СА72-4
Раковый антиген желудка, яичников
CYFRA 21-1
Раковый антиген мочевого пузыря, легких
Р-53
Опухоли мочевого пузыря
ТРА (тканевой полипептидный антиген)
Раковый антиген мочевого пузыря
НСЭ (нейрон-специфическая энолаза)
Раковый антиген нейробластомы, легких
МРА (муциноподобний раковый антиген)
Карцинома молочной желеозы
Онкофетальные (опухоль-эмбриональные) антигены
α-фетопротеин (АФП)
Раково-эмбриональный антиген (РЭА)
β-хорионический гонадотропин
Первичная гепатоцилюлярна карцинома, герминативные опухоли
яичка, рак предстательной железы, цирроз печени, мониторинг
беременности
Рак толстой кишки, поджелудочной железы, реже рак желудка,
молочной железы, легких, матки, яичника, простаты
Трофобластные опухоли матки, яичников, яичек (герминомы)
Рекомендуемые лабораторные тесты для обследования групп риска больных с подозрением
на онкопатологию
Локализация опухоли
Печень,
поджелудочная
железа
Желудок, кишечник
Яичники, матка
Яичко
Легкие
Предстательная железа
Гемобластозы
Молочная железа
Лабораторные тесты
АФП, РЭА, СА19-9, ЛДГ, ЛДГ5, ГГТФ, ферритин, лестаза, паратгормон,
эластаза
РЭА, СА19-9, ЛДГ5, серотонин
РЭА, СА125, β2-М, АФП, ХГ
АФП, ХГЧ, РЭА, ЛДГ, ЛДГ5
РЭА, СА19-9, ЛДГ1, 5, НПЭ, β2-М, ферритин, лестаза, паратгормон, кортизол
Кислая фосфатаза, ПСА, РЭА
РЭА, β2-М, ферритин, общий анализ крови, Миелограмма, цитохимические
реакция клеток крови, иммуноглобулины, белок Бен-Джонса в моче,
парапротеина крови и мочи
РЭА, МСА, ферритин, ЛДГ, ЛДГ5, амилаза, АКТГ, СА 15-3
Иммунотерапия больных с онкопатологией
В иммунотерапии больных с онкопатологией можно выделить два принципиально разных подхода:
1. влияние на иммунную систему больного с целью иммунореабилитации;
2. влияние на опухоль.
Больших успехов в этой области пока не достигнуто, но в дополнение к традиционной
химиотерапии приносит существенное улучшение.
Иммунотерапия опухолей связана с именем американского ученого Розенберга, который впервые
ввел ИЛ-2 больным с опухолями.
Существуют такие варианты подхода к иммунотерапии опухолей:
1. Использование цитокинов: а) ИЛ-2, б) интерферонов в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + γ-ИФН;
ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНС + ИЛ-2 и т.д.). Основной недостаток - выраженные побочные
эффекты.
2. Использование иммуноцитов: а) ЛАК-клеток, б) ЛАК + цитокинов в) лимфоцитов,
инфильтрируют опухоль (ЛИП) г) аутолимфоцитотерапии.
3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками.
4. Аппликационное применения: лак с малыми дозами цитокинов.
К опухолям, относительно которых эффективная иммунотерапия, относятся: меланома; рак почки;
неходжкинская лимфома; волосатоклеточный лейкоз; рак прямой кишки; рак яичника; глиома;
саркома мягких тканей.
Иммунотерапия может быть активной и пассивной, специфической и неспецифической,
комбинированной. Специфическая активная иммунизация, то есть создание вакцин против
опухолей на стадии эксперимента. Немногим лучше попытки вызвать регресс опухолей способом
прививках инктивованих опухолевых клеток. Несколько лучшие результаты получены от попыток
индукции кофакторов и усиления антигенности самых опухолей. На животных установлено, что
трансфекция генов, отвечающих за В7 и цитокины (ИЛ-1, -4, IFY, GM-CSF) в опухолевые клетки
усиливает имуногеннисить опухолей. Но эти методы еще далеки от использования у человека.
Неспецифическая стимуляция иммунного ответа. Локальное введение вакцины БЦЖ у человека
может быть эффективным для регрессии меланомы и опухолей мочевого пузыря. Перспективным
путем является иммунизация против онковирусов (гепатита В, папилломы, Т-клеточного лейкоза,
ЭБВ).
Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами.
Моноклональные антитела для этой цели могут использоваться в чистом виде и в конюгований
форме с лекарствами и пролекарством, цитокинами, изотопами. Но эта терапия имеет ряд
трудностей:
• Антитела слабо проникают в толщу опухолей;
• Антитела связываются с другими клетками;
• Антитела имеют собственную иммуногенность, поэтому их атакует иммунная система
Но наряду с этим получен ряд положительных сдвигов. Так после удаления опухоли толстой
кишки использования МАТ влекло ликвидацию микрометастазов. In vitro антитела можно
использовать для очистки костного мозга от опухолевых клеток с последующей
аутотрансплантации, или для удаления Т-клеток в реакции "трансплантат против хозяина" при
аллотрансплантации. Радиоактивные МАТ могут уничтожать отдельные лимфомы.
Разрабатываются методы получения антител против клеточной поверхности опухолей.
Терапия лимфокин киллерных клеток (ЛАК клетки). Культивируемые In vitro мононуклеарные
клетки периферической крови человека в присутствии ИЛ2 набирают высокой токсичности к
широкому спектру опухолевых клеток и вместе с тем они являются стойкими к НК-клеток. Они
способны убивать опухоли, но наряду с этим разрушают СD3 на Т лимфоцитах и СD16 на НКклетках уменьшая их эффекторные функции. Больным с лимфомами вводят Т-лимфоциты,
культивированные с ИЛ-2, специфичные к антигенам ЭБВ. Предполагается разработка таких
методик для эпителиальных опухолей.
Пассивная иммунизация с применением цикокинив. ИФН-γ может обеспечить ремиссию при
волосатоклеточном лейкозе, ИЛ-2 при меланомах и отдельных раках почки, ИФН-γ и ФНО-α
эффективны при перитонеальных опухолях яичника.
Традиционно существуют методы иммунокоррекции, иммунореабилитации и сопроводительной
терапии при применении химиотерапии. Эти методы предусматривают смягчение агрессивного
воздействия цитостатиков и γ-терапии. С этой целью используют препараты тимуса,
клонстимулюючи средства при аплазии костного мозга после трансплантации его эритропоэтина
для снятия анемии, адаптогены, витамины, иммуномодуляторы для преодоления других
осложнений.
Развитие опухоли, как правило, ассоциируется с появлением тех или иных нарушений в иммунной
системе. Следует помнить о действии на кон ¬ ют онкологического больного дополнительных
факторов, небла ¬ бенно влияют на иммунитет. К ним относят стресс, операционную травму,
наркоз, возраст, степень радикального удаления пух ¬ лина, химиотерапию, лучевую терапию,
степень нарушения питания. Эти факторы могут оказывать влияние на конкретного больного как
все вместе, так и в различных комбинациях. Все это нужно учитывать при разработке плана
иммунореабилитации.
Рекомендации по реализации плана иммунореабилитации:
1. До операции: имуномониторинг - определение иммунного статуса и наличия специфического
опухолевого антигена, при необходимости - назначение иммуномодуляторов широкого спектра
действия.
2. После операции и химиорадиотерапии: имуномониторинг (идеально: определение ИЛ-10, ИЛ-6),
детоксикация (энтеросорбция, плазмаферез), назначение иммуномодуляторов длительными
курсами с учетом иммунограмм.
Терапия опухолей цитокинами
Цитокины
Тип опухолей-мишеней
Результат лечения
Механизм действия
ИФН-α
ИФН-γ
волосатоклеточная лимфома
Рак яичников
Длительная ремиссия
Ремиссия
ИФН-β
ИЛ-2
Клеточная лимфома
Меланома
Длительная ремиссия
Ремиссия
Рост экспрессии ГКГ- II
цитотоксический эффект, рост
экспрессии ГКГ-I, II
Рост экспрессии ГКГ- II
Активация Т и НК клеток
INF-γ + ИЛ-2
ФНО-α
Рак почки
Опухоли яичников
Ремиссия
Редукция опухоли
Активация Т и НК клеток
Активация лимфоцитов
Среди новых подходов к иммунотерапии опухолей, которые интенсивно разрабатываются
во всем мире, можно выделить следующие:
1. Ввод имунодоминантного опухолевого пептида в АПК.
