Глава 24 Нутриционная поддержка при Метаболическом

Питание при Метаболическом Синдроме
Тема 24
Модуль 24.2
Инсулинорезистентность: Описание и Последствия
Хосе Мануел Фернандес-Реал
Цели изучения



Диагноcтика инсулинорезистентности;
Изучить роль инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых заболеваний;
Описать общие черты атеросклероза и синдрома инсулинорезистентности;

Изучить понятие о риске диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Содержание
1. Практическая оценка инсулинорезистентности
1.1 Методы, основанные на показателях инсулина и глюкозы натощак
1.1.1 Инсулин натощак
1.1.2 Гомеостатическия модель оценки (ГMО)
1.1.3 Другие показатели натощак
1.2 Тест на толерантность к инсулину
1.3 Методы, основанные на пероральном тесте переносимости глюкозы
1.4 Другие показатели
2. Инсулинорезистентность: болезнь или физиологическое состояние?
3. Клинические синдромы, связанные с инсулинорезистентностью
4. Клинический случай
5. Тест на самооценку
Основные положения




Инсулинорезистентность может быть рассчитана относительно простым путем;
Важно знать и различать ограничения по каждому
суррогатному
показателю
инсулинорезистентности;
Пациенты с диагнозом инсулинорезистентности, полученным на основании этих показателей,
имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистого заболевания или диабета;
Необходимо с осторожностью интерпретировать ограничения подобных прогностических
заключений.
1. Практическая оценка инсулинорезистентности
1.1 Методы, основанные на значениях инсулина и глюкозы натощак
Выявление инсулинорезистентности у эугликемических пациентов, особенно в случае высокого
риска при диабете 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваниях, опосредованных семейным
анамнезом, является существенным элементом эффективного планирования раннего
вмешательства и борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями (1, 2) (Рис. 1, Рис. 2, Рис. 3).



Действие инсулина: изменение концентрации
глюкозы в плазме на единицу концентрации
инсулина.
Инсулинорезистентность (ИР): биологическая
реакция на инсулин, которая при данной
концентрации инсулина в крови ниже той, что
считается «нормой».
ИР это сниженная способность инсулина оказывать
свое биологическое действие на ткани.
Рис. 1 Инсулинорезистентность.
Рис. 2
Рис. 3 Кривая идеальной реакции на дозу.
Влияние гормона – по вертикали, концентрация
гормона – по горизонтали.
1.1.1 Инсулин натощак
Концентрация инсулина натощак (3), продукт глюкозы сыворотки крови и инсулина или их
отношение (4) используется как суррогатный показатель чувствительности к инсулину. Эти
показатели взаимосвязаны с «золотым стандартом измерения» у людей с нормальными
показателями глюкозы натощак, но они объясняют лишь некоторые аспекты разнообразного
действия инсулина (5 – 25%) (4, 5) (Рис. 4). Это легко объясняется тем, что концентрация инсулина
натощак определяется не только чувствительностью к инсулину, но и секрецией инсулина, его
распределением и деградацией.
Польза
Эпидемиологические
Исследования
Недостатки
Объясняет только 5 – 25%
процентов
разнообразного действия
инсулина (зависит от S
секреции,
распределения и
деградации)
Рис. 4 Практическая оценка
инсулинорезистентности. Концентрация
инсулина сыворотки крови.
Повышенный уровень инсулина говорит об устойчивости к инсулину. Нельзя поставить точный
диагноз, основываясь лишь на уровне инсулина, особенно у пациентов с плохими показателями
глюкозы натощак или переносимости глюкозы. При отказе функции бета-клеток снижается уровень
инсулина в крови. При гипергликемии тоже не совсем верно использовать гиперинсулинемию как
предвестник инсулинорезистентности. У эугликемических пациентов нормой инсулина сыворотки
крови является 3 – 32 mU/L. Некоторые авторы используют значение 17 mU/L как порог
определения инсулинорезистентности (1) (Рис. 5). Пульсирующий характер инсулина,
физиологически выделяемого поджелудочной железой, может привести к быстрым изменениям в
концентрации инсулина сыворотки крови, что, в дальнейшем, осложняет объяснение данных
теста.


