РОМАШИНА Наталия Владимировна ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ДАЛАРГИНА НА
реклама
На правах рукописи РОМАШИНА Наталия Владимировна ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ДАЛАРГИНА НА РИТМОГЕНЕЗ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ КОРОНАРООККЛЮЗИИ 03.00.13 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: акад.РАМН, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор (НИИ мозга РАМН) доктор медицинских наук, профессор (Российский университет Дружбы Народов) С.Д.Михайлова Г.И.Сторожаков В.Ф.Фокин Е.А.Демуров Ведущая организация: Московская государственная медицинская академия им. И.М.Сеченова Защита состоится «6 ноября 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ Росздрава(117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1) ВПО РГМУ Автореферат разослан «15» сентября 2007 года. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Т.Е.Кузнецова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность остается исследования. важнейшей проблемой Ишемическая современной болезнь кардиологии сердца (Чазов Е.И., 2002, Lopera G.et al., 2000). Эта патология распространена среди взрослого населения и лиц молодого возраста (Какулия М.Ш., 2001, Чазов Е.И., 2002, желудочковых сердца нарушений представляет CHoudhury L., Morsh J., 1999). Развитие ритма у наибольшую больных ишемический опасность болезнью (Кулешова Э.В. с соавт., 2005, Трешкур Т.В., 2002, Podrid P.J., Myerburg R.J., 2005). Фибрилляция процессов, желудочков развивающихся в сердца – миокарде, результат но и не глубоких только нарушений нейро-кардиальных взаимодействий (Горожанин С.Л., 1987, Ибатов А.Д. с соавт., 2004, Меерсон Ф.З., 1984, Попов В.В. и соавт., 1998, Ульянинский Л.С. с соавт, 1981, Lown B., et al., 1980, Schauerte P., Sherlag B.J., 2000). В настоящее нарушений, время идет возникающих в активный поиск центральной форм нервной коррекции системе при патологии сердца. Значительный интерес в этом плане представляют опиоидные пептиды. Иммуногистохимическими методами выявлено наличие опиоидных пептодов и аффинных к ним рецепторов во всех отделах центральной нервной системы, в том числе в зонах мозга, которые имеют непосредственное отношение сердечно-сосудистой системы (µ- к центральной регуляции и δ- и κ- опиатные рецепторы) (Dhawan B.N. et al., 1996, Hokfelt et al., 1978, McDowell, Kitchen, 1987, Регt, Snyder, 1973, Hughe et al., 1977, Sharif N.A. et al., 1990). Стимуляция центральных µ- и δ- опиатных рецепторов повышает устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям адреналина (Лишманов Ю.Б. с соавт., 1995, 1997). Возможность воздействия опиоидов на вегетативную нервную систему обусловлена локализацией опиатных рецепторов на симпатических и парасимпатических афферентных и эфферентных волокнах (Caffrey J.L., 1984). Опиатные рецепторы так же широко представлены в тканях спинного мозга, что объясняет их участие в системе антиноцицепции (Xyxo, 1990). Плотность опиатных рецепторов в сердце сопоставима с таковой в головном мозге (Caffrey J., Gang J. 1985, Terenius L., 1973, 1974). В сердце представлены μ-, δ– и κ- рецепторы (Иваницкий Г.Р. и соавт., 1981, Лишманов Ю.Б., 2000, Illes P. et al., 1987, Lang R.E. et.аl., 1983, Caffrey et.al., 1985, Ventura C., 1992, Wegener K. et al., 1994). Ventura C. (1991) предполагает наличие опиатных рецепторов непосредственно на мембране кардиомиоцитов. Биохимически выявленно наличие мет- и лей- энкефалинов в симпатических нервах сердца (Lang R.E., et al., 1983). При экстремальных состояниях энкефалины подтверждается воздействиях проявляют изменением их и острых антистрессорное концентрации Ю.Б., Маслов Л.Н., 1997, 1998, Лишманов Ю.Б., в патологических действие, крови что (Лишманов 1998, 1999). Так, концентрация лей-энкефалина в крови значительно снижается при более тяжелом течении инфаркта миокарда (Слепушкин В.