2. Преобразование опухолевой клетки на антигенпрезентирующую с помощью трансфекции генов,
ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, γ-ИФН и В7.1.
В лечении больного с опухолью обязательно должен участвовать клинический иммунолог.
Перспективы генной инженерии онкопатологии. Терапия гена направлена на лечение
новообразований через влияние на гликопротеин Р, который вследствие мутаций генома вместо
сдерживать онкогенез, развивает толерантность к лечению. Генная терапия воздействует на клетки
костного мозга, вызывая ген супресии новообразования, который в свою очередь вызывает апоптоз
мутационных клеток. Еще один способ генной терапии - создан аденовирус, который убивает
мутационные клетки. Благодаря генной терапии выведены клоны цитотоксических лимфоцитов,
которые имеют усиленные гены, отвечающие за синтез отдельных ферментов токсичных для
опухолей. Пациентов прививают собственными, генетически доработанными Т лимфоцитами.
АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из самых сложных проблем
клинической иммунологии.
На протяжении уже почти ста лет одной из главных догм иммунологии, сформулированной
Паулем Эрлихом, является представление о том, что в норме иммунная система не должна
развивать иммунный ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели
организма. П. Эрлих назвал это "ужасом самоотравления" (horror autotoxicus). Сейчас этот феномен
известен под названием "иммунная толерантность", развивающаяся в эмбриональный и
постнатальный период и состоит в том, что в организме создаются условия, при которых иммунная
система не реагирует с аутоантигены (self-антигенами).
Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (врением, исчезновением)
толерантности или естественной несоответствия к собственным антигенам. Как следствие,
созданные аутоантитела и (или) цитотоксические клетки обусловливают развитие заболевания.
Аутоиммунные заболевания - это группа заболеваний в основе патогенеза которых лежит
иммунный ответ на собственные антигены организма (аутоантигены), что влечет повреждение
клеток, содержащих такие антигены.
Общие черты аутоиммунных заболеваний:
1. В основе заболевания лежит иммунная реакция, ее закономерности подчиняются течение
болезни. Поэтому иммунодепрессанты являются эффективными при лечении данного заболевания;
2. Клиническая картина зависит от природы аутоантигенов. Если аутоантиген присущ одному
органу, то развивается органоспецифических процесс, а если аутоантигены распространены, то
заболевание органонеспецифичне;
3. Проявления заболевания зависят от механизмов, лежащих в основе иммунного ответа, а именно:
продукция цитокинов, образование специфических антител или цитотоксических лимфоцитов;
4. Так как аутоантиген как нормальный компонент определенных клеток всегда присутствует, то
заболевание носит затяжной хронический характер с признаками самопидтримування.
Критерии отличия аутоиммунных заболеваний от аутоиммунных реакций:
1. У больных с аутоиммунным заболеванием должны быть выявлены циркулирующие
аутоантитела и / или развиваться реакции замедленной гиперчувствительности;
2. Должны быть установлены аутоантигены, вызывающих эту реакцию;
3. У лабораторных животных возможно моделировать подобную реакцию на установленный
аутоантиген, которая будет напоминать подобный процесс у человека;
4. Возможность переноса аутоиммунного процесса с помощью сыворотки больного или
сенсбилизованих лимфоцитов.
В 70 годы ХХ века Ф. Бернетом в клонально-селекционной теории было обосновано
явление иммунной толерантности к собственным антигенам. Это явление обеспечивается
отрицательной
селекцией
Т-клеток
в
тимусе
и
В-клеток
в
костном
мозге.
Иммунологическая толерантность – это неспособность к иммунного ответа, индуцированного
антигеном. Наряду с этим в норме существует небольшое количество аутоантител, которые
предназначены для элиминации отработанных клеток и их структур. Эти природные аутоантигены
не имеют отношения к возникновению аутоиммунных заболеваний, они лишь "санитары"
внутренней среды. Зато, под действием обычно неизвестного фактора (УФО, радиационное
воздействие, токсические воздействия, вирусная или иная инфекция, разрушение барьеров, ожоги
тяжелые травмы, операции и т.д.) антигены организма искажаются и воспринимаются собственной
иммунной системой как чужеродные, что является начальной точкой аутоиммунной ответы . Но
для полного развертывания аутоиммунного воспаления необходимым условием должно быть
искажение регуляции иммунного ответа, что проявляется развитием "запрещенных" клонов при
ослаблены гомеостатического контроля и / или мутацию лимфоидных клеток. При таких условиях
рецепторы для антигенов - идиотипы, которые при нормальных условиях способствовали бы
элиминации чужеродных антигенов - становятся "мишенью" для клеток иммунной системы, т.е.