Нормой инсулина сыворотки крови для
эугликемических пациентов считается 3 – 32 mU/L
Некоторые авторы используют 17 mU/L как порог
показателя уровня инсулина для определения
инсулинорезистентности
Так просто?
Рис. 5 Практическая оценка
инсулинорезистентности
1.1.2 Гомеостатическая модель оценки (ГМО)
В данной модели чувствительность к инсулину рассчитывается из концентрации инсулина и
глюкозы сыворотки крови в равных (или примерно равных) соотношениях, измеренных натощак
(Рис. 6) (6, 7).
ГМО = гликемия (ммоль/л) * инсулинемия (mU/л)
22.5
Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Teacher DF, Turner
RC: Homeostatis model assessment; insulin resistance and b-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.
Diabetologia 28: 412 419,-1985
ИИРН = гликемия (ммоль/л) * инсулинемия (mU/л)
25
Duncan MH, Singh BM, Wise PH, Carter G, Alaghband-Zadeh J: A simple
measure of insulin resistance. Lancet 346:120-121, 1995
Рис. 6 Практические модели оценки
инсулинорезистентности ГМО и ИИРН (индекс
инсулинорезистентности натощак)
Функция ГМО – рассчет инсулинорезистентности посредством модели гомеостаза глюкозы, которая
принимает во внимание распределение, продукцию и расщепление глюкозы. Продукция и
расщепление глюкозы считаются независимыми от концентрации глюкозы, инсулина и индекса
инсулинорезистентности (R). Роль R как функции производства и потребления глюкозы равна
единице (R=1) в случае нормального гомеостаза, и большие значения указывают на
инсулинорезистентность как в печени, так и в периферических тканях. В рассчете по модели ГМО
измерение глюкозы и инсулина достаточно для выявления инсулин-резистентности на
количественной основе. Однако, это не дает гарантию того, что два человека с таким же
значением глюкозы и инсулина имеют такую же чувствительность к инсулину. Далее остается
неопределенной ткань, ответственная за инсулин-резистентность (печень или периферическая
ткань), тогда как в эугликемической связи или в минимальной модели именно периферическая
инсулин-чувствительность имеет особое значение. Рассчет индекса по ГМО (3 показателя глюкозы
натощак и инсулина):
ГМО-R= G0 x I0 / k
Концентрация глюкозы сыворотки крови (G0) – в (ммоль/л), инсулин (I0) – в (mU/л).
Значение k – рассчитано и равняется 22,5 (6, 7).
Некоторые
исследования
описывают
неточность
подобных
суррогатных
показателей
инсулинорезистентности у худощавых и страдающих ожирением подростков, в период полового
созревания и имеющих риск нарушения регуляции уровня глюкозы (8). Другие работы,
сравнивающие чувствительность к инсулину в ГМО и мини-моделях, показали между ними сильные
взаимосвязи (9, 10), хотя слабые (11, 12) и незначительные тоже были описаны (8). Эти
разногласия должны интерпретироваться не как неудача индекса ГМО, а как существенная
особенность, присущяя данному индексу.
Простота в применении индекса ГМО делает его часто используемым. Рекомендуемые значения
для рассчета инсулинорезистентности должны оцениваться для каждой популяции (90 процентов).
Matthews в своем исследовании обнаружил, что показатель нормальной чувствительности к
инсулину, используя ГМО колеблется между 1.21 – 1.45 и 2.6 – 2.89 у инсулинорезистентных
пациентов. Разные авторы обычно используют значение ГМО, равное 2.8 – 3, как порог для
определения инсулинорезистентных среди эугликемических пациентов (1).
1.1.3 Другие показатели натощак
В таблице 1 можно увидеть несколько индексов инсулинорезистентности, рассчитанных с помощью
показателей инсулина натощак и концентрации глюкозы (9, 11, 13 – 18).
Таблица 1
Формула
Ссылка
Инсулин натощак
I0
3
ГМО
(I0 x G0) / 22.5
7
Индекс инсулинорезистентности
натощак
(I0 x G0) / 25
13
Отношение инсулина и глюкозы
I0 / G0
4
Raynaud
40 / I0
14
Bennet
1 / (log I0 x log G0)
18
QUICKI
1 / (log I0 x log G0)
15
Avignon (Sib)
108 (I0 x G0 x VD)
16
Mc Auley
е[2,68-0,28 Ln{I-0,31 Ln/Tg0]
17
Расшифровка значений: G0 – Глюкоза натощак; I0 – Инсулин натощак; VD – 150 мл/кг веса; Tg –
Триглицериды.
