УДК 547.(721+861+863.1+789.1+821.2+562+233+823) На правах рукописи ХРУСТАЛЁВ ДМИТРИЙ ПЕТРОВИЧ

УДК 547.(721+861+863.1+789.1+821.2+562+233+823)
На правах рукописи
ХРУСТАЛЁВ ДМИТРИЙ ПЕТРОВИЧ
Синтез и модификация промышленно востребованных азотсодержащих
гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения
02.00.03 – Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Республика Казахстан
Караганда, 2010
Работа выполнена в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК»
и Карагандинском государственном техническом университете
Научные консультанты:
академик НАН РК,
доктор химических наук,
профессор Мулдахметов З.М.
академик НАН РК,
доктор химических наук,
профессор Газалиев А.М.
Официальные оппоненты:
академик НАН РК,
доктор химических наук,
профессор Токмурзин К.Х.
доктор химических наук,
Мурзагулова К.Б.
доктор химических наук,
Калугин С.Н.
Ведущая организация:
АО «Институт химических наук
имени А.Б. Бектурова»
Защита состоится «01» июля 2010 года в 1000 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете
имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28,
химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.
Автореферат разослан «____» ___________ 2010 года
Ученый секретарь
диссертационного совета ОД 14.07.01,
доктор химических наук, профессор
Салькеева Л.К.
2
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. В настоящее время микроволновая активация в органическом синтезе (Microwave Assisted Organic Synthesis (MAOS)) является одним из наиболее бурно развиваемых направлений в органическом синтезе.
Прежде всего, это связано с многократным (в десятки, сотни и тысячи раз) сокращением времени химических реакций. Потенциальный экономический эффект
является бесспорным стимулом к развитию и продвижению данного направления
органического синтеза, к созданию промышленно востребованных технологий.
Нельзя не отметить, что накопленный экспериментальный опыт применения
микроволновой активации в органическом синтезе меняет и расширяет сложившиеся теоретические представления о направлении протекания и реакционной
способности известных органических реакций. По этой причине всестороннее
изучение протекания органических реакций в условиях микроволнового облучения имеет высокий теоретический интерес.
До 2005г. в Республике Казахстан не проводились исследования в этой бурно развивающейся и перспективной области. Разработка и внедрение методов органического синтеза в условиях микроволнового облучения в технологии химического и фармацевтического производства могут стать существенным фактором их
развития.
Второй не менее важной задачей является поиск оригинальных лекарственных препаратов. Органический синтез в условиях микроволнового облучения является признанной технологией получения больших библиотек (до нескольких
тысяч структурно-подобных соединений), что позволяет ускорить процесс поиска
вещества с необходимыми фармакологическими свойствами в сотни раз.
Изученные в диссертационной работе классы органических веществ, также
как и процессы их синтеза, представляют высокий научный и практический интерес. Так, 1,3-оксазолидины и 1,3-диоксоланы используются в сельском хозяйстве,
в медицине, промышленности. 1,3-Оксазолидины применяются в производстве
полимеров, отличающихся повышенной химической и механической стойкостью.
Производные пиразина и хиноксалина, 2-амино-4-фенилтиазола являются биологически-активными веществами и используются в медицине. N-оксиды азотсодержащих гетероциклических соединений находят широкое применение в производстве косметической продукции и медицине.
Успешное лечение сердечно-сосудистых заболеваний и гипертензии не возможно без применения препаратов группы 1,4-дигидропиридинов и их структурных аналогов 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов). В диссертационной работе
рассмотрено получение лекарственных субстанций таких востребованных медицинских препаратов, как «Нитрендипин» и «Нимодипин». Также разработаны
оригинальные методы синтеза действующих веществ известных противотуберкулезных лекарствнных средств, таких как «Изониазид», «Фтивазид», «Метазид».
Несмотря на то, что изученные в диссертационной работе классы органических соединений широко применяются в течение многих лет, усовершенствование методов их синтеза является актуальнейшей задачей, стоящей перед современными исследователями. Это связано с тем, что имеющиеся способы их полу3
чения характеризуются рядом серьезных недостатков: длительностью проведения
реакции, необходимостью использования токсичных, дорогостоящих, требующих
утилизации растворителей и т.д..
Тщательный анализ соответствующей литературы позволяет предположить,
что внедрение микроволновой активации (МВА) в промышленном синтезе этих
соединений позволит создать экологически безопасные и экономически эффективные методы их производства.
Степень разработанности проблемы. Первые работы по применению
МВА в органическом синтезе были опубликованы в 1986 г., R. N. Gedue и R. J.
Giguere. Этими авторами исследовалась эффективность применения микроволнового излучения при проведении реакций Дильса-Альдера, Кляйзена. В этих работах был описан эффект многократного сокращения времени химической реакции,
однако причины указанного явления еще долгое время оставались неизученными.
С тех пор количество публикаций в этой области неуклонно возрастает.
Признанными авторитетами в области органического синтеза в условиях
микроволнового облучения являются Oliver Kappe, Alexander Stadler (Австрия),
Andre´ Loupy (Франция), Alesia Amore (Нидерланды), Dariusz Bogdal (Польша),
Werner Bonrath (Швецария), Khalid Bugrin, Mohamed Soufiaoui (Марокко), Ugo
Chiacchio (Италия), Д.Л. Рахманкулов (Россия), Vladimir Cirkva (Чехия), Michael J.
Collins, Rajender S. Varma (США), John R. Jones (Австрия), Thach Le Ngoc (Вьетнам), Bernd Ondruschka (Германия), Christopher R. Strauss (Австралия). В Республике Казахстан первые разработки в области применения МВА в органическом
синтезе появились в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» в
2005 г.
Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная
работа является частью исследований, проводимых в лаборатории синтеза биологически активных веществ ТОО «ИОСУ РК» по темам: «Создание научных основ
получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных
вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008 гг.)
(гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Разработка нового одностадийного метода получения
противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях микроволнового облучения» (тема выполнена по гранту МОН РК по программе рисковых и инициативных исследований, 2008 г.).
Цель работы заключается в разработке новых высоко эффективных методов проведения промышленно-востребованных реакций таких как: реакция Манниха, N-оксидирования азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда, окисления карбонильных соединений диоксидом селена, а также в разработке методов
синтеза таких классов гетероциклических соединений как 1,3-оксазолидины, 1,3диоксоланы, 2-аминотиазолы, 2-фенилпиразин, 2-фенилхиноксалина. Также целью диссертационного исследования была разработка новых методов синтеза лекарственных
веществ
группы
1,4-дигидропиридинов
и
3,4дигидропиримидинонов (-тионов) по реакциям Ганча и Биджинелли.
4
Особое внимание в проведении диссертационного исследования было уделено разработке новых методов синтеза действующих веществ широко распространенных противотуберкулезных препаратов: гидразида изоникотиновой кислоты, и его производных «Фтивазид» и «Метазид» в условиях микроволнового
облучения.
Также целью исследования было теоретическое изучение особенностей
протекания реакций, выявление и систематизация закономерностей, создание
прогностической модели.
Научная новизна определяется тем, что впервые:
 разработана методика синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях
МВА. Подобранные условия позволили сократить время реакции с 6-12 ч до 10-20
минут и провести синтез в условиях отсутствия растворителя;
 изучена возможность синтеза 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях МВА. Установлено, что при МВА реакции гетероциклизации образуется от
15 до 30 % побочного продукта – тетраметилдиоксана, что не наблюдается в
условиях традиционного нагрева;
 изучено влияние МВА на протекание реакции аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона. Изучена зависимость выхода
продуктов от строения реагентов. Установлено, что применение МВА позволяет
отказаться от использования растворителя и сократить время реакции с 24 ч до 35 минут;
 установлена зависимость реакционной способности изучаемых аминов и С-Н
кислот от мощности и времени облучения в реакциях аминометилирования;
 изучена возможность N-оксидирования азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда перекисью водорода в условиях МВА, разработаны удобные методы
синтеза соответствующих N-оксидов. Время синтеза удалось сократить с 6 ч до 20
минут; Найдено, что единственным продуктом окисления анабазина и дианабазенилметана перекисью водорода является Ру-N-оксид δ-оксимино-δ-(пиридил-3)
валериановой кислоты;
 разработан новый одностадийный метод окисления 4-метилпиридина до изоникотиновой кислоты в условиях МВА, позволяющий значительно повысить интенсивность процесса;
 изучено окисление карбонильных соединений диоксидом селена в условиях
МВА. Установлена зависимость выхода конечного продукта от природы растворителя.
 разработан метод синтеза 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина в условиях
МВА;
 разработан новый метод проведения реакции Ганча в условиях микроволнового
облучения. Впервые с применением МВА осуществлен синтез 2-амино-4метилтиазола по трехкомпонентной реакции Ганча. В классических условиях эта
реакция не протекает.
 разработаны новые оригинальные микроволновые методы синтеза 3,4дигидропиримидинонов (-тионов) и 1,4-дигидропиридинов. Описаны методы син-
5
теза действующих веществ таких лекарственных препаратов, как «Нитрендипин»
и «Нимодипин».
 разработан одностадийный метод синтеза известного противотуберкулезного
препарата «Изониазид» взаимодействием изоникотиновой кислоты и гидразингидрата в условиях МВА, характеризующийся сокращением числа стадий, интенсификацией процесса. В классических условиях данная реакция не протекает;
 методом математического планирования эксперимента по Малышеву подобраны оптимальные условия синтеза «Изониазида» в условиях МВА. Выявлены зависимости выхода «Изониазида» от мощности излучения, времени реакции и соотношения реагентов, составлен лабораторный регламент на синтез «Изониазида» в
условиях МВА.
 получены положительные решения на выдачу инновационных патентов на метод синтеза изоникотиновой кислоты, 2-амино-4-фенилтиазола.
На защиту выносятся следующие основные положения:
 результаты исследований новых методов синтеза 1,3-оксазолидинов на основе
диэтаноламина, 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 и глицерина в условиях МВА;
 особенности протекания реакции аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона в МВА. Изучена зависимость выхода продуктов от строения исходных реагентов. Установлено, что применение МВА позволяет провести синтез в отсутствие растворителя и сократить время реакции с 24
ч до 3-5 минут;
 в ходе изучения реакции N-оксидирования азотсодержащих производных пиридинового ряда перекисью водорода в условиях МВА были разработаны удобные методы синтеза соответствующих N-оксидов. Время реакции удалось сократить с 6 ч до 20 минут;
 исследована реакция окисления анабазина и дианабазинилметана перекисью
водорода в условиях микроволнового облучения. Найдено, что в обоих случаях
единственным продуктом окисления является Ру-N-оксид δ-оксимино-δ(пиридил-3)-валериановой кислоты;
 изучено влияние МВА на протекание реакции окисления 4-метилпиридина
азотной кислотой и разработан одностадийный метод синтеза изоникотиновой
кислоты в условиях МВА, позволяющий сократить время реакции;
 разработан новый метод окисления кетонов диоксидом селена в условиях МВА;
 разработан новый метод синтеза и модификации производных 2-аминотиазолов
в условиях МВА;
 новые микроволновые методы проведения трехкомпонентных реакций Ганча и
Биджинелли;
 разработан одностадийный метод синтеза известного противотуберкулезного
препарата «Изониазид» взаимодействием изоникотиновой кислоты и гидразингидрата в условиях МВА, характеризующийся сокращением числа стадий, повышением интенсивности процесса. В классических условиях данная реакция не
протекает;
6
 с применением метода математического планирования эксперимента по Малышеву подобраны оптимальные условия синтеза «Изониазида» в условиях МВА.