антиидиотипом.
Вследствие
нарушения
равновесия
между
идиоптипичнимы
и
антиидиотипичными рецепторами в пользу последних и является началом аутоиммунного
процесса.
Причины потери иммунологической толерантности следующие:
• Антигенная мимикрия;
• Модификация аутоантигенов вирусами, химическими и физическими факторами;
• Потеря супрессивной активности;
• Мутации;
• Избыточная циркуляция аутоантигенов.
Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген не всегда несет
патологический потенциал. Так, например, распознавание собственных молекул ГКГ в случае
реализации иммунного ответа, антиидиотипична ответ против self-идиотипы т.д. – все это
позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию иммунного надзора.
В настоящее время описано очень большое количество аутоиммунных заболеваний.
Предполагают, что иммунная система при соответствующих условиях может развить иммунный
ответ против любого аутоантиген.
Аутоиммунные заболевания делятся на две группы:
1. органоспецифические - например, тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь
Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом),
2. системные (неорганоспецифични) - системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный
артрит и т.д.
К аутоиммунным заболеваниям относятся:
1. Системная красная волчанка.
2. Ревматоидный артрит.
3. Склеродермия.
4. Дерматополимиозит.
5. Смешанные болезни соединительной ткани.
6. Синдром Шегрена (сухой синдром).
7. Псориаз.
8. Витилиго.
9. Дерматит герпетиформный.
10. Пузырчатка обыкновенная.
11. Буллезный пемфигоид.
12. Болезнь (синдром) Рейтера.
13. Болезнь Бехтерева.
14. Рассеянный множественный склероз.
15. Острый (пост) инфекционный полиневрит (синдром Гийена-Барре).
16. Тяжелая миастения.
17. Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный).
18. Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом).
19. Сахарный диабет инсулинозависимый (I тип).
20. Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
21. Аутоиммунная полиендокринопатия.
22. Саркоидоз.
23. Идиопатический легочный фиброз.
24. Неспецифический язвенный колит.
25. Болезнь Крона (региональный энтерит).
26. Аутоиммунный гастрит, тип А.
27. Первичный билиарный цирроз.
28. Хронический активный гепатит.
29. Аутоиммунная энтеропатия.
30. Целиакия (глютенчутлива энтеропатия).
31. Гломерулонефрит.
32. Синдром Гудпасчера.
33. Аутоиммунный орхит.
34. Аутоиммунное бесплодие.
35. Первичный антифосфолипидный синдром.
36. Аутоиммунный увеит.
37. Симпатичная офтальмия.
38. Аутоиммунный конъюнктивит.
39. Узловатый полиартериит.
40. Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическое, полимиалгия).
41. Пернициозная анемия.
42. Аутоиммунная гемолитическая анемия.
43. Аутоиммунная тромбоцитопения.
44. Аутоиммунная нейтропения т.д.
В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и
стать причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических
заболеваниях (на ¬ пример, хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), - вторичным
и быть следствием заболевания, замыкая вадне круг патогенеза . Нередко у одного и того же
больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это касается аутоиммунной
эндокринопатии.
Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией,
злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными
состояниями - гипогаммаглобулинемией, селективным дефицитом ИgА, недостаточностью
компонентов комплемента и т.д. Системные аутоиммунные заболевания часто возникают в зрелом
возрасте.
Сейчас предложено примерно два десятка теорий, объясняющих причины срыва
толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них.
1. Теория запрещенных клонов. Известно, что во время индукции толерантности на
определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация
(разрушение) тех Т-и В-лимфоцитов, имеющих аутореактивнисть - способность реагировать с ауто
(self)-антигенами. Согласно теории запрещенных клонов, по тем или иным причинам в
загрудинная железе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т-и Влимфоцитов, что в будущем, при определенных обстоятельствах, может привести к срыву
толерантности.