1.2 Тест на толерантность к инсулину
Данный метод стал первым методом, разработанным для реальной оценки инсулинчувствительности (19). Он основан на измерении кривой снижения глюкозы после введения
инсулина (обычный инсулин, 0.1 U/кг). Концентрация глюкозы сыворотки крови измеряется
каждые 5 минут, начиная с 10 минуты после введения препарата и продолжая 40 минут. Значения
выстроены в логаритмической шкале, демонстрируя, в большинстве случаев, линейное снижение.
Снижение кривой (КITT) – суррогатный показатель инсулин-чувствительности (Рис. 7).





Определение: мера снижения глюкозы сыворотки
крови после введения 0.1 ЕД/кг обычного инсулина
KITT =0.693/ t1/2 глюкозы
Недостатки:
*зависимость от времени: исчезновение глюкозы –
процесс много-экспоненциальный, но не
моноэкспоненциальный.
*достигнуты фармакологические значения
инсулинемии
Рис. 7 Практическая оценка
инсулинорезистентности. Тест на
толерантность к инсулину
В данной модели предполагается единая многокомпонентная модель глюкозы, где инсулин
исчезает через потребление глюкозы периферическими тканями и подавление продукции
эндогенной глюкозы. Предполагая, что уровень распределения глюкозы – 200 – 250 мл/кг, можно
рассчитать уровень расхода глюкозы. Как показатель КITT так и уровень расхода коррелируют с
измерениями, полученными в малой модели (20).
Среди недостатков этой методики (Рис. 7):
 Значение КITT зависит от временного отрезка, отведенного на его рассчет, так как
расстворение глюкозы не моноэкспоненциальный, а мультиэкспоненциальный процесс (21);
 тестом достигается фармакологическая, но не физиологическая, концентрация инсулина
сыворотки крови (примерно 150 нмоль/л после инъекции);
 гипогликемия является наиболее важным недостатком. Ее неврологическое и сердечнососудистое влияние, контр-регуляторная реакция – являются антагонистами эффективности
инсулина и нарушают правильность измерения чувствительности к инсулину.
1.3 Методы, основанные на пероральном тесте переносимости глюкозы
(Таблица 2)
Таблица 2 Индексы инсулинорезистентности, полученные пероральным тестированием
переносимости глюкозы
Формула
Ссылка
Отношение инсулина к
глюкозе 120 мин
I120 / G120
19
Индекс инсулинчувствительности
m / MPG / log MSI
20
104 /
Composite
(G0 x I0) x (MPG x MSI)
8
21
Avignon (Si2h)
10 / (G120 x I120 x VD)
16
Avignon (SiM)
[(w x Sib) + Si2h] / 2
16
Расшифровка значений: G0 - гликемия натощак; G120 - гликемия через 120 минут после
орального теста на переносимость глюкозы; I0 - инсулин натощак; I120 - инсулин через 120 мин
после перорального теста на переносимость глюкозы; MPG - среднее между G0 и G120 мг/день;
MSI - среднее между I0 и I120 mU/мл; m - (75000 мг + (G0- G120) х 0.19 х вес (кг)/120 минут; w среднее от SI2h/Sib.
Во время перорального теста на переносимость глюкозы (ОТПГ) происходит постоянное
взаимодействие бета-клеток и тканей, чувствительных к инсулину. Изменения в процессе
выделения инсулина быстро отражаются на концентрации глюкозы, и соответственно, изменения в
продукции или потреблении глюкозы определяют изменения в секреции инсулина. Этот замкнутый
круг затрудняет разделение физиологического статуса бета-клеток или лишних тканей
поджелудочной железы и интерпретацию результатов ОТПГ.
Гипергликемия и гиперинсулинемия во время ОТПГ говорят о нечувствительности к инсулину, но,
что касается функционирования бета-клеток, точного заключения дать невозможно. И напротив,
значения гипергликемии и субнормального инсулина постоянны при дисфункции бета-клеток, но,
опять же, невозможно дать однозначного заключения об инсулинорезистентности (Рис. 8).