Выявлены зависимости выхода «Изониазида» от мощности излучения, времени
реакции и соотношения реагентов, составлен лабораторный регламент на синтез
«Изониазида» в условиях МВА.
Практическое значение работы. В ходе исследования были разработаны
новые методы проведения 14 органических реакций, которые могут быть использованы для синтеза библиотек изученных классов органических соединений.
Осуществлен синтез более ста гетероциклических соединений, обладающих различными видами биологической активности и другими практически ценными
свойствами.
Среди синтезированных соединений выявлено вещество – дианабазинилметан, обладающий выраженной ростстимулирующей активностью.
Описаны методы синтеза действующих веществ следующих лекарственных
препаратов: «Нитрендипин», «Нимодипин», «Изониазид», «Метазид», «Фтивазид».
Разработанные методы соответствуют принципам концепции «Зеленая химия»
Личный вклад автора заключается в выборе научного направления и постановке задач исследования; в анализе патентной и периодической профильной
литературы; планировании и проведении экспериментальных исследований; анализе и интерпретации полученных результатов; проведении компьютерного моделирования и квантово-химических расчетов; обобщении полученных результатов.
Апробация работы Материалы диссертационной работы представлены и
обсуждены на международных научно-практических конференциях: «Валихановские чтения-11» (Кокчетав, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа» (Караганда, 2006), «Аманжоловские чтения-2007»
(Усть-Каменогорск, 2007), «Наука и ее роль в современном мире» (Караганда,
2009), V-International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying
“Income 2006”, (Novosibirsk, Russia, 2006), III Международной конференции по
теоретической и экспериментальной химии, (Караганда, 2006), Международной
научной конференции молодых ученых «VIII Сатпаевские чтения» (Павлодар,
2008); «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование» (Санкт-Петербург, 2007); «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008); «Современное состояние и перспективы развития науки и
высшего образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008); «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы,
2008); VI Международном Беремжановском съезде по химии и химической технологии (Караганда, 2008); «XII Международная молодежная конференция по органической химии» (Иваново, 2009); XIV и XV Международные конференции
студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2008, 2009" (Москва, 2008,
2009).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 53 научных
работ, из них 2 инновационных патента РК; 12 монопубликаций (8 моностатей и 4
7
доклада в трудах международных конференций), 17 совместных публикаций в
журналах, входящих в список ККСОН РК, 22 докладов в трудах международных
научно-практических конференций. Всего в журналах, входящих в список
ККСОН РК, опубликовано 22 статьи, из них 9 в переводных Российских изданиях
(«Журнал общей химии», «Журнал прикладной химии»)
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, состоящей из литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка использованных источников,
включающего 424 наименований и 2 приложения, содержащих лабораторный регламент на производство «Изониазида» в условиях МВА и акт биологического
испытания. Работа изложена на 299 страницах, включает 72 таблицы и 71 рисунок.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1 Органический синтез в условиях микроволнового облучения: история, перспективы развития, теоретические основы, экспериментальные особенности (литературный обзор).
Данный раздел состоит из одиннадцати подразделов (1.1-1.11) и содержит
исторические сведения, перспективы развития микроволновой химии, а также современные представления о теоретических основах и экспериментальных особенностях органического синтеза в условиях микроволновой активации.
2 Особенности протекания некоторых органических реакций в условиях микроволнового облучения (обсуждение результатов)
В разделе 2, состоящем из 7 подразделов (2.1-2.7), приведены результаты
экспериментальных и теоретических исследований по разработке новых методов
синтеза практически полезных азотсодержащих гетероциклических соединений в
условиях микроволнового облучения.
2.1 Особенности синтеза 1,3-оксазолидинов и 1,3-диоксоланов конденсацией вицинальных аминоспиртов (гликолей) с карбонильными соединениями в условиях микроволнового облучения
В подразделе 2.1, состоящем из двух пунктов (2.1.1-2.1.2) приведен подробный обзор области применения 2-замещенных-1,3-оксазолидинов и 2-замещенных
-1,3-диоксоланов в медицине, промышленности и сельском хозяйстве. Рассмотрены недостатки традиционных методов их синтеза. Описаны результаты синтеза
1,3-оксазолидинов и 1,3-диоксоланов в условиях микроволнового облучения.
Установлено, что 10-30 минут МВА достаточно для образования 1,3оксазолидинов на основе альдегидов и 40-60 минут на основе кетонов. Оптимальная мощность излучения составляет 70-90 Вт. При повышении мощности излучения до 350 Вт и выше наблюдается заметное снижение выхода желаемого
продукта. Предположительно, решающую роль в образовании 1,3-оксазолидинов
играет специфический термический и специфический не термический микроволновые эффекты. В ходе эксперимента были синтезированы следующие соединения:
8
Только в
классических
H
O
C
O
HOC2H4 N
(9) 65%
HOC2H4
условиях
C2H4OH
C
R N
R N
(1) 18%
H3C
C
C
O
C2H5
H3C
CH3
O
H C2H5
CH3
R N
(3) 11%
(2) 59%
CH3
R N
(5) 85%
(4) 9%
H
C
C
O
R N
O
Ph
H
C
C
O
R N
R= -C2H4OH
(1-10)
H3CO
(H3C)2N
Ph
5-60 min
70 W
NH
R N
O
O
H 3C
CH3
H
C
R N
O
(7) 80 %
(6) 81%
H
C
R N
(8) 83%
O
(10) 85%
Обнаружено, что МВА смеси фурфурола с диэтаноламином в течение 10 секунд при мощности облучения 70-90Вт приводит не к образованию ожидаемого
1,3-оксазолидина, а к инициированию бурной экзотермической реакции сополимеризации, вероятно, протекающее следующей схеме:
C2H4OH
H
O
C
+ HN
C
C2H4OH
O
OH
10-15 s
70 W
HO
HO
*
CH2
N
C
HO
H2C
C2H4OH
n
N
HOC2H4
HOC2H4
*
C2H4OH
В работе рассмотрен подробный механизм реакции, согласно которому в
условиях микроволнового облучения происходит раскрытие фуранового кольца с
образованием диеновых соединений, впоследствии полимеризующихся.
В диссертации подробно рассмотрена область применения 1,3-диоксоланов,
классические методы их синтеза, характеризующиеся длительностью проведения
реакции (5-9 часов), необходимостью применения катализаторов, использовании
токсичных и пожароопасных растворителей. Все это делает процесс синтеза 1,3диоксоланов экологически небезопасным и экономически затратным.
В работе подробно изучен синтез 2-замещенных-3,4-диметил-1,3диоксоланов в условиях МВА, который был проведен по следующей схеме:
H3C
O
CH3
H3C
O
O
H3C
(11) 54%
CH3
H3C
O
(17) 15% H3C
O
CH3
H3C
CH3
CH3
O
O
O
HO
H3C
CH3
O
H3C CH H
(13) 73% CH3
(12-16)
OH
O
C2H5 CH H
(12) 62%
CH3 5-60 min
70 W
H3C
(14) 65% CH3
H3C
O
CH3
H3C
O
O
CH3
O
H
H
(15) 25%
(16) 85%
N(CH3)2
С целью подбора оптимальных условий проводилось варьирование времени
облучения в диапазоне от 30 сек до 60 мин и мощности излучения от 70 до 800 Вт
Реакции проведены без растворителя. В качестве катализатора применялась паратолуолсульфокислота. Найдено, что оптимальное время МВА составляет 5-15 минут для альдегидов и 40-60 минут для кетонов. Оптимальные значения мощности
70-90 Вт. Увеличение мощности приводит к снижению выхода желаемого продукта.
9
При проведении всех указанных реакций наблюдалось образование побочного продукта, идентифицированного как тетраметилдиоксан (17). В контрольном
опыте микроволновому облучению мощностью 70 Вт был подвергнут бутандиол2,3, содержащий такие же количества пара-толуолсульфокислоты, как и в синтезе
1,3-диоксоланов. В результате был выделен тетраметилдиоксан, что является химическим подтверждением строения последнего.
При нагревании смеси бутандиола-2,3 с каталитическими количествами пара-толуолсульфокислоты на сплаве Вуда, нагретого до 210оС получена смесь продуктов – цис- и транс-изомеров окиси бутилена-2,3 и незначительные количества
метилэтилкетона.
O
H3C
+
H3C CH2 C CH3

CH3
O
H3C
OH
HO
CH3 1.TsOH H3C
2.MW
O
CH3
HO
CH3
O
CH3
+
H3C
OH
H3C
Наблюдаемое различие в направлении протекания реакции легко объясняется, если предположить, что раствор бутандиола-2,3 при комнатной температуре
имеет трехмерную структуру, образованную за счет межмолекулярных водородных связей (рисунок 1 А). Термический нагрев от стенок сосуда создает градиент
температуры и вызывает конвекционное перемешивание раствора. Необходимо
заметить, что плавное повышение температуры приводит, в первую очередь, не к
химической реакции, а к нарушению трехмерной структуры и увеличению межмолекулярного расстояния между молекулами бутандиола-2,3. (рисунок 1 Б). Согласно закону распределения Больцмана, энергию достаточную для вступления в
реакцию имеет незначительная доля молекул, которые могут находиться на удалении друг от друга. В этом случае происходит внутримолекулярная реакция,
приводящая к образованию стереоизомеров окиси бутилена-2,3.
Проникающая природа микроволнового облучения приводит к одномоментному нагреву жидкости по всему объему и, следовательно, селективной активации гидроксильных групп. Отсутствие конвективных потоков благоприятствует сохранению трехмерной структуры жидкости, что создаёт благоприятные
условия для бимолекулярной реакции образования тетраметилдиоксана.
H3C
HO
H3C
CH
CH
HO
HO
OH
CH
H3C
CH
OH
CH
OH
CH3
O
H
CH
CH
OH
CH
OH
CH3
O
H
CH3
CH3
OH
CH3
H3C
CH
HO
OH
HO
HO
CH
CH3
CH3
CH
CH
H3C
OH
CH
CH
OH
H3C
CH CH
CH3
H3C
OH
CH
OH
OH
CH
CH
CH3
CH
HO
CH CH
CH3
H3C
H
O
HO
OH
CH
CH
O
H
CH3
H3C
CH3
H3C
OH
CH
CH
H3C
CH
OH
CH3
H3C
H
O
CH
CH
CH
O
H
CH3
CH
HO
H3C
H3C
H
O
CH
OH
CH3
H3C
H3C
H3C
H
O
CH
H3C
CH3
CH
CH
CH3
CH
OH
HO CH
CH3
HO
CH3
CH OH
H3C
А
Б
Рисунок 1 – Трехмерная модель раствора А – в условиях МВО;
Б – в условиях конвекционного нагрева
10
OH
Диоксоланы на основе глицерина являются промышленно выпускаемыми
продуктами, поэтому разработка новых, высокоэффективных, экологически дружественных, экономически рентабельных методов их синтеза имеет практическое
значение. Исследование реакция синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВА на основе глицерина проводилось в отсутствии растворителя по схеме:
CH2OH
CH2OH
CH2 CH
OH
OH
CH2OH
CH2OH
O
O
C
H CH CH3
CH3
(18) 61 %
RR1CO
O
H
C
O
CH C2H5
CH2OH
O
O
O
O
R
R1
CH2OH
O
O
H
CH2OH
O
O
H 3C
CH3
(19) 62 %
(20) 71 %
(21) 45 %
(22) 18 %
Установлено, что процесс может быть успешно завершен за 5-60 минут при
мощности облучения 70-90 Вт. Строение синтезированых соединений подтверждено данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии, а также результатами элементного
анализа.