2. Теория секвестрованных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани
ограждены гистогематические барьеры (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и
др.). В связи с этим во время созревания иммунной системы антигены таких тканей не
контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминация соответствующих клонов клеток. В
случае нарушения гистогематические барьеры и проникновения антигенов в кровоток собственные
иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и активируют весь механизм
иммунного ответа.
3. Теория расстройства иммунологической регуляции.
3.1. Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считают, что Т-лимфоцитысупрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела к собственным тканям,
поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Тсупрессоров потенциально аутореактивных В-клетки начинают реагировать на собственные
тканевые антигены, а аутоантитела, которые появляются, приводят к развитию аутоиммунного
заболевания.
3.2. Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В случае усиления их функции могут
создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-
лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормального функционирования Т-супрессоров.
Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме,
реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуляторных механизмов,
включающих прежде Т-лимфоциты - супрессоры и хелперы.
3.3. В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза согласно которой в
основе аутоиммунной патологии лежат нарушения иммунной регуляции, обусловленные
нарушением продукции соответствующих цитокинов Th1 и Тh2.
4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Современные
модели иммунного ответа предполагают, что иммунная система может саморегулироваться и
реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой
реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела к
собственным иммуноглобулинов (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был
ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной
структурой активного центра молекулы иммуноглобулинов. Сначала считали, что продукция
аутоантител к собственным иммуноглобулинов – результат нарушения процесса распознавания
«своего», и это является или причиной, или симптомом заболевания. Однако впоследствии
обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лиц, на основании чего
предположили, что продукт антиимуноглобулинов является физиологическим, а не
патологическим процессом. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в
которой контрольно-регуляторные воздействия зависят от множества взаимодействующих
компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы
специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют основную роль. Было сделано
предположение (NK Erne, 1974), что распознавание идиотипичных детерминант и развитие
антиидиотипичного иммунного ответа – центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза
антител. Эта теория получила название сетевого теории регуляции иммунного ответа.
Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-антиидиотипичних
взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Антиидиотипический ответ, который развивается
одновременно с обычной иммунным ответом, стимулируя или угнетая первую, в зависимости от
тех или иных обстоятельств обеспечивает ее саморегуляцию по типу обратной связи.
Таким образом, в случае осуществления иммунного ответа развиваются антитела,
иммунные комплексы и (или) клеточно-опосредованная иммунный ответ. Для того чтобы
сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им «работать» против собственных
тканей, одновременно включается регуляторный механизм, является сложной сеткой Т-, В-клеток
и антител, координированных как антиидиотипический иммунный ответ. Этот механизм
обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждением органов-мишеней при
бесчисленных иммунных реакций, генерируемых хозяином в пределах собственного организма.
Из сказанного становится понятным, что нарушения идиотип-антиидиотипических
взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.
5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Установлено, что многие
вещества химического или биологического природы способны индуцировать активацию Влимфоцитов. Это приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела
относятся к IgМ. Если поликлональным активациям подверглись аутореактивные В-лимфоциты,
которые продуцируют аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.
Поликлональные активаторы В-лимфоцитов: липополисахарид, очищенный белок туберкулина,
протеин А Staphylococcus aureus, белок, ассоциированный с липидом А, Т-клеточные и
макрофагальные лимфокины, Fc-фрагмент иммуноглобулинов, протеолитические ферменты
(например, трипсин), полианионов (например, декстрана сульфат), антибиотики (например,
нистатин, амфотерицин В), микоплазма, некоторые вирусы и вирусные компоненты (ЕВV, вирус
кори, БТШ), паразиты (Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae).
6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.
Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью
активировать большое количество Т-и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности
этих клеток. Выше упоминалось, что по классическому варианту антигенного распознавания Тхелперы активируются под влиянием взаимодействия ТАГРР и пептида, который презентует АПК
в ассоциации с молекулой ГКГ класса II. При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитовхелперов могут быть активированными.
Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем подругому. В этом случае суперантиген не поглощается АПК и не поддается обычному
перевариванию (процессинга) с образованием пептида. Он словно обходит этот необходимый для
специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельна частью β-цепи
Т-клеточного отличительного рецептора вне его антигенспецифичной зоной (сайтом). Происходит
своеобразное перекрестное связывание молекул ГКГ АПК с Т-клеточным опознавательным
рецептором. По такому механизму активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременно
активация большого их количества.