Рис. 8 Практическая оценка
инсулинорезистентности при помощи методов,
основанных на пероральном тесте переносимости
глюкозы.
1.4 Другие индексы
Другие авторы выявили, что чем больше отношение триглицериды к липопротеинам высокой
плотности (TГ/ЛПВП) – концентрация холестерина, тем выше инсулинорезистентность пациента, и
предложили принимать значение этого отношения за расчет чувствительности к инсулину, равный
по точности показателям концентрации инсулина сыворотки крови натощак и другим суррогатным
параметрам, использующим уровни концентрации глюкозы в крови натощак и инсулина для
выявления действия инсулина (22). Отношение TГ/ЛПВП – концентрация холестерина – больше или
равное 3.5 указывает на инсулин-устойчивых пациентов, с приемлемым уровнем чувствительности
и специфичности. По идее авторов, измерение концентрации липидов в крови гораздо более
стандартизированно по сравнению с описанием концентрации инсулина в крови натощак, так что, в
случае с отношением триглицеридов к липопротеинам высокой плотности TГ/ЛПВП, является
более возможым найти специальное выраженное значение, применимое клинически. Данное
отношение не только оценивает инсулин-резистентность, но и выявляет пациентов с атерогенным
липопротеиновым профилем, что говорит о повышенном риске сердечно-сосудистого заболевания
(22).
2. Инсулинорезистентность: болезнь или физиологическое состояние?
Инсулинорезистентностью называется состояние, при котором не возникает нормальной реакции
на действие инсулина (Рис. 1, Рис. 2, Рис. 3). На начальных стадиях, пока секреция инсулина
остается прежней, нарушений в метаболизме глюкозы не возникает (23). Ожирение и старший
возраст – два наиболее распространенных фактора, связанных с инсулинорезистентностью (23 –
25), хотя последний остается под вопросом. Инсулинорезистентность также связана с
гипертензией и дислипидемией (24, 25). Зачастую, пациенты с нормальным уровнем глюкозы могут
быть инсулинорезистентны. Например, было вычислено, что примерно 25% людей кавказской
группы инсулинорезистентны (Рис. 1, Рис. 2, Рис. 3).
Под термином «инсулинорезистентности», используемом в клинических и экспериментальных
условиях, понимается неспособность инсулина поддерживать нормальный уровень глюкозы в
крови. Субнормальный эффект действия инсулина требует наличия «выше-чем-обычной»
концентрации инсулина для поддержки нормальной гликемии и нормального использования
глюкозы
тканями,
на
которые
действует
инсулин.
Таким
образом,
термин
«инсулинорезистентность» означает существование метаболической инсулинорезистентности,
которая предполагает неадекватное влияние инсулина на метаболизм глюкозы, но не отражает
другие аспекты действия инсулина. Однако, инсулин, наиболее мощный анаболический гормон,
оказывает многостороннее влияние на метаболизм липидов и протеинов, перемещение ионов и
аминокислот, клеточный цикл и пролиферацию, дифференциацию клеток и синтез окиси азота
(NO). Диагноз диабета 2 типа может следовать за плохими показателями глюкозы натощак (IFG)
или переносимости глюкозы (IGT). Эти нарушения гомеостаза глюкозы происходят из-за клеточных
нарушений в процессе действия инсулина (Рис. 9). Наличие либо IFG или IGT в Американской
Ассоциации Диабета получило название «предиабета». Выявлено, что состояние предиабета может
длиться до 10 лет перед развитием диабета 2 типа, совместно с возможностю начала развития
сердечно-сосудистых заболеваний.
До желтой вертикальной линии – нарушение показателя
глюкозы натощак; желтая линия – диабет; после желтой
линии – серьезная гипергликемия.
Зеленая линия – глюкоза после еды; сиреневая – глюкоза
натощак; желтая – инсулинорезистентность, красная –
секреция инсулина.
В зависимости от продолжительности заболевания .
Рис. 9 Естественное развитие диабета 2 типа.
Пациенты с диабетом 2 типа обычно инсулинорезистентны. Большое число пациентов, страдающих
ожирением и диабетом 2 типа продуцируют инсулин, но их производство инсулина не согласуется
со сниженной активностью инсулина в их клетках. Люди с ожирением испытывают сниженную
чувствительность к действию инсулина как в организме, так и в инсулин-чувствительных тканях
(скелетная мышца, жировая ткань, печень).