Так как переменные производственные издержки напрямую связаны с затратами времени, в главе приводится анализ хронометрических затрат на каждую
стадию процесса. Так на синтез 1,3-диоксоланов в условиях конвекционного
нагрева тратится 28 ч. Эта цифра складывается из: очистки исходных веществ
(4ч), абсолютизации растворителя (12ч), синтез (6-8ч), выделение продукта (4ч).
На эти операции расходуется не только время, но и материальные и трудовые ресурсы. В предложенном методе стадия абсолютизации растворителя отсутствует,
а стадия синтеза продукта сокращена до 5-15 минут (в случае альдегидов) и 1 часа
(в случае кетонов). Стадия выделения и очистки продукта также сокращена за
счет отсутствия необходимости в отгоне растворителя из реакционной среды, его
очистки и регенерации. Синтез 1,3-диоксоланов в условиях МВА может быть
осуществлен за 5-6 ч.
Таким образом, очевидно преимущество проведения синтезов 2замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВА. Это связано с сокращением времени производственного цикла в 5-6 раз, отсутствием растворителя, что делает
предложенный метод полностью соответствующим концепции «Зеленая химия».
2.2 Проведение реакции С-Н и N-H аминометилирования по Манниху в
условиях микроволновой активации
В подразделе 2.2, состоящем из 2 пунктов (2.2.1-2.2.2) подробно описаны
современные тенденции развития методов проведения реакции Манниха. Приведены примеры ее коммерческого применения в производстве резинотехнических
изделий, горюче-смазочных материалов, в синтезе биологически-активных веществ, в модификации известных лекарственных средств, в частности методами
комбинаторной химии. Описаны результаты проведенных исследований.
11
В ходе исследования было проведено аминометилирование таких С-Н кислот как фенилацетилен, ацетофенон, циклогексанон. Изучены процессы N-H аминометилирования
В классических условиях аминометилирование фенилацетилена проводится
длительным кипячением исходных реагентов в течение 12-24 часов в среде диоксана, токсичного и пожароопасного растворителя. В целях интенсификации процесса была изучена возможность применения МВА в отсутствие растворителя,
согласно схеме:
C CH + R
O
C
МВ
+ H N
H
R = H (22-25),
C C
CuCl
Et
N
=
N
O (22, 26, 29, 32) ,
N
N
(22-34) R
OCH3 (29,31) ,
(26,28) ,
CH
(23, 27, 30, 33) , N
CH3
(32-34) ;
CH
CH3
N
(24, 28, 31, 34) ,
Et
N
(25)
Установлено, что при МВА реакционной смеси, состоящей из фенилацетилена, альдегида и соответствующего амина при мощности исходящего облучения
350 Вт в течение 3-5 минут удается синтезировать целевые продукты (1-13). Реакция была проведена в отсутствии растворителя.
Наилучшие выходы продуктов аминометилирования достигаются в случае
применения параформа, бензальдегида и анисового альдегида (52-71%), а
наименьшие выходы – в случае изомасляного альдегида (41-57%). Строение синтезированных соединений доказано данными ИК-, ЯМР1Н – спектроскопии а также встречным синтезом по известным методикам.
На рисунке 2 приведены графики зависимости выхода соединения (1) от
мощности и времени излучения.
Зависимость выхода соединения (22) от
времени облучения (350Вт)
100
Выход, %
Выход, %
Зависимость выхода соединения (22) от
мощности излучения (5 мин)
50
0
0
200
400
600
800
1000
100
50
0
0
5
10
15
20
Время, мин
Мощность, Вт
Рисунок 2 –Зависимость выхода соединения (22) от мощности и времени излучения
Производные ацетофенона и реакция аминометилирования ацетофенона и
его производных имеет важное научное и промышленное значение, а возможность её интенсификации в микроволновом поле представляет коммерческий интерес. Поиск новых условий аминометилирования ацетофенона в условиях МВА
был проведен по следующей схеме:
12
25
CuCl
C CH3 + CH2O +
H
C
N
MB
O
N
=
N
O ,
N
,
(36)
(35)
Et
N
,
Et
(37)
N
O
CH2 CH2 N
(35-38)
N
(38)
В результате проведенных исследований установлено, что основания Манниха (35-38) образуются с выходами 46-70 % при МВА реакционной смеси, состоящей из ацетофенона, параформа и вторичного амина в мольном соотношении
(1:1,3:1,3). В классических условиях выходы продуктов (35) и (36) составляют 75
% и 65 % соответственно.
Подбор условий показал, что эффективным является мощность облучения
350 Вт, при времени экспозиции 3-4 мин.
Стерически затрудненный амин, -пиперидил--пиридин (анабазин), во
всех изученных условиях микроволнового облучения приводил к частичному
осмолению реакционной массы, что затрудняло выделение и очистку целевого
продукта.
Вещества (35-38) являются сильно гигроскопичными маслами, поэтому в
целях подтверждения их строения на их основе в условиях конвекционного
нагрева были получены соответствующие 2,4-динитрофенилгидразоны. Строение
полученных веществ доказано данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии.
NO2
H2N HN
O2N
H2SO4
C CH2 CH2 N
O
=
N
O (39, 60,9%),
N
C CH2 CH2 N
N
(39-42)
NO2
HN
(40, 69,4%),
N
O2N
Et
N (41, 79,1%),
Et
N
N
(42, 69,8%)
Реакция аминометилирования циклогексанона в условиях МВА различными
вторичными аминами проведена согласно следующей схемы:
O
CuCl
+ CH2O + H N *HCl
MB
N
=
N
O (43, 53,9%) ,
N
(44, 57,3%) ,
O
*HCl
CH2 N
(43-46)
Et
N
N (45, 61%) ,
Et
N
(46, 46,2%)
Наибольшие выходы соответствующих аминометилкетонов (43-46) (4661%) достигаются при мощности излучения 350 Вт и времени экспозиции 10-15
минут без растворителя.
Вещества (43-46) гигроскопичны, их выделение и идентификация были
осуществлены переводом в соответствующие 2,4-динитрофенилгидразоны (4713
50). Структура и строение которых были доказаны данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии.
O2N
H2N NH
O
CH2 N
N = N
O2N
N NH
NO2
NO2
CH2 N
H2SO4
(48, 78,9%),
O (47, 72,5% ), N
(47-50)
Et
N (49, 81,2%), N
Et
N
(50, 65,5%)
В этом пункте описаны реакции N-Н аминометилирования в условиях МВА
как показано на следующей схеме:
O
+ 2H N
R C
H
R= H,
(51-53) (55, 56)
, ,H3CO
(57, 58)
;
N
МВ
-H2O
=
N
R
N
C
H
N
(51-58)
O ,
N
,
Et
N ,
Et
(51, 55, 57) (52, 56, 58) (53)
N
N
(54)
Выходы: (51) - 65%, (52) - 69,4%, (53) - 62,4%, (54) - 70%, (55) - 87,1%, (56) - 79,4%, (57) - 75,9%, (58) - 81,2%
Наилучшими условиями реакции N-H аминометилирования является мощность облучения от 70 до 350Вт, время 3-5 минут. Реакция проведена без растворителя.
Установлено, что параформ вступает в реакцию N-Н аминометилирования
со всеми исследованными аминами. В случае ароматических альдегидов в реакцию N-Н аминометилирования легко вступают только морфолин и пиперидин.
Строение полученных веществ доказано данными ИК-, ЯМР1Нспектроскопии, масс-спектрометрии.
2.3 Реакция окисления в условиях МВ-облучения
Данный подраздел, состоящий из 5 пунктов (2.3.1-2.3.5), посвящен изучению процессов окисления в условиях микроволновой активации. Реакция окисления является одним из основных процессов создания и модификации функциональных групп. В подразделе рассмотрена область применения и недостатки некоторых реакций окисления в производстве практически востребованных соединений в условиях конвекционного нагрева.
Установлено, что соответствующие N-оксиды пиридина (59) и 4метилпиридина (60), никотиновой (61), изоникотиновой кислоты (62), никотинамида (63), а также хиноксалина в условиях МВА под действием перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты. Вещества (59-63) образуются за 20 минут
при мощности излучения 70 Вт, при этом выходы продуктов составляют от 70 до
85%.
14
R
R
R = H (59, 85,2%),
Me (60, 87,5%),
3-COOH (61, 85,5%),
N
4-COOH (62, 70,3%),
O (59-63) 3-CONH2 (63, 70,5%)
H2O2
CH3COOH
MB
N
Необходимо отметить, что в условиях конвекционного нагрева проведение
реакции N-оксидировния требует больших затрат времени (12-16 ч).
Изучено влияние МВА на окисление анабазина и дианабазинилметана 30%ным раствором перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что окисление дианабазинилметана протекает хемиоселективно с образованием продукта, идентичного продукту окисления анабазина - Ру-N-оксида δоксимино-δ-(пиридил-3) валериановой кислоты (74). Обращает на себя внимание
тот факт, что наилучшие выходы продукта (74) достигаются окислением как анабазина, так и дианабазинилметана в идентичных условиях: мощность 70 Вт, время
20-30 минут. Окисление проводится 30 % раствором перекиси водорода в среде
ледяной уксусной кислоты.
Из этого наблюдения следует вывод, что ускорение химической реакции
обусловлено влиянием термического и специфического термического эффекта.
Можно предположить, что скоростьлимитирующей стадией является стадия жидкофазного окисления субстрата атомарным кислородом, протекающая через малополярные переходные состояния. Механизм реакции приведен на схеме:
[O]
30 % H2O2
CH3COOH
MB
N
H
N
H
(65)
N
O
O
N
N
O
CH2
N
N
O
(68)
CH
N
O
N
O
O
(66)
CH
O
(70)
N
O
(69)
O
O
N
N
(73)
H
C
O
O
N OH
(2.145-2.151)
O
(67)
O H
O
NH2
(71)
O
N
(72)
O
N CH2 N
30 % H2O2
CH3COOH
MB
(74)
-H+
C
NH2
N
CH
O
C CH2 CH2 CH2 COOH
NH
OH
N
O
O H
C
NH
N
-H2O
N
N
N
(46)
O
Окисления (46) протекает через образование тетра-N-оксида дианабазенилметана
(75). Метиленовый мостик, связывающий два анабазиновых кольца, испытывает
на себе сильное электроноакцепторное действие со стороны атома азота, усиленное электроноакцепторным влиянием атома кислорода, связанного с атомом азота
посредством семиполярной связи. Компьютерное моделирование (75) с использованием программы HyperChem 8.06 показало, что связь N-C между
15
метиленовым мостиком и анабазиновым скелетом составляет 1,57А. Обычно связь N-C значительно короче и составляет 1,48А. Значения
длин связи С-Н также несколько больше и составляют 1,128 А, против обычных 1,1А. Положительный заряд на атомах водорода приблизительно на 30% больше, чем заряд на атомах водорода пиперидинового кольца и составляет 1,11 ед. заряда электрона. Таким образом,
результаты компьютерного моделирования показывают стерическую доступность метиленоРисунок 3- Пространственное
строение тетра-N-оксида дианабази- вого фрагмента для атаки атомарным кислородом, а завышенные значения длин связей межнилметана (75)
ду метиленовым атомом углерода и анабазиновым скелетом позволяют предположить, что
именно эта связь разорвется первой в процессе окисления.