Д. и соавт., 1988). Кроме того, они способны оказывать кардиопротективное действие (Меерсон Ф.3., 1984, Takasaki et. al., 1999). Вместе с тем, в настоящее время роль опиоидных пептидов в регуляции деятельности сердца изучена недостаточно. Цели и задачи исследования. Целью данного исследования явилось изучение нервных механизмов влияния даларгина μ- (лиганда и δ- опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока. Были поставлены следующие задачи: 1. Изучить даларгина влияние в агониста дозах, μ- и проникающей δи опиатных рецепторов непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарного кровотока при сохраненной иннервации сердца. 2. Провести сравнительный анализ антиаритмического эффекта даларгина в тех же дозах при нарушении коронарного кровотока в условиях ограничения парасимпатической нервной системы . 4 3. Исследовать характер изменений импульсной активности нейронов узловатого ганглия проникающей и на фоне введения непроникающей даларгина через в дозах, гематоэнцефалический барьер. 4. Исследовать развитии роль δ- µ-, ишемических и к- аритмий опиатных в рацепторов условиях в раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга. Научная новизна и практическая значимость исследования. Установлено, что даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда. Впервые показано, что даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата. Установлено, что даларгин оказывает протективный эффект на развитие фибрилляции желудочков как через систему блуждающих нервов, так и непосредственно влияя на центральные структуры, регулирующие деятельность сердца. Впервые показано, что проникает и не даларгин дозах, в которых он проникает через гематоэнцефалический барьер, изменяет импульсную ганглия. Введение даларгина интегративных в нейронов и активность увеличивает уменьшает нейронов узловатого импульсную активность импульсную активность кардиоваскулярных нейронов. Антифибрилляторный дозах, проникающей и эффект даларгина непроникающей через при его введении в гематоэнцефалический барьер, обусловлен в основном активацией δ- опиатных рецепторов. Апробация материалов диссертации. опубликовано 17 печатных работ. 5 По теме диссертации Материалы работы представлены на VI Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения» (Ростов-на-Дону, 1991), Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 1996), IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 1997), IV Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 1997), Всероссийском возможности 2000), II научно-практическом холтеровского Конгрессе семинаре мониторирования» патофизиологов «Современные (Санкт-Петербург, (Россия, 2000), XIXсъезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Екатеринбург, 2004), съезде патофизиологов (Москва, 2004), VI Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 2004), ХХ съезде Физиологического общества России Российском национальном (г.Москва, 2006), профилактической конгрессе IV (Москва, 2006), XIII «Человек Всероссийской кардиологии и лекарство» конференции «Жизнесохраняющие по технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Тюмень, 2006), III Международном аритмологии совместно Симпозиуме с учебным по интервенционной семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, 2007). Объем и структура диссерации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов выводов. указатель В собственных работе 5 включает таблиц 276 исследований и 25 и рисунков. наименований работ, их обсуждения, Библиографический в том числе 179 отечественных и 97 зарубежных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Всего выполнено обоего пола 189 острых экспериментов на взрослых кошках массой 2,5 - 4,0 кг под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких. 6 Для изучения ишемии миокарда использовали метод обратимого нарушения коронарного кровотока путем окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии вблизи места ее отхождения от основного ствола с помощью управляемой петли из додероновой нити с последующим восстановлением кровотока. Характер развития нарушений сердечного ритма наблюдали в течение 15 минут после пережатия коронарного сосуда и при последующей 15-ти минутной реперфузии. В этих идиовентрикулярные условиях нарушения регистрировали ритма следующие сердца: групповые экстрасистолы, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков. В экспериментах регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении и артериальное давление в бедренной частоту возникновения артерии. Влияние опиоидных пептидов на идиовентрикулярных аритмий при ишемии миокарда исследовали при внутривенном введении неселективного синтетического аналога лейэнкефалина – даларгина, селективных агонистов μ-, δ-, κ- опиатных рецепторов DAGO, DSLET, динорфина А1-13. В опытах использовали пептиды производства лаборатории «Пептидный синтез» ВКНЦ (рук. Беспалова Ж.