Чужеродные суперантигены описано для Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и
т.д.; токсин, обусловливает синдром токсического шока; эксфолиативные токсины), Staphylococcus
pyogenes (еритрогенний токсин, токсины А, В, С, D), для Mycoplasma arthritidis.
Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния):
пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи,
ревматическая лихорадка, артрит и т.д.
Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, содержащиеся в геноме клетки в
форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Тлимфоцитов как суперантиген.
7. Теория генетической предрасположенности.
Согласно современным данным, существует генетическая детерминированная
предрасположенность к развитию аутоимунных заболеваний. Эта склонность контролируется
менее шести генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них размещены в ГКГ
(НLА) человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первоочередной.
Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в НLАфенотипе человека следующих антигенов: DR2, DRЗ, DR4 и DR5. Например, РА ассоциируется с
НLА-DR4, тиреоидит Хашимото - с НLА-DR5, рассеянный множественный склероз - с НLА-DR2,
СКВ - с НLА-DRЗ.
Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются гораздо чаще у женщин, чем у
мужчин. Например, частоте системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин.
Считают, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.
8. Теория молекулярной мимикрии. Термин «мимикрия» в свое время был предложен для
объяснения сходства, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов
антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавания иммунной системой не
происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. На сегодняшний день
теория молекулярной мимикрии представлена в двух вариантах.
А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно имеют
перекрестную реактивность с антигенными детерминантами хозяина, возможно, не за счет
идентичности, а за счет довольно выраженной подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет
свое объяснение. Действительно, самая главная (и, очевидно, начальная) роль иммунной системы
заключается в том, чтобы защитить организм от инфекций: основные клетки иммунной системы –
Т- и В-лимфоциты – оснащены антигенраспознающими рецепторами различной специфичности,
что позволяет им распознать любой инфекционный агент, который проникает в организм.
Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными
механизмами: 1) продукцией гуморальных антител 2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов.
При первом механизма защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их
токсины, создавая иммунные комплексы, за второго механизма для спасения всего организма
цитотоксических Т-лимфоцитов приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся
внутриклеточные возбудители.
Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам зачастую содержит
иммунологический компонент в виде или иммунных комплексов или цитотоксических Тлимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система
должна выбирать силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для
элиминации возбудителя, но безвредной для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а)
степени выраженности и продолжительности инфекции б) повреждающего действия патогена и
степени иммунного ответа, в) количества и значимости клеток хозяина, разрушенных во время
попыток элиминации внутриклеточных возбудителей.
Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, подобных, если не идентичных, к
антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоциты, здятж реагировать с этими антигенами, были
элиминированы в период создания толерантности, то защитную способность иммунной системы
было бы возбуждено, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно проникать в
организм. Однако это не так: Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты,
имеющие антигены, подобные антигенов хозяина (антигены, перекрестно реагирующие), могут
реагировать с собственными клетками, то есть, обладают аутореактивностью.
Таким образом, при создании толерантности в эмбриональный и ранний постнатальный
период полного разрушения аутореактивных Т-и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив
аутореактивных Т-и В-лимфоциты, организм расширяет возможности иммунной системы
противостоять инфекционным агентам с подобными антигенными структурами. И, как следствие,
развитие протективного антиинфекционной иммунного ответа при определенных условиях может
приводить к развитию аутоиммунной ответа.
Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде
продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) завершается развитием
аутоиммунного заболевания.
Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто, self)
антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного
воздействия инфекционных агентов, свободных радикалов, азота оксида NO, ксенобиотиков,
лекарственных средств, факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое
излучение , низкая температура и т.д.). В результате таких воздействий аутоантигены меняются и
распознаются иммунной системой как чужеродные (non-self). Аутоантитела и цитотоксические
лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с прямыми
аутоантигенами за счет перекрестной реактивности мимикрии.
В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях
принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает
организм от экзогенной интервенции, – гуморальные антитела, иммунные комплексы,
цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные
факторы могут действовать как порознь, так и совместно.
В случае прямого действия аутоантител на клетки и ткани организма, как правило,
активируется система комплемента, что способствует их разрушению. Возможен вариант
«включения» механизма антителозависимую клеточно-опосредованного лизиса, т.е. с участием Кклеток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых
клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее
разрушения.