Реакция N-оксидирования 2-фенилхиноксалина была проведена по следующей схеме:
O
Ph
MB
30% H2O2 Ph
CH3COOH
N
N
N
N
(2.154)
O
(2.155)
В ходе поиска оптимального сочетания мощности и времени реакции, установлено, что синтез 1,4-ди-N-оксида 2-фенилхиноксалина (2.155) легко протекает
за 20 минут при мощности 90 Вт. Выход желаемого продукта составил 86,5 %.
Строение соединения (2.155) было доказано данными ИК-, ЯМР1Н-спектроскопии
и встречным синтезом в условиях конвекционного нагрева.
Разработан новый метод получения изоникотиновой кислоты (ИНК) заключающийся в МВА смеси 4-метилпиридина и разбавленной азотной кислоты на
подложке из силикагеля. Наилучшие результаты (30%) были получены при мощности облучения 70Вт в течение 20 минут.
CH3
COOH
HNO3
N
MB, SiO2
N
Часто используемым методом получения α-дикетонов является окисление
карбонильных соединений диоксидом селена. Основной недостаток данного метода - длительность проведения процесса (3-15ч). В ходе работы было изучено
окисление ацетофенона, циклогексанона, малонового и ацетоуксусного эфиров
диоксидом селена в условиях МВА. Это позволило сократить время реакции до 24 минут. Реакция проводилась в среде диоксана по следующей схеме:
16
O
(76) 13%
EtO
OEt
O
O
Ph
O
H
O
O
C CH2 R2
1
R
(79) 70%
O
4 min, 350 W
SeO2, H2O
(77) 22%
O
O
H3C
OEt
O
O
(78) 19%
Выходы и физико-химические характеристики продуктов (76-79) совпали с
описанными в литературе.
Хотелось бы отметить, что выход по селену, практически во всех случаях
составляет 90-95 %, в то время как выход по веществу при окислении ацетофенона составляет 70 %. При окислении предельных соединений (циклогексанона) выход, и в классических условиях, и в условиях СВЧ-облучения составляет 19-25 %.
Столь высокую разницу в выходе по селену и по веществу в случае использования предельных кетонов мы объясняем следующим циклом превращений:
O H
O
H
O
Se +
2 H2Se
+
O
O
Se
H
H
OH - H2O
O Se + H O
2
OH
O
+ Se + H2O (1)
O
O

+
SeO2 = 3 Se + 2 H2O
H2Se
(2)
(3)
Окисление ацетофенона протекает в мягких условиях при МВА мощностью
350 Вт, и времени реакции 4-5 минут. Так как диоксан мало восприимчив к микроволновому облучению, а реакционная масса в конце облучения не нагревается
даже до температуры кипения, то очевиден вывод – реакция протекает под влиянием специфического не термического микроволнового эффекта.
В литературе описан конвекционный метод окисления камфоры диоксидом
селена до соответствующего дикетона, эту реакцию в условиях МВА провести не
удалось. Независимо от условий проведения реакции, после обработки реакционной смеси, была выделена камфора. Вероятно жесткая каркасная структура камфары, отсутствие вращательных степеней свободы, делает ее невосприимчивой к
МВА.
2.4 Новые методы синтеза 2-фенилпиразина, 2-фенилхиноксалина, производных 2-аминотиазола и их модификация в условиях микроволнового облучения
В данном подразделе, состоящем из трех пунктов (2.4.1-2.4.3), подробно рассмотрены традиционные методы синтеза потенциально биологически активных
производных 2-фенилпиразина, 2-фенилхиноксалина и 2-аминотиазола. Подробно
описана биологическая активность производных этих соединений и наиболее
важные области их применения в технике.
17
Применение МВА оказалось эффективным для синтеза пиразинового кольца, что было подтверждено взаимодействием фенилглиоксаля с этилендиамином
и орто-фенилендиамином как показано на схеме:
Ph
NH2
N
H
O
Ph
O
N
(80) 62 %
Ph
H2N
NH2
MW
N
NH2
MW
N
(81) 95 %
(79)
Реакция завершается в течение 2-5 минут при мощности облучения 350 Вт.
Строение (80) и (81) доказано результатами элементного анализа, ИК-, ЯМР-1Нспектроскопии.
В ходе выполнения эксперимента, была изучена возможность применения
микроволнового облучения для синтеза 2-амино-4-фенилтиазола и его гомологов.
R
R
C
CH3
+ J2 +
2
H2N
NH2
C
N
MW
S
O
NH2
S
Ph (82) 92 %;
C6H13 (83) 76 %;
CH3 (84) 23 %
В ходе поиска оптимальных значений мощности излучения и времени реакции было установлено, что эффективно воздействует на скорость процесса МВА
мощностью 350 Вт при времени экспозиции 5 минут.
Осуществить синтез 2-амино-4-метилтиазола (84) в описанных условиях
удалось с выходом не более 20-25 %. Необходимо заметить, что в классических
условиях (84) не образуется. Строение (82-84) подтверждено данными ИК- и
ЯМР-1Н - спектроскопии, а также элементным анализом. Строение (83) подтверждено РСА.
Рентгеноструктурный эксперимент
Параметры ячейки и интенсивности 1751 независимых отражений соединения (83) измерены при 20оС на автоматическом четырехкружном дифрактометре
«BrukerP4» c графическим монохроматором с использованием МоК-излучения
(/2-сканирование, 2<55о). Кристаллы ромбические, а=13.4561 (7),
в=14.6365(11), с=8.1348(4)Å, α=β=γ=90о, V=1602.15(7)Å3, dвыч.=1,279мг/м3, Z=8,
(С7Н10N2S). Пространственная группа Рcnn. Окончательные факторы расходимости R = 0,065, WR2=0,177. Уточнение геометрии проведено по программе
«SHELXL-97» Параметры ячейки и интенсивности 1751 независимых отражений
соединения (83) измерены при 20оС на автоматическом четырехкружном дифрактометре «BrukerP4» c графическим монохроматором с использованием МоКизлучения (/2-сканирование, 2<55о). Кристаллы ромбические, а=13.4561 (7),
в=14.6365(11), с=8.1348(4)Å, α=β=γ=90о, V=1602.15(7)Å3, dвыч.=1,279мг/м3, Z=8,
(С7Н10N2S). Пространственная группа Рcnn. Окончательные факторы расходимоРентгеноструктурное исследование строения соединения (83) осуществлено совместно с к.х.н.
Турдыбековым Д.М.

18
сти R = 0,065,
«SHELXL-97».
WR2=0,177.
Уточнение геометрии проведено по программе
Введение в 5-е положение 2-амино-4фенилтиазола (82) биогенного амина проводилась в две стадии: взаимодействие (82) с
молекулярным бромом в среде таких растворителей как хлороформ, 1,4-диоксан, тетрахлорметан, уксусная кислота в классических
условиях. Наилучшим растворителем для реакции бромирования 2-амино-4-фенилтиазола
Рисунок 4 – Пространственное
является 1,4-диоксан.
строение 2-амино-3,4,5,6-тетрагидробензотиазола (83)
Дальнейшая модификация проводилась аминированием 2-амино-5-бром-4-фенилтиазола
(85) различными вторичными аминами и гидразином в условиях МВА по следующей схеме:
Ph
N
H2N
S
Ph
NH HN
(90) 42%
N
S
7-10 min
70 W
NH2
Ph
Br
7-10 min
70 W
N
S
O
N
(86) 37%
N
;
;
(87) 41%
N
R
NH2
(85)
S
NH2
(86-89)
N
R=
Ph
N
(88) 35,5%
H2N
;
(89) 49,6%
При проведении реакции аминирования низкокипящими аминами, такими
как морфолин, пиперидин и гидразин, в роли растворителя выступал десятикратный мольный избыток амина. Алкилирование анабазина проводилось в среде триэтиламина. В процессе подбора оптимальных условий реакции найдено, что
наилучшими является сочетание мощности микроволнового облучения 70 Вт при
времени облучения 7-10 минут.
Строение полученных соединений однозначно подтверждают результаты
1
ЯМР- Н и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и данные элементного анализа.
2.5 Новые методы проведения реакции Биджинелли в условиях микроволнового облучения
Подраздел состоит из трех пунктов (2.5.1-2.5.3) посвященных разработке
новых методов синтеза 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов) по реакции Биджинелли.
Реакция Биджинелли находит широчайшее применение в органическом
синтезе, однако, несмотря на комплексную и всестороннюю изученность, проведение этой реакции в условиях конвекционного нагрева требует длительных временных затрат, применение растворителя, труднодоступных и дорогостоящих катализаторов.
19
Синтез 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов) при МВА проведен по следующей схеме:
O
X
O
R1
O
O
H2N
NH2
C2H5
R1
C
O
+
+
H
H2
C
CH3
NH
O
C2H5
H3C
N
H
X
X=O; R= Ph (91, 78%), -CH(CH3)(C2H5) (92, 48%), 4-CH3OC6H4 (93, 79%), CH(CH3)2 (94, 41%), 4-NO2OC6H4 (95, 90%), 4-(CH3)2NC6H4 (96, 90%)
X=S; R= Ph (97, 94.2%), -CH(CH3)(C2H5) (98, 64%), 4-CH3OC6H4 (99, 82.5%), CH(CH3)2 (100, 67%), 4-NO2OC6H4 (101, 65.5%), 3-HOC6H4 (102, 82.5%), H(103,
27.2%)
В серии опытов, проведенных при варьировании растворителя, наилучшие
результаты были получены при использовании изопропанола, мощности МВА
150Вт и времени 10 мин. Использование этанола и ДМФА было менее эффективно. Соотношение альдегида, ацетоуксусного эфира и мочевины (тиомочевины) в
мольном соотношении составляли 1:1:1,5 соответственно. В качестве катализатора был использован N-бромсукцинимид.
Одной из современных тенденций проведения органического синтеза, с одной стороны снижающую экологическую опасность процесса, с другой повышающую экономическую рентабельность, являются процессы, проводимые
без растворителя. Так как реакция Биджинелли имеет промышленное значение,
была проведена серия экспериментов в отсутствие растворителя. Установлено, в
этом случае реакция завершается за 90-120 секунд при мощности излучения 150
Вт. Количества и соотношение реагентов такое же, как и в предыдущем примере.