Д.). Даларгин вводили в дозе, в которой он не проникает через гематоэнцефалический барьер (10 мкг/кг) и в дозе, в которой он проникает через гематоэнцефалический барьер (500 мкг/кг), DAGO и DSLET в дозе 20 мкг/кг, динорфин А1-13 - 40 мкг/кг внутривенно капельно (Афонская Н.И. и соавт., 1990; Тимошин С.С. и соавт., 1990, Шитин А.Г., 1987, Ярыгин К.Н., 1987). Для изучения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии нарушений сердечного ритма при ишемии миокарда выполняли двустороннюю перерезку блуждающих нервов в области шеи. Перерезку блуждающих нервов проводили за 5 минут до окклюзии коронарной артерии. Введение опиоидных пептидов проводили одновременно с пережатием коронарного сосуда. Для изучения внеклеточной афферентной регистрации импульсации импульсной был использован активности метод нейронов узловатого ганглия, который позволяет провести анализ импульсной 7 активности условиях на уровне полностью потенциалов отдельного сохраненной действия микроэлектродов, чувствительного иннервации нейронов изготовленных сердца. проводилась из нейрона стекла в Регистрация с помощью “Пирекс”. Электроды заполнялись 2,5 М раствором КСl. Поиск нейронов производился в срединной и верхней частях ганглия (Mei N., 1970). В каждом эксперименте регистрировалась импульсная активность нейрона, ЭКГ во II стандартном отведении, артериальное давление в бедренной артерии с помощью помощью электроманометра резистора. Для ЕМТ-35 усиления и пневмограмма сигналов с использовались усилитель биопотенциалов УБП 2-03 и четырехканальный миограф М42 фирмы “Медикор”. Регистрация осуществлялась с помощью 4-х канального магнитографа SDR-41 фирмы NIHON-KOHDEN на магнитную пленку. Воспроизведение проводилось с использованием 4-х канального катодного регистратора фирмы MEDICOR на 70 мм пленку, а также компьютерное обработки нейронов воспроизведение (разработана в с ЦНИЛ помощью РГМУ). программы При анализе импульсной активности нейронов учитывали количество импульсов в залпе, длительность залпа, частоту импульсации. Электрическую стимуляцию Т.Б.Александровой (1973). коры осуществляли Раздражение коры по больших методу полушарий производили в области передней и задней сигмовидных извилин. Для раздражения зоны коры использовали монополярные шариковые серебряные электроды с диаметром кончика 0,8 мм. Индифферентный электрод закрепляли в кости лобной пазухи черепа. Раздражение сенсомоторной ЭСЛ-2, зоны подавая осуществляли прямоугольные с помощью импульсы электростимулятора длительностью 1 мс с частотой 30 Гц. Интенсивность раздражения находилась в пределах 2,5 – 6,6 мА. Величину раздражающего тока определяли с помощью осциллографа С1- 48Б по падению напряжения на известном сопротивлении, включенном последовательно в электрическую цепь. Продолжительность коры головного электрической мозга стимуляции составляла 20 секунд сенсомоторной (за 10 секунд окклюзии коронарной артерии и 10 секунд после ее пережатия). 8 зоны до Оценку статистической проводили по достоверности методам, полученных описанным результатов Г.Ф.Лакиным (1980) с использованием t-критерия Стьюдента, критерия 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца В связи с поставленной задачей необходимо было изучить влияние даларгина μ-, (лиганда δ- опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока в дозах, которых препарат проникает и не в проникает через гематоэнцефалический барьер и провести сравнительный анализ полученных результатов. В первой серии частота развития артерии в снижением пережатия артериальное коронарной мм.рт.ст., сердца артерии давления артерии животных а 30 без введения сопровождалось уже к группы с изучена коронарной (р<0,05). этой через была пережатии иннервации артериального у опытов) при коронарной давление 139,0±4,7/90,6±4,2 (17 аритмий интактной Пережатие достоверным момента сердечных условиях даларгина. экспериментов 30 с от Исходное составляло после пережатия падало до 123,1±4,8/75,3±3,6 мм.