В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из
аутоантиген и аутоантител, различные причины могут приводить к их оседания в
микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и т.п.) или в местах
гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождения
крупных сосудов и т.п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент,
накапливаются гранулоциты и моноциты, которые выделяют различные ферменты. Все это
обуславливает гибель клеток «шокового» органа.
Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани
(околососудистых инфильтрация с последующим развитием килингового эффекта, привлечением
большого количества клеток воспаления).
В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток. тканей большое
внимание уделяют провоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ФНО-α, γ-ИФН, ИЛ-2, а также
"включение" механизмов апоптоза. Сегодня есть доказательства того, что аутоиммунные
повреждения тканей могут: быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas
+ FasL и включение апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например В-клеток
поджелудочной железы, и олигодендроциты под влиянием различных стимулов (прежде
цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивных Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL
могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотические смерть клеток-мишеней.
Наличие аутоантител сама по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах
аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц, и они участвуют в
поддержании гомеостаза, обеспечивают вывод продуктов метаболизма, идиотипичний контроль и
другие физиологические процессы.
Согласно приведенным данным, определяют понятие «аутоиммунный процесс» и
«аутоиммунное заболевание»:
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) – это форма иммунного ответа, индуцированная
аутоантигеннимы детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из механизмов
поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы
незначительна;
Аутоиммунное заболевание – это патологический процесс, в патогенезе которого важную
роль играют аутоантитела и (или) клеточный аутоиммунный ответ.
Признаки, по которым то или иное заболевание можно отнести к разряду аутоиммунных,
сформулированы еще Л. Витебской (1961):
1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена,
ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантиген, против которого направлена иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или
цитотоксические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели
заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для
заболевания.
Общие принципы имунолабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний
основываются на следующих признаках:
1. Наличие специфических аутоантител.
2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляют при помощи РБТ и теста
ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантиген).
3. Повышение уровня γ-глобулина и (или) IgG.
4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, что приводит к повышению
иммунорегуляторного индекса.
5. Снижение уровней СЗ и С4.
6. Откладывание иммунных комплексов в пораженных тканях (ИgС, ИgМ, СЗ, С4, фибрин).
7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей.
8. Определение НLА-фенотипа.
Материалы, необходимые для самоподготовки
1. Клиническая иммунология и аллергология / учебник под ред. проф. Г.М. Дранника .- К.Здоровье, 2006. - 888 с.
2. Андрейчин М.А., Чопяк В.В., Хозяйственный И.Я. Клиническая иммунология и
аллергология. - Перинатальная 2005. - 372 с.
3. Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В. Клиническая иммунология и аллергология. - М.: Новая
книга. - 2006. - 528 с.
Контрольные задания к теме «Иммунология опухолей. Аутоиммунные заболевания» (тема 8)
1.СА-125 – онкомаркер, специфический для:
А. Рака поджелудочной железы
В. Рака молочной железы
С. Рака яичников
D. Рака легких
Е. Рака прямой кишки
2. Больной 60 лет жалуется на отсутствие аппетита, тяжесть в эпигастрии, тошноту, общую
слабость. Болеет 2 месяца. Периферические лимфоузлы не увеличены. Язык сухой, обложен белым
налетом. Брюшная стенка болезненная в эпигастрии. В кале реакция на скрытую кровь
положительная. Ваш диагноз?
А. Хронический гастрит
В. Язвенная болезнь
С. Хронический холецистит
D. Рак желудка
Е. Рак кишечника
3. Определение злокачественных клеток в региональных лимфоузлах свидетельствует об:
А. Активации клеточного иммунного ответа
В. Гиперреактивности организма
С. Отсутствии иммунного ответа
D. Адекватный иммунный ответ
Е. Вероятности метастазировании
4. Определение опухоль-специфических антигенов дает возможность:
А. Установить изменение антигенной структуры опухоли
В. Исключить диагноз онкопатологии
С. Оценить активность иммунного ответа
D. Выявить нарушение специфического иммунного ответа
Е. Определить рецидив или метастазирование опухоли
5. Женщина 37 лет жалуется на боль в коленных, лучезапястных, мелких суставах кистей рук,
утреннюю скованность в суставах длительностью до 2 часов, повышенную утомляемость. Заболела
3 года назад. При осмотре: припухлость, дефигурация, болезненности при пальпации и движениях
в перечисленных суставах. На рентгенограмме кистей: эпифизарный остеопороз, сужение
суставной щели, одиночные узуры. Какой механизм развития заболевания является ведущим?