Одним из специфических приемов органического синтеза в МВА, является
проведение химической реакции на подложке, материале прозрачном в области
сверхвысокочастотного излучения, обладающем каталитическими свойствами. В
этой реакции в качестве подложки был использован силикагель, активированный
следовыми количествами серной кислоты. Это позволило сократить время реакции до 30-50 секунд с выходом желаемого продукта 80-90 %. Мощность облучения составила 600 Вт. Также установлено, что при использовании подложки желаемый продукт получается более чистым.
Строение синтезированных веществ доказано результатами ИК-, ЯМР-1Нспектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом.
2.6 Новые методы синтеза некоторых известных лекарственных
веществ в условиях микроволнового облучения
Подраздел состоит из 4 пунктов (2.6.1-2.6.4), в которых приведены результаты исследования новых методов синтеза широко востребованных медицинских
препаратов. Таких как: симметричные и несимметричные 1,4-дигидропиридины, а
также известных противотуберкулезных препаратов: «Изониазид», «Фтивазид»,
«Метазид».
20
Симметричные 1,4-дигидропиридины активно используются в медицинской
практике. Классические методы синтеза производных данного класса имеют серьезный недостаток – длительность проведения реакции в среде токсичных растворителей. В ходе исследования разработан новый метод синтеза симметричных
1,4-дигидропиридинов в условиях МВА по схеме:
O
O
O
+
+ [NH3]
H
H2
C
R1
O
R1
O
C
O
CH3
O
O
C2H5
H3C
C2H5
C2H5
N
H
CH3
R= Ph (104, 86%), -CH(CH3)(C2H5) (105, 53%), 4-CH3OC6H4 (106, 64%), -CH(CH3)2
(107, 47%), 4-NO2OC6H4 (108, 82.6%), 3-NO2OC6H4 (109, 75%)
Наилучшие результаты были получены при проведении реакции без растворителя, при применении в качестве донора аммиака водный раствор ацетата аммония. При мощности облучения 600 Вт в течение 1-3 минут. В качестве донора
аммиака может быть использован водный раствор аммиака и карбонат аммония.
Разработана новая, эффективная методика синтеза действующего вещества промышленно востребованного 1,4-дигидропиридина - «Нитрендипина»
«Нимодипин» представляет собой несимметричный 1,4-дигидропиридин и
может быть синтезирован в три стадии как это показано на схеме ниже.
Анализ литературы показал, что в условиях конвекционного нагрева стадия
A завершается за 7-10 часов, стадия B – за 20-24 часа, а стадия C за 24-30 часов.
Установлено, что применение МВА позволяет сократить время проведения каждой из стадий до 3 минут при мощности облучения 350 Вт. Реакция проведена без
растворителя.
Показана принципиальная возможность одновременного проведения всех
трех реакций в одной микроволновой печи. Строение (104-110) подтверждено результатами ИК-, ЯМР1Н - спектроскопии и масс-спектроскопии.
iC3H7
NO2
H2
C
O
O2N
O
+
O
A
O
NH3 +
CH3
C
iC3H7
H2
C
O
H
C
O
CH3
CHO
NO2
O
O
B
+
H
C
H2N
CH3
O
i-C3H7-OOC
COOCH2CH2OCH3
H3C
C
O
H3C
N
H
CH3
(110)
O
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
Известно, что в условиях конвекционного нагрева гидразид изоникотиновой
кислоты (112) не образуется при взаимодействии изоникотиновой кислоты (111) с
гидразином. В ходе экспериментальной работы была установлена возможность
синтеза гидразида изоникотиновой кислоты взаимодействием изоникотиновой
кислоты (ИНК) с 75% гидразин-гидратом в условиях микроволновой активации
по схеме:
21
COOH
CONHNH2
NH2NH2*H2O
MB
N
(111)
N
(112)
Необходимо заметить, что при проведении реакции гидразинирования никотиновой кислоты гидразин-гидратом в условиях аналогичных для ГИНКа, ожидаемый продукт - гидразид никотиновой кислоты не образуется.
С целью повышения выхода ГИНКа был использован метод математического планирования эксперимента и статистической обработки экспериментальных
данных с выводом обобщенного уравнения по Малышеву. Эксперименты проводились по трехфакторной матрице на пяти уровнях. Результаты оценивались по
выходу ГИНКа при влиянии следующих факторов: мощность излучения (Yw),
время облучения (Y), коэффициент избытка гидразин-гидрата (Yk).
W, %
W, %
25
W, %25
20
20
15
15
15
10
10
10
5
5
0
0
200
400
600
800
1000
Yw
20
5
0
0
0
2
4
6
8
10
12
Yt
0
2
4
6
8
10
12 Yk
Рисунок 5 - Точечные графики и кривые аппроксимации для оптимизации
процесса синтеза ГИНКа
Таким образом, обобщенное уравнение Протодъяконова для процесса синтеза «Изониазида» можно представить следующим образом (4):
Yn 
(-4E - 05x12  0,0499x1  4,3795) * (-0,1741x22  2,8354x 2  8,731)
(-0,1264x32  1,0094x 3  14,354)-1 *15.282
(4)
На основании проведенных исследований установлены следующие оптимальные условия синтеза ГИНКа: мощность МВА – 600 Вт, время МВА – 10 мин,
коэффициент избытка гидразин-гидрата – 2. Выход ГИНКа – 30%.
С использованием методов компьютерного моделирования (HyperChem
8.06, Mopac 7.0), был осуществлен расчет энергии образования исходных и конечных продуктов, энергии образования переходного состояния процесса гидразинолиза ИНК. Предложены два пути образования ГИНКа: перегруппировка соли
в конечный продукт; замещение гидразином гидроксильной группы по нуклеофильному механизму – взаимодействием электронной пары атома азота по карбонильному атому углерода. Из данных графика (рисунок 6) следует, что энергия
образования исходных продуктов составляет -36,01 ккал/моль. Это на 4 ккал/моль
больше энергии образования конечных продуктов.
Таким образом, в условиях термодинамического контроля должна существовать равновесная смесь исходных и конечных продуктов, что и наблюдается в
ходе проведения эксперимента.
22
Энергии активации прямых и
обратных процессов отличаются на
4 ккал/моль и составляют соответственно 55 и 59 (направление А)
для первого направления и 68 и 64
ккал/моль для второго направления
(В) течения реакции. На основании
расчетов и известных литературных данных можно сделать вывод
о том, что решающую роль в образовании ГИНКа играет специфический микроволновой эффект. Незначительная разница в энергиях
активации прямой и обратной реакции (4 ккал/моль) показывает,
что реакция гидразинолиза ИНК
является обратимой.
Аналитические методы «Зеленой химии» позволяют количе- Рисунок 6 - График зависимости энергии обраственно оценить экологическую
зования от координаты реакции
опасность химического процесса.
Одним из основных показателей является величина атомной экономии (АЭ), показывающая, сколько атомов исходных реагентов вошло в состав продукта. Чем
выше значение АЭ – тем более экологически чистым является процесс.
Суммарное уравнение получения ГИНКа в условиях конвекционного нагрева:
CONHNH2
COOH
POCl3
N
C2H5OH
N2H4*H2O
(111)
N
(112)
Реагенты: Mr (ИНК) = 123; Mr (POCl3) = 153,5; Mr (C2H5OH) = 46, Mr
(N2H4*H2O) = 50. Продукт: Mr (ГИНК) = 137. Атомная экономия классического
метода получения ГИНКа составляет 36,77%.
АЭ 
137
 0,3677 (36,77%)
123  153,5  46  50
(5)
Суммарное уравнение метода получения ГИНКа в условиях МВА:
COOH
CONHNH2
N2H4*H2O
N
N (111)
(112)
Реагенты: Mr (ИНК) = 123; Mr (N2H4*H2O) = 50. Продукт: Mr (ГИНК) =
137.
23
АЭ 
137
 0,7486 (74,86%)
123  50
(6)
Сравнение значений АЭ в классических условиях (36,7%) и МВА (74,8%),
а также времени протекания реакции показали, что предложенный способ синтеза
известного противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВА является методом, отвечающим требованиям экологической чистоты и безопасности
концепции «Зеленая химия», что позволяет рассматривать его как перспективный
промышленный метод его производства.
На основе ГИНКа были разработаны методы синтеза действующих компонентов проверенных и эффективных противотуберкулезных препаратов: «Фтивазид» (113) и «Метазид» (114) в условиях МВО по следующей схеме:
O
C
H
NHN C
O
C
OCH3 MB
N
(113)
OH
C
(CH2O)n , MB
N
N
O
O
NHNH2
NH
HN
HN
C
NH
C
H2 (114)
N
Применение микроволнового излучения позволило сократить время синтеза
(114) с 3ч. до 1-2 мин, а (113) с 2 ч. до 30 сек. Выходы «Фтивазида» и «Метазида»
составили 97 и 95% соответственно.
2.7 Ростстимулирующая активность дианабазенилметана
Проведенные в ТОО «Казахский НИИ плодоводства и виноградарства» г.
Алматы испытания показали, что дианабазинилметан (46) обладает выраженной
ростстимулирующей активность на корнеобразование фасоли при концентрации
10 мг/л, что сравнимо с активностью акпинола (эталона).
3. Экспериментальная часть.
Раздел состоит из 25 подразделов и содержит подробное описание проведенных исследований – методики синтезов в условиях конвекционного и микроволнового нагрева, подробно описаны способы выделения и очистки полученных
веществ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Краткие выводы по результатам диссертационных исследований.
1. Разработан оригинальный метод синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на
основе диэтаноламина в условиях микроволнового облучения. Найдены оптимальные условия, позволившие сократить время реакции с 6-12 ч до 15-60 минут.
При проведении реакции удалось отказаться от использования растворителя. Обнаружена и дана интерпретация аномальному взаимодействию фурфурола с диэтаноламином, приводящее к образованию не оксазолидина к продукту полимеризации. В условиях конвекционного нагрева образуется соответствующий 1,3оксазолидин. Предложен механизм влияния пространственных групп соседствующих с карбонильным атомом углерода на выход желаемых продуктов.
2. Разработан метод синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВО.
24
Обнаружено, что в условиях микроволнового облучения бутандиол-2,3 циклизуется с образованием 2,3,5,6-тетраметилдиоксана, в то время как в условиях конвекционного нагрева образуются смесь цис- и транс-окисей бутилена-2,3 и метилэтилкетона. Данный пример наглядно демонстрирует зависимость направления
течения реакции от типа активации.
3. Разработан новый способ синтеза 2-замещенных-4-оксиметил-1,3-диоксоланов
на основе глицерина в условиях микроволнового облучения.
4. Разработан препаративно удобный способ проведения реакции С-Н аминометилирования по Манниху фенилацетилена, ацетофенона, циклогексанона в условиях микроволнового облучения. Найденные условия синтеза позволили сократить время реакции с 24 ч до 3-5 мин. Проведение реакции без растворителя делает процесс аминометилирования соответствующим принципам концепции «Зеленая химия». Аналогично была разработана методика N-H аминометилирования
успешно примененная в синтезе диаминометанов, аминалей на основе вторичных
аминов, в том числе на основе анабазина.