рт.ст. (р<0,05). У этих животных идиовентрикулярные нарушения ритма сердца зарегистрированы в 76% опытов (в том желудочковая 59%). числе групповые тахикардия Таким – в образом, 29%, экстрасистолы фибрилляция пережатие – в желудочков коронарного 53%, – в сосуда, сопровождалось падением артериального давления на ранних сроках развития ишемии развитием миокарда нарушений и в большинстве сердечного ритма, случаев включая осложнялось фибрилляцию желудочков. В следующей серии (16 опытов) было изучено влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг на развитие нарушений ритма сердца при коронароокклюзии. Результаты экспериментов показали, что введение даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда (Рис.1А). Известна зависимость 9 между уровнем падения развития ишемии фибрилляции артериального давления на ранних сроках миокарда сердца и (Косицкий возникновением Г.И. с соавт., в дальнейшем 1985, Горожанин С.Л., 1987). А Б 15 15 10 10 5 5 0 0 1 2 1 2 Рис. 1. Изменение артериального давления (%) при пережатии коронарного сосуда при введении даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкг/кг (Б) 1 – изменение артериального давления при коронароокклюзии; 2 – то же при введении даларгина. Полученные результаты показали, что введение даларгина почти в 3 раза желудочков (р<0,05) сокращает по даларгин ишемии сравнению (Рис.2). артериального количество Таким давления создает миокарда, с случаев контрольной образом, после условия уменьшая серией предотвращая пережатия для развития более фибрилляции экспериментов резкое падение коронароного сосуда, благоприятного количество опытов, в наблюдается развитие фибрилляции желудочков. 19% 59% 41% 81% А Б Рис. 2. Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг на развитие фибрилляции желудочков (%) в условиях коронароокклюзии 10 развития которых А – частота развития фибрилляции желудочков при коронароокклюзии; Б – то же при введении даларгина; Темный сектор – процент опытов, закончившихся фибрилляции желудочков. С целью выяснения действия даларгина на центральную нервную систему была изучена частота развития ишемических аритмий сердца на фоне Введение внутривенного даларгина введения в дозе, в даларгина в дозе которой он 500 мкг/кг. проникает через гематоэнцефалический барьер, предотвращает падение артериального давления на ранних сроках обладает антиаритмическим развития эффектом ишемии и в 7 миокарда раз (Рис.1Б), снижает число случаев развития фибрилляции желудочков (Рис.3). Таким образом, антифибрилляторный эффект даларгина в дозе, гематоэнцефалический барьер, более выражен проникающей через по сравнению контрольной серией экспериментов (р<0,05). 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 Рис. 3. Влияние даларгина в дозе 500 мкг/кг на развитие ишемических аритмий сердца (%) при коронароокклюзии 1-общее число идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма; 2-групповые экстрасистолы; 3-желудочковая тахикардия; 4-фибрилляция желудочков; 11 с светлые столбики - частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокклюзии; темные столбики – частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокллюзии при введении даларгина. Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда в условиях ограничения парасимпатической иннервации сердца Известна ишемических сердечного роль вегетативной аритмий ритма нейрогуморальной сердца. большую регуляции компонента Зиятдинов Зефиров свидетельствуют о системы В патогенезе роль играют П.Ф., 2002). неоднозначном патогенезе «ранних» сердца, (Литвицкий Т.Л., в изменения деятельности холинергического Н.И., нервной в нарушений характера частности 1982, Литературные влиянии 1994, данные парасимпатической нервной системы на аритмогенез. Так Gilmour R.F., Zipes D.P. (1982) показали, норадреналина из внутриклеточного что блуждающие симпатических ц-АМФ, нервы, ограничивая окончаний повышают и выделение уменьшая электрическую уровень стабильность сердца. Вместе с тем, имеются данные и о том, что повышение холинореактивности при возбуждении блуждающих нервов приводит к развитию сердечных аритмий (Розенштраух Л.