Инсулинорезистентность, предиабет и диабет 2 типа связаны единым патофизиологическим
процессом. На первых стадиях клетки мышечной и жировой тканей, печени не используют инсулин
как следует. Поджелудочная железа компенсирует это тем, что пытается удовлетворить
необходимость в инсулине, производя больше инсулина. Таким образом, при повышении уровня
инсулина в крови, устанавливается нормальный уровень глюкозы. Спустя некоторое время, когда
происходит отказ в производстве инсулина, инсулинорезистентные пациенты повышают как
уровень глюкозы в крови, так и уровень инсулина.
Измененная толерантность глюкозы приводит к повышению риска развития диабета 2 типа и/или
сердечно-сосудистого заболевания (Рис. 10, Рис. 11, Рис. 12, Рис. 13).
Под графиком: метаболический статус гомеостатической
модели оценки инсулинорезистентности (ΔI30-0min / ΔG200min). Значения столбиков: отсутствие; низкая секреция
инсулина; инсулинорезистентность; наличие обоих
факторов.
Low = низкая; High = высокая.
По вертикали – проценты.
Рис. 10 Развитие диабета 2 типа (7-летний
процесс)
Под графиком: метаболический статус гомеостатической
модели оценки инсулинорезистентности
(DI30-0min / DG20-0min).
Значения столбиков: низкая секреция инсулина,
инсулинорезистентность (переход в состояние диабета 2
типа); нет перехода.
Low = низкая; High = высокая.
По вертикали: систолическое артериальное давление
(мм/Hg).
Рис. 11 Среднее систолическое давление и
инсулинорезистентность / категория секреции
Под графиком: метаболический статус гомеостатической
модели оценки инсулинорезистентности
(DI30-0min / DG20-0min).
Значения столбиков: низкая секреция инсулина,
инсулинорезистентность (переход в состояние диабета 2
типа); нет перехода.
Low = низкая; High = высокая.
По вертикали: холестерин (липопротеины высокой
плотности).
Рис.12 Среднее для холестерина,
липопротеинов высокой плотности и
инсулинорезистентность / категория секреции
Под графиком: метаболический статус гомеостатической
модели оценки инсулинорезистентности:
инсулинорезистентность высокая; низкая секреция
инсулина – развивают диабет 2 типа. Не развивают
диабет.
Рис.13 Средние уровни триглицеридов и
инсулин-резистентность / категория секреции
Исследования показали, что пациенты с измененной переносимостью глюкозы демонстрируют
развитие диабета 2 типа в течение 10 лет и обретают риск сердечно-сосудистого заболевания (26).
3. Клинические синдромы, связанные с инсулинорезистентностью
Синдром инсулинорезистентности – это совокупность нарушений, включающая центральное
ожирение, непереносимость глюкозы, дилипидемию, высокую свертываемость крови и
гипертензию, которые поддерживают развитие сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых
заболеваний, рака, поликистоза яичников (PCOS) и неалкогольного жирового повреждения печени
(Рис. 14).
Уровни непереносимости
глюкозы
Нарушенная глюкоза
натощак
Нарушенная переносимость
глюкозы
Аномальный метаболизм
мочевой кислоты
Концентрация мочевой
кислоты в крови
Фильтрация мочевой
кислоты в почках
Дислипидемия
Триглицериды
Липопротеины-С высокой
плотности
Липопротеины низкой
плотности
Постпрандиальная липемия
Гемостаз
Ингибитор-1 активатор
плазминогена
Фибриноген
Гемодинамика
Деятельность
симпатической нервной
системы
Почечная ретенция натрия
Кровяное давление (50%
пациентов с гипертензией
инсулинорезистентны)
Дисфункция эндотелия
Адгезия мононуклеаров
Плазменная концентрация
молекул адгезии
Концентрация
асимметричного диметил
аргинина в крови
Эндотелий-зависимое
расширение сосудов
Репродуцирование
Синдром поликистоза
яичника
Reaven, Circulation 2003
Рис. 14
Нарушения, связанные с инсулинорезистентностью, совместно с дисфункцией эндотелия, могут
быть компонентами патогенеза атеросклероза. На самом деле инсулинорезистентность может
вносить свой непосредственный вклад в дисфункцию эндотелиальной клетки и в атеросклероз.