А. Влияние бактериального агента
В. Генетически-детерминированные аутоиммунные процессы
С. Снижение содержания протеогликанов хрящевой ткани
D. Связь с антигеном HLA B27
Е. Отложение микрокристаллов уратов
6. Больная 26 лет жалуется на одышку при физической нагрузке, сухой кашель, боль в мелких
суставах кистей и стоп, повышение температуры до 380С, похудение, выпадение волос, высыпания
на лице красного цвета. Объективно: состояние больной тяжелое, гиперемия лица, спинки носа,
изменение формы проксимальных межфаланговых суставов. АД 100/70 мм рт. ст., ЧСС 100/мин.
Границы сердца смещены влево, тоны ослаблены, систолический шум на верхушке. При
рентгеноскопии органов грудной клетки утолщение междолевой плевры, увеличение левого
желудочка. ОАК: Эр. – 2,6х1012/л, Hb-96г/л, лейк.3,3х109/л, СОЭ-68 мм/ч. ОАМ: белок-1,65г/л, Эр.8-10 в поле зрения, гиалиновые цилиндры-4-5 в поле зрения. О каком заболевании идет речь?
А. Ревматический эндокардит
В. Инфекционный эндокардит
С. Инфекционно-аллергический миокардит
D. Системная красная волчанка
Е.Системная склеродермия
7. Больной 52 лет жалуется на боль в суставах, мышцах, слабость в мышцах, першение в горле во
время еды. Болеет около года. Лечится нестероидными противовоспалительными препаратами без
улучшения, состояние постепенно ухудшается. При осмотре: самостоятельные движения туловища
и конечностей затруднены, в параорбитальной области и на груди – темная эритема. Пальпация
скелетных мышц болезненна. Левая граница сердца расширена влево на 2 см, тоны ослаблены,
систолический шум над верхушкой. Какой наиболее вероятный патогенетический механизм
развития данного заболевания?
А. Синтез миозин-специфических антител
В. Синтез антимикросомальных антител
С. Образование антител к РНК
D. Образование антител к нативной ДНК
Е. Образование антинуклеарных антител
8. У больного 42 лет язвенный колит, острая форма, тяжелое течение, тотальное поражение
кишечника, активность III степени, токсическая дилятация толстой кишки. Что необходимо
назначить в случае значительного повышения гамма-глобулинов?
А. Глюкокортикоиды
В. Витамины группы В
С. Анаболические гормоны
D. Неспецифические противовоспалительные средства
Е. Цитостатики
9. Девочка 10 лет болеет около 6 месяцев, когда впервые отметила проявления артрита правого
коленного сустава, через 1,5 мес такие же изменения возникли в голено-стопных суставах,
несколько дней назад в процесс втянулся правый луче-запястный сустав. Периодически
наблюдается субфебрилитет. В общем анализе крови СОЭ-25мм/ч, реакция Валера-Роузе 1:32.
Установлено диагноз ревматоидного артрита. Какое из перечисленных средств является
наилучшим для последующего лечения?
А. Метотрексат
В. Вольтарен
С. Кризанол
D. Делагил
Е. Преднизолон
10. У больной 42 лет через 1,5 мес после лечения (сульфаниламидами и пенициллином) появилась
общая слабость, боль в суставах, повысилась температура до 380С. При обследовании установлено
увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, папулезные высыпания с лихенификацией
кожи. В анализе крови: умереренная анемия, лейкопения, СОЭ 40 мм/ч. Укажите самый важный
метод дифференциации лекарственной аллергии с поражением многих органов и системной
красной волчанки.
А. Клинический анализ крови
В. Ревмопробы
С. Титр реакции Валера-Роузе
D. Определение LE-клеток в крови
Е. Определение антител к нативной ДНК
Ответы к тестам темы "Иммунология опухолей. Иммунные аспекты аутоиммунной патологии"
1-C, 2-D, 3 - E, 4-A, 5-B, 6-D, 7-A, 8-E, 9-A, 10-Е.