В., 1988, Kent, 1974). С целью изучения роли парасимпатической нервной системы в антиаритмическом эффекте даларгина при развитии ишемии миокарда вначале была изучена частота развития ишемических нарушений сердечного ритма при двусторонней перерезке блуждающих нервов без введения даларгина (13 опытов). В этих условиях развитие ишемии миокарда также часто осложнялось развитием фибрилляции желудочков, как и при сохраненной иннервации сердца ( 46% и 59% соответственно). Далее изучалось через влияние даларгина, в дозе, непроникающей гематоэнцефалический сердечного ритма при ишемии барьер, на миокарда в развитие условиях нарушений двусторонней ваготомии (12 опытов). Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие ишемии миокарда на фоне билатеральной ваготомии при введении даларгина в дозе, 12 непроникающей через гематоэнцефалический барьер, осложняется развитием фибрилляции желудочков в 3 раза чаще, чем при сохраненной иннервации сердца и наблюдается иннервации так же сердца часто, без как и введения в условиях даларгина сохраненной (Рис.4А). Таким образом, перерезка блуждающих нервов снимает протективный эффект даларгина в дозе, гематоэнцефалицеский в которой барьер, на он не частоту проникает развития через ишемической фибрилляции желудочков, что свидетельствует о важной роли вагуса в антифибрилляторном действии даларгина при ишемии миокарда. В 11 опытах парасимпатических влияний гематоэнцефалический фибрилляции показано, антифибрилляторного даларгин барьер, миокарда что в условиях дозе, препятствует (р<0,01) эффекта в (Рис. даларгина в ограничения проникающей развитию ишемической 4Б). этих через Сохранение условиях может свидетельствовать о непосредственном влиянии его на центральные структуры, принимающие участие в регуляции деятельности сердца. 67% 19% 59% 81% 41% А 1 2 3 0% 8% 59% 1 100% 92% 41% Б 33% 2 3 Рис. 4. Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкг/кг (Б) на развитие фибрилляции желудочков (%) в условиях коронарооклюзии 13 1 – развитие фибрилляции желудочков при коронароокклюзии; 2 – то же при введении даларгина в условиях сохраненной иннервации сердца; 3 – то же при введении даларгина на фоне ограничения парасимпатических влияний; темный сектор – процент опытов, закончившихся фибрилляцией желудочков. Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что антифибрилляторный эффект даларгина опосредуется рецепторными приборами сердечно-сосудистой системы так и нервными структурами, регулирующими деятельность сердечнососудистой системы. Импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном ведении даларгина Известно, дальнейшем что при фибрилляции ишемии миокарда, желудочков, наряду осложняющейся с изменениями в в миокарде, большое значение имеет изменение импульсной активности нейронов бульбарного сердечно-сосудиcтого центра (Косицкий Г.И. с соавт., 1987, Михайлова С.Д. с соавт., 2001). Эти изменения при ишемии миокарда обусловлены многими факторами в том числе информацией сосудистой ганглия поступающей системы по-разному по от рецепторных блуждающим изменяют нервам. импульсную приборов сердечно- Нейроны узловатого активность при ишемии миокарда, осложненной и неосложненной фибрилляцией желудочков. При коронароокклюзии, сопровождающейся желудочков импульсная активность значительно возрастает по сравнению развитием фибрилляции кардиоваскулярных с неосложненным нейронов течением ишемии миокарда (Михайлова С.Д. с соавт., 1985,1986). Учитывая, что протективный эффект даларгина на частоту развития фибрилляции желудочков сердца не связан с эфферентным отделом блуждающих нервов, целью данного исследования явилось изучение импульсной активности афферентных нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина в разных дозах. Вначале была изучена импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при 14 внутрипредсердном введении раствора Рингера в объеме 1 мл (22 опыта). Анализ импульсной активности 10 кардиоваскулярных нейронов, получающих информацию от рецепторов сердечно-сосудистой системы, и 11 интегративных нейронов, получающих информациию как от рецепторов сердечно- сосудистой, так и дыхательной