5. Разработан удобный лабораторный метод N-оксидирования соединений пиридинового ряда в условиях микроволнового облучения, что позволило уменьшить
время синтеза N-оксидов с нескольких часов до 20 минут. Обнаружено, что реакция окисления β-(пиперидинил-2)-пиридина (анабазина) и дианабазинилметана
приводит к образованию единственного продукта Ру-N-окиси -оксимино-(пиридил-3)-валериановой кислоты.
6. Разработан новый одностадийный метод синтеза изоникотиновой кислоты в
условиях МВО путем окисления 4-метилпиридина азотной кислотой на подложке
из силикагеля. Метод отличается простотой технологического оформления процесса и экономической рентабельностью.
7. Разработан метод окислении ароматических и алифатических карбонильных
соединений диоксидом селена. Разработан новый препаративно удобный метод
синтеза фенилглиоксаля, позволяющий сократить время реакции с 4-6 ч до 2-5
мин.
8. Разработан оригинальный метод синтеза 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина взаимодействием фенилглиоксаля с этилендиамином и фенилендиамином в условиях микроволнового излучения. Время реакции удалось сократить с
3-4 ч до 2-3 мин.
9. Разработан оригинальный метод синтеза производных 2-аминотиазолов трехкомпонентной реакция Ганча в условиях микроволнового облучения. Применение
микроволновой активации позволило сократить время реакции с 24 часов до 4-6
минут. На основе 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволновой активации
были синтезированы 5-аминосодержащие производные
10. Разработан оригинальный метод синтеза аналогов блокаторов кальциевых каналов – 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов) в условиях МВО, применение которого может быть рекомендовано для малотоннажного производства. Разработано
три принципиально разных метода: в среде растворителя, без растворителя, на
подложке из силикагеля, активированного серной кислотой.
11. Разработаны новые методы синтеза применяемых в медицине производных
1,4-дигидропиридинов. Реакция проводилась четырьмя способами: в растворе, без
25
растворителя, на подложке из силикагеля, на подложке из карбоната аммония.
Найдены оптимальные условия, позволяющие получить целевые продукты с высокими выходами при уменьшении времени реакции с 5-6 ч до 3-5 минут. В частности, были разработаны методы синтеза действующих веществ таких лекарственных соединений как: «Нитрендипин», «Нимодипин»
12. Разработан новый одностадийный метод получения противотуберкулезного
препарата «Изониазид», заключающийся в гидразинолизе изоникотиновой кислоты под действием микроволнового облучения. Полученные в результате исследования данные позволяют предположить, что гидразид изоникотиновой кислоты в
условиях микроволнового облучения образуется за счет специфического нетермического микроволнового эффекта. Также в условиях микроволнового облучения были синтезированы действующие вещества известных противотуберкулезных препаратов «Фтивазид» и «Метазид».
13. Изучена зависимости выхода ГИНКа от мощности и времени облучения, соотношения реагентов. С использованием метода математического планирования
эксперимента и статистической обработки экспериментальных данных Протодъяконова-Малышева, найдены оптимальные условия проведения реакции гидразинолиза в условиях микроволнового облучения.
14. С применением методов компьютерного моделирования были предприняты
попытки компьютерного моделирование процесса гидразинолиза изоникотиновой
кислоты, в результате которого предложен механизм реакции гидразинолиза изоникотиновой кислоты и образования ГИНКа. Аналогично было проведено изучение механизма реакции Биджинелли и низкой реакционной способности кетонов
в реакциях образования 1,3-оксазолидинов и 1,3-диоксоланов. На основании полученных моделей предложены теоретические обоснования протекания указанных реакций.
Оценка полноты решения поставленных задач.
Поставленные в ходе исследования задачи выполнены полностью: разработаны экологически безопасные и экономически рентабельные методы синтеза таких практически полезных классов органических соединений как: 2-замещенные1,3-оксазолидины, 2-замещенные-1,3-диоксоланы, 1,4-дигидропиридины, 3,4дигидропиримидиноны (-тионы) в условиях микроволнового облучения. Разработан микроволновой метод синтеза и модификации 2-амино-4-фенилтиазола и его
гомологов. Показана эффективность использования микроволнового облучения в
синтезе производных пиразина и хиноксалина. Разработаны оригинальные методики проведения процессов: аминометилирования на примере соединений, имеющих различную С-Н кислотность (фенилацетилен, ацетофенон, циклогексанон);
N-оксидирования производных пиридина и хиноксалина, окисления 4- метилпиридина до изоникотиновой кислоты.
В ходе проведения диссертационного исследования были разработаны оригинальные, соответствующие принципам концепции «Зеленой химии», методы
синтеза действующих компонентов таких лекарственных соединений как «Нитрендипин» и «Нимодипин». Эти вещества относятся к блокаторам кальциевых каналов и используюся в лечении гипертонии и сердечно –сосудистых заболеваний.
26
Были разработаны методы синтеза действующих компонентов таких известных
противотуберкулезных препаратов как «Изониазид», «Фтивазид», «Метазид».
В ходе исследования были обнаружены аномально протекающие реакции,
такие как: взаимодействие фурфурола с диэтаноламином, образование тетраметилдиоксана, 2-амино-4-метилтиазола и образование гидразида изоникотиновой
кислоты из гидразина и изоникотиновой кислоты. Этим процессам было дано
теоретическое объяснение на основе результатов, полученных с привлечением
методов компьютерного моделирования.
Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Полученные результаты могут представлять интерес для
химических и фармацевтических компаний, так как они содержат подробные методики синтеза изученных типов реакций и могут служить основой для комбинаторного синтеза библиотек структурно похожих соединений или же для промышленного производства. Достоинство разработанных методик заключается в том,
что по показателям интенсивности протекания процесса они многократно превосходят свои классические аналоги.
В ходе исследования были разработаны методы синтеза действующих веществ таких лекарственных соединений как «Нитрендипин», «Нимодипин»,
«Изониазид», «Фтивазид», «Метазид», 2-амино-4-фенилтиазол. Синтез «Изониазида» подробно изучен и оформлен в виде лабораторного регламента. Методики
синтеза 2-амино-4-фенилтиазола, и изоникотиновой кислоты защищены инновационными патентами Республики Казахстан.
Разработанные методы синтеза отличаются простотой аппаратного оформления, высокой интенсивностью, хорошим выходом желаемого продукта и могут
быть рекомендованы для использования в лабораторной практике, в частности,
для обучения студентов.
Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими
достижениями в данной области. Органический синтез в условиях микроволнового излучения является быстроразвивающейся, но в тоже время очень молодой
областью органической химии. Причем особенности протекания органических реакций в микроволновом поле позволяют пересмотреть сложившиеся представления о реакционной способности и механизмах протекания ряда процессов. По
этой причине огромное значение имеет как изучение органических реакций в
условиях микроволнового облучения, так и разработка новых синтетических методов проведения реакции.
Впервые микроволновая активация была использована для получения 2замещенных-1,3-оксазолидинов,
2-замещенных-1,3-диоксоланов
и
2аминотиазолов; N-оксидов производных пиридинового ряда; в окислении 4метилпиридина до изоникотиновой кислоты с помощью азотной кислоты.
Были разработаны оригинальные методы проведения реакции Ганча и Биджинелли.
Впервые синтезирован гидразид изоникотиновой кислоты (действующий
компонент «Изониазида») гидразинолизом изоникотиновой кислоты в условиях
микроволнового облучения. По показателям времени, расхода реактивов, полученные результаты превосходят известные классические методы органического
27
синтеза. Взаимодействие ИНК с гидразин-гидратом в классических условиях не
протекает, а применение МВО в реакции гидразинолиза в литературе не описано.
Эти результаты сравнимы с лучшими достижениями в области органического
синтеза в условиях МВО.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Хрусталёв Д.П. Газалиев А.М. СулейменоваА.А. Синтез 2-замещенных-1,3оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения как пример процесса соответствующего концепции «Green Chemistry» // Тезисы докл. междунар. Конф. «Валихановские чтения-11».-Кокчетав, 2006. -С. 150-154.
2. Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А., Власова Л.М. Синтез 1,3диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях СВЧ-облучения // Тезисы
докл. междунар. научно-практ. конф. «Современные проблемы органического
синтеза, электрохимии и катализа». -Караганда, 2006. -С. 366-369.
3. Suleimenova A.A., Khrustalev D.P., Gazaliev A.M., Vlassova L.M. Synthesis of 2substituted-1,3-oxazolidines in microwave oven // V-International Conference on
Mechanochemistry and Mechanical Alloying. - Novosibirsk, 2006. -С. 258-260.
4. Сулейменова А.А., Хрусталев Д.П., Газалиев А.М. Синтез 2-замещенных-1,3диоксоланов на основе глицерина в условиях СВЧ-облучения // Тезисы докл.
III междунар. конф. по теоретической и экспериментальной химии. -Караганда,
2006. -С. 246-249.
5. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез 2замещенных-1,3-оксазолидинов условиях микроволнового облучения // Журнал общей химии. -2007. -Т. 77, №5. -С.875.
6. Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А. Синтез 2-замещенных-1,3оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения // Известия НАН РК.-2007. №2(362). -С.40-44.
7. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Окисление
кетонов диоксидом селена в условиях микроволнового облучения // Химический журнал Казахстана. -2007. -№16. -С. 139-141.
8. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения
// Известия НАН РК. -2007. -№3(363). -С. 22-24.
9. Газалиев А.М., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина в условиях микроволнового облучения
// Тезисы докл. междунар. научно-практ. конф. «Аманжоловские чтения-2007».
-Усть-Каменогорск, 2007. -С. 123-124.
10.Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Синтез
замещенных пиразинов в условиях СВЧ-облучения //Тезисы докл. междунар.
науч. конф. «VIII Сатпаевские чтения». -Павлодар, 2008. -С. 345-347.
11.Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2-амино-4фенилтиазола в условиях микроволнового облучения // ЖПХ. -2008. -Т. 81,
№5. -С. 863.
28
12.Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Жакупова А.Н., Газалиев
А.М. Синтез 2-амино-5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения // Тезисы докл. науч.-пр. конф.-Караганда, 2008. -С. 40-43.
13.Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Животова Т.С. Синтез 2-амино5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения //
Известия НАН РК. Сер. Хим. - 2008. -№5(371) -С. 18-21.
14.Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина
Г.Т., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в реакциях окисления // Тезисы докл. междунар. научно-практ. конф. «Инновационная роль науки в подготовке современных технических кадров». -Караганда, 2008. -С.498-501.
15.Сулейменова А.А., Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М., А.М. Газалиев. Применение микроволновой активации в синтезе известных блокаторов кальциевых каналов // Сб.трудов Межд.научн-практ. конф. «Наука и ее
роль в современном мире», Караганда, Болашак-Баспа. 2009. -С. 424-429.
16.Сулейменова А.А., Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Аяпбергенов
К.А. Новый «Зеленый» метод проведения реакции Биджинелли в условиях
микроволнового облучения// Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». 2009. С. 97.
17.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Аминометилирование фенилацетилена по Манниху в условиях СВЧ-облучения // ЖОХ. – 2007.
– Т.77, №5. – С.876.
18.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов
З.М. Некоторые примеры аминометилирования по Манниху в условиях микроволнового облучения // Хим. журн. Каз. – 2007. – №16. – С.45-47.