Активация окиси азота (NO) в клетке эндотелия посредством инсулина, которая способна
оказывать положительный антиатерогенный эффект расширения сосудов при помощи NO, может
быть нарушена у инсулин-резистентных пациентов (27).
Парижское Проспективное Исследование показало, что пациенты с высшими показателями
инсулина в крови имели в 2.5 раза более высокий риск смертности от коронарной болезни сердца,
чем пациенты с низшими показателями (р < 0.001) (28). Похожую тенденцию уловило и Квебекское
Сердечно-сосудистое Исследование. Среди 2000 человек, наблюдаемых в течение 5 лет, те, что
находились в верхней четверти шкалы по показателям инсулина натощак имели риск развития
коронарной болезни сердца в 8 раз выше, чем у группы людей с показателями инсулина натощак в
рамках нижней четверти (29). Эти взаимосвязи, однако, не доказывают еще причинную связь
между инсулинорезистентностью (гиперинсулинемией) и атеросклерозом. Способность нескольких
суррогатных показателей инсулинорезистентности предсказать сердечно-сосудистое заболевание
остается под вопросом (Рис. 15, Рис. 16, Рис. 17).
a. Распространенность коронарной болезни сердца.
По вертикали: распространенность метаболического
синдрома. Значения графических столбиков (по
горизонтали): IGT – нарушенная переносимость
глюкозы; IFG – нарушенная глюкоза натощак; DM –
сахарный диабет (СД). Нижняя строчка – % от населения.
b. Распространенность метаболического синдрома
(МС) в США у населения старше 50 лет.
По вертикали: распространенность коронарной болезни
сердца. Значения графических столбиков (по
горизонтали): нет МС/нет СД; МС/нет СД; СД/нет МС;
СД/МС. Нижняя строчка – % от населения.
Рис. 15
HOMA IR – гомеостатическая модель оценки
инсулинорезистентности. OR = Odds ratio – (95%
доверительный интервал).
Рис. 16 Прогнозирование сердечно-сосудистого
заболевания посредством ГМО
А. Процент имеющих МС.
В. Процент (серый – диабет, черный – сердечнососудистое заболевание). Tertile – треть.
Рис. 17 Модели оценки не могут предсказать
сердечно-сосудистое заболевание.
4. Клинический случай
Мужчина 62 лет жалуется своем врачу общего профиля на головную боль. Он курит по 10 сигарет в
день. Он проводит 8 часов в день в офисе. Его рост – 1.65 м, вес – 88 кг, охват талии – 110 см,
кровяное давление – 151/92 и гликемия натощак – 112 мг/дл. Концентрация холестерина
(липопротеины высокой плотности) сыворотки крови составляет 39 мг/дл и триглицериды
сыворотки крови – 292 мг/дл.
Вопросы:
1. Есть ли у данного пациента инсулинорезистентность?
2. Нужно ли анализировать инсулин сыворотки крови?
3. Концентрация инсулина сыворотки крови 15 mU/л. Можно ли сказать, что данный пациент
определенно инсулин-резистентен?
4. Имеется ли у пациента повышенный риск развития сердечно-сосудистого заболевания и
диабета?
5. Тест самооценки
6. Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Monzillo LU & Hamdy O. Evaluation of insulin sensitivity in clinical practice and in research
settings. Nutrition Reviews 2003; 61: 397-412.
Appel SJ. Calculating insulin resistance in the primary care setting: why should we worry about
insulin levels in euglycemic patients? J Am Acad Nurse Pract 2005; 17:331-336.
Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am J Epidemiol 1993; 137:959965.
Hanson RL, Pratley RE, Bogardus C, Narayan KM, Roumain JM, Imperatore G, Fagot-Camapgna A,
Pettitt DJ, Bennett PH, Kowler WC. Evaluation of simple indices of insulin sensitivity and insulin
secretion for use in epidemiologic studies. Am J Epidemiol 2000; 151:190-198.
Ferranini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G. Insulin resistance and
hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997; 100: 1166-1173.