систем организма, показал, что при внутрипредсердном введении раствора Рингера они опытов) была не изменяли импульсную активность. В следующей серии опытов (39 исследована импульсная активность этих групп нейронов при внутрипредсердном введении даларгина в дозах 10 мкг/кг и 500 мкг/кг. Результаты экспериментов показали, что нейроны узловатого ганглия одинаково реагируют на введение даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер. Интегративные нейроны (21) увеличивают импульсную активность (р<0,001) (рис.5). Кардиоваскулярные же нейроны (15) уменьшают импульсную активность (р<0,05) (рис.6). A Б 15 Рис.5. Реакция кардио-пульмонального нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А – фоновая активность; Б – реакция на введение даларгина; сверху вниз: импульсная активность нейрона; ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия); артериальное давление в бедренной артерии; пневмограмма. A Б Рис.6. Реакция кардио-васкулярного нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А – фоновая активность; Б – реакция на введение даларгина; сверху вниз: импульсная активность нейрона; ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия); артериальное давление в бедренной артерии; пневмограмма. Даларгин, уменьшая импульсную активность кардио-васкулярных нейронов узловатого ганглия, тормозит возрастающий при ишемии миокарда поток афферентной информации, поступающий в бульбарный сердечно-сосудистый импульсную центр. активность С другой интегративных стороны, нейронов, увеличивая даларгин стимулирует активность дыхательных нейронов бульбарного центра. 16 Таким даларгина образом, при деятельности механизм ишемии нейронов антифибрилляторного миокарда связан бульбарного как с эффекта модуляцией сердечно-сосудистого центра, так и с включением компенсаторных реакций со стороны дыхания. Влияние селективных агонистов опиатных рецепторов на развитие ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга Известно, что активация корковых структур в условиях стресса приводит к нарушению парасимпатической систем, взаимоотношений что повышает симпатической вероятность и внезапной смерти (Natelson & Chang, 1993). Раздражение сенсомоторной зоны коры головного мозга приводит к развитию сердечных аритмий (Александрова Т.Б. с соавт., 1969, Самонина Г.Е. с соавт., 1972, Удельнов М.Г. соавт., 1976 и др.). Горожанин С.Л. (1987) показал, что пережатие коронарной артерии на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга в 100% случаев сопровождается развитием идиовентрикулярных нарушений ритма. В коре опиатные головного рецепторы мозга (Д.Делла широко Бесела представлены и соавт., μ-, 1981). δ-, κ- Даларгин является агонистом μ-, δ- опиатных рецепторов. В литературе есть данные, что антиаритмический эффект даларгина связан с μ- рецепторами, т.к. эффект снимается при их блокаде (Нарыжная Н.В. соавт., 2002). Вместе с тем, существуют данные и о том, что кардиотропное влияние энкефалинов опосредуется через δ- рецепторы (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1994). В результате исследований было показано, что даларгин в дозе 10 мкг/кг и 500 мкг/кг обладает высоким антифибрилляторным эффектом. Эти эффекты сохраняются при введении даларгина в тех же дозах на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга (Михайлова С.Д. с соавт., 1997). Чтобы выяснить антифибрилляторный с эффект каким типом даларгина, 17 рецепторов необходимо было связан провести серии экспериментов с участием селективных агонистов опиатных рецепторов (μ-, δ-) на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга. В контрольной серии экспериментов (22 опытов) ишемия миокарда на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга во всех случаях сопровождалась развитием тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляцией желудочков в 60 %. Во второй серии экспериментов (9 опытов) раздражение коры осуществлялось на фоне введения селективного агониста μ- опиатных рецепторов DAGO. коронарного сосуда нарушений ритма В этой серии сопровождалось сердца в экспериментов развитием 56% опытов, пережатие идиовентрикулярных из них фибрилляция желудочков развивалась в 22% экспериментов. В третьей серии