19.Газалиев А.М., Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов
З.М. Аминометилирование фенилацетилена по Манниху в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Аманжоловские
чтения-2007». – Усть-Каменогорск, 2007. – С.130-131.
20.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Аминометилирование фенилацетилена в условиях микроволнового облучения // Тезисы докл.
Межд. научно-практ. конф. «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование». – Санкт-Петербург, 2007. – Т.9. – С.131.
21.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Получение диаминометанов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. – 2008. – Т.78,
№2. – С.347-348.
22.Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в синтезе N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового
ряда // Тезисы докл. XV Межд. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых
"Ломоносов-2008". – Москва, 2008. – С.525.
23.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в реакции аминометилирования циклогексанона по Манниху //
Труды Межд. научно-практ. конф. «Сатпаевские чтения-2008». – Павлодар,
2008. – Т.18. – С.342-345.
29
24.Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Мулдахметов З.М. Синтез Nокисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда в условиях микроволнового облучения // Вестник КазНУ. – 2008. – Т.2. – С.46-49.
25.Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев
А.М., Мулдахметов З.М. Примеры применения микроволнового облучения в
реакциях окисления // Тезисы докл. II междунар. конф. «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане». -Алмата, 2008. С. 103-106.
26.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Микроволновая
активация в реакциях аминометилирования по Манниху // ИзвНАН РК.
Сер.хим. – 2008. – №2(368). – С.66-70.
27.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Получение
диаминометанов в условиях МВ-облучения // Тезисы докл. Межд. научнопракт. конф. «Химия и технология растительных веществ». – Уфа, 2008. –
С.311.
28.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в синтезе N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового
ряда // ЖОХ. – 2008. – Т.78, №8. – С.1342-1343.
29.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Некоторые
примеры аминометилирования фенилацетилена по Манниху в условиях микроволновой активации // Труды Межд. научно-практ. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном
Казахстане». – Караганда, 2008. – С.43-46.
30.Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Некоторые
примеры реакции аминометилирования фенилацетилена по Манниху в условиях микроволнового облучения // Изв.НАН РК. Сер.хим. – 2008. – №5(371). –
С.67-69.
31.Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Газалиев А.М.
Особенности протекания окислительного процесса в микроволновом поле //
Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и ее роль в современном мире». –
Караганда, 2009. – С.429-435.
32.Хамзина Г.Т., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Аяпбергенов К.Cинтез изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». –Москва. -2009. -С. 104.
33.Д.П. Хрусталёв. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе глицерина в
условиях микроволнового облучения в отсутствие растворителя // Известия
НАН РК. Сер. хим. -2008. -№1 (367). -С.38-40.
34.Д.П. Хрусталёв. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе бутандиола2,3 в условиях микроволнового облучения в отсутствие растворителя // Известия НАН РК. Сер. хим. -2008. -№1 (367). -С.51-54.
35.Д.П. Хрусталёв. Методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях
микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане». –Караганда. -2008. -С.37-40.
30
36.Д.П. Хрусталёв. Новые методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов в
условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «XI
международная молодежная конференция по органической химии». Екатеринбург. -2008. -С. 217-219.
37.Д.П. Хрусталёв. Развитие современных методов в химии ацетиленовых соединений // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и ее роль в современном
мире». -Караганда, Болашак-Баспа. -2009 г., -С. 435-440.
38.Д.П. Хрусталёв Синтез гидразида изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения // Современные наукоемкие технологии. -2009. №3, С.84.
39.Хрусталёв Д.П. Синтез N-оксидов пиридинкарбоновых кислот и их амидов //
ЖОХ. -2009. -Т. 79, №1, -С. 165-166.
40.Хрусталёв Д.П. Синтез некоторых тетрагидропиримидинтионов в условиях
микроволнового облучения // ЖОХ. -2009, -Т.79, №1, -С. 166-167.
41.Хрусталёв Д.П. Модификация 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. -2009. -Т. 79, №. 3, -С. 515–516.
42.Д.П. Хрусталёв. Новые методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов
условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. 2009. №1.
С. 71-75.
43.Д.П. Хрусталёв. Синтез 4-арил-2-тиоксодигидропиримидинонов в условиях
микроволнового облучения // Вестник Инженерной академии РК. -2009. №2. С. 111-117
44.Д.П. Хрусталёв. Синтез несимметричных 1,4-дигидропиридинов в условиях
микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий фактор стратегии «Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –
С. 422-424.
45. Хрусталёв Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Сулейменова А.А., Мулдахметов
З.М., Животова Т.С. «Метод получения изоникотиновой кислоты в условиях
МВ-облучения». Инновационный патент РК №22173. 25.11.2009.
46.Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Мулдахметов
З.М., Животова Т.С. «Метод получения 2-амино-4-фенилтиазола в условиях
МВ-облучения». Инновационный патент РК №21842. 25.08.2009.
47.Хрусталёв Л.М.Султанова, Г.Т.Хамзина, С.Д. Фазылов, А.Н.Жакупова Микроволновая обработка фенолсодержащих сточных вод // Труды городской конференции «Экологические проблемы Караганды» -Караганда, -2009. –С.100-101
48.Хрусталёв Д.П., Султанова Л.М., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез некоторых эфиров 4-гидроксибензойной кислоты в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий
фактор стратегии «Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –С. 419-421.
49.Султанова Л.М.,Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д. Об деструктивном окислении
фенолодержащих сточных вод в условиях микроволнового облучения // Труды
Межд. научно-практ. конф. «Наука и образование – ведущий фактор стратегии
«Казахстан-2030». -Караганда. -2009. –С. 411-412.
50. Хрусталёв Д.П., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М., Фазылов С.Д. Синтез гидразида изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения. XII
31
Международная молодежная конференция по химии. – Иваново. -2009. -С. 180182.
51.Хрусталёв Д.П., Газалиев А.М. Вероятный механизм окисления анабазина перекисью водорода // Материалы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». -Санкт-Петербург. -2010. -С. 165.
52. Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Султанова Л.М., Мулдахметов З.М. Синтез
сложных эфиров 4-гидроксибензойной кислоты в условиях микроволнового
облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. 2009. №4. С. 66-68.
53.Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Аяпбергенов
К.А. Синтез некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. -2010. -Т. 80, №. 2, -С. 376–377.
32
Хрусталёв Дмитрий Петрович
ҚЫСҚАТОЛҚЫНДЫ СӘУЛЕЛЕНДІРУ ЖАҒДАЙЫНДАҒЫ ӨНЕРКӘСІПТЕҚАЖЕТТІ АЗОТҚҰРАМДЫ ГЕТЕРОЦИКЛДІ ҚОСЫЛЫСТАРДЫ СИНТЕЗДЕУ
ЖӘНЕ ТҮРЛЕНДІРУ
«02.00.03-органикалық химия» мамандығы бойынша химия ғылымдарының
докторы дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты
ТҮЙІНДЕМЕ
Зерттеу объектілері ретінде қысқатолқынды активтендіру жағдайындағы
өнеркәсіптік тұрғыдан қажет болатын азотқұрамды гетероциклдік қосылыстардың
синтезі процесі таңдап алынған. Манних, Ганч, Биджинелли реакциясы, тотығу,
гетероциклдену процесі зерттелген. Берілген реакция негізінде практикалық
тұрғыдан пайдалы 1,3-оксазолидиндер, 1,3-диоксоландар, 4- және 4,5орынбасқан-2-аминотиазолдар,
Манних
негізі,
диаминометандар,
2фенилпиразин, 2-фенилхиноксалин, пиридиннің N-оксиды және оның туындысы,
тетрагидропиримидинондар (-тионы), 1,4-дигидропиридиндер сияқты қосылыстар
синтезінің қолайлы әдістері, сонымен қатар «Нитрендипин», «Нимодипин»,
«Изониазид», «Фтивазид», «Метазид» сияқты дәрілік препараттардың әсерлік
заттары зерттеледі.
Зерттеу мақсаты «Жасыл химия» тұжырымдамасына сәйкес келетін
қысқатолқынды активтендіру (ҚТА) жағдайында көрсетілген заттар синтезінің
жаңа, экологиялық тұрғыдан қолайлы, экономикалық-рентабельді әдістерін
әзірлеуден тұрады.
Зерттеу әдістері. Диссертациялық зерттеуді орындау барысында классикалық
әдістермен және тәсілдермен қатар, қысқатолқынды активтендіру жағдайында
органикалық синтезге тән әдістер және тәсілдер қолнылған. Барлық синтезделген
қосылыстардың құрылысы зерттеудің қазіргі заманғы физикалық-химиялық
әдістердің нәтижелерімен: ИК- («AVATAR-320», KBr),
NMR-1Нспекроскопиямен (Bruker DRX-500 SF = 500.13 MHz), масс-спектрометриямен
(MX-1321), рентгенді құрылысты, элементтік талдаумен және әйгілі әдістеме
бойынша қарсы синтезбен бекітілген.
Жұмыстың негізгі нәтижелері.
Диссертациялық жұмыста алғаш рет:
1 Қысқатолқынды активтендіру жағдайында диэтаноламин негізінде 2орынбасқан-1,3-оксазолидиндердің синтезінің жаңа әдісі әзірленген. Таңдап
алынған жағдайлар реакция уақытын 6-12 сағаттан 10-60 минутқа дейін қысқарту
мүмкіндігін берді. Бұл реакция еріткіштерсіз жүргізілді. Фурфурол және
диэтаноламин арасындағы типтік емес реакция байқалды және зерттелді. Қысқа
толқынды сәулелендіру жағдайындағы бұл әрекет 1,3-оксазолидиннің емес,
смоланың пайда болуына алып келеді. Реакцияның мүмкін болатын механизмі
33
сипатталған.
2 Қысқатолқынды
сәулелендіру
жағдайында
2-орынбасқан-1,3оксазолидиндердің синтезінің әдісі әзірленген. Бұл жағдайда 2,3-бутандиол
2,3,5,6-тетраметилдиоксанды түзумен циклденеді, ал бұл кезде конвекциялық
жылыту жағдайында 2,3-бутиленнің және метилэтилкетонның цис- және транстотығының қоспасы түзіледі. Берілген мысал активтендіру типінен реакция
ағымы бағытының тәуелділігін көрнекі түрде көрсетеді.
3 Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында глицерин негізінде 2-орынбасқан-4оксиметил-1,3-диоксолан синтезінің жаңа тәсілі әзірленген.
4 Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында фенилацетиленді, ацетофенонды,
циклогексанонды аминометилдеудің С-Н жаңа әдісі әзірленген. Синтездің
табылған шарттары реакция уақытын 24 сағаттан 3-5 минутқа дейін қысқарту
мүмкіндігін берді. Реакциялар ерітінділерсіз жүргізілді және «Жасыл химия»
тұжырымдамасына сәйкес келеді. Реагенттер құрлыснан соңғы өнімнің шығу
тәуелділігі зерттелді. Осыған ұқсас екінші аминдер негізінде, сонымен қатар
анабазин негізінде диаминометан, аминаль ситезінде сәтті қолданылған N-H
аминометилдеу әдістемесі әзірленді.