Hosker JP, Matthews DR, Rudenski AS, Burnett MA, Darling P, Bown EG, Turner RC. Continuous
infusion of glucose with model assessment: measurement of insulin resistance and -cell function
in man. Diabetologia 1985; 28: 401-411.
Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC.Homeostasis model
assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin
concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.
Brandou F, Brun JF, Mercier J. Limited accuracy of surrogates of insulin resistance during puberty
in obese and lean children at risk for altered glucorregulation. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:
761-767.
Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monauni T, Muggeo M.
Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of
insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57-63.
Conwell LS, Stewart GT, Brown WJ, Batch JA. Indexes of insulin resistance and secretion in obese
children and adolescents. Diabetes Care 2004; 27:314-319.
Ferranini E, Balkau B. Insulin: in search of a syndrome. Diabetic Medicine 2002; 19:724-729.
Cutfield WS, Jefferies CA, Jackson WE, Robinson EM, Hofman PL. Evaluation of HOMA and QUICKI
as measures of insulin sensitivity in prepubertal children. Pediatric Diabetes 2003; 4:119-125.
Duncan MH, Singh BM, Wise PH, Carter G, Alaghband-Zadeh J. A simple measure of insulin
resistance. Lancet 1995; 346:120-121.
Raynaud E, Perez-Martin A, Brun JF, Benhadad AA, Mercier J Revised concept for the estimation
of insulin sensitivity from a single sample. Diabetes Care 1999; 22:1003-1004.
Katz. A, Nambi. SS, Mather K, Baron AD, Follman DA, Sullivan G, Quon MJ Quantitative insulin
sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J
Clin Endocrinol Metab 2000; 85; 2402-2410.
Avignon A, Boegner C, Mariano-Goulart D, Colette C, Monnier L Assessment of insulin sensitivity
from plasma insulin and glucose in the fasting or post-oral glucose-load state. Int J Obes 1999; 23:
512-517.
Mc Auley KA, Williams SM, Mann JI, Walker RJ, Lewis- Barned NJ, Temple LA, Duncan AW.
Diagnosing insulin resistance in the genera population. Diabetes Care 2001; 24:460-464.
Anderson RL, Hamman RF, Savage PJ, Saad MF, Laws A, Kades WW, Sands RE, Cefalu W:
Exploration of simple insulin sensitivity measures derived from the frequently sampled
intravenous glucose tolerance (FSIGT) tests. Am J Epidemiol 1995; 142:724-732.
Sluiter WJ, Erkelens DW, Terpstra P, Reitsma WD, Doorenbos H. Glucose tolerance and insulin
release, a mathematical approach. Approximation of the peripheral insulin resistance after oral
glucose loading. Diabetes 1976; 25; 245-249.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Gutt M, Davis CL, Spitzer SB, Llabre MM, Kumar M, Czarnecki EM, Schneiderman N, Skyler JS,
Marks JB Validation of the insulin sensitivity index (ISI 0,120): comparison with other measures.
Diabetes Res Clin Pract 2000; 74: 177-184.
Matsuda M, De Fronzo RA Insulin Sensitivity Indices Obtained from Oral Glucose Tolerance Testing.
Comparison with the euglycemic clamp. Diabetes Care 1999; 22:1462-1470.
McLaughlin T, Reaven G, Abbasi F, Lamendola C, Saad M, Waters D, Simon J,Krauss RM. Is there a
simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am
J Cardiol 2005; 96:399-404.
Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1998; 37:
1595-1607.
Reaven GM. Insulin resistance, cardiovascular disease, and the metabolic syndrome: How well do
the emperor's clothes fit? Diabetes Care 2004; 27: 1011-1012.
Reaven G, Abbasi F, & McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease.
Recent Progress in Hormone Research 2004; 59, 207-223.
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM;
Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with
lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403.
Feener EP, King GL. Vascular dysfunction in diabetes mellitus Lancet. 1997; 350(Suppl 1),SI9-SI13.
Fontbonne AM, Eschw?ge EM. Insulin and cardiovascular disease. Paris Prospective Study. Diabetes
Care. 1991; 14,461-469.
Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Lupien PJ, Dagenais GR. Risk factors for ischaemic
heart disease: is it time to measure insulin? Eur Heart J. 1996; 17,1453-1454.