экспериментов (9 опытов) в тех же условиях вводили селективный агонист δ- опиатных рецепторов DSLET. В этих случаях ишемия миокарда осложнялась развитием идиовентрикулярных нарушений ритма сердца лишь в 11% опытов (р<0,001), желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков не зарегистрированны ни в одном опыте (р<0,01). Учитывая коре широкое головного распространение мозга, в -опиатных сравнительном аспекте рецепторов было в изучено влияние селективного агониста этих рецепторов динорфина А1-13 на развитие ишемической фибрилляции желудочков при стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга. В этой серии (8 опытов) идиовентрикулярные (р<0,01), нарушения желудочковая ритма сердца тахикардия – наблюдались в 13%, в 38% фибрилляция желудочков не зарегистрирована ни в обном опыте (р<0,05). При ишемии миокарда, развивающейся на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга, селективные опиоидные пептиды (DAGO, DSLET, антиаритмический желудочков, селективные чем динорфин эффект, δ-, имеют включая неселективный агонисты А1-13) κ- развитие пептид опиатных выраженный фибрилляции даларгин, рецепторов предотвращают развитие фибрилляции желудочков 18 более причем полностью (Рис. 7). 59% 59% 41% 41% 1 2 2 59% 59% 41% 41% 3 4 Рис. 7. Развитие фибрилляции желудочков (%) при коронароокклюзии на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга при введении селективных опиоидных пептидов 1 – развитие фибрилляции желудочков при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга; 2 – то же при введении агониста μ- рецепторов DAGO; 3 – то же при введении агониста δ- рецепторов DSLET; 4 – то же при введении агоноста κ- рецепторов динорфина А1-13. Подытоживая полученные данные в целом, можно придти к заключению, что при ишемии миокарда антифибрилляторный эффект синтетического аналога лей-энкефалина даларгина (агониста - и опиатных рецепторов) связан, в основном, с активацией - опиатных рецепторов, расположенных как на рецепторных приборах блуждающих 19 нервов, так и непосредственно в центральных структурах, регулирующих деятельность сердца. ВЫВОДЫ 1. Даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда. 2. Даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата. 3. Нейроны введение узловатого даларгина интегративных в ганглия разных нейронов одинаково дозах. увеличивается. реагируют Импульсная на активность Кардиоваскулярные же нейроны уменьшают импульсную активность. 4. Полученные результаты позволяют предположить, что антифибрилляторный эффект даларгина обусловлен его коррегирующим влиянием на деятельность бульбарного сердечно-сосудистого центра через афферентный рецепторы (главным отдел образом блуждающих -), нервов расположенные и на в опиатные центральных структурах, регулирующих деятельность сердца. Практические рекомендации Полученные даларгина на результаты ритм сердца о нейрогенных при механизмах коронароокклюзии влияния могут быть использованы для коррекции нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца. Новые данные о нейрогенных механизмах действия даларгина на развитие отстрой ишемии миокарда используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре общей патологии ГКА 20 им. Маймонида, физиологии введены СГМУ и в курс лекций рекомендуются на для кафедре введения нормальной в программу обучения студенов медицинских ВУЗов и биологических факультетов. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Н.А.Бебякова, Н.В.Глущенко, Т.М.Семушкина. К механизму взаимодействия нейронов бульбарного сердечно-сосудистого узловатого ганглия при центра нарушении и нервных коронарного клеток кровотока. // Тезисы докладов VI Всесоюзного симпозиума «Центральная регуляция кровообращения», 1991.- Ростов-на-Дону, 1991.-с.105-106. 2. С.Д.Михайлова, Н.В.Глущенко, Г.И.Сторожаков, Т.М.Семушкина. Механизм Н.А.Бебякова, действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1992.-№10.-с. 345-348. 3. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Т.М.Семушкина, Н.В.Ромашина, Н.А.Бебякова, А.В. Соколов, А.В. Кудинова О роли тонической активности блуждающих нервов в протективном действии опиоидных пептидов миокарда. // аспекты и на нарушения «Вариабельность практическое сердечного сердечного ритма ритма: применение». при ишемии теоретические Тезисы докладов международного симпозиума.