5 Қысқатолқынды
активтендіру
жағдайында
пиридин
қатарындағы
туындылардың N-оксидтеудің қолайлы зертханалық әдісі әзірленді, ол Nоксидтерді синтездеу уақытын бірнеше сағаттан 20 минутқа қысқарту мүмкіндігін
берді. β-(пиперидинил-2)-пиридиннің (анабазиннің) және дианабазинилметанның
тотығу реакциясы
δ-оксимин-δ-(пиридил-3)-валериан қышқылының Ру-Nтотығының жеке өнімінің түзілуіне алып келетіндігі анықталды.
6 Силикагель жалғандығымен азот қышқылының 4-метилпиридиннің тотығу
реакциясына бағытталған қысқатолқынды сәулелендіру әсері зерттелді.
7 Қысқатолқынды активтендіру жағдайында карбонильді қосылыстардың селен
диоксидімен тотығуының жаңа әдісі зерттелді. Еріткіш табиғатынан мақсатқа
алынған өнімнің шығу тәуелділігі оқып білінді. Реакция уақыты 4-6 сағаттан 2-5
минутқа қысқартылды. Фенилглиоксаль синтезінің өте қарапйым әдісі әзірленді.
8 Қысқатолқынды
активтендіру
жағдайында
фенилглиоксалдың
этилендиаминмен және о-фенилендиаминмен әрекеттесуімен 2-фенилпиразинді
және 2-фенилхиноксалинді синтездеудің түпнұсқалы әдісі әзірленген. Реакция
уақыты 3-4 сағаттан 2-3 минутқа қысқартылды.
9 Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында 2-аминотиазолды Ганч әдісімен
синтездеу жүргізілді. 2-Амино-4-метилтиазол қысқатолқынды сәулелендіру
жағдайында сиентезделді, бірақ конвекциялық жылыту жағдайында түзілмейді.
Реакция уақыты 24 сағаттан 3-5 минутқа қысқартылды. Қысқатолқынды
сәулелендіру жағдайында 2,5-диамино тиазол сәтті синтезделді.
10 Қысқатолқынды активтендіру жағдайында кальций каналдарының – 4орынбасқан
3,4-дигидропиримидинондардың
(-тиондардың)
аналогтық
блокаторларын синтездеудің түпнұсқалы жаңа әдісі сипатталды. Олардың
34
синтезінің үш әдісі әзірленді: еріткіште, еріткішсіз, активтендірілген күкірт
қышқылымен жалған силикагельмен.
11 Қысқатолқынды
активтендіру
жағдайында
4-орынбасқан
1,4дигидропиридиндер туындысы синтезінің жаңа тәсілдері әзірленген. Реакция
еріткіште, еріткішсіз, жалған аммоний карбонатында жүргізілді. Реакция уақыты
5-6 сағаттан 3-5 минутқа дейін қысқартылды. Әйгілі «Нитрендипин»,
«Нимодипин» дәрілік препараттар синтезінің әдістері сипатталды.
12 Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында изоникотинді қышқылдың және
гидразин-гидратының өзара әсерлесуімен туберкулезге қарсы әйгілі «Изониазид»
препаратын алудың жаңа бір кезеңді әдісі әзірленді. Сонымен қатар, туберкулезге
қарсы әйгілі «Фтивазид» және «Метазид» препараттар синтезінің жаңа әдістері
әзірленген.
13 «Изониазид» синтезінің тиімді шарттарын іздеу үшін ПротодъяконовМалышевтің тәжірибесін математикалық жоспарлау әдісі қолданылды. Сәулелену
қуатынан,
реакцияны
жүргізу
уақытынан,
реагенттер
қатынасынан
«Изониазидтің» шығу тәуелділігі зерттелді. Қысқатолқынды сәлелендіру
жағдайында «Изониазид» синтезін зертханалық басқару жағдайы дайындалды.
Зерттеу жұмысының практикалық құндылығы. Жүргізілген зерттеулер
нәтижесінде қысқатолқынды активтендіру жағдайында практикалық тұрғыдан
пайдалы органикалық қосылыстардың 14 класын синтездеудің жаңа әдістері
әзірленді. Реакция уақытының,
өнімнің шығуының және процесстің
экологиялығының көрсеткіштері бойынша синтездеудің әзірленген әдістері
классикалық прототиптерден әлдеқайда асып түседі және коммерциялық
тұрғыдан қызығушылық туғызуы мүмкін.
Қолдану аймақтары. Әзірленген әдістер айқын ерекшеліктерден тұрады.
Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында реакция уақыты ондаған және
жүздеген есеге қысқартылғаны байқалады. Ерітінділерсіз реакцияны жүргізу,
тиімді катализаторларды қолдану бұл процесстерді экономикалық тұрғыдан
рентабельді және экологиялық тұрғыдан тиімді етеді. Алынған нәтижелер
химиялық және фармацевтикалық компанияларда органикалық синтезде
қолданыс табады.
35
Khrustalev Dmitriy Petrovich
The Synthesis and modification of the industrially needed nitrogen-containing
heterocycles under microwave irradiation
The abstract of a thesis of scientific degree of the doctor of chemical sciences on
specialty «02.00.03 – an organic chemistry»
Summary
Objects of research were chosen some processes of synthesis an industrially
needed nitrogen-containing heterocycles substances under microwave irradiation. It has
been researched a reactions of Mannich, Ganch, Bidginelli, oxidation and heterocyclisation. Easy-to-use methods of synthesis some industrial useful substances as: 1,3oxazolidines, 1,3-dioxolanes, 4- and 4,5-disubstituted-2-aminothiazoles, bases of Mannich, diaminomethanes, 2-phenylpirasine, 2-phenilquinoxaline, N-oxides of pyridine
and it derivatives, tetrahydropirymidinones (-thiones), 1,4-dihydropiridines, were developed on basis of experimental data. It has been synthesized overaged drugs as
«Nitrendipine», «Nimodipine», «Isoniazide», «Phtivazid» and «Methazid».
The research objective consist in developing new, environmentally, economically methods of synthesis these substances under microwave irradiation in accordance
with conception «Green Chemistry».
Methods of research. As fieldwork, It has been used both classical and specific
for organic synthesis under microwave irradiation tools and methods. The structure of
all synthesized substances is proved by application of and physic-chemical methods of
the analysis: IR («AVATAR-320», KBr), NMR-1Н-spectrum (Bruker DRX-500 SF =
500.13 MHz), mass-spectrometry (MX-1321), the X-ray and the element analysis.
The basic of results.
In work for the first time:
 The new method of synthesis 2-substituted-1,3-oxazolidines from diethanolamines
under microwave irradiation has been developed. The conditions were offered
allowing reducing time of reaction from 6-12 h to 10-60 minutes. The reaction has
been done under free solvent condition. It has discovered and researched non-typical
reaction between furfural and diethanolamines. This process does not give 1,3oxazolidine, but give polymer.. The probable mechanism has been described.
 The opportunity of synthesis 1,3-dioxolanes from butandioles-2,3 under microwave
irradiation has been investigated. It has been found that microwave activation in
synthesis substituted-1,3-dioxilanes can be successfully applied. It has established
that during synthesis the by-product - 2,3,5,6-tetramethyl-1,4-dioxane is formed. It is
formed only in at application of a microwave irradiation. The amount of side-product
is formed from 15 up to 30 percent. The butandiol-2,3 is formed only cis- and trans
2,3-dimethyloxirane under convectional heating condition. This example shows rela36









tion of the way of reaction from methods of activation.
It has been developed a new method of synthesis 2-substituted-1,3-dioxolan-4yl)methanol on base glycerol under microwave irradiation.
It studied a new methods of С-Н aminomethylation of phenylacetilene, acetophenone, cyclohexanone by Mannich reactions under microwave irradiation. It established, that application of microwave irradiation allows to refuse use of solvent and
to reduce time of reaction with 24 h to 3-5 minutes. It gave processes conform to
conception of «Green Chemistry». Also dependence of an yields of products on a
structure of reagents has
-H aminomethylation under microwave irradiation has been developed for different secondary amines
and anabasine
The reaction of oxidation nitrogen-containing heterocycles of pyridine number by
hydrogen peroxide under the microwave irradiation has been developed. Time of reaction has been reduced with some hour to 20 minutes. The reaction of oxidation of
anabasine and dianabasinilmethane by hydrogen peroxide under the microwave irradiation is studied. A unique product of oxidation is oximin-δ-(pyridyl-3)- pentanoic
acid Ру-N-oxide.
The effect of microwave irradiation on the way of reaction of oxidation 4methylpyridyn by nitric acid on support from silica has been studied. The time of reaction has been reduced from some hours to 20 minutes.
New method of oxidation of carbonyl-substances with selenium dioxide under
microwave irradiation is carried out. It has been studied of dependence of the yield
of a target-product on kind of solvent. Time of reaction has been reduced from 4-6h
to 2-5 min. The simple method of synthesis phenylglioxal has been developed.
The original method of synthesis 2-phenylpirasine and 2-phenylquinoxaline by reaction between phenylglioxal and ethane-1,2-diamine (benzene-1,2-diamine) under
microwave irradiation has been studied. Time of reaction has been decreased from 34 h до 2-3 min.
Hantzsch thiazole synthesis of 2-aminothiazoles is lead under microwave irradiation
assisted. 2-Amino-4-methylthiazole has been prepared under microwave irradiation
condition but does not synthesized in classical conditions. Time of reaction has been
reduced from 24 h до 3-5 min. It has been success synthesized 2,5-diaminothiazole
under microwave irradiation.
New original microwave methods of synthesis analogue of the calcium channel
blocker – 4-substituted-3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-ones (thiones) under microwave irradiation have been described. It has been developed three methods: with
solvent, without solvent and on support from silica activated by a sulfuric acid.
It has been developed new route of synthesis derivatives of 4-substituted-1,4dihydropyridines under microwave irradiation. The reaction has been researched
with solvent, without solvent on support from ammonium carbonate. The time of
37
reaction has been decreased from 5-6 h to 3-5 min. It has been described method of
synthesis some drugs: «Nitrendipine» and «Nimodipine»
 It has been developed the one-step method of synthesis of certain antituberculous
preparation «Izoniazide» by interaction isonicotinic acids and hydrazine-hydrate under the microwave irradiation. In classical conditions this reaction does not proceed.
Also a new methods synthesis antituberculous drugs as «Ftivazide» and «Metazide»
have been studied.
 The method of mathematical planning experiment by Protodyakonov-Malyshev
picks up optimum conditions of synthesis of «Izoniazide» under the microwave irradiation. Dependences of an yield «Izoniazide» on capacity of radiation, time of reaction and a parity of reagents are revealed. The laboratory manual on synthesis of
«Izoniazide» under the microwave irradiation is made.
The practical value of results. As a result of carried out research has been developed new methods of synthesis of fourteen classes of practically useful organic substances under microwave irradiation. New methods of synthesis under microwave irradiations have been developed. It is better than the prototypes on parameters such as:
speed of reaction, yield of products and ecologically. It has commercial advantage.
The field of application. The developed microwave methods have definite advantage over convectional. It has observed reduced time of reaction from ten to hundreds time under microwave irradiation. Carrying out of these reactions without solvent,
using efficient catalyst to make these processes economy and environmentally. The received results can be used by organic synthesis of chemical and pharmaceutical companies.
38