- Ижевск.-1996.-с. 44-45. 4. С.Д.Михайлова, А.В.Кудинова, Г.И.Сторожаков, Т.М.Семушкина. антиаритмическом эффекте миокарда. Российский // IV О роли больших Н.В.Ромашина, нейрогенных доз механизмов даларгина национальный при конгресс в ишемии «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- Москва.- 1997.- с.86. 5. А.В. Кудинова, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Н.В.Ромашина, Г.И.Сторожаков. О развитии опиоидных пептидов на развитие ишемических притмий при раздражении сенсомоторной зоны коры. симпозиум // IV Международный по сравнительной электокардиологии. Тезисы докладов.- Сыктывкар.-1997.-с.96. 21 6. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков. О Н.В.Глущенко, различии эффектов Т.М.Семушкина, селективных агонистов опиатных рецепторов на возникновение ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры у кошек. // Бюллетень эксприментильной биологии и медицины.-2000.-Том 129.-№5.-с.504506. 7. Г.И.Сторожаков, А.В.Соколов, течение С.Д.Михайлова, Н.В.Глущенко. ишемических практический Влияние аритмий семинар сердца. «Современные Т.М.Семушкина, лазерного // облучения Всеросийский возможности на научно- холтеровского мониторировния».-Санкт-Петербург.- 25-29 мая 2000.-с.86. 8. С.Д.Михайлова, Р.В.Глущенко. развитии Об участии ишемических Г.И.Сторожаков, различных аритмии Т.М.Семушкина, опиоидных сердца. рецепторов // в Конгресс патофизиологов.-Россия.-2000.-с.68. 9. Н.В.Ромашина, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. Влияние даларгина на нейроны узловатого ганглия. // ХIХ съезд Физиологического общества им. И.П.Павлова. Тезисы докладов 20-24 сентября 2004.-Екатеринбург.-2004.-с.105. 10. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков. К Н.В.Ромашина, механизму Т.М.Семушкина, антифибрилляторного эффекта даларгина. // Съезд патофизиологов.-Москва.-2004.-с.90. 11 С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков. Участие Н.В.Ромашина, нейронов Т.М.Семушкина, узловатого ганглия в протективном эффекте даларгина на частоту развития фибрилляции миокарда. // VI Международный симпозиум по сравнительной электрофизиологии 21-23 июня 2004.-Сыктывкар.-2004.-с.64. 12. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков. активности Микроэлектрофизиологический различных внутрипредсердном экспериментальной Н.В.Ромашина, типов нейронов введении биологии и Т.М.Семушкина, анализ узловатого даларгина. // импульсной ганглия при Бюллетень медицины.-2005.-Т.139.-№3.-С.244- 246. 22 13. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Н.В.Ромашина,Т.М.Семушкина, Н.А.Бебякова. Выраженность антиаритмического эффекта опиоидных пептидов с различной селективностью при ишемии миокарда. // кардиологии IV Всероссийская конференция по профилактической «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний». Тюмень.- 8-10 ноября 2006.-с.53-54. 14. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков. Н.В.Ромашина, Сравнительный анализ Т.М.Семушкина, влияния селективных агонистов опиатных рецепторов на частоту развития ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга. // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- Москва.- 6-7 апреля 2006.-с.540. 15. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков Участие нейронов узловатого ганглия в реализации эффекта даларгина Физиологического на ритмогенез общества России. сердца. Тезисы // ХХ докладов 4-8 Съезд июня 2007.-с.78. 16. Н.В.Ромашина, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, А.В.Соколов Развитие сердечных аритмий при нарушении коронарного кровотока у кроликов. // ХХ Съезд Физиологического общества России. Тезисы докладов 4-8 июня 2007.-Москва.-2007.-с.46. 17. С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков, А.В.Соколов, Н.В.Ромашина. Механизм антифибрилляторного эффекта селективных миокарда. // аритмологии и неселективных III опиоидных Международный совместно с пептидов Симпозиум учебным по семинаром при ишемии интервенционной Европейского аритмологического общества (госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, 2